Control de Calidad de procesos y producto

acabado.

Vicente Merino Bohórquez

UGC Farmacia. HU Virgen Macarena (Sevilla)

18 de Octubre de 2017

Índice

1. Control de calidad fisicoquímico: • Control de contenido en principio activo • Control de pH • Control de osmolalidad • Controles de partículas • Controles graviméticos

2. Control de calidad microbiológico en productos no estériles: • Pruebas de promoción del crecimiento y aptitud del método de recuento • Pruebas de recuento microbiano • Pruebas de microorganismos específicos

Control de calidad: concepto

• El Control de calidad forma parte de las Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos:

concierne al muestreo, las especificaciones y el control

así como a los procedimientos de organización, de documentación y de liberación que

garantizan que los análisis necesarios y adecuados han sido realmente efectuados

y que las materias primas, los materiales de acondicionamiento y los productos no se han liberado para su utilización, venta o distribución sin que su calidad haya sido juzgada como satisfactoria.

OBJETIVO: elaborar medicamentos EFICACES, SEGUROS y de CALIDAD.

Control de contenido en principio activo

• Son ensayos analíticos establecidos para garantizar el contenido en principio activo según farmacopea de una preparación.

• Diversas técnicas pueden ser utilizadas, siendo la más universal y ampliamente utilizada la: • CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN (HPLC)

Ejemplo: elaboración cápsulas 10 µg de etinilestradiol Prescripción de etinilestradiol 10 µg cápsulas Endocrionología

Pediátrica

Estrógeno muy potente derivado del estradiol.

Activo por vía oral

Indicado para el tratamiento del retraso puberal (hipogonadismo femenino)

Dosis de inicio 2,5-5 µg/día con incrementos de hasta 25 µg/día a los 2,5 años desde el inicio

Cañete-Estrada R, Mata-Rodriguez C, Aguilar-Quintero M. Retraso puberal. Hipogonadismos. Protoc diagn ter pediatr. 2011;1:205-17.

PNT etinilestradiol cápsulas

Calidad por diseño (QbD)

Validación PNT

Con 3 elaboradores

distintos

Elaboración de 3 lotes

Aplicación de los criterios RFE 2.9.40

Optimización de la

formulación

Aparatos

Cromatógrafo de líquidos con detector UV-DAD (Agilent® Infinity 1260)

Balanza Microanalítica (Mettler ® Toledo)

Técnica de separación de moléculas orgánicas en disolución.

Propiedades hidrofóbicas diferentes de moléculas (HPLC-RP)

Cada molécula aparece TIEMPO DE RETENCIÓN

Permite cuantificación: relación Señal-Concentración

La separación se llevó a cabo en COLUMNA porosa de Octadecilsilano (C18).

Fundamentos HPLC

Etinilestradiol (DCI):

•Especificaciones USP 34:

•Riqueza 97-102% de C20H24O2 con respecto sustancia seca.

•Fagron Ibérica S.A.U.Certificado GMP/PhEur R=99.9% m/m.

Celulosa microcristalina 101 (PhEur)

Riboflavina (PhEur)

Cápsulas gelatina duras amarillas nº 4 (PhEur)

•Colorantes (cumple Directiva 231/2012/CE, 2009/35/CE. Libre BSE/TSE)

Materia Prima

Proceso de dilución (“prezmecla”): mortero y pistilo.

- Pesar: 0,1 g de EE + 0,1 g Riboflavina + 19.8 g de CM Mezclar

- Concentración EE: 5 mg/g de mezcla

Elaboración de la mezcla: mortero y pistilo.

•Pesar 0,2 g de premezcla + 6,8 de CM Mezclar

•Concentración EE: 1 mg en 7 g de Mezcla

Elaboración de las cápsulas1: capsulador manual y barredor

•Introducir los 7 g de la mezcla en el capsulador con 100 cáps. nº 4

•Cantidad EE: 10 µg/cápsula (70 mg de contenido por cápsula)

1Procedimiento elaboración cápsulas duras según FN (PN/L/FF/001/00, Formulario Nacional 1ª Edición)

Proceso de Elaboración

Operación de mezclado

Premezcla

(5 mg/g)

•Control analítico

Mezcla para encapsular (1

mg en 7 g)

