Presentación de PowerPoint 20...0 -10 -20 30 40- 50 60- 70- 80 -90 100 - 46% - 59% Peter Gaede et...
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WebinarAval académico:
Asociación Gautemalteca de Cardiología
Patrocinio:
Novo Nordisk Centro América-Caribe
Lunes 20 julio 2020. 18.30 horas
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
CardioDiabetología
La Nueva Era de la DiabetologíaAnother brick in the wall
Empoderar al Cardiólogo para el empleo de las nuevas moléculas“antidiabéticas” las cuales son nuevosladrillos en la construcción de la pared contra el riesgo cardiovascular
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Preámbulo
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Qué Visión de la DM2 practicas día a día y hacia que Visión quisieras
migrar…?
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Visión obscura
Visión luminosa
Visión brillante
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Vision obscuraSiglo XX
Ceguera
Stroke
Infarto
Dialisis
Amputación
Muerte
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Riesgo de Muerte
Individuos de 35 a 59 años con DM2 vs sin DM2
Mexico City Study
181614121086420
Enfermedad
Renal
≥20
31.1
Jesus Alegre-Diaz et al
N Engl J Med. 2016; 375:1961-1971
4.6
4.6
Enfermedad
Cardiovascular
Enfermedad
Cerebrovascular
! Un diagnóstico tardío y por ende un tratamiento inoportuno, glucocéntrico
e insuficiente te conducen al lado obscuro
de la DM2 ¡
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Visión luminosaPrimer decenio Siglo XXI
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Ceguera
Stroke
Infarto
Dialisis
Amputación
Muerte
-90-80-70-60-50-40-30-20-100 -100
- 46%
- 59%
Peter Gaede et al.
N Engl J Med. 2008; 358:580-591
Steno 2 Trial. DinamarcaSeguimiento a 13.3 años
“Multifactorial, Targeted and Intensified Intervention”
Reducción del Riesgo Relativo en Porcentaje
Muerte total y muerte cardiovascular
PAS
PAD
HbA1c
CT
TG
<130 mmHg
<80 mmHg
<6.5%
<175 mg/dL
<150 mg/dL
Metas
Infarto Miocárdico
1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9
0.84
DM2PA
HbA1c
C-LDL
Tábaco
Albuminuria
<140/80 mmHg
<7.0%
<100 mg/dL
Negativo
Negativa
Métricas
Registro Sueco
Hazzard Ratio
Intervalo de Confianza 05-95%Aidin Rawshani et al.
N Engl J Med. 2018. online August 16
Riesgo comparado con individuos sin diabetes
Riesgo de Stroke
DM2
1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9
0.95Riesgo comparado con individuos sin diabetes
Registro Sueco
PA
HbA1c
C-LDL
Tábaco
Albuminuria
<140/80 mmHg
<7.0%
<100 mg/dL
Negativo
Negativa
Métricas
Aidin Rawshani et al.
N Engl J Med. 2018. online August 16
Hazzard Ratio
Intervalo de Confianza 05-95%
Riesgo de Muerte
1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9
1.06
DM2
Riesgo comparado con individuos sin diabetes
Registro Sueco
PA
HbA1c
C-LDL
Tábaco
Albuminuria
<140/80 mmHg
<7.0%
<100 mg/dL
Negativo
Negativa
Métricas
Aidin Rawshani et al.
