practicas QHeterociclica

Rubén Sanabria Tzintzún

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FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN DEPARTAMENTO DE QUIMICA

SECCION: QUIMICA ORGANICA PROGRAMA DE PRACTICAS DE QUIMICA ORGANICA III (Q F B) 1.- Obtención de un Oxirano (epoxidación de la Menadiona)(74).

2.- Apertura del epóxido de la Menadiona(75).

3.- Obtención del furfural (53).

4.-Reacción de Cannizzaro en Furfural .

5.- Substitución Electrofílica en Tiofeno (2-Nitrotiofeno) (67).

6.- Formación de Pirazolonas (3-metil-1-fenilpirazolona)(68).

7.- Formación de Hidantoinas (5,5-difenilhidantoína) (52).

8.- Síntesis de Hantzch (obtención de dihidropiridinas) (54).

9.- Preparación de Benzimidazol (51).

10.- Formación de Cumarinas (Benzocumarina)(57).

11.- Síntesis de Barbituricos (Acido Barbiturico) (69).

12.- Síntesis de Fischer para Indoles (60).

13.- Revalidación (fenotiazina) ó proyecto (58).

14.- Revalidación (pirimidinas) ó proyecto(56).


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A) Obtención del epóxido de la Menadiona.

B) Apertura de 2-metil-2,3-epoxi-1,4-naftoquinona.

O

O O

O

O

O

OOH

H2O2 / Na2CO3

CH3CH2OH

O

O

OH2SO4

A)

B)

OBJETIVO.-

Que el alumno sintetice un anillo de tres miembros con un heteroátomo

(oxígeno) conocido con el nombre de epóxido u oxirano , este se utilizará

como intermediario en la síntesis del Ftiocol mediante la apertura del epóxido

en medio ácido.

GENERALIDADES.-

La síntesis de un epóxido se puede efectuar a partir de una olefina en

presencia de un perácido o usando peróxido de hidrógeno en medio alcalino.

En este caso particular se utiliza peróxido de hidrógeno debido a las

carcterísticas de los demás grupos funcionales de la molécula.

En 1937 Ansbacher y Fernholz le encontraron a la menadiona ciertas

propiedades similares a las de las vitaminas antihemorrágicas . Existen en la

naturaleza con un cadena lateral de fitilo en forma de vitamina K1 y con una

cadena lateral de difomesilo en forma de vitamina K2 .

El anillo de oxirano se abre fácilmente por la acción del ácido sulfúrico

en frío obteniéndose de esta manera el FTIOCOL.

La primera síntesis de FTIOCOL por este camino fue realizada en 1933

por el químico español J. Madinaeita y en el mismo año fue encontrado por el

americano Anderson el bacilo tuberculoso.


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PARTE EXPERIMENTAL..-

a).- Disuelva en 12.5 mL de etanol caliente 1.25 g de 2-metil-1,4-

naftoquinona (menadiona), dejar reposar la mezcla, adicionar 7.5 mL de una

solución al 30% de peróxido de hidrógeno con 0.5 g de carbonato de sodio

anhidro , enfríe durante la adición; deje enfriar la mezcla hasta que el color

amarillo de la quinona desaparezca.

Agregue 125 mL de agua helada y sumerja la mezcla en baño de hielo,

recoja los cristales del epóxido por filtración al vacío, séqueles y determine el

punto de fusión y rendimiento. Seguir el proceso de reacción por cromatografía

en capa fina usando como eluyente una mezcla de benceno y ión acetato de

etilo (buscar proporciones) .

b).- Ponga 1.25 g de 2-metil-2,3-epoxi-1,4-naftoquinona en un matraz

erlenmeyer, añada 6.25 mL de ácido sulfúrico concentrado agitando hasta

obtener una solución rojo obscuro y homogénea .

Después de 15 min enfríe esta solución de 0-5 °C añadiendo

cuidadosamente una mezcla de 12 g de hielo picado y 12.5 mL de agua.

Recoja el Ftiocol precipitado en un Buchner . Lávelo con un poco de agua y

cristalízelo con 30 mL de metanol caliente conteniendo 0.25 mL de ácido

sulfúrico concentrado, esta solución se trata con un poco de carbón activado,

se filtra y el filtrado se destila en baño María hasta el punto de saturación, se

vierte en caliente en un erlenmeyer, se enfría y se recogen los cristales por

succión .

Concentrando las aguas madres se obtiene una segunda cosecha de

Ftiocol . Seguir el proceso de reducción en cromatografía en capa fina, usando

como eluyente una mezcla de acetato de etilo (buscar proporciones) .

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Dar los mecanismos de reacción.

2.- Porqué se utiliza peróxido de hidrógeno en lugar de un perácido?

3. - Estudiar la adición tipo Michael .

4.- Estudiar la apertura de epóxidos en medio ácido .


4

5.- Investigar la actividad biológica de los productos y su aplicación en

medicina.

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Fieser, J. Biol. Chem., 133, 391, 1940.

2.- Bunton, C. A. and Minkoffs, G. J ., J. Chem. Soc ., 665, 1949.

3.- Terni, Boll. Soc. Ital. Biol., Sper 25-60, 1949

4.- C. A. 45 , 2054-f, 1951.

