ELA España 11 años de lucha contra la Leucodistrofia

Más de 200 casos localizados

Por categorías

ALD: 72 AMN: 25 MLD: 25 PMD: 21 L. Indeterminadas: 21 S. Krabbe 8 S. Cach: 7 S. Aicardi Goutieres: 4 S. Zellweger:3 S. Alexander: 3 Canavan: 3 Otras LDs.: 11

Álaba 5 casos (1 AMN, 2 Aicardi- Goutieres, 1 PMD, 1 ALD)

Albacete 5 casos ( 3 ALD, 1 AMN, 1 Otras LD)

Alicante 9 casos (5 ALD, 2 L.IND, 1 PMD, 1 Zellwerger)

Almería 3 casos (1 S. Alexander, 1 L.IND, 1 Síndrome de Cach)

Asturias 1 caso (1 S. Alexander) Ávila 1 caso (1 Krabbe) Badajoz 5 casos (2 ALD, 1 Zellwerger,1

L.IND, 1 Otras LD) Bilbao 8 casos (2 PMD, 1 Krabbe, 1 ALD,

5 AMN) Barcelona 8 casos (3 MLD, 2 I.IND, 1

AMN, 1 ALD, 1PMD) Burgos 2 casos (1 AMN, 1ALD) Cáceres 2 casos (1 S. Alexander, 1 MLD) Cádiz 2 casos (3MLD, 1PMD, 2ALD, 1

L.IND, 1 Otras LD) Castellón 1 caso (1 ALD) Ciudad Real 2 caso (1 Cach, 1 Krabbe) Córdoba 4 casos (1 PMD, 1L.IND, 1MLD,

1 Síndrome de Cach) Cuenca 3 casos (3ALD) Granada 2 caso (1 ALD, 1 AMN) Gerona 3 casos (1PMD, 1MLD, 1

Canavan) Guadalajara 5 casos (3 ALD,1 L.IND,

1PMD) Guipúzcoa 2 casos (2AMN) Huesca 2 casos (2 L.IND) Islas Baleares 5 casos (4ALD, 1L.IND).

Islas Canarias 6 casos (1PMD, 1MLD, 1 LDIND, 1 Arcardi- Goutieres, 2 Otras LD)Jaén 9 casos (3 P. Like, 1 Canavan, 2 Cach,1 PMD, 2 ALD)La Coruña 5 casos (2ALD, 1MLD,1AMN,1 PMD)La Rioja 2 casos (2ALD)León 1 caso (AMN)Lerida 2 casos (1PMD, 1ALD)Lugo 1 (En estudio)Madrid 38 casos (5 L.IND, 11ALD, 4PMD, 1 Canavan,6MLD, 7AMN, 2 Aicardi- Goutieres, 1 Krabbe, 1 Otras LD)Málaga 7 casos (5 ALD,1 MLD, 1 Cach, 1 Otra LD)Murcia 4 casos (3MLD, 1 Otra LD)Navarra 4 casos (2 ALD, 1 L.IND, 1 Otras LD)Pontevedra 6 casos (1PMD, 1 Krabbe, 2 ALD, 1 L.IND, 1 Otras LD)Segovia 1 caso (1PMD)Sevilla 5 casos (2 ALD,1 Krabbe, 1 s. Cach, 1 Otras LD)Tarragona 2 caso (1ALD. 1 Krabbe)Toledo 6 casos (3ALD, 1Krabbe, 1 L.IND, 1 AMN)Valencia 7 casos (3ALD,2AMN,1MLD, 1 Zellwerger)Valladolid 5 casos (2ALD,1AMN,2MLD)Zaragoza 7 casos (6ALD, 1 MLD)

Por provincias

Las leucodistrofias Las enfermedades desmielinizantes son aquellas que se

caracterizan por presentar destrucción de la mielina en el curso de su evolución.

El término de leucodistrofia se reserva a las enfermedades desmielinizantes que presentan afectación primaria y predominante de la mielina del SNC, aunque en alguna de ellas se afecta ademas el SNP, producida por déficit enzimático y de origen genético hereditario.

Primeros signos clínicos, en relación con la edad: En el lactante predomina la detención e involución del

desarrollo psicomotor, con irritabilidad, dificultad de alimentación

El síntoma inicial mas constante a partir del primer año es la alteración de la marcha

A partir de los cinco años son los síntomas mentales los primeros que aparecen: problemas de comportamiento, déficit de atención, del aprendizaje y del lenguaje

En el adulto son los síntomas psiquiátricos los que preceden durante largo tiempo a los síntomas neurológicos, o constituyen ellos solos el cuadro clínico

Diagnóstico diferencial.