N Engl J Med. 2018. online August 16
Hazzard Ratio
Intervalo de Confianza 05-95%
! Un diagnóstico precoz y un tratamiento oportuno,
holístico y suficiente te trasladan al lado luminoso
de la DM2 ¡
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Visión brillante2020
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
! En el 2020, el desarrollo de nuevas moléculas
permite comprimir sobre el SOC el riesgo cerebro,
cardio, renal de los individuos con DM2 ¡
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
A1c
Incapacidad:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
2008ECV
ICC
ERC
Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico
. ↓ Infarto cerebral
. ↓ Muerte cardiovascular
. ↓ Hospitalización por ICC
. ↓ Progresión ERC
2020
Empagliflozina 2015
Liraglutida 2016
Semaglutida 2017
Dulaglutida 2019
Canagliflozina 2017-19
Dapagliflozina 2018-19
Cardio Diabetología
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020
MET+DPP4-I
1
Tiempo al MACE
Población con Riesgo Cardiovascular Alto -MACE previo-20 años de seguimiento
MET+SU
MET+AR-GLP1*
1.00
0.58:0.39-0.85
0.90.80.70.60.5 1.51.41.31.21.1
Registro Nacional Danés
66,807 individuos DM2
Jensen MH et al. Diabetes Care 2020 Mar; dc192535. https://doi.org/10.2337/dc19-2535
MET+SGLT2-I
MET+BASAL
1.03:0.80-1.31
1.13:0.63-1.95
1.06:0.88-1.27
Qué Visión de la DM2 practicas día a día y hacia que Visión quisieras
migrar…?
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Si Tú ya practicas la Visión Brillante,
esta charla no es para Ti ¡…
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista y Cardiólogo
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com
www.academiaelcic.com
www.academiaelcic.com
Agenda
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
1.- Fisiopatología2.- Evidencia 2008-20203.- Tratamiento 20204.- Comentarios
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Fisiopatología
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Filogenéticamente, en ambientes con déficit crónico de sustratos energéticos, la naturaleza creó sistemas eficientes para obtener, utilizar y almacenar energía, siendo los ejes insulínico e incretínico los subsistemas anabólicos más importantes.
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
Hombre primitivo-Neanderthal
Metabolismo
Insulina
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Hígado-Inhibición. Gluconeogénesis
Endotelio-Activación. Vasodilatación
Músculo-Activación. Glucogenogénesis
T. Adiposo-Activación. Lipogénesis
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Hígado-Inhibición. Gluconeogénesis
Endotelio-Activación. Vasodilatación
Músculo-Activación. Glucogenogénesis
T. Adiposo-Activación. Lipogénesis
Cel. Beta-Activación. Secreción Insulina
Cel. Alfa-Inhibición. Secreción Glucagón
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Estómago-Retardo. V. Gástrico
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
SGLT
Microbiota
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Hígado-Inhibición. Gluconeogénesis
Endotelio-Activación. Vasodilatación
Músculo-Activación. Glucogenogénesis
T. Adiposo-Activación. Lipogénesis
Cel. Beta-Activación. Secreción Insulina
Cel. Alfa-Inhibición. Secreción Glucagón
Hipotálamo-Activación. Saciedad
Estómago-Retardo. V. Gástrico
Intestino-Absorción. Glucosa-Sodio
Riñón-Absorción. Glucosa-Sodio
Intestino-Eubiosis. Nutrientes
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
Filogenéticamente, la eficiencia del metabolismo, incluyendo la resistencia fisiológica a la insulina, es vital para soportar también eficientemente al otro sistéma maestro de supervivencia y de alto consumo energético, la inmunidad.
Hombre primitivo-Neanderthal
Inmunidad y Metabolismo
Adipocitos
Ingesta Ácidos grasos
Almacén Energético
Leucocitos
Estres Inmune
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
Resistencia Fisiológica a la Insulina. La Esencia del Inmunometabolismo
Almacén Energético
Adipocitos
Estres Inmune
Leucocitos
TNFα señal inhibitoriaInsulinoresistencia
Resistencia Fisiológica a la Insulina. La Esencia del Inmunometabolismo
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
Switch Energético
Ácidos grasos
Almacén Energético
Adipocitos
Estres Inmune
Leucocitos
TNFα señal inhibitoria
Resistencia Fisiológica a la Insulina. La Esencia del Inmunometabolismo
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
InsulinoresistenciaSwitch Energético
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
Filogenéticamente la naturaleza nunca anticipó ambientes con supraexceso crónico de sustratos energéticos y por ende no diseño mecanismos para su compensación. Esta maladaptación para el manejo del exceso exógeno de energía = enfermedad.