5.- Anderson and Newman , J. Biol. Chem ., 101, 773, 1933 ; ibid, 103, 197

1933.

6.-Tarbell, et ., al., J. A. C. S., 755, 1952.

7.- Acheson, R. M. An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic

Compounds, 2th edition, Wiley International, 1967.


5

Obtención del Furfural y Reacción de Cannizzaro

OO

H O OHOO

OH

+NaOH

H3O

B)

A)

HO OH O

OH OHH

H2SO4

∆ OO

H

OBJETIVO.-

Obtener un compuesto heterocíclico de 5 miembros (furfural) a partir de

una fuente natural y enseguida efectuar la síntesis de los siguientes

compuestos ALCOHOL FURFORILICO y ACIDO FUROICO, a partir del

FURFURAL, mediante reacción de Cannizaro.

GENERALIDADES.-

El furano es un compuesto obtenido en forma barata industrialmente a

partir del furfural, el cual a su vez obtenido de fuentes naturales ricas en

aldopentosas, tal es el caso de: goma arábiga, olotes de maíz, cáscara de

maní, etc.

El furfural se le conoce como 2-furfuraldehído, aceite artificial de

hormigas. La ingestión o absorción del furfural puede producir dolor persistente

de cabeza, es utilizado en forma análoga al formaldehído con fenoles para

obtención de resinas.

Esta entidad química tiene un comportamiento muy similar al

benzaldehído, como por ejemplo con: bisulfito de sodio, hidrazina reactivo de

Grignard, Reformatski ,Perkin, Claisen, Knoevenagel.

Los aldehídos que no contienen hidrógenos alfa (como el furfural) no

sufren aldolización cuando son tratados con una base, en lugar de esto, ellos

se autooxidan y reducen dando lugar a cantidades equivalentes del alcohol y el

ácido correspondiente. sta es la reacción de Cannizzaro. Una molécula de


6

aldehído actúa como donador híbrido y otra es la aceptora. El intermediario es

un éster, el cual es hidrolizado debido alas condiciones de la reacción.

La dismutación del furfuraldehído es complicada y es susceptible de que

el anillo del furano sufra un ataque nucleofílico, por medio de la base en la

posición 5. Así la reacción procede dándonos alrededor de 60% de alcohol

furfurílico y el restante de ácido furoico.

PARTE EXPERIMENTAL.-

a).- En un matraz de 100 mL para destilación, se ponen 5 g de salvado

de trigo o de avena, cáscara de maní o goma de mezquite, goma arábiga u

olotes de maíz molido. Luego se añaden 3.5 mL de agua; después, enfriando

exteriormente, se añaden 2.5 mL de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se

destila hasta un tercio de volumen. El destilado contiene furfural, note el olor y

el color. En un tubo de ensayo haga reaccionar 0.5 mL del destilado con unas

cuatro a ocho gotas de anilina y una gota de ácido clorhídrico o acético. A la

cantidad restante efectúele la prueba de la 2,4-dinitrofenilhidrazina, filtrar el

precipitado, lavarlo con agua y determinar el punto de fusión.

b).-En un vaso de precipitados de 150 mL se preparan 3.8 mL de

furfuraldehído y se enfría utilizando un baño de hielo a 10°C, posteriormente se

adicionan lentamente y con agitación 3.5 mL de NaOH 40% cuidando que la

temperatura no pase de 25 °C, se continúa la agitación y la mezcla de reacción

se coloca en baño de hielo por 10 min., después de la adición final de NaOH.

Terminado este tiempo, la mezcla se deja a temperatura ambiente por 20

mins., se debe notar una mezcla de color claro, si es necesario se adiciona

agua, gota a gota, hasta que el sólido (furoato de sodio) se disuelva (evite

adicionar un exceso de agua).

La solución resultante se extrae con dietil éter (5 mL) llevandose a cabo

3 extracciones. Ambas capas: la orgánica y la acuosa se guardan ya que son

utilizadas en la obtención del alcohol furfurílico y del ácido fuoico.

Obtención del alcohol furfurilico.- Se adiciona sulfato de magnesio

anhídro (alrededor de 0.1 g) a la fase orgánica extraída anteriormente. La

mezcla resultante se agita y se filtra por gravedad, enjuagar el papel filtro con


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2 a 3 mL de éter. El filtrado orgánico se concentra dandonos un aceite viscoso,

el cual es el alcohol furfurílico.

Obtención del ácido furoico.- Se adiciona ácido clorhídrico

concentrado a la fase acuosa extraída anteriormente hasta un pH alrededor de

2 (4 a 5 mL aproximadamente) el resultado es una suspensión que se enfría

en un baño de hielo de 0 -3 °C.

El precipitado obtenido es el ácido furoico que se filtra utilizando una

filtración por succión. Si el producto obtenido es coloreado un segundo

tratamiento necesario se hace con carbón activado para eliminar impurezas. El

producto obtenido se seca y se pesa. Determinar rendimiento y punto de

fusión.

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Dar los mecanismos de reacción.

2.- Usos del furano.

3.- Síntesis de furano a partir de furfural.