•Control analítico

Cápsulas de etinilestradiol

10 µg

•Control analítico

Control analítico: puntos críticos

Flujo=1,0 mL/min

Fase Móvil: 50/50 AGUA:ACN

Tª =30ºC

Vol.inyección= 20 µl

Longitud de onda (λ)= 200 nm

Validación de la técnica:

Rango de concentracíon: 0.7-6 µg/mL

Linealidad (n=6) (R2>0.9998)

Exactitud: 0.7, 4 y 6 µg/mL (n=5/conc)

R 98.5-101.5%

Precisión: intra e interdía (5 dias consecutivos) CV (%)<2%

Límite de cuantificación=0.13 µg/mL

Limite de detección=0.04 µg/mL

The United States Pharmacopeia, 34nd rev., and The national formulary, 29th ed.Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2011:pag. 3022-24.

Condiciones cromatográficas y validación

min3.15 3.2 3.25 3.3

Calculated

| || |' '

+ + + + + +

Capítulo 2.9.40.

Uniformidad de las

preparaciones unidosis.

• Se define como el grado de uniformidad de la cantidad de sustancia activa en el conjunto de unidades.

• Objetivo asegurar la consistencia de las preparaciones unidosis (cápsulas,comprimidos,…) en un intervalo de la cantidad declarada.

• Para demostrarlo, dos métodos: U. Contenido (UC) y V. Masa (VM)

• En nuestro caso, estamos obligados a realizar UC (Dosis < 25mg)

Aplicación criterios RFE 2.9.40

• FF sólidas: valorar individualmente 10 unidades Valor aceptación

Χmedia de los contenidos individuales en % de la cantidad declarada (T) k cte. de aceptabilidad:

- Si nº unidades es 10 2,4 - Si nº unidades es 30 3,0

s desviación típica de la muestra M Valor de referencia cuya aplicación depende de T (cantidad declarada en la etiqueta en el momento de fabricación): Caso 1 T ≤101.5 %

Caso 2 T >101.5%

CUMPLE SI VA< 15 y el contenido medio EE 90-115%

Uniformidad de contenido

VALOR DE REFERENCIA (M)

M (caso 1) A aplicar cuando

T≤101.5%

Si 98,5%≤X≤101,5% M=X

(VA=ks)

Si X<98,5%

M=98.5% (VA=98.5-X+ks)

Si X>101.5% M=101.5%

(VA=X-101.5+ks)

Cálculo Valor de Aceptación

• Procedimiento: a) Pesar individualmente 10 cápsulas de forma exacta (preservando identidad)

b) Vaciar el contenido de cada cápsula

c) Pesar individualmente las cubiertas vacías de forma exacta

d) Calcular la masa neta por diferencia de masa (llena-vacia)

e) Calcular el valor de aceptación idem UC.

f) Calcular el contenido de sustancia activa de cada cápsula a partir de la masa de producto

retirado de las cápsulas individuales y del resultado de la valoración.

Xi: contenido individual de cada cápsula %

wI: masa individual de las unidades analizadas

A: contenido en sustancia activa (%) de cada cápsula analizada

W: masa media de las cápsulas individuales

Variación en Masa

• Formulación original:

• Muestreo de 5 zonas

• Contenido Medio: 90-115% EE

Análisis Premezcla (% R) Mezcla (% R)

ZONA 1 93.01 88.31

ZONA 2 93.04 89.43

ZONA 3 93.04 88.21

ZONA 4 92.71 88.62

ZONA 5 94.87 87.51

MEDIA 93.33 88.41

1

5

4 3

2

Control del Proceso Caps llena (mg)

Casp. Vacía (mg)

Contenido (mg) Unif. Contenido

% Contenido (analizado)

VARIACIÓN MASA

105.1 41 64.1 77.24 71.85

111.8 41.3 70.5 86.37 88.37

111.3 40.6 70.7 85.47 87.69

111.4 40.3 71.1 86.50 89.25

109 40 69 83.55 83.65

109.7 40.1 69.6 81.17 81.98

107.2 40.6 66.6 81.36 78.63

106 38.9 67.1 78.59 76.53

111.7 40.1 71.6 87.92 91.35

109.1 40.3 68.8 84.45 84.31

MEDIA 83.26 83.36

90-115% NO CUMPLE S 3.56 6.20

VA>15 NO CUMPLE Valor Aceptación 23.78 30.02

Solución: pesar un exceso del 10% en EE.