Hombre Moderno
Obesidad
NúcleoS.R.E
Ingre
so d
e A
G
Egre
so d
e A
G
Adipocito Maduro Insulinosensible
PPAR
Triglicéridos
MAS
DAS
TGS
Insulina
Hotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185
www.metaflammation.org (462 referencias)
Sistema
UPR
Kinasas
Inflamatorias
Factores
Transcripción
NúcleoS.R.E
PERK
ATF6
IRE
Exceso d
e A
G
TN
F-a
lfa
IKKB
JNK
PKC
AP1
NFkB
IRF
Adipocito Metabólicamente EstresadoHotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185
www.metaflammation.org (462 referencias)
Kinasas
Inflamatorias
NúcleoS.R.E
IKKB
JNK
PKC
AGL
TLR-4
TNFα
TNFα.R
PERK
ATF6
IRE
Sistema
UPR
Adipocito InflamatorioHotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185
www.metaflammation.org (462 referencias)
Kinasas
Inflamatorias
NúcleoS.R.E
IKKB
JNK
PKC
Insulina
Adipocito InsulinoresistenteHotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185
www.metaflammation.org (462 referencias)
Kinasas
Inflamatorias
NúcleoS.R.E
IKKB
JNK
PKC
AGL
TLR-4
TNFα
TNFα.R
PERK
ATF6
IRE
Sistema
UPR
Adipocito Inflamatorio Insulinoresistente
TN
F-a
lfa
AG
L
Hotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185
www.metaflammation.org (462 referencias)
Factores
Transcripción
AP1
NFkB
IRF
Autocrino
Tejido Adiposo
Adipocito-Monocito Paracrino
Tejido Hepático
Hepatocito-Kuppfer Endócrino
Todos los Tejidos
Estroma específico
Hotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185
www.metaflammation.org (462 referencias)
Metainflamación
Insulina
Hipotálamo-Inhibición. Saciedad → Obesidad
Hígado-Activación. Gluconeogénesis → Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Vasodilatación → Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Glucogenogénesis → Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Lipogénesis → Hiperlipidemia
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Hígado-Activación. Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Hiperlipidemia
Cel. Beta-Inhibición. S. Insulina → Hiperglucemia
Cel. Alfa-Activación. S. Glucagon → Hiperglucemia
Hipotálamo-Inhibición. Saciedad → Obesidad
Estómago-Rapidez. V. Gástrico → Obesidad
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
SGLT
Microbiota
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Hígado-Activación. Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Dislipidemia
Cel. Beta-Inhibición. Hiperglucemia
Cel. Alfa-Activación. Hiperglucemia
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Estómago-Rapidez. Obesidad
Intestino-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Riñón-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Intestino-Disbiosis. Obesidad
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)
InsulinaGLP1
SGLT
Microbiota
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Hígado-Activación. Hiperglucemia
Endotelio-Inhibición. Disfunción endotelial
Músculo-Inhibición. Hiperglucemia
T. Adiposo-Inhibición. Dislipidemia
Cel. Beta-Inhibición. Hiperglucemia
Cel. Alfa-Activación. Hiperglucemia
Hipotálamo-Inhibición. Obesidad
Estómago-Rapidez. Obesidad
Intestino-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Riñón-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia
Intestino-Disbiosis. Obesidad
Célula β
Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.
La Metainflamación es un estado de inflamación metabólica, subclínica, crónica y determinante de un estado mal adaptativo y por ende patológico de fallo en los ejes insulínico, incretínico, etc, con múltiples subrogados conocidos como factores de riesgo cardiometabólico = enfermedad cardiovascular….
Hombre moderno
Metainflamación
Un concepto unificador
0 1-2 SM 0 1-2 SM
5
4
3
2
1
6
1.48
3.993.39
5.95
♂ ♀
No de criterios de Síndrome Metabólico
Incre
mento
de i
nfa
rtos a
8 a
ños
The Framingham Study
Síndrome Metabólico. Consecuencia no Causa
SXM, DM2 y ECA… uno no causa los otros, todos son momentos de un constructo patológico de origen inmunometabólico
Morales-Villegas EC. Curr Hypertens Rev. 2013; 9:1-15.
