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CursoEntrenamiento en LipidologíaTema 2: Farmacología con sentido fisiopatológico

Intervenciones sobre el nacimiento, transformación y eliminación de las lipoproteínas apoB100 para reducir su potencial aterogénico

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

el CIC

Declaración de derechos de autor y responsabilidad educativa

Esta presentación fue elaborada por el Doctor

Enrique C. Morales Villegas, a quien pertenecen

todos los derechos de autor. La información

contenida representa la opinión del autor según

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La Bibliografía incluida, corresponde a las

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Este material medico-científico tiene fines

meramente educativos, y va dirigido

exclusivamente a profesionales de la salud. Ni el

Autor ni Novartis México, en calidad de

patrocinador u organizador del evento en el que

se desarrolla esta presentación, se

responsabilizan por el uso de la información

proporcionada.

Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista, Cardiólogo e Investigador

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


elcicags

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https://twitter.com/elcicagshttps://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ

Revisar sobre las bases fisiológicas y fisiopatológicas de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis, las diferentes intervenciones para la compresión del riesgo cardiovascular ateroscleroso


Mi Objetivo

el CIC

Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857

Anti-Aterogénesis

Anti-Inflamación. Monocito M2

. Linfocitos Th2

. Interleucinas anti: IL10

Pro-Aterogénesis

Inflamación. Monocitos M1

. Linfocitos Th1

. Interleucinas pro: IL6

VLDL, IDL, LDLmg/dL/años

5,000

Estrategiasvs LipoproteínasapoB100


Agente Causal. Temprana: earlier. Intensiva: lower. Sostenida: longer

el CIC

Morales-Villegas E. Cardio-Lipidología. 2012

Sniderman AO et al. JAMA Cardiology. 2019: published on line October 23, 2019

Laufs U et al. Eur Heart J. 2020; 41:99-109

CII

CIII

B100E

VLDL

El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100

Colesterol no-HDL3 horas- vida media circulante +3 días

CII

B100E

IDL

CIII

B100

LDL

E

Metabolismo endógeno de lipoproteínas apoB100:

1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar VLDL-IDL-LDL


el CIC

CII

CIII

B100E

VLDL

Triglicérido

Colesterol:. Esterificado

. Libre

Fosfolípido

Apoproteínas B100 CIII CII E

Estructuración hepática de VLDL




Receptor

LDL

Receptor

LRP1

Inhibe

LPLipasa

Activa

LPLipasa

Estructuración de VLDLIntervenciones terapéuticas:

vs síntesis de apoB100: . Mipomersen: Oligonucleotido antisentido -ASO- 2aG vs RNAm apoB100. Imita a la hipobetalipoproteinemia.

vs lipidación VLDL: . Lomitapide: Molécula pequeña inhibidora de la Proteína de Tranferencia Microsomal -MTP-. Imita a la abetalipoproteinemia.

Ray K, Corral P, Morales E, Nicholls S. Pharmacological lipid-modification Therapies for Prevention of Ischaemic Heart Disease: Current and future options. Lancet. Doctopic: Review and Opinion. 2019; S0140-6734(19)31950-6

el CIC


1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL


el CIC




Cofactores en la Transformación de una Lipoproteína apoB100

CII

B100E

IDL

CIII

-++

Activa efecto LPL y transformación:

+ Proteoglicanos

+ LMF1 (Lipase Maturation Factor)

+ GPIHBP1 (Glycosyl Phosphatidyl Inositol

anchored High Density Lipoprotein

Binding Protein)

+ Apo AV

Inhibe efecto LPL y transformación:

- ANGPTL III

(ANGiopoietin Protein Like III)

- ANGPTL IV

(ANGiopoietin Protein Like IV)

- Apo CIII

-

LE

Transformación periférica de VLDL-IDL-LDLIntervenciones terapéuticas:

vs ANGPTL3: . Evinacumab: Anticuerpo monoclonal vs ANGiopoietin Protein Like 3. Vupanorsen: Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de ANGPL3 . ARO-ANG3: Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de ANGPL3

vs apoCIII: . Volanesorsen: Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de apoCIII. AKCEA-ApoCIII: Oligonucleotido antisentido -ASO- vs RNAm de apoCIII enriquecido c/GLN-Na

vs síntesis de TGL y pro LPL: . Ácidos grasos Omega 3: vs síntesis de TGL y PPL y pro lipolisis periférica entre otras acciones

pro PPAR alfa: . Fibratos y SPPARM: Moléculas pequeñas inductoras de lipolisis periférica -+LPL, +apoAV, -apo

CIII-, de la incorporación de AGL -CD36, FABP- y de la β-oxidación de AG.