• Formulación modificada (10% exceso EE): • Muestreo de 5 zonas

• Cumple contenido 90-115%

Optimización de la fórmula

Análisis Premezcla (% R) Mezcla (% R)

ZONA 1 98.21 96.98

ZONA 2 98.08 97.85

ZONA 3 98.98 98.27

ZONA 4 98.94 98.46

ZONA 5 97.30 98.75

MEDIA 98.31 98.06

1 5

4 3

2

Caps llena (mg) Casp. Vacía

(mg) Contenido (mg)

% Contenido (analizado)

VARIACIÓN EN MASA

109 40.9 68.1 95.70 92.24

114 39.8 74.2 103.48 108.68

111.4 41.7 69.7 98.14 96.82

111.6 39.8 71.8 102.32 103.98

112.3 40.6 71.7 101.68 103.19

110.5 40.5 70 98.98 98.06

108.4 40.2 68.2 102.06 98.52

108.5 40.5 68 99.17 95.45

114 40.8 73.2 102.32 106.01

112.2 40.6 71.6 101.16 102.52

MEDIA 100.50 100.55

90-115% CUMPLE S 2.41 5.13

L1<15 CUMPLE Valor Aceptación 5.79 12.33

Optimización de la Fórmula

Se ha demostrado que en dosificaciones pequeñas añadir un exceso nos ayuda a cumplir con los atributos de calidad exigidos.

En elaboración es necesario identificar puntos críticos para un buen control del proceso.

Son necesarios más estudios que validen los Procedimientos Normalizados Trabajo de formulaciones que tengan un mayor impacto asistencial

Conclusiones

EVALUACIÓN DE LA PREPARACIÓN DE ANTIBIÓTICOS INTRAVÍTREOS EN URGENCIAS OFTALMOLÓGICAS

Autores: Merino-Bohórquez V1, Vázquez-Alfageme C2,Fernández-Pérez B2, Cordero-Ramos J1,

Donoso-Rengifo C1, Ponte-Zuñiga B2, Cameán M1. 1UGC Farmacia. H.U. Virgen Macarena. Sevilla.

2UGC Oftalomología. H.U. Virgen Macarena. Sevilla.

Endoftalmitis infecciosa reacción inflamatoria intraocular

• Colonización de bacterias, hongos o raramente parásitos.

• Es una complicación grave perdida visión y compromete intregridad globo ocular

Causa principal de endoftalmitis infecciosa exógena cirugía ocular

90 % cirugía de cataratas

Es clave realizar diagnóstico clínico y microbiológico precoz.

Objetivo obtener concentraciones ATB en vítreo rápidamente desde el diagnóstico.

Destacar la tendencia al tratamiento quirúrgico (vitrectomia)

Introducción

Hipótesis:

La preparación de los antibióticos intravítreos en consulta en condiciones de urgencia, no es idónea, tanto por la dificultad de mantener condiciones estériles en un medio no preparado para ello, como muchas veces por falta de experiencia en el

manejo de inyecciones intravítreas del personal.

Objetivo principal:

Determinar si la concentración de los antibióticos (ceftazidima y vancomicina) para administración intravitrea, preparados en la consulta de urgencias por oftalmólogos,

es la que se especifica en la USP 34.

Diseño:

- Estudio prospectivo, descriptivo y observacional

- Valorar el éxito de las preparaciones de antibióticos realizadas por una muestra de especialistas en oftalmología durante un periodo de 4 meses.

Objetivo y diseño

Ceftazidima 20 mg/mL

Disolver el contenido de un vial de 1 g con 5 mL de suero fisiológico, extraídos de una

bolsa de 50 mL NaCl 0,9%.

Devolver el contenido del vial totalmente disuelto a la bolsa de suero para obtener

una concentración final de 20 mg/mL.

Extracción de 2 mL de ambas soluciones para cuantificación por HPLC

Vancomicina 10 mg/mL

Disolver el contenido de un vial de 500 mg con 5 mL de suero fisiológico, extraídos de

una bolsa de 50 mL NaCl 0,9%.

Devolver el contenido del vial totalmente disuelto a la bolsa de suero para obtener una

concentración final de 10 mg/mL.