Evidencia 2008-20
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
A1c
Incapacidad:. ↓ Retinopatía
. ↓ Nefropatía
. ↓ Neuropatía
2008
Nacimiento de la Cardio Diabetología
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Inclusion:
. DM2 A1c ≥7%
. Riesgo ECA
. ECA
SoC
Tratamiento en el seguimiento ≥2 años:
. SoC DM2 con HbA1c Δ<0.3%
. SoC Riesgo ECA
. SoC ECA
SoC + Placebo
SoC + Activo
Producto en Investigacion
Placebo
Adjudicados por CIA:
. Muerte Cardiovascular
. Infarto Miocárdico
. Stroke
MACE H.R e I.C 5-95%
3-MACE
Diseño de un CVOT en DM2
2008
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
1.3 1.81.0
No-Inferior
Seguro
Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior
Protector
H.R e Intervalo de Confianza: 0.05-0.95 para 3-MACE
U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation
and Research -CDER-. December 2008
Interpretación de un CVOT en DM2
2008
2013
SA
VO
R-T
IMI
53
Saxaglipti
na
2015
ELIX
A
Lix
isen
ati
da
2015
EM
PA
-RE
G
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pagli
flozin
a
2017
EX
CS
EL
Exen
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da
2017
CA
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AS
Can
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flozin
a
2016
LE
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Lir
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tida
2017
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ST
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6
Sem
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tida
2013
EX
AM
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Alo
glipti
na
2015
TE
CO
S
Sit
aglipti
na
Primeros 13 CVOT en DM2 de 2013 a 2018
2018
HA
RM
ON
Y
Alb
iglu
tida
2018
CA
RM
ELIN
A
Lin
aglipti
na
DE
CLA
RE
-TIM
I 58
Dapagli
flozin
a2018
2017
DE
VO
TE
Insu
lin
a d
eglu
dec
No-Inferior o Seguro Superior o Protector
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
2019
CR
ED
EN
CE
-ER
C
Can
agli
flozin
a
2019
PIO
NN
ER
6
Sem
aglu
tida o
ral
2019
RE
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D
Dula
glu
tida
2019
CA
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LIN
A
Lin
aglipti
na
No-Inferior o Seguro Superior o Protector
2019
DA
PA
-Heart
Fail
ure
Dapagli
flozin
a
La saga de 7 CVOTs en DM2 en el 2019-julio 2020
2020
VE
RTIS
*
Ert
ugliflozin
a
2020
DA
PA
-Kid
ney*
Dapagli
flozin
aMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
*Aún no publicado
18 CVOT
157,505 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
480,784
Paciente-AñoMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
I.DPP4. Resumen
I.SGLT2. Resumen
AR-GLP1. Analisis
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetologia. 2a Edición 2020
Inhibidores DPP4Resumen
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetologia. 2a Edición 2020
5 CVOT
49,340 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
0.7
Protector Seguro
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
H.R e I.C
0.60.5
Saxagliptina
Alogliptina
1.00: 0.89-1.12
0.96: 0.76-1.16
0.98: 0.89-1.09Sitagliptina
Linagliptina vs pbo 1.02: 0.89-1.17
0.98: 0.84-1.14Linagliptina vs gmp
3 o 4 MACE H.R e I.C 05-95%
Inhibidores DPP4 en una imagenEstudios SAVOR, EXAMINE, TECOS, CAROLINA, CARMELINA
Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326
White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327-1335
Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232-242
Rosenstock J et al. JAMA. 2018; on line November 9
Rosenstock J et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772
…los I-DPP4 son moléculas
seguras para el control glucémico
que no incrementan ni reducen el
riesgo cerebral, cardiaco* o renal