4.- Investigar la reacción de Cannizaro incluyendo mecanismo de reacción.

5.- Buscar aplicación biológica de los productos obtenidos.

6.- Haga el análisis de la técnica empleada.

BILBIOGRAFIA.-

1.- Adams, R. and Voorhees, V. Org. Syn., Coll. Vol. 12, 80, 1941.

2.- Nilson C. L. J., J. Chem. Soc ., 61, 1941.

3.- Jones, D. G. and Taylor, A. W. C., Quart. Rev ., 4, 195, 1950.

4.- “Heterocyclic compounds from milk”, Journal Chem,. Educ., 53, 4, 256,

1976.

5.- Carter, C. H. J. Chem. Educ., 55, No. 4, 269, 1978.

6.- Cannizzaro, S. Ann. 88, 129, 1853.

7.- List, K. and Limpricht, H. Ann., 90, 180, 1854.

8.- Wilson, W. C. Org. Syn., Coll. Vol. 1 , 276, 1941.

9.- David, C. Gutche, D. and Pasto, J. Fundamentals of Organic. Chemistry. Ed.

Prentice Hall, Inc. USA. 1975.


8

SUSTITUCION ELECTROFILICA AROMATICA EN HETEROCICLICOS PENTAGONALES AROMATICOS.

S

S SNO2

SO

HNO3 / CH3CO2H

CH3

CH3

O

O

O

CH3

CH3

O

O

O

H3PO4

A)

B)

OBJETIVO.-

Ejemplificar reacciones de sustitución electrofílica aromática en

sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco miembros. Comparar condiciones

de reacciones, orientación y reactividad con los derivados del benceno.

GENERALIDADES.-

Los compuestos heterocíclicos de cinco miembros más simples son el

pirrol , el tiofeno y el furano , cada uno de los cuales tiene como heteroátomo N

, S, y O respectivamente.

A partir de las estructuras de estos compuestos, podría esperarse que

tuvieran propiedades reactivas análogas a los siguientes compuestos: un

dieno conjugado (furano) y una amina ( pirrol ), un éter o un tioéter (tiofeno).

Sin embargo, en lugar de lo anterior, estas entidades derivadas llevan a cabo

reacciones de sustitución electrofílica aromática, tales como: nitración,

acilación , sulfonación , etc.

Para dichas entidades la aromaticidad está asociada con un sistema

cíclico de orbitales π de seis electrones, cuatro electrones de los átomos de


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carbono y un par de electrones ( sin compartir) de los heteroátomos; la

deslocalización de este para de electrones, satisface la regla de Huckel.


a).- Obtención de 2-nitrotiofeno.- En un matraz erlenmeyer de 50 mL

se disuelve 0.5 g de tiofeno (0.012 mL) en 2 mL de anhídrido acético ( I ). En

otro matraz de 50 mL se disuelve 0.012 mol de ácido nítrico fumante ( 0.08 mL)

en 3.5 mL de ácido acético glacial.

Cada disolución se disuelve en dos partes iguales. Se coloca una parte

de solución de tiofeno en un matraz de 50mL se enfría en baño de hielo a

10°C. Se agrega poco a poco con agitación moderada, unas de las partes de

la solución de ácido nítrico de tal forma que se evite sobrepasar la temperatura

ambiente (2).

Posteriormente se reduce la temperatura 10°C aproximadamente. y se

adicionan rápidamente el resto de la solución de tiofeno. Se controla la

temperatura y se adiciona la segunda parte de la solución de ácido nítrico ( 3) .

Se deja reposar por una hora, se adiciona con agitación rápida unos 5-10 g de

hielo. El mononitrotiofeno se separa como cristales de color amarillo pálido.

Determinar el rendimiento y el punto de fusión .

NOTAS.-

1.- Se debe usar lentes de protección.

2.- El éxito de la reacción depende del control de la temperatura .

3.- Durante la nitración la solución debe conservar un color café claro; la

presencia de un color rosa o rojo indica oxidación.

b).- Obtención de 2-acetil tiofeno. - El 2-acetil tiofeno es preparado por la

separación del anhídrido acético en presencia de ácido ortofosfórico.

Poner 4.1 g (4 ml) de tiofeno y 2.9 g (2.7mL ) de anhídrido acético en

un matraz de tres bocas de 100 mL equipado con un termómetro, agite

mecánicamente y condense a reflujo. Caliente la solución agitada a 70-75°C

quitarla de la fuente de calor y agregar 0.25 g (0.3 mL) de ácido ortofosfórico al

85-89 %.


10

Una reacción exotérmica ocurre después de 2-3 min. y la temperatura

puede subir a 90 °C, sumerja el matraz en un baño de agua fría para controlar

la reacción poner la mezcla a reflujo durante 2 hrs.

Agregar 6.5 mL de agua, agitar durante 5 min. transferir la mezcla de

reacción fría en un embudo de separación, remover la capa acuosa, lavar con

dos porciones 2.5 mL de carbonato de sodio al 5 % y secar con sulfato de

magnesio anhidro. Destilar el líquido rojo-naranja a través de una columna

fraccionada, presión atmosférica y se recobran 1.75 mL de tiofeno sin

reaccionar a 83-84°C.