Diagnóstico diferencial con otros procesos que cursan con desmielinización, como son:

Enfermedad de Leigh.Enfermedad de Leber.Síndrome de Sjögren-Larson.Esclerosis múltiple.Enfermedad de Schilder.Encefalitis adquiridas: PESS, Encefalomielitis aguda

diseminada, HIV y sarampión.Distrofia muscular congénita.Condrodisplasia punctata rizomiélica.

De los que se diferencia por:su carácter primario, su origen genético, la ausencia de reacción inflamatoria.

El diagnostico diferencial con otros procesos metabólicos degenerativos se realiza con cada leucodistrofia concreta, atendiendo a:

caracteristicas clínicas bioquímicas neuroimagen genético-moleculares.

La diferencia con los procesos que afectan a la sustancia gris radica en la propia naturaleza de la afectación que condiciona en las leucodistrofias una menor frecuencia de crisis comiciales y de transtornos cognitivos, que se manifiestan cuando la destrucción de mielina afecta al axon.

Categorías:

Peroxisomales

Lisosomales

Cavitarias

Hipomielinizantes

Indeterminadas

No clasificadas

Peroxisomales

ALD / AMN

Enfermedad de Refsum adulta

Enfermedades del espectro Zellweger:

S. Zellweger Adrenoleucodistrofia neonatal Enfermedad de Refsum infantil

Adrenoleucodistrofia (ALD)

Es el tipo de leucodistrofia más común. Afecta a casi el 30 % de los casos identificados. Su frecuencia es de 1 cada 17.000 varones.Ligada al cromosoma X, puede comenzar en la infancia, en la adolescencia o en la edad adulta. Se caracteriza por una desmielinización progresiva del sistema nervioso central y periférico asociada a una insuficiencia suprarrenal y a una acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en el organismo.

Fenotipos: Cerebral: Infantil, de los 2 hasta los 10 años (34% de los

casos) Adolescente

Adulta, de un 7 a un 14%, pueden ser diagnosticados erróneamente de esquizofrenia, u otros desordenes psiquiátricos Medular: Adrenomieloneuropatía (27% de los casos)

Dificultades en el diagnóstico:

Primeros síntomas confundidos trastornos o enfermedades mucho menos severas y más comunes, como problemas de desarrollo y comportamiento, déficit de atención o problemas de aprendizaje.

Pistas clave:

Insuficiencia suprarrenal crónica (10-20% de los pacientes ALD)

Historia familiar con trastornos del comportamiento o del desarrollo que parecen ser de origen genético, morbilidad

precoz,…

Desarrollo anormal en el niño

Disminución de la cognición, el aprendizaje, la conducta, o la regulación emocional

Inicio tardío de los síntomas que suelen aparecer antes en la infancia, tales como problemas de atención o de aprendizaje;

Dificultades visuales-espaciales o de percepción visual

Falta de respuesta sostenida a los tratamientos sintomáticos

El diagnóstico

RMN: las lesiones en el cerebro causadas por la destrucción de la mielina aparecen en la resonancia magnética antes de que los síntomas neurológicos o psicológicos aparezcan. Permitirá conocer un parámetro denominado puntuación de Loes, que clasifica la gravedad de la lesión en el cerebro en una escala de 0 a 34. Un puntaje de 14 o más indica ALD graves.

Análisis de sangre: AGCML elevados Esta medida permite identificar el 100 % de los niños u hombres afectados y del 80 al 95 % de las mujeres transmisoras. Síndrome de Addison: el paciente será evaluado de insuficiencia suprarrenal (examen de sangre)

Genética: mutación del gen ABCD1

Importancia del diagnóstico precoz / Opciones terapéuticas

Realizado en las primeras etapas de la afectación cerebral, el trasplante de células madre hematopoyéticas puede detener o incluso revertir el avance de desmielinización y los déficit cognitivos.

Riesgos: Tasa de mortalidad del 40%. Dificultad para conseguir un donante suficientemente

compatible

Terapia Génica para la Adrenoleucodistrofia Elimina riesgos propios del trasplante Autotransplante, en combinación con la terapia

génica Otra innovación: vector derivado del virus del sida,

modificado e inactivado, inserta el gen correcto en las células de la médula ósea. El virus del VIH es el único capaz de introducir un gen terapéutico en el núcleo de las células que se dividen, como las células madre y las neuronas, con el fin de permitir un efecto a largo plazo de este gen.

Resultados: Tres niños españoles con un total de 4 en todo el

mundo, tratados mediante este ensayo. En dos de ellos la enfermedad ya se ha detenido.

Adrenomieloneuropatía (AMN)

27% de los casosDiferencia con la ALD cerebral infantil curso muy lento y exclusivo de la edad adulta, entre la segunda y cuarta década. Afecta a la médula espinal y se presenta con alteración en la marcha, debilidad e insensibilidad en las piernas, alteraciones esfinterianas e impotencia.