de los individuos con DM2
Conclusión sobre los inhibidores DPP4…
* Saxagliptina incrementó 27% el riesgo relativo de hospitalización por insuficiencia cardiaca
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2a Edicion 2020
Inhibidores SGLT2Resumen
5 CVOT
43,475 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
0.7
Protector Seguro
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
H.R e I.C
0.60.5
Empagliflozina
Canagliflozina
Dapagliflozina
. 3 MACE: no-inferior
. 2 MACE: superior
0.86: 0.77-0.99
0.86: 0.75-0.97
0.93: 0.84-1.03
0.83: 0.73-0.95
Inhibidores SGLT2 en dos imágenesEstudios EMPA-REG, CANVAS, DECLARE
2 o 3-MACE H.R con 05-95% I.C
Zinman B et al. N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128
Neal B et al. N Engl J Med. 2017; 377:644-657
Wiviott S et al. N Engl J Med. 2018; on line November 10
2-MACE: Hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular
4-MARE H.R con 05-95% I.C
0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.30.60.5
Canagliflozina
. 4 MARE en ERC
Dapagliflozina
. 2 MACE en IC-FER
0.70: 0.59-0.82
0.74: 0.65-0.85
2-MACE H.R con 05-95% I.C
Inhibidores SGLT2 en 2 imágenesEstudios CREDENCE, DAPA-HF
Perkovik V et al. N Engl J Med. 2019; on line April 14
McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019; on line September 19
4-MARE: evolución a ERC-V, duplicación creatinina, muerte renal o cardiovascular
2-MACE: hospitalización/atención en emergencias con tx I.V por insuficiencia cardiaca o
muerte cardiovascular
…los inhibidores SGLT2 reducen*
en diferentes magnitudes el riesgo
cerebral, cardiaco y renal de los
individuos con DM2
Conclusión sobre los inhibidores SGLT2…
* Ertugliflozina en el CVOT VERTIS no reportó superioridad en el objetivo primario -MACE-
* Dapagliflozina en el CVOT Dapa-Kidney reportó superioridad en el objetivo primario -MARE-
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Agonistas R-GLP1La importancia del diseño
Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2a Edición 2020
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
GLP1 Humano 7-37Polipéptido de 31 AA y 3.6 Kilo Daltons
Vida media 2 minutos. Células L
Lys
His
7
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
Lys
N
C
DPP4
R-GLP1
7 CVOT
57,053 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Derivados Exendina 4
. Exenatida
. Lixisenatida
. Efpeglenatida*
* CVOT en curso
Análogos GLP1
. Liraglutida
. Semaglutida
. Albiglutida
. Dulaglutida
* No comercializada
Agonistas de Receptor de GLP1
Clasificación por Estructura
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: I.C
P no-inferioridad
P superioridad
Molécula
Desen
lace P
rim
ari
o e
n %
Seguim
ien
to p
rom
edio
en a
ños
Incluidos: #
ECA: %
Riesgo anual*: %
%#/#Incluidos
% #/#Incluidos
Nombre del estudio. Molécula
Autor et al. Journal. ----; ---:--- ---
12.0%
* Incidencia del objetivo primario en el
brazo placebo entre años promedio de
seguimiento.
Exenatida = Exendina-4 sintética39 AA. 53% homología con GLP1 humano. 4.19 Kilo Daltons
22 AA diferentes al GLP1 humano
Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407
Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35
Heloderma Suspectum
Mounstro de Gila
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.91: 0.83-1.00
P <0.001 no-inferioridad
P 0.06 superioridad
Exenatida
Incid
en
cia
3-M
AC
E %
3.2
años
Incluidos: 14,752
ECA: 73%
Riesgo anual: 4.0%
12.2905/7,396
11.4 839/7,356
EXSCEL. Exenatida LAR
Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239
12.0%
Lixisenatida. Derivado de Exendina-445 AA. 50% homología con GLP1 humano. 4.86 Kilo Daltons
28 AA diferentes al GLP1 humano
Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407
Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35
Heloderma Suspectum
Mounstro de Gila
13.4 406/3,034
13.2399/3,034
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 1.02: 0.89-1.17
P <0.001 no-inferioridad
P 0.81 superioridad
Lixisenatida
Incid
en
cia
4-M
AC
E %
2.1
años
Incluidos: 6,068
SICA: 100%
Riesgo anual: 6.3%
ELIXA. Lixisenatida
Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257
12.0%
Glu
Lys
Arg
Lys
His
7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly
37
Arginina por Lisina en p 34
Inhibe unión ectópica del AG 16C
Glutamina por Lisina en p 26. Protege vs DPP4
AG 16C unido en p 26. Favorece unión a albumina
Liraglutida31 AA. 97% homología con GLP1. 3.75 Kilo Daltons
Vida media 14 horas
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Lys
His
7
Ala
8
Glu
9Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile AlaTrp
31Leu Val
Gly
35
Arg
36
Gly
37
Lys
N
C
13.0 608/4,668
14.9694/4,672
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.87: 0.78-0.97
P <0.001 no-inferioridad
P 0.01 superioridad
Liraglutida
Incid
encia
3-M
AC
E %
3.8
años
Incluidos: 9,340
ECA-ERC: 81%
Riesgo anual: 3.9%
1.9NNT 52LEADER. Liraglutida
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322
12.0%
14.0%
Lys
His
7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Se
rV
al
Ph
eG
lu
Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly
37
AA-Butírico por Alanina en p 8
Protección vs DPP4
Espaciador en p 26
AG-18C en p 26. Favorece unión a Albumina
Semaglutida31 AA. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons
Vida media 160 horas
Lys
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
Lisina por Arginina en p 34
Inhibe unión ectópica de AG-18C
Semaglutida
Zhang Y. et al. Nature 2017, PDB:5VAI
Lau J et al. J Med Chem 2015;58(18):7370-80
Scapin G et al. Nat Struct Mol Biol 2015
Estructura tridimensional de
unión al receptor
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.74: 0.58-0.95
P <0.001 no-inferioridad
P 0.02 superioridad
Semaglutida
Incid
en
cia
3-M
AC
E %
2.1
añosIncluidos: 4,346
ECA-ERC: 83%
Riesgo anual: 4.4%
8.9146/1,649
6.6108/1,648
2.3NNT 43
SUSTAIN 6. Semaglutida SC
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:1834-1844
Dulaglutida62 AA con 2 GLP1 unidos. Sustitución de 3 AA
Unión a el FC de una IgG4 -50 KD- = 59.67 Kilo Daltons
Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380
Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504
Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358
Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414
FC-IgG4
Dulaglutida
Zhang Y. et al. Nature 2017, PDB:5VAI
Lau J et al. J Med Chem 2015;58(18):7370-80
Scapin G et al. Nat Struct Mol Biol 2015
Estructura tridimensional de
unión al receptor
12.0 594/4,949
13.4663/4,952
Placebo
08.0%
06.0%
04.0%
02.0%
00.0%
10.0%
HR: 0.88: 0.79-0.99
P 0.026 superioridad
Dulaglutida
Incid
en
cia
3-M
AC
E %
5.2
años
Incluidos: 9,901
ECA: 39%
Riesgo anual: 2.5%
1.4NNT 71
REWIND. Dulaglutida
Hertzel C Gerstein et al. www.thelancet.com.
Published on line June 10, 2019.
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
12.0%
0.7
Protector Seguro
0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3
H.R con I.C
0.60.5
Lixisenatida
Liraglutida
Semaglutida
Exenatida LAR
1.02: 0.89-1.17
0.87: 0.78-0.97
0.74: 0.58-0.95
0.91: 0.83-1.00
Dulaglutida 0.88: 0.79-0.99
3 or 4 MACE H.R with 05-95 C.I
Agonistas del Receptor GLP1 en una imagen
Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239
Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322
Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:1834-1844
Gerstein H et al. www.thelancet.com.