Destilar el residuo bajo presión reducida y colecta el 2-acetil tiofeno a 89-

90°C/ 10 mm; este se solidifica enfriando en hielo .

Llevar a cabo el proceso de la reacción en cromatografía en capa fina

seleccionando: adsorbente, revelador y eluyente . Determine rendimiento y

punto de fusión.

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Efectuar el mecanismo de reacción.

2.- Comprobar, si los compuestos heterocíclicos: pirrol ,tiofeno y furano

cumplen con la regla de aromaticidad .

3.- Investigar: orden de electronegatividades, momentos dipolares y

propiedades dienófilas en los compuestos heterociclos .

4.- Buscar importancia y aplicación en medicina de los productos obtenidos.

(2-nitro tiofeno y 2- acetil tiofeno ).

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Vogel, Artur I. A Text book of practical organic chemistry. Editorial Longman

3a. ed. Gran Bretaña.

2.- Paquete, A. Leo . Principles of modern heterocyclic chemistry. The Benjamin

Cumming Publishing Company, Inc. 5a. edición, 1968. Massachusetts.

USA.


11

FORMACION DE PIRAZOLONAS

(3-metil-1-fenilpirazolona)

N

N

O

H

+ NH NH2

∆O

OO

OBJETIVO.-

Ilustrar la reacción de compuestos nucleofílicos (hidrazonas) con β-ceto

ésteres para condensarse posteriormente en un heterociclo de 5 miembros con

dos hetetoátomos (de nitrógeno) llamados pirazoles.

GENERALIDADES.-

Los compuestos nucleofílicos hidrazinas pueden condensarse con β-ceto

ésteres para formar heterociclos de 5 miembros con dos heteroátomos de

nitrógeno llamados pirazoles.

Estos compuestos empezaron a usarse a partir del descubrimiento de la

antipirina por Knorr, en 1884, quien encontró que este compuesto tiene

marcada acción febrífuga, pero también actividad analgésica. Dentro de este

grupo, los compuestos conocidos son la antipirina y la aminopirina, aunque han

sido muchos los compuestos sintetizados.

PARTE EXPERIMENTAL..-

En un matraz erlenmeyer de 50 mL mezcle 0.75 g de acetoacetato de

etilo y 0.65 g de fenilhidrazina (1). Caliente la anterior mezcla en baño de aceite

a una temperatura a 140 a 145 °C durante una hora. Después del

calentamiento enfrie en baño de hielo, adicione con agitación manual de 7.5 a

10 mL de éter. Filtre el sólido con vacío y recristalice con etanol acuoso (50%).

NOTAS.-

1.- La fenilhidrazina es tóxica y causa quemaduras.


12

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Estudiar: isomeria en los anillos de 5 miembros con dos átomos de

nitrógeno, tautomería de las pirazolonas y explicar la solubilidad de la

antipirina en agua.

2.- Buscar síntesis de la antipirina a partir de 3-metil-1-fenil-5-pirazolona;

posibles subproductos que se obtienen en la reacción de condensación de

pirazolonas.

3.- Investigar: productos farmacéuticos que contengan pirazolonas e

importancia y usos de las pirazolonas.

4.- Relaciones entre estructuras químicas y acción farmacológica de las

pirazolonas.

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Cremlyn, R .J. W., Named and Miscelaneous Reactions in Practical Organic

Chemistry. Heinemann Educational Book. LTD. London, 1967.

2.- Katrizky, A. R., and Lagowisky, J. M., The Principles of Heterocyclic

Chemistry, Academic Press N. Y., 1968.

3.- Katryzky A. R. and Lagowisky, J. M., Advanced Heterocyclic Chemistry,

2, 1963.

4.- Giral, F. y Rojahn, C. A., Preparación de Productos Químicos y

Farmacéuticos. Editorial Atlante., México, Vol. III , 1964.

5.- Edderfield, Heterocyclic Compound. Vol. V, pág. 45.

6.- Rodd Ed, A. Heterocycli c Compounds , Vol IV, pág. 268.


13

OBTENCION DE HIDANTOINAS (5,5-difenilhidantoína)

+

NH2 NH2

ONaOH

CH3CH2OH

N

N O

HOO

O

OBJETIVO.-

Ilustrar propiedades ácidas de las amidas en una reacción con grupo

cetona, en presencia de base, para la obtención de grupos pentagonales con

dos heteroátomos.

GENERALIDADES.-

Debido a las propiedades ácidas de las amidas, estas pueden reaccionar

con grupo cetona en presencia de una base para obtener compuestos

denominados hidantoínas.

Las hidantoínas pueden considerarse como derivados de la urea, en el

cual uno de los hidrógenos está sustituido por un radical ácido y el otro por un

radical alcohólico de la misma cadena, considerados como glicolilureidos.

La importancia farmacológica de las hidantoínas radica en que tiene

acción antiepiléptica o anticonvulsiva.


En un matraz pera de una boca, coloque 0.5 g de bencilo, 0.25 g de

urea, 7.5 mL de etanol, 1.5 mL de NaOH al 30%. Adapte el refrigerante en

posición de reflujo y hierva durante 2 hrs. Enfríe la mezcla, añada 12.5 mL de

agua y filtre con vacío para separar el subproducto (difenilacetilendiurea).