Protocolo de preparación AHVM1,2

1Guía de práctica clínica de la ECRS (Sociedad Europea de Cirujanos de Catarata y Refractiva). www.escrs.org

2Guía de práctica clínica de la SERV (Sociedad Española de Retina y Vítreo) www.serv.es

Cromatografía y validación: Ceftazidima

Flujo=1,3 mL/min

Fase Móvil: 80/20

buffer (pH=3.5, 0.01M):MeOH

Tª =30ºC

Vol.inyección= 5 µl

Longitud de onda (λ) = 260 nm

Validación de la técnica:

Rango de concentracíon: 0,1-0,3 mg/mL (n=6)

Linealidad (R2>0.9996)

Exactitud: 0.1, 0.2 y 0.3 mg/mL (n=5)

R 98.5%-102%

Precisión: intra e interdía (5 dias consecutivos) CV (%)<2%

Limite de cuantificación=0.09 mg/mL

Límite de detección= 0.03 mg/mL

min0.5 1 1.5 2 2.5

mAU

0

20

40

60

80

100

120

1.691

Flujo=1,3 mL/min

Fase Móvil: 80/20

buffer (pH=3.5, 0.01M):MeOH

Tª =30ºC

Vol.inyección= 5 µl

Longitud de onda (λ) = 230 nm

Validación de la técnica:

Rango de concentracíon: 0,05-0,15 mg/mL (n=6)

Linealidad (R2>0.9998)

Exactitud: 0.05, 0.1 y 0.15 mg/mL (n=5)

R 98.5%-102%

Precisión: intra e interdía (5 dias consecutivos) CV (%)<2%

Limite de cuantificación=0.04 mg/mL

Límite de detección= 0.013 mg/mL

Cromatografía y validación: Vancomicina

Resultados (I)

Datos demográficos:

Media de edad: 45,40 ± 13,47 años.

Experiencia media especialidad:

17,88 ± 12,75 años

90 % se definió como “habituado a

la cirugía”

27% se definió como “habituado al

manejo IVT”

Participaron 24 oftalmólogos 129 preparaciones:

64 IVT de Ceftazidima 20 mg/mL

65 IVT de Vancomicina 10 mg/mL

Resultados (II)

CONTROLES DE COMPARACIÓN

% RECUPERACIÓN (N=3)

PROFESIONAL CEFTAZIDIMA (media ± DE)

VANCOMICINA (media± DE)

DUE 1 97.51 ± 1.81 % 98.12 ± 1.62 %

FARMACEÚTICO 1 98.20 ± 1.20 % 99.2 ± 1.43 %

DUE 2 99.1 ± 1.23 % 102 ± 1.02 %

FARMACÉUTICO 2 101,1 ± 1.78 98 ± 1.15 %

50%

23%

27%

Nº preparaciones VANCOMICINA 10 mg/mL

<90% Conc. Nominal

>115% Conc.Nominal

36%

19%

45%

Nº preparaciones CEFTAZIDIMA

<90% Conc. Nominal

>120% Conc. Nominal

90-120% Conc. Nominal

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Un

idad

es p

rep

ara

das

Intervalos de Concentración (%)

Nº preparaciones por concentración VANCOMICINA

0

2

4

6

8

10

12

>30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 omayor

Un

idad

es p

rep

ara

das

Intervalos de Concentración (%)

Nº preparaciones por concentración CEFTAZIDIMA

Conclusiones

La preparación de IVT en servicios de Urgencias de Oftalmología no cumple

con las especificaciones de concentración de la USP.

Los Servicios de Farmacia deben de hacerse cargo de la elaboración de las

IVT no sólo por cuestiones de esterilidad sino porque el personal de farmacia tiene más experiencia en el

manejo de este tipo de preparaciones.

Control de pH Parámetro crítico que

mide la actividad del

ion hidrógeno

Es de gran importancia

tenerlo presente en la elaboración.

Alto impacto en la calidad y estabilidad de

la formulación.