Errores diagnósticos con: Esclerosis múltiple Paraparesia espástica de origen familiar

Características: Aparición en la tercera década (28±9). Polineuropatía. Afectación medular de vías largas Reacción inmune inexistente o leve. Encéfalo afectado en un 45%de los casos en los últimos

estadios de la enfermedad. Progresión muy lenta (décadas). Insuficiencia adrenal primaria (a menudo).

Ensayo clínico en AMN -Validación de biomarcadores de estrés oxidativo, eficacia y tolerancia de la combinación de antioxidantes dirigido por la Dra. Pujol (IDIBELL)

El estudio establece una relación directa entre el estrés oxidativo y la degeneración axonal, uno de los principales factores en el desarrollo de esta enfermedad

Se pretende revertir los síntomas a través de la combinación de tres antioxidantes, la N-acetilcisteina, el ácido lipoico y la vitamina E.

12 pacientes españoles han sido incluidos en este ensayo

Perspectivas:

Primer paso para un ensayo terapéutico randomizado, doble ciego contra placebo, multicéntrico e internacional

Posible tratamiento base para los enfermos sin desmielinización inflamatoria

Posible coadyuvante junto con las terapias de trasplante de médula o terapia génica

E. Refsum Adulta

Habitualmente primeros síntomas a los 15 añosAutosómica recesivaDebida a la acumulación de Ac. Fitánico, lo que provoca daños en retina, cerebro y SNP

Síntomas:IctiosisDisplasiaRetinitis pigmentosa

Diagnóstico:Bioquómica: Ac. fitanico en plasma y orinaGenética: alteración del gen PHYH

Tratamiento:Alimenticio, mediante reducción en la

ingesta de Ac. Fitánico

Síndrome de Zellweger

Enfermedad congénita.Disminución o ausencia de peroxisomas.La esperanza de vida es de 6 meses aprox. desde el comienzo de los síntomas.

Diagnóstico:Apariencia facial característicaHipotonía severaHígado hipertrofiadoNiveles de hierro y cobre elevados en

sangreProblemas visuales (cataratas, atrofia

óptica)Sordera neurosensorial

Lisosomales

Leucodistrofia Metacromática

Síndrome de Krabbe

L. Metacromática (MLD)

Representa alrededor del 20% de las leucodistrofias identificadas y su prevalencia es de 1 entre 40.000 nacimientos.De herencia autosómica recesiva, Causada por un déficit de una enzima lisosomal, arilsulfatasa A.

Provoca: Desmielinización del sistema nervioso central y

periférico, asociada a una acumulación de sulfátidos en el cerebro y los riñones

Tres formas: infantil tardía, siendo esta la más común, con un

comienzo al año o dos de vida; Juvenil, que aparece generalmente entre los 4 y 12

años de edad;adulta, que puede empezar durante la

adolescencia, pero que en algunos casos no se muestra hasta los 40 ó 50 años.

El diagnóstico

Bioquímico: déficit enzimático de ARSA, mediante una simple extracción de sangre

RM: cambios en la vaina de mielina y fibras nerviosas de los hemisferios cerebrales

Genética: mutaciones portadas en el gen ARSA

Dificultad en el diagnóstico:

Los signos clínicos presentados principalmente en la adquisición de la marcha, pueden no alertar a los especialistas hasta meses después cuando, el avance de los síntomas hacen que los valores superen el rango de la normalidad en los ítems madurativos

Las formas juveniles, al igual que las adultas, suponen un nuevo reto para los profesionales implicados en el diagnóstico, la ausencia en los primeros momentos de ataxia puede llevar a pensar en otras posibles enfermedades principalmente de origen psiquiátrico.

Importancia del diagnóstico precoz

Posibilita el desarrollo de un transplante alogénico, que retardará el avance de la enfermedad

En la forma juvenil y adulta, debe desarrollarse apenas iniciada la enfermedad, esto es, antes de la aparición de los signos de degeneración neurológica, lo que permitirá estabilizar las lesiones cerebrales de desmielinización

Pero, NO será efectivo: sobre sistema nervioso periférico formas infantiles de la enfermedad una vez que los pacientes

hayan desarrollado síntomas

No se establece como un tratamiento curativo para la leucodistrofia metacromática

Perspectivas terapéuticas

Investigaciones centradas en la terapia de reemplazo enzimáticoEl primer estudio terapéutico, desarrollado por Shire en la forma infantil demostró, una buena tolerancia al producto Metazym y la ausencia de efectos secundarios en los niños. Pero no se observaron efectos sobre las funciones motoras o cognitivas. Actualmente, el laboratorio Shire ha abierto un nuevo estudio multicéntrico para la administración por vía intratecal de la enzima de reemplazo en niños con MLD infantil. Este ensayo en fase I/II, medirá el grado de seguridad y la actividad clínica en la función motora bruta.