…entre los AR-GLP1 hay
diferencias; los análogos reducen
el riesgo cerebral, cardiaco y renal
en individuos con DM2; no así los
derivados de exendina-4
Conclusión sobre los agonistas del R-GLP1…
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
…ajustado a 5 años; los NNT de
Semaglutida. Liraglutida y
Dulaglutida serían 18, 39 y 73
para evitar un 3 MACE…más
eficacia que vg un mAb-PCSK9
Conclusión sobre los agonistas del R-GLP1…
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
…así, los Cardiólogos tenemos en
los análogos GLP1 un ladrillo más
para la construcción del muro de
la prevención cardiovascular
Conclusión sobre los agonistas del R-GLP1…
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
Tratamiento 2020
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
Guías en DM2. Evolución 2018-2020
Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access
dx:doi.org/1016966/2379-769X.154
MTF
ECV*
ICC* ERC*
Obe Hipo
DM
DM
DM
DM
DM
Perfiles de riesgo en DM2Consenso ADA-EASD 2018
Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American
Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetología. https://doi.org/10-
1007/s00125-018-4729-5
ECV*: Alto riesgo de o ECV
ERC*: Alto riesgo de o ERC
ICC*: Alto riesgo de o ICC
Obe: Obesidad principal problema
Hipo: Hipoglicemia principal problema
Perfiles y Estrategias en DM2Standards of Care ADA 2020 avalada por ACC. Metformina 1a línea con HbA1c < 7%
Obe Hipo
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
y/o
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
I-DPP4
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
I-DPP4
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
y/o
AR-GLP1. Liraglutida
. Semaglutida
. Dulaglutida
I-DPP4 -saxa-
Insulina basal
Glitazona
Sulfonilurea
AR-GLP1. Semaglutida
. Liraglutida
. Dulaglutida
. Exenatida
. Lixisenatida
y/o
I-SGLT2. Empagliflozina
. Canagliflozina
. Dapagliflozina
I-DPP4
Insulina basal
Sulfonilurea
Glitazona
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
GlitazonaInsulina basal
Sulfonilurea
DM DM
Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020
Ind
ep
en
die
nte
de
Hb
A1
c
A1c
A1c
ECV* ICC* ERC*
DM DMDM
AR-GLP1 o I-SGLT2
I-SGLT2 o AR-GLP1
I-DPP4
Insulina basal
Pioglitazona
Sulfonilurea
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
Pioglitazona
Insulina basal
SulfonilureaA1c
RMA RI RBRA
DM DM DM DM
Perfiles y Estrategias en DM2 tratados con MTFGuía ESC-EASD 2019
A1c
Independiente
de HbA1c
Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in
Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.
RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio. RB: Riesgo bajo*
AR-GLP1 o I-SGLT2
Metformina
I-SGLT2 o AR-GLP1
I-DPP4
Insulina basal
Pioglitazona
Sulfonilurea
Metformina
I-DPP4
AR-GLP1
I-SGLT2
Pioglitazona
Insulina basal
Sulfonilurea
A1c
RMA RI RBRA
DM DM DM DM
A1c
Independiente
de HbA1c
Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in
Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.
Perfiles y Estrategias en DM2 vírgenes a MTFGuía ESC-EASD 2019
RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio. RB: Riesgo bajo*
I-SGLT2
Riesgo muerte
. ICC y/o ERC
AR-GLP1
Riesgo muerte
. ECA - SICA
DM2
+
Riesgo
CCR
Factores riesgo - Aterosclerosis - Infarto - ICC – Muerte Prematura
Cuadro conceptual para seleccionar AR-GLP1 vs I-SGLT2
Morales-Villegas E and Scirica BM. SF J Diabetes and Endocrinology. 2017; 1(2):1-15
AccesoSociedad/Gobierno/Bigh Pharma
PacienteEmpoderar
Arte MédicoIndividualizar
Evidencia
GuíasCociente
Riesgo/Beneficio
Jugadores para
el Éxito
TerapéuticoVisión…
Práctica…
Recomendación…
Enrique C. Morales-Villegas
Cardio Diabetología. 2nd Edition 2020
Enrique C. Morales-Villegas MD
Internista y Cardiólogo
Director de -el CIC-
Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)
. Amgen (C,C)
. Boehringer Ingelheim (C,I)
. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)
. Janssen-Cilag (I)
. Kowa (I)
. Eli Lilly (I)
. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)
. Novartis (C,I)
. Novo Nordisk (C,C,I)
. Pfizer (C,C,I)
. Roche (I)
. Sanfer (C)
. Sanofi (I)
. Servier (I)
. Takeda (C,C,I)
. Theracos (I)
Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México
elcicags
www.academiaelcic.com