Bessie Dashiell. Photo courtesy of the Rockefeller Archives

Por qué el sistema inmune le es difícil reaccionar frente a

una célula tumoral que frente a una célula xenogénica o a un

patógeno……..

• Hay menos diferencias genéticas

• No hay diferencias en CMH

• No hay PAMP

• No existe el contexto de

destrucción celular que produce

un agente infeccioso.

INMUNOVIGILANCIA E INMUNOEDICIÓN

- Burnet y Thomas 1957 Respuesta inmunológica adaptativa

es responsable de prevenir el

desarrollo del cáncer en individuos inmunocompetentes

- Stutman 1974

La inducción de tumores en

ratones inmunocompetentes

era similar que en ratones

inmunodeficientes

Inmuno-

Vigilancia

1990 IFN-γ (gama interferón)- en injertos

2001 – EL SISTEMA INMUNOLÓGICO

Controla la cantidad y calidad de la respuesta

inducida contra el tumor INMUNOGENICIDAD

NO – EDITADOS

EDITADOS

INMUNOEDICIÓN

Los tumores en ratones

inmunodeficientes

+++ Inmunogénicos

Ratones inmunocompetentes

¿Cuál es la

participación del

sistema

inmunológico?

CÁNCER

Protege

Previene

Elimina

SISTEMA INMUNOLÓGICO CONTRA EL CÁNCER

En infecciones virales y suprime

los tumores inducidos por virus

El establecimiento de

microambientes inflamatorios

que facilitan la tumorogénesis

Células tumorales

Que coexpresan

ligandos o antígenos

para activación de

células de la

respuesta innata y

adaptativa

Según Shcreiber, Inmunoedición

del cáncer tiene tres fases:

FASE DE ELIMINACIÓN - INMUNOVIGILANCIA

FASE DE EQUILIBRIO

FASE DE ESCAPE

Inmunidad Innata y Adaptativa

clínicamente NO aparente

Estado de Dormancia latente

Evaden al sistema inmunológico

evitan su eliminación

TEORIA DE LAS TRES “E”

INMUNOEDICIÓN

El sistema inmunológico

protege al hospedero contra el tumor

También modula la inmunogenicidad

De tal manera que:

Es protector y también inductor

de acciones que promueve

el desarrollo del cáncer

ANTIGENOS

Cualquier sustancia que

pueda unirse

específicamente a un

anticuerpo o al receptor

de linfocitos T

MOLÉCULAS QUE SON UTILIZADAS PARA

UNIRSE A LOS ANTÍGENOS

•ANTICUERPOS (Ac)

•MOLÉCULAS DEL

COMPLEJO

PRINCIPAL DE

HISTOCOMPATIBILIDA

D (MHC)

•RECEPTORES DE

LINFOCITOS T (RLT)

Reconocimiento de Antígenos

Anticuerpos

Azúcares

Lípidos

Autacoides

Hormonas

Macromoléculas

Acidos nucleicos

Fosfolípidos

proteínas

Linfocitos T

Péptidos

Los antígenos reconocidos por Linfocitos o Anticuerpos

específicos, solo algunos son capaces de activar a los

linfocitos

INMUNÓGENO

SISTEMA INMUNE EN RESPUESTA

A CÉLULAS TUMORALES

- SE BASA EN SU ESTRUCTURA MOLECULAR

-ORIGEN CELULAR

* Antígenos: diagnóstico, pronóstico y seguimiento

PA

TR

ON

ES

DE

EX

PR

ES

ION

Antígenos específicos

de tumores

Presentes en

células tumorales

Antígenos asociados

a tumores

Presentes en células

tumorales y normales

ANTICUERPOS

MONOCLONALES

Los linfocitos T es la principal célula

De defensa inmunitaria ante tumores

Los antígenos son

heterogéneos

y reconocidos por los

linfocitos Th (TCD4) y Tc (TCD8)

PRINCIPALES ANTÍGENOS TUMORALES

PRODUCTOS DE GENES MUTADOS ANTÍGENOS ÚNICOS

ANTÍGENOS TUMORALES PRODUCIDOS POR VIRUS ONCOGÉNICOS

EXPRESIÓN O SOBREEXPRESIÓN ABERRANTE DE PROTEÍNAS CELULARES

ANTÍGENOS ONCOFETALES

ANTÍGENOS DE DIFERENCIACIÓN ESPECÍFICOS DE TIPO CELULAR

GLUCOPROTEÍNAS Y GLUCOLÍPIDOS DE SUPERFICIE CELULAR ALTERADOS

Antígenos únicos neoantígenos, producto de aberraciones cromosómicas:

moléculas mutadas (K-RAS, BRAF, CDKN2A)

•Vías de señalización

celular

•Crecimiento de células

•Apoptosis

Participa en

señales de

transcripción y

crecimiento celular

Transcripción de

isoformas de p16,

inhibidores de

quinasas

Antígenos de diferenciación Células normales y transformadas del mismo

linaje (CEA, PSA, MELAN-A)