Objetivo

Elaboración de FM oral ¿pH máxima

estabilidad?

pH estabilidad

principios activos:

Tener en cuenta pH vehículos

•Excipientes (conservantes) influyen en pH

•Caracterizar pH de los vehículos a utilizar

Merino-Bohórquez V, García Palomo M, Portillo Vázquez S, Murillo Izquierdo M, Ávila Álvarez JR, Cameán Fernández M. CONTROL DEL pH EN LA ELABORACIÓN DE VEHÍCULOS

LÍQUIDOS ORALES: ¿REALMENTE SON IMPORTANTES LOS EXCIPIENTES?. Comunicación ORAL. 60 Congreso SEFH.

pH de estabilidad de principios activos

Principio activo Intervalo pH estabilidad

Midazolam 2.5-3.7

Propranolol 2.8-4.0

Hidralazina 3.0-5.0

Flecainida 3.8-4.8

Clonidina 3.5-5.5

Ranitidina 6.7-7.5

Furosemida 7.0-10.0

Fenobarbital 9.2-10.2 The United States Pharmacopeia, 34nd rev., and The national formulary, 29th ed.Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2011.

Material y métodos: • Se elaboraron cuatro lotes de cuatro tipos vehículos líquidos orales:

Jarabe simple (64 partes sacarosa/36 partes de agua)

Jarabe simple con conservantes parahidroxibenzoato de metilo y propilo (Nipagin® BASE al 0.06% p/v y Nipasol®

BASE 0.04%)

Jarabe simple con conservantes parahidroxibenzoato de metilo sódico y propilo sódico (Nipagín® SÓDICO 0.06%

p/v y Nipasol® SÓDICO 0.04% p/v)

Solución de sorbitol al 70% con conservante (sorbato potásico 0.15 % p/v) csp. 100 mL

Elaboración Cada vehículo se

elaboró:

Dos tipos de agua:

Ultrapurificada (tipo Milli-Q)

Purificada (Grifols®)

Dos tipos de azúcar (jarabes):

Azucar doméstico

Sacarosa PhEur (Fagron®)

Medida del pH por triplicado

pHmetro CRISON® GLP21+

(Tª 23.5ºC)

Res

ult

ad

os

Componentes/ pH media±DE

A. Jarabe simple

(64 partes

sacarosa/36 partes

de agua)

B. Jarabe simple con

conservantes

parahidroxibenzoato de

metilo y propilo base

(0.06% p/v-0.04%)

C. Jarabe simple con

conservantes

parahidroxibenzoato de

metilo sódico y propilo sódico

(0.06% p/v-0.04% p/v)

D. Solución de sorbitol

al 70% con sorbato

potásico 0.15 % p/v

AGUA PURIFICADA PhEur +

AZUCAR DOMÉSTICO 6.89±0.050

6.32±0.017

8.79±0.005 6.44±0.005

(EN AGUA PURIFICADA PhEur) AGUA PURIFICADA PhEur +

SACAROSA PhEur 6.60±0.005

5.69±0.015

8.71±0.010

AGUA ULTRAPUFICADA

MILLI-Q + SACAROSA PhEur

6.87±0.08

6.41±0.010

8.75±0.010

6.45±0.005

(EN AGUA ULTRAPURIFICADA

MILLI-Q)

AGUA ULTRAPUFICADA

MILLI-Q + AZUCAR

DOMÉSTICO 6.49±0.051 6.06±0.026

8.90±0.050

pH AGUA ULTRAPURIFICADA

MILLI-Q 6.58±0.010

pH AGUA PURIFICADA PhEur 5.56±0.010

SOLUCIÓN DE MIDAZOLAM 1 mg/mL

A B C

Jarabe simple COMERCIAL Fabricante Guinama® Acofarma® Fagron®

Componentes % Composición % Composición % Composición

Sacarosa 64 64 64

Agua purificada 36 36 36

Metil paraben 0,06 (sódico) - 0,1 (base)

Propil paraben 0,04 (sódico) - -

Sorbato potasico

Benzoato sódico

Ácido cítrico

- c.s. -

pH

7-9

5.5

4.4-4.6

Conclusiones

Para principios activos sean estables a pH

básico se debería utilizar el vehículo

C.

Para principios activos cuya estabilidad máxima

sea en medio ácido podrían utilizarse A, B y D

según convenga y un ácido débil (p.e., ácido cítrico) para alcanzar el

pH óptimo.

Vehículos elaborados con:

•Azúcar doméstico en general, tiene pH más alcalino frente a los vehículos de sacarosa PhEur probablemente por las impurezas que aporta.

•Agua Milli-Q tienen un pH más alcalino que los de agua purificada probablemente por tener un pH más cercano a la neutralidad que el agua purificada.