Ray K, Corral P, Morales-Villegas E, Nicholls S. Pharmacological lipid-modification Therapies for Prevention of Ischaemic Heart Disease: Current and future options. Lancet. Doctopic: Review and Opinion. 2019; S0140-6734(19)31950-6

el CIC


1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL


el CIC




B100

LDL

El nacimiento y la transformación de una Lipoproteína apoB100

CIII

CII

E

Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985

Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985

Dominio de unión a apoB100

Dominio con homología EGF

Dominio de unión a PCSK9

Dominio intracitoplasmático

Dominio transmembranal

Dominio rico en azúcar

SREBP2Cromosoma 19

Hepatocito

Espacio intersticial

Espacio hepatobiliar

Síntesis de receptor para LDL

ABCG5-ABCG8

Incorporación celular de LDL

Hepatocito

SREBP2Cromosoma 19

Joseph L Goldstein, Michel S Brown and Richard GW Anderson 1985

Nobel Lecture, Medicine and Phisiology 1985

Espacio intersticial

Espacio hepatobiliarABCG5-ABCG8

el CIC

Eliminación hepatobiliar de LDLIntervenciones terapéuticas:

vs HMGCoAR: . Estatinas: Moléculas pequeñas inhibidoras competitivas de HMGCoAR en la síntesis de colesterol e incrementadoras de RLDL

vs NPC1L1: . Ezetimibe: Molécula pequeña inhibidora selectiva de NPC1L1 en la absorción intestinal de colesterol e incrementadora de RLDL

vs ATPCL: . Ac. Bempedóico: Prodroga con activación hepática a bempedoyl-CoA inhibidora de ATPCL en la síntesis de colesterol e incrementadora de RLDL

vs PCSK9:. Evo y Alirocumab: Ac monoclonales vs PCSK9 circulante e incrementadores de RLDL. Inclisirán: Molécula silenciadora de RNAm PCSK9, afín a los receptores hepáticos de

asialoglicoproteínas, inhibidora de la síntesis de PCSK9 e incrementadora de RLDL



1. Estructuración hepática de VLDL2. Transformación periférica de VLDL-IDL-LDL3. Eliminación hepatobiliar de VLDL-IDL-LDL4. Estructuración de LP “a”


el CIC

B100

LP“a”Rica en C

Lipoproteína a minúscula. Una lipoproteína apoB100 especial por contener apo A

apoA




Estructuración de Lp“a”Intervenciones terapéuticas:

vs síntesis de APO(a):. Pelacarsen: Oligonucleotido anti-sentido silenciador de RNAm de apoA


Concluyendo





CII

B100E

IDL

CII

CIII

B100E B100

LDLRicas en TG

VLDLRica en C

1 - número circulante + 10

Integrantes de lipoproteínas con apoB100

Mipomersen

Lomitapide

Evinacumab

Vupanorsen

ARO ANG3

Volanesorsen

AKCEA

ApoCIII

Omega3

Fibratos

SPPARM

Estatinas

Ezetimibe

Ac. Bempedoico

Ab. PCSK9

Inclisiran

Lipoproteina“a”

. Pelacarsen

CIII

Vergallo R and Crea F. N Engl J Med. 2020; 383:846-857

Anti-Aterogénesis

Anti-Inflamación. Monocito M2

. Linfocitos Th2

. Interleucinas anti: IL10

Pro-Aterogénesis

Inflamación. Monocitos M1

. Linfocitos Th1

. Interleucinas pro: IL6

VLDL, IDL, LDLmg/dL/años

5,000

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Intervenciones sobre el nacimiento, transformación y eliminación de las lipoproteínas apoB100 para reducir su potencial aterogénico

Evento patrocinado por NovartisProfesor titular: Dr. Enrique C. Morales-Villegas


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