Acidule el filtrado (pH=2) para obtener la 5,5-difenilhidantoína.

Filtre el producto con vacío y lávelo con agua fría, recristalice con etanol.

Punto de fusión 220°C.


14

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Estudiar la transposición pinacólica.

2.- Dar el mecanismo de la reacción de obtención de 5,5-difenilhidantoína, así

como la formación del subproducto.

3.- Investigar la obtención de aminoácidos por hidrólisis de hidantoínas, acidez

de hidantoínas e importancia farmacológica de las mismas.

4.- Justifique el pH empleado en la obtención de la 5,5-difenilhidantoína.

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Modificacion a técnica. Giral, F. y Rojah, C. A. Productos Químicos y

Farmacéuticos. Vol. 3, pág. 1817. Ed. Atlante, México, 1946.

2.- Morrison and Boyd, Organic Chemistry. 3a. ed.

3.- Acheson, R. M. An Introduction of the chemistry of heterocyclic compounds

Ind. Ed. John Willey, New York, 1967.

4.- Hidantoins Hetrocyclic Compounds , Ed. Elderfield R. C. Vol. 5 pág. 254.

The Merck Index, Merck Co. Sucs. Rahway N. J. 1968, pág. 388.

5.- J. A. C. S. pág. 1155, 1928.


15

SINTESIS DE HANTZSCH (obtención de dihidropiridinas)

O

OO2 +

H

R

O

NH4OH

N

R

CH3CH3

H

OO

O O

N

R

CH3CH3

H

OO

O O

N

R

CH3CH3

OO

O ONaNO2

CH3CO2H

OBJETIVO.-

Obtención de dihidropiridinas por la reacción de Hantzsch y su

consiguiente oxidación para dar piridinas polisubstituidas.

GENERALIDADES .-

El más importante sistema de anillos de seis miembros es la piridina que

puede ser derivada teóricamente del benceno por reemplazamiento de un

átomo de carbono e hidrógeno por uno de nitrógeno. Este cambio deja un anillo

con estructura aromática no alterada esencialmente. Un reemplazamiento

similar de átomo de carbono e hidrógeno por uno de oxígeno no puede ser

vista por las consideraciones de valencias a menos que el átomo de oxigeno

subsecuente sufra una carga positiva.

La piridina fue descubierta por Anderson en 1899 y la aisló en estado

puro del aceite del polvo de los huesos. Anderson también obtuvo la picolina

pura (metil-piridina) y lutidina (dimetil-piridina) de la misma fuente. Estas

piridinas no se encuentran libres en los huesos, pero pueden ser formados

térmicamente durante la destilación.

Los compuestos que tienen anillos de piridina están extensamente

distribuidos en la naturaleza; algunos de ellos son: la vitamina B6 y las

coenzimas 1 y 2, siendo estas de mayor importancia bioquímica. Los anillos de


16

piridina también tienen carácter distintivo en las estructuras de muchas drogas,

colorantes y alcaloides.

La piridina es un compuesto aromático muy parecido al benceno en su

estructura, la simetría del anillo incrementa mucho el número de isómeros

estructurales posibles a comparación del benceno.

Pese a que existen una gran cantidad de sistemas para piridinas muchas

de ellas se obtienen por reacciones directas sobre piridinas sencillas.

No obstante, uno de los métodos más convenientes para la síntesis de piridinas

sustituidas son los sintéticos, en los cuales se halla la síntesis de Hantzsch,

reacción que involucra la condensación de un aldehído con un β-cetoéster en

presencia de una fuente de amoníaco, para inicialmente obtener una

dihidropiridina, que posteriormente es oxidada a la piridina sustituida

correspondientemente.


Sintesis de dihidropiridinas.- Todas ellas son preparadas de la misma

manera usando el aldehído apropiado, amoníaco y acetoacetato de etilo o

aminoacetonitrilo.

Se preparan una mezcla con una solución 0.2 M de aldehído;

cinamaldehído 6.6. mL, propionaldehído 3.65 mL o benzaldehído 5 mLl; 13 mL

de acetoacetato de etilo, 10 mL de etanol o metanol y 7.5 o 10 mL de hidróxido

de amonio concentrado.

Toda la mezcla se calienta a reflujo durante dos horas. La solución se

enfría y vierta 125 mL de hielo. El aceite preparado cristaliza, se filtra al vacío

dando el producto crudo.

Si se quiere usar menos cantidades se usaran a una quinta parte,

tomando en cuenta que el β-cetoéster deberá ser 0.4 M y el hidróxido de

amonio 0.3 M .

Oxidación de dihidropiridinas.- Todas las oxidaciones son llevadas a

cabo de la misma manera: a una solución de 1.25 g (0.0078 mol) de la

dihidropiridina en 125 mL de ácido acético glacial a 15-20 °C, se agrega con

agitación 1.25 g o sea 0.48625 mol de nitrito de sodio en pequeñas cantidades.