Correlacionar

Antígenos sobreexpresados Células transformadas disminuyen o aumentan la

producción de algunas proteínas ( mucinas, ciclinas,

P53, HER-2, PSA, CEA)

Antígenos testiculares Células germinales testiculares MHC- y

en el trofoblasto placentario, el origen de

los Ag son las alteraciones epigenéticas

en las células transformadas que

inducen la expresión de genes

silenciados

(MAGE; BAGE; GAGE )

Los genes BAGE y GAGE sólo se expresan en el testículo

Antígenos oncofetales Moléculas expresadas en el

desarrollo fetal y son silenciadas en

el nacimiento y las transformadas

vuelven a expresarlas (AFP, CEA)

Antígenos de oncogenes Las mutaciones de los protooncogenes

propios o asociados pueden causar mutaciones

(P53, Her-2, familia Ras)

Antígenos de virus oncógenos Ag propios de virus, E6 y E7 (HPV), Poliomavirus,

Hepatitis

INMUNIDAD

INMUNIDAD INNATA

INMUNIDAD ADQUIRIDA

ESQUEMA MICROAMBIENTE

La evaluación del

microambiente es clave

en la caracterización de

tumores

Fibroblastos Células

tumorales

Células

Sistema

inmune

Células

mesenquimales PMN

Macrófagos Adipocitos Citocinas Factores de

Crecimiento

DEFINICIÓN

La interacción de la célula

cancerosa con diferentes tipos de

células estromales y endoteliales,

así como moléculas que pueden

tener una participación anti- o pro-

tumorales se define como el

microambiente del tumor

MICROAMBIENTE TUMORAL

VISIÓN “REDUCCIONISTA”

El tumor como un conjunto de células

transformadas que crecen, proliferan e

invaden guiadas por su “fondo genético

alterado” y que metastatizan debido a

su afán de supervivencia

No permite entender claramente la

progresión de la enfermedad.

VISIÓN HETEROGÉNEA

Este enfoque muestra a las células

tumorales interaccionando

constantemente con diferentes

tipos celulares que incluyen células

inflamatorias inmunes, endoteliales

y estromales, conceptuando un

nuevo tejido nombrado como

microambiente tumoral.

¿Cuál es la

importancia de definir

el microambiente

tumoral?

R/

•Es el eje central que permita comprender

las fallas y también la efectividad de la

respuesta al tratamiento alrededor del

tumor

•Explicar como modular la respuesta

contra el tumor independientemente de la

genética de fondo de la célula cancerosa

RESPUESTA

INMUNOLÓGICA

INNATA

Células de la respuesta

inmunológica innata

•Linfocitos NK

•Macrófagos

•Granulocitos

•Células dendríticas

•Linfocitos T gamma y delta

Neutrofilos - polimorfonucleares

Basófilos

Eosinófilos

Inmunidad innata vrs. Tumores

• Células y factores solubles involucrados en la

respuesta antitumoral en el microambiente del tumor

• Algunas veces se asocia a la inducción tumoral

• Eliminación de células tumorales Dependen de:

• Antígenos presentados en el tumor

• Participación de los DAMP

• Crear un puente con la respuesta inmunológica

adaptativa

Células de la respuesta

inmunológica innata

•Linfocitos NK

•Macrófagos

•Granulocitos

•Células dendríticas

•Linfocitos T gamma y delta

Neutrofilos - polimorfonucleares

Basófilos

Eosinófilos

•Linfocitos NK: Natural Killer

Linfocitos NK • No expresan complejos TCR/CD3

• Receptores KIR (inibhidor de muerte) y KAR (activador

muerte) discrimina células normales – anormales

• Eliminan a células

transformadas

circulantes y previenen

metástasis

• Mecanismos: perforinas,

granzimas y producción de citocinas (IL-2 y IFNγ)

• LAK (células asesinas activadas)

• Se inhibe en presencia de TGF-β

MACROFAGOS

Los macrófagos, ángeles o demonios

Macrophages, angels or demons Francisco

Javier Ochoa-Carrillo,1 Alejandro Bravo-

Cuellar.2

MACROFAGOS

• Son de estirpe mieloide

• Se encuentran en algunos tumores sólidos

• Constituyen la población MAT (Macrophagos-

asociated tumors)

• Pueden inhibir o promover la progresión tumoral

• Se describen M-1 y M-2

Tipos de Macrófagos

• M-1:

• Funciones antitumorales

• Son inducidos por la presencia

de GM_CSF, IFN-gama, y los

agonistas de TLR y en

presencia de actividad citotóxica

• Pueden eliminar la célula

transformada mediante

liberación de enzimas

lisozomales

• Producen TNF-alfa: auxiliar en

la eliminación de células

transformadas e induce trombos

sanguíneos

Tipos de Macrófagos

• M-2:

• Promueven el tumor

• Son inducidos bajo la

influencia de la IL-4, IL-10 y

M-CSF

• Contribuyen a la regulación

inmunológica negativa por la

producción de IL-10 y TGF-

beta

• Contribuyen al reclutamiento

de los linfocitos Treg

mediante la producción de

CCL22

Macrófagos

Inhiben o promueven la progresión tumoral

• IFNγ M1 (macrófago-1) funciones antitumorales

• IL4, IL10, IL14 M2 (macrofago-2)recluta

linfocitos Treg

•Mecanismos tipo 1:

• liberación de enzimas lizosomales,

• producen TNFα auxiliar en la eliminación de células

tumorales e inducen una trombosis en los vasos

sanguíneos.