El tipo de agua no influye en la elaboración de sorbitol como

vehículo.

Ejemplos: Fenobarbital solución 10 mg/mL

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

D I A 0 D I A 5 D I A 7 D I A 1 4 D I A 2 1 D I A 2 8 D I A 4 2 D I A 5 0 D I A 6 0 D I A 9 0

% R

ECU

PER

AC

IÓN

% C O N T E N I D O E N P R I N C I P I O A C T I V O F E N O B A R B I T A L

F O R M U L A I C O N E S C O N C O N S E R V A N T E S

F1 40ºC F1 25ºC F1 5ºC

7

7,5

8

8,5

9

9,5

10

DIA 0 DIA 5 DIA 7 DIA 14 DIA 21 DIA 28 DIA 42 DIA 50 DIA 60 DIA 90

pH

Evolución pH fenobarbital (CON CONSERVANTES)

- pH estabilidad 9.2-10.2 - pH<9degradación del principio activo

Control de osmolalidad

• Es una propiedad coligativa que depende del número de moléculas en una disolución relacionada con la presión osmótica.

• La osmolalidad de una solución es una cantidad teórica expresada en osmoles por Kg (Osmol por Kg) de una solución.

• La osmolalidad de la sangre oscila 285-310 mOsm/Kg

• El osmómetro permite calcularla a través del descenso del punto de congelación de una solución.

• Su control resulta útil en: • Soluciones orales (pediátricas-neonatales) • Colirios • Preparados intravenosos (riesgo de flebitis química)

Ejemplos de osmolalidad de soluciones

Clonidina 20 mcg/mL sol. oral 1350 mOms/Kg

Hidralazina 10 mg/mL sol. oral 1398 mOsm/Kg

Fenobarbital sódico 10 mg/mL sol. oral 2916 mOms/Kg

Isoniazida 50 mg/mL sol. oral 2890 mOsm/Kg

Etambutol 50 mg/mL sol. oral 2375 mOsm/Kg

Solución Nefroprotectora

Solución intravenosa 582 mOsm/Kg

Control de partículas (I)

a) Visibles:

• Objetivo: detección de partículas extrañas, móviles no disueltas, distintas de las burbujas de un gas y que están presente involuntariamente en las soluciones.

• Aparato: cubículo de luz con intensidad adecuada con fondo negro y blanco sobre el que se invierte la solución para inspeccionar partículas visibles.

Control de partículas (II)

b) Sub-visibles: • Contaje de partículas subvisibles en soluciones inyectables para

uso parenteral (reconstituidas o no) exentas de partículas.

• Métodos: 1. Método de obscuración de la luz:

• Partículas sólidas y líquidas en suspensión. • Si no cumple los límites o por razones técnicas (viscosidad) se pasa a

método 2. • Grandes volúmenes.

2. Método de Microscopía óptica: microscopio binocular, iluminadores y retícula de medición de diámetro de partículas.

Controles gravimétricos

• ENSAYO DE UNIFORMIDAD DE MASA (RFE 2.9.5)

- Objetivo: para garantizar la uniformidad de las unidades de dosificación, cada unidad en un lote debe tener un contenido de fármaco dentro de un intervalo estrecho alrededor de la cantidad declarada.

- Método: 1. Pesar individualmente 20 unidades tomadas al azar o, para las preparaciones unidosis

presentadas en envases individuales, el contenido de 20 unidades, y determinar la masa media.

2. No más de 2 de las 20 masas individuales se desvían de la masa media en un porcentaje más elevado que el porcentaje de desviación indicado en la Tabla 2.9.5.-1. y ninguna se desvía en más del doble de ese porcentaje.

Tabla 2.9.5-1 Forma farmacéutica Masa media Porcentaje de desviación

Comprimidos (no recubiertos y recubiertos con película)

80 mg o menos 10

Más de 80 mg y menos de 250 mg 7,5

250 mg o más 5

Cápsulas, granulados (no recubiertos, unidosis) y polvos (unidosis)

Menos de 300 mg 10

300 mg o más 7,5

Polvos para administración parenteral* (unidosis)

Más de 40 mg 10

Supositorios y óvulos Todas las masas 5

Polvos para colirios y polvos para baños oculares (unidosis)

Menos de 300 mg 300 mg o más

10 7,5

* Cuando la masa media es igual o inferior a 40 mg, la preparación no se somete al ensayo de uniformidad de masa, sino al ensayo de uniformidad de contenido de las preparaciones unidosis (2.9.6).