17

Cuando se complete la adicioón, se continua agitando hasta que

desaparescan los gases café. La mezcla se vierte en 50 mL de agua helada

extrayendose después con tres porciones de éter de 50 mL cada una.

Los extractos combinados con ella se extraen a su vez con ácido

clorhídrico en proporción 1:3.Luego, los extractos combinados con ácido se

neutralizan con Na2CO3 para dar un precipitado (la piridina pura),el cual se

filtra.

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Síntesis de Hantzsch.

2.- Formación y reacción de enaminas, condensación de Knoevenagel, adición

tipo Michael, método de síntesis de piridinas.

3.- Importancia y aplicación de piridinas.

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Katrinsky, A. R. and Lagowsky, J. M., The Principles of Heterocyclic

Chemistry, Butle and Tanner. LTD. 1967.

2.- Norman L. Allinger, Química Orgánica. Ed. Reverté tomo II, 1975.

3.- Hantzsch, A. Ann . Chem. 251, 1, 1882; Hantzsch, A. Ber; 18. 1744 ,1885.

4.- ibid, 19, 289, 1886.

5.- Loer B. and Snader, K. M. J. Organic Chem ., 30, 1914, 1865.


18

FORMACION DE BENZIMIDAZOL

NH2

NH2

N

N

H

OH

H O+

100 oC

OBJETIVO.-

Ilustrar la reacción entre anilinas orto substituidas (-OH, -SH, -NH2 ) y

grupos carbonilos para producir anilinas, intermediarios que posteriormente

pueden ciclarse en benzoderivados de cinco miembros con dos heteroátomos

(NN, NO,NS).

GENERALIDADES.-

Los benzimidazoles pueden preparase usual y eficientemente a partir de

1,2- diaminobencenos con reacción entre ácidos carboxílicos o sus derivados,

tales como nitrilos o imidoéteres, bajo condiciones ácidas . El sistema del

benzimidazol es altamente aromático, difícil de oxidar y estable a la reacción de

ácidos y bases. Al igual que el imidazol, forma sales y derivados metálicos con

gran facilidad.

Entre los imidazoles de interés biológico podemos citar a los

aminoácidos de histidina, histamina y alantoína, que son metabolitos de

trascendencia irrefutable. El benzimidazol esta presente en muchos

compuestos biológicamente activos, destacando en ellos la vitamina B12 .


Coloque en un matraz pera de una boca 1.25 de orto-fenilendiamina y

1.4 mL de ácido fórmico al 90%. Conecte el refrigerante de agua en posición de

reflujo y caliente en baño de aceite a 100°C durante una hora y media .

Una vez terminado el calentamiento añada, en frío y gota a gota una

solución de NaOH al 10% hasta cristalización completa . Filtre el sólido al vacío

y lávelo con agua. Recristalice de agua.


19

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Estudio de las propiedades físicas y químicas del imidazol .

2.- Revisar otros métodos de síntesis de benzimidazol, importancia y aplicación

del mismo.

BIBLIOGRAFIA .-

1.- Katrinsky, A. R. and Lagowsky, J. M., The Principles of Heterocyclic

Chemistry, Butle and Tanner. LTD. 1967.

2.- Merck and Sons Co. The Merck Index, 1976.

3.- Acheson, R. M. Ann Introduction to the Chemistry of heterocyclic

compounds. J. Wiley International, 2a. edición. E.U., 1967, pp. 91, 305.

4.- Seka and Muller, Montash, 97, 57, 1931.

5.- Pool, et., al,. J. A. C. S. 59, 178, 1937.

6.- Elderfiel, R. C., Heterocyclic Compounds . Vol. 5, pp.194.


20

FORMACION DE CUMARINAS

benzocumarina OH

OH

OHO

CH3

O

O

O OH2SO4

0oC

+

OBJETIVO.-

Ilustrar la sustitución electrofílica de la β-ceto ésteres en anillos

becénicos activados (fenoles), para la obtención de heterociclos de seis

miembros con un heteroátomo (oxígeno) fusionados al benceno, llamados

coumarinas.

GENERALIDADES.-

La benzo-2-pirona, comunmente llamada “coumarina” es el constituyente

de olor dulce presente en el trebol blanco. Un considerable número de hidroxi y

metoxi-coumarinas y sus glicósidos han sido aislados de esta fuente, la planta

del trebol blanco.

La coumarina es la lactama interna del ácido cis 2-hidroxicinámico, y el

anillo es abierto con álcali (base), dando sales de ácido coumarinico:

O O OH

O

O

OH

La coumarina puede ser sintetizada del salicilaldehído por la reacción de

Perkin. El otro producto es el ácido orto - acetilcoumarinico, el cual tiene

configuración trans.

Otra síntesis, debida a Vond Pechmann, es quizá la más ampliamente

usada para producir coumarinas. Los cromanos pueden sin embargo, así

mismo obtenidos, esto consiste en el calentamiento de un fenol con un β-ceto

éster en ácido sulfúrico concentrado. Un éster coumarínico puede ser


21

intermediario en la mencionada síntesis, la cual es la que se empleará en la

presente experiencia,(mejores resultados se observan mientras el fenol posea

grupos netamente activantes:

O OO

O O+

R

O O

O

H2SO4

∆

OH

RR

Entre los derivados coumarínicos tenemos: el “dicoumarol”, que está

presente en el trébol dulce, es un anticuagulante rojo que conduce a la

enfermedad hemorrágica del trébol dulce, la cual mata al ganado vacuno.