Granulocitos

• PMN:

• Principales infiltrantes de

tumores “inflamación”

• Son reemplazados por M-2 y

por MDSC (células supresoras

de origen mieloide)

• La relación neutrófilo-linfocito

“mal pronóstico”

Granulocitos

Células cebadas o mastocitos:

• se asocia a reestructuración

de la matriz extracelular

mediante la secreción de

citocinas

• La histamina funciona como un

regulador negativo, por lo que

induce el crecimiento del tumor

“se asocia a metástasis”

Célula dendrítica

Células dendríticas • Ganglios linfáticos

cercanos al tumor

• Dentro del tumor

fenotipo inmaduro

• Los gangliósidos

liberados por la célula

tumoral inhiben su

activación

• Estimulan a los Treg

Células T Gamma Delta (gd)

Matthias Eberl, Universidad de Cardiff, Reino Unido Adrian Hayday, King’s College London, Reino Unido Traducción: Jesús Gil, Würzburg, DE (SEI)

Las células T gamma delta (γδ)

• Son el prototipo de células T “no convencionales”

• Representan una pequeña población de células T

• Se caracterizan por la expresión del receptor de célula

T (TCR)heterodimérico compuesto por las cadenas g y d.

• Esto produjo que quedaran relegadas a un segundo plano en

comparación con las celulas T helper CD4+ y los linfocitos

T citotóxicos CD8+, que expresan las cadenas α y ß en sus

TCRs.

• Al igual que estas últimas, las células T γδ son principalmente

timo-dependientes.

Linfocitos T gamma y delta (Tγδ)

• No expresan correceptores CD4 y CD8

• No dependen de MHC

• No requieren APC para activación

• Expresan receptores tipo Toll

• Reconoce antígenos propios y no propios

• Su actividad citotóxica es directa como los NK

RESPUESTA

INMUNOLÓGICA

ADAPTATIVA

Resultado de la coordinación estrecha del

sistema inmunológico innato y adaptativo

•El sistema innato se activa por la presencia

de DAMP y PAMP

•Estimula la formación de Th

Linfocito T CD4

APC

LTCD4

IL-2R

Autoactivación

Proliferación Activación

Liberación de citoquinas y de

otros factores de crecimiento y

diferenciación.

• Producen IFNγ al reconocer antígenos tumorales.

• El endotelio aumenta la expresión de CMH, atrae células efectoras que infiltran el nódulo tumoral y amplifican la reacción inflamatoria.

Linfocitos T CD4

Th1 Favorecen actividad Tc

Liberan IL2 y INF γ

Th2 Respuesta humoral

Secretan IL4, IL5, IL10, IL13

Th17

Median efectos funcionales y reguladores al producir

IL7 o CTLA8 con expresión de bajos niveles de PD1 y

Fox3

Treg Regulan la respuesta

inmunológica Tolerancia

Obstaculizan la eliminación del tumor

Linfocito TCD8

Autoactivación

MHC I

TCR MHC I

Ag IL-2R

LTCD8 LTCD4

IL-2R

TCR

(ya activado)

• Reconocen antígenos presentados por CMH clase I expresadas por células tumorales y las matan

• El tejido tumoral se inflama y atrae más leucocitos

Linfocitos B • La generación de Anticuerpos contra Antígenos de

superficie, puede tener actividad antitumoral directa

• La generación de Anticuerpos contra proteínas

intracelulares facilita la respuesta de T

• Los Anticuerpos fijadores de complemento

promueven su activación

• La Citotoxicidad por células dependientes de Ac

(ADCC)

Linfocito B

Proliferación Progenie

Célula B

Célula B

Célula B

de memoria

Anticuerpos

Célula B Célula TH

La opsonización de los tumores

Activación de la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC)

Activación del complemento

Avances en diagnóstico y tratamiento

• Estas aplicaciones no solo se han dirigido hacia los aspectos etiológicos y

patogénicos de las neoplasias sino también a su diagnóstico y

tratamiento.

Avances en los procedimientos diagnósticos

• Proteómica: identificación de proteínas especificas de tumor

• Inmunodetección de antígenos tumorales (PSA)

• Combinación de anticuerpos con resonancia magnética

• Detección de metástasis por PET (tomografía por emisión de positrones)

Inmunoterapia

• Busca manipular y amplificar el sistema inmunitario

a fin de favorecer la erradicación del tumor.

• Inmunización con antígenos tumorales

• Inmunoterapia con células T adoptivas

• Administración de anticuerpos monoclonales