Ejemplo práctico: cápsulas dexametasona 10 mg

Ejemplo práctico: cápsulas dexametasona 40 mg

Control microbiológico no estériles (USP <61> y <62>) (I)

• Prueba de promoción del crecimiento y aptitud del método de recuento:

Demostrar la capacidad de crecimiento de cepas

patrón en la formulación del estudio.

S. aureus ATCC 6538, P. aeruginosa ATCC 9027, B. subtilis ATCC 6633, C. albicans ATCC 10231, A. brasiliensis ATCC 16404, E. coli ATCC 8739, S. enterica ATCC 14028 y C. sporogenes ATCC 11437.

Control microbiológico no estériles (USP <61> y <62>) (II)

• Pruebas de recuento microbiano en placa

Recuento total de microorganismos aerobios (RTMA) y el recuento total

combinado de hongos filamentosos y levaduras (RTCHL) que podían desarrollarse en condiciones aerobias.

Límite: RTMA de 102 y RTCHL 101 y debe haber ausencia de E. coli.

Control microbiológico no estériles (USP <61> y <62>) (III)

• Pruebas de crecimiento de microorganísmos específicos

Demostrar la ausencia o presencia limitada de microrganismos

específicos.

Detección de bacterias gram negativas tolerantes a bilis: E. coli,

Salmonella, P. aeruginosa, S.aureus, Clostridios, C. albicans.

Objetivos

I. Estudio de la estabilidad fisicoquímica de clonidina solución

En diferentes condiciones de conservación durante un período de tiempo de hasta 90 días siguiendo las recomendaciones de las guías ICH.

Las condiciones a estudiar serán tres: Refrigeración (2-8ºC) Temperatura ambiente (25±2ºC) 40 ºC (±2ºC)

II. Estudio microbiológico según USP Envases cerrados Envases abiertos

Estudio de estabilidad fisicoquímico y microbiológico de clonidina en solución.

Metodología: Elaboración

Elaboración de las fórmulas:

•Fórmula 1(CON conservante): •Clonidina clorhidrato SM (1 mg/mL)………………...2 mL •Agua ultrapura………………………………….…..….…48 mL •Sorbato potásico……………………………………….….150 mg • Jarabe simple (sacarosa/agua UP 64:36) csp…100 mL •Ajustado a pH=4-5 con ácido cítrico 25%.

•Fórmula 2 (SIN conservante):

•Clonidina clorhidrato SM (1 mg/mL)…………….…..….2 mL •Agua ultrapura……………………………………………..…48 mL • Jarabe simple (sacarosa/agua UP 64:36) csp……..100 mL •Ajustado a pH=4-5 con ácido cítrico 4%.

Metodología: condiciones almacenamiento

Elaboración de 18 botes de vidrio topacio:

F1: Fórmula CON conservantes

LOTE A: 3 BOTES A 40ºC

LOTE B: 3 BOTES A 25ºC

LOTE C: 3 BOTES A 5ºC

F2:Fórmula SIN conservantes

LOTE A: 3 BOTES A 40ºC

LOTE B: 3 BOTES A 25ºC

LOTE C: 3 BOTES A 5ºC

Solución madre 1 mg/mL

3 BOTES A 5ºC

CERRADOS Día 0 Día 7 Día 14 Día 28 Día 42 Día 60 Día 90

F1 40ºC

F1 25ºC

Bacterias y hongos - -

Bacterias - - - - - -

Bacterias - -

F1 5ºC

F2 40ºC

Hongos - - -

F2 25ºC

Bacterias -

F2 5ºC

Bacterias - - - - - -

Bacterias -

Bacterias -

Resultados microbiológicos: envases NO esterilizados

Resultados microbiológicos: ESTERILIZADOS

CERRADOS Día 0 Día 7 Día 14 Día 28 Día 42 Día 60 Día 90

F1 40ºC

F1 25ºC

F1 5ºC

F2 40ºC

F2 25ºC

F2 5ºC

Resultados microbiológicos: envases esterilizados

Aristóteles

“Somos lo que hacemos día a día. De modo que la excelencia no es un acto,

sino un hábito”.