El “Warfarin” es un usual y poderoso rodenticida que mata mediante sus

propiedades hemorrágicas.

O

OH

O

OO

HO

O

O

CH3O

O OO O

DICOUMAROL WARFARINACIDO ORTO-ACETIL

COUMARINICO


Coloque 9.75 g de ácido sulfúrico concentrado en un matraz erlenmeyer

de 125 mL, enfríe a 0°C. En otro matraz, prepare una mezcla de 1.65 g de

resorcinol disuelto en 1.95 g de acetoacetato de etilo; adicionela al primer

matraz de tal forma que la temperatura no rebase los 5 °C. Agite

constantemente. Terminada la adición vierta lentamente y agitando, la mezcla

de reacción en un matraz que contenga agua con hielo. Filtre el sólido y lávelo

con porciones de agua de 25 mL 3 veces. Recristalice el producto de etanol,

decolorandolo con carbón activado.

Llevar a cabo el proceso de cromatografia en capa fina seleccionando

adsorbente, eluyente y revelador.


22

NOTA. -

No use agua para filtrar los cristales ya que se forma una suspención

que filtra muy lentamente.

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Dar el mecanismo de reacción.

2.- Estudiar la reacción de Vond Pechman.

3.- Revisar que es una transesterificación.

4.- Buscar importancia y aplicación de la coumarinas.

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Giral, F. y Rojahn, Preparación de productos Químicos y Farmacéuticos.

Ed. Atlante, 1964.

2.- March, R. Advanced Organic Chemistry ,Ed. Mc Graw Hill.

3.- Fitton and Smalley, Practical heterocyclic Chemistry Academic Prensa,

Londres.

4.- Acheson, R. M., An Introduction to the Chemistry of Heterocyclic

Compounds.

5.- Morrison and Boyd, Química Orgánica, Fondo Educativo Interamericano.

6.- Org. Chem . 7, 1, 1953.


23

SINTESIS DE BARBITURICOS (Acido barbitúrico)

O

O

O

O N

N

O

O

O

H

H

+CH3CH2OH

CH3CH2ONa

O

NH2 NH2

OBJETIVO.-

Que el alumno lleve a cabo la síntesis de un anillo de seis miembros con

dos heteroátomos (Nitrógeno), el cual es un grupo de compuestos de suma

importancia en medicina.

GENERALIDADES.-

El término barbitúrico se emplea para referirse a cualquier derivado de la

malonilurea (ácido barbitúrico), sin distinguir que se trata de un ácido o una sal.

El barbital, primer barbitúrico utilizado clínicamente, fue introducido en

Alemania por Fischer y Von Mering.

Los barbitúricos que se utilizan como barbitúricos o sedantes, son

compuestos orgánicos de naturaleza cíclica y todos ellos poseen la siguiente

estructura:

N

N

X

O

O

R2

R1

R3

H

X = O, S,

La naturaleza de los ácidos barbitúricos disubstituidos puede atribuirse la

ionización del átomo de hidrógeno contenido en el grupo CO-NH-CO. Los

barbitúricos hipnóticos en forma de ácidos libres son de naturaleza sólida,

ligeramente solubles en agua y muy solubles en compuestos orgánicos tales

como el cloroformo y el éter .

Los barbitúricos hipnóticos tienen carácter ácido debido a que la forma

lactama está en equilibrio con la forma lactama - enol, cuyo H es fácilmente


24

sustituible para formar sales alcalinas. Se ha visto que las alteraciones

estructurales que aumentan la solubilidad del barbitúrico en los lípidos se

acompaña de menor duración de acción y con frecuencia aumento de su

potencia hipnótica.

El ácido barbitúrico (malonilurea), se forma por la condensación del

ácido malónico con la urea. Fue preparado en 1864 por Adolfo Von Baeyer, en

aquél entonces ayudante de Kekulé en Gante y con 29 años de edad. Se cree

que Baeyer celebró la síntesis del nuevo compuesto en una taberna cercana y

como era el día de Santa Bárbara se fusionó ahí la palabra Bárbara con urea

para llamar al nuevo compuesto. Los barbitúricos poseen cierto grado de

acción anestésica local, producen todos los grados de depresión del sistema

nervioso central desde la sedación hasta el coma. Son potentes depresores

respiratorios que afectan el impulso de la respiración y el mecanismo que da

carácter rítmico a los movimientos respiratorios.

Pueden producir un ligero descenso de la presión sanguínea y de la

frecuencia cardíaca como ocurre en el sueño normal . Producen dependencia

física y psíquica .

Algunos barbitúricos son de acción corta y se ha visto que estos son

más potentes y tóxicos que los de acción larga.


Disuelva 0.5 g de sodio metálico (1) en 12 mL de alcohol absoluto en el

matraz de pera equipado con un condensador de agua, conteniendo esta una

trampa para humedad con cloruro de calcio. Añadir 1g de urea a la solución de

etóxido de sodio y añadir 1.6 mL de éster malónico. Hervir a reflujo la mezcla

en Baño María por dos horas y vertir la solución en 12.5 mL de agua,

contenidos en un vaso de precipitados y calentar hasta disolver el sólido.

Acidificar con ácido clorhídrico concentrado ( 2 ) y enfriar. Filtrar a vacío.

Determinar punto de fusión de la forma anhidra : 245° C.

NOTAS.-

1.- Hay que explicar a los alumnos el cuidado que se debe tener al manejar el

sodio metálico, también advertirles que el material debe estar

perfectamente seco.


25

2.- La acidificación dela solución debe hacerse hasta obtener una coloración

amarillenta, pues si se llega hasta un rosa no cristaliza el ácido. Cuando

este se pone rosa hay que regresar al color amarillo aumentando el pH con

NaOH diluido. Si a pesar de tener un pH adecuado no cristaliza el ácido, se

calienta la solución nuevamente y se enfría nuevamente . De ser posible,

debe efectuarse un proceso de cormatografía en placa fina seleccionando

soporte, eluyente y revelado.

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Generalidades sobre barbitúricos . Análisis de la técnica experimental.

2.- Mecanismo de reacción.

3.- Mencione algunos barbitúricos comerciales.

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Rakoff, H. y Rose, N. Química Orgánica Fundamental. Ed. Limusa -

Wiley, México 1972. p p. 426-427.

2.- Dickey, G. Org. Syn. Coll. Vol. II, 60, 1943.

3.- Nature, 201, 987, 1964.

4.- Carter, J. Chem. Educ., 28, 524, 1951.

5.- Giral y Rojahn. Productos Químicos y Farmacéuticos . Vol. III, 1906-12, Ed.

Atlante, 1946.


26

FORMACIÓN DE INDOLES ( Sintesis de Fischer )

NH NH2

CH3

O

N

H

CH3COOH

ZnCl2+

OBJETIVO.-

Ilustrar reacciones de sustitución electrofílica intramolecular en la que el

electrófilo es una forma tautomérica de fenil hidrazonas. El resultado es la

obtención de un sistema de anillos fusionados, denominado Indol.

GENERALIDADES.-

Los indoles son producidos por la fusión de un anillo de benceno sobre

las posiciones 2 y 3 del pirrol. La síntesis del indol de Fischer es el proceso

general más empleado para sintetizar indoles, y en el mismo una fenilhidrazona

de un aldehído o cetona es calentada en la presencia de un catalizador, tal

como cloruro de zinc, trifluoruro de boro o ácido polifosfórico.

Si bien la reacción falla para sintetizar el indol como tal, sí es bastante

útil en la síntesis de numerosos derivados de aquel.

El indol es un sistema que está presente en muchos compuestos de la

naturaleza, y otros productos sintéticos de sumo interés bioquímico. Por citar

algunos tenemos: el triptófano, aminoácido esencial, el índigo, colorante para

fibras; la auxina, hormona de crecimiento en las plantas; el famoso alucinógeno

LSD-25, tanto como casi medio millar de alcaloides conocidos.


En un matraz erlenmeyer de 50 mL mezcle 1 mL de acetofenona, 0.9 mL

de fenilhidracina (1) y 1-2 gotas de ácido acético glacial. Una vez formados los

cristales de la hidrazona, adicione 2.5 g de cloruro de zinc anhidro en polvo.

Caliente lentamente la mezcla de reacción a 140 °C, agitando ocasionalmente.

Tan pronto como la reacción ocurre, se desprende gran cantidad de calor y es

necesario enfriar )la temperatura nunca debe exceder los 180 °C). Continúe la


27

agitación por 5 minutos más a 130°-140 °C. Adicione 7.5 mL de ácido acético

para disolver el producto. Enfríe para que cristalice y añada lentamente 10 mL

de agua, con el fin de disolver el exceso de ZnCl2 .

Filtre el producto obtenido al vacío y lávelo con 5mL de etanol acuoso

frío (75%). Recristalice de etanol acuoso.

NOTAS.-

1.- Precaución, la fenilhidracina es tóxica y causa quemaduras.

GUIA DE ESTUDIO.-

1.- Mecanismo de la reacción efectuada. Catálisis ácida.

2.- Otros métodos de obtención del indol; catalizadores para la síntesis del

indol de Fischer. Derivados del indol y su importancia en medicina.

BIBLIOGRAFIA.-

1.- Norman L. Allinger. Química Orgánica. Ed. Reverté, 2a. ed. tomo II .

España, 1975. Pp., 1041-1048.

2.- Cremlyn, R. J. W. Named and Miscelaneous Reactions in Practical Organic

Chemistry, Heinemann Educatiolnal Books LTD, Londres, 1967.

3.- L. A. Paquete. Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. W. A. Benjamin

Inc. E. U. 1968.

4.- G. Fuentes Guzmán. Integración y Desarrollo de un Curso Práctico de

Química Heterocíclica. Tesis UNAM. México, 1976.

5.- Sunberg Richard. The Chemistry of Indoles. Academic Press, New York,

1970.

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