Terapia génica en MLDAlternativa al transplante alogénico Estudio en fase I/II iniciado en 2010 y desarrollado por la Fundación Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milán, Italia.Evalúa la inocuidad y la eficacia del tratamiento por transferencia del gen-medicamento ARSA mediante un vector lentiviral Se reclutarán cinco pacientes, con una MLD rápidamente progresiva, en un estadio inicial de la enfermedad. El vector terapéutico será administrado en el cerebro. Los parámetros de seguridad y de eficacia serán medidos durante 2 años, para evaluar la eficacia terapéutica potencial de esta terapia génica intracerebral.

Resultados:El primer paciente transplantado, con una forma infantil tardía presintomática de la enfermedad, presenta una buena reconstitución de la médula ósea. Su seguimiento a largo plazo permitirá definir la eficacia del tratamiento.

Enfermedad de Krabbe (GLD)

Provocada por la deficiencia de la enzima lisosomal galactocerebrosidasa.

Formas clínicas:

Infantil (90% de los casos) suele iniciarse entre los 3-6 meses de vida con irritabilidad marcada, llanto persistente, sobresalto exagerado ante los sonidos.

Juvenil, se inicia entre los 3-10 años con ataxia, ceguera cortical progresiva, hemiparesia, alteraciones de conducta y demencia progresiva.

Adulta, de inicio entre los 10-40 años, cursa con parestesias y disminución progresiva de la fuerza en extremidades inferiores, ataxia, disminución progresiva de la agudeza visual y pérdida de habilidades intelectuales

Diagnóstico

Estudio de neuroimagen por RM: desmielinización de comienzo en zonas periventriculares de las regiones posteriores de los hemisferios cerebrales

Defecto de galactocerebrosidasa en leucocitos o en cultivo de fibroblastos

Estudio mutacional del gen GALC.

Actualmente en el Ins. Bioquimica Clínica de BCN, se ha comenzado ha realizar la secuenciación completa de este gen

Importancia del diagnóstico precoz:

El trasplante de médula ósea o de células de cordón umbilical en fases iniciales de la enfermedad, permite mejorar la evolución de las formas de presentación infantil (aún asintomática), juvenil o adulta. La eficiencia del trasplante mejora si se realiza en las primeras semanas de vida

Perspectivas terapéuticas:

Test de eficacia del trasplante de células madre neuronales unido a una terapia génica y farmacológica - Dra. Angela Gritti - HSR-TIGET, Fundación San Raffaele del Monte Tabor, Milán. El objetivo final es corregir la anomalía metabólica, restaurar la actividad enzimática, la desmielinización extensa y los daños del SNC en los modelos murinos de GLD, reproduciendo la gravedad y la progresión rápida de la enfermedad humana.

Cavitarias

Enfermedad de Alexander

Enfermedad de Canavan

Síndrome de Cach

Leucodistrofia Megalencefálica con quistes subcorticales (MLC)

Enfermedad de Alexander

Producida por la destrucción de la materia blanca en el cerebro por la formación de depósitos anormales conocidos como fibras de Rosenthal (agregaciones de proteínas que se producen en los astrocitos)La supervivencia es muy variable, con pocos pacientes que sobrevivan varias décadas La enfermedad se presenta en ambos sexos, y no hay diferencias étnicas, raciales o geográficasLa mayoría de los pacientes (~ 90%) tienen una mutación en el cromosoma 17 en el gen de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). El sitio de la mutación en el gen varía, y se produce sólo en una de las dos copias de cada gen que está presente en cada célula. No existe una correlación entre la mutación y la forma o la gravedad de la enfermedad ( fenotipo-genotipo)

Formas: Infantil: la más común, aparece durante los dos primeros años

de vida con retrasos en el desarrollo (tanto mental como físico), seguido por la pérdida de capacidades, un aumento anormal de tamaño de la cabeza y a menudo con convulsiones.

Juvenil de la enfermedad de Alexander es menos común y suele debutar entre las edades de dos y trece años. Estos niños pueden tener vómitos, dificultad para tragar y hablar, falta de coordinación y pérdida del control motor.

Adulta: la menos frecuente, sus síntomas a veces imitan los de la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple

Trasmisión genética:Algunos de los casos del adulto, viven lo suficiente como para tener descendencia y la enfermedad puede ser heredada a través de múltiples generaciones de una forma autosómica dominante.

Pero, no todos los pacientes tiene una mutación identificada en GFAP, por lo que puede haber otras causas genéticas o quizás incluso no genético que aún no se han identificado.

Perspectivas terapéuticas:No existe un modelo animal exacto de la enfermedad de Alexander. Los ratones transgénicos con copias adicionales de un gen humano normal GFAP desarrollan fibras de Rosenthal y mueren a una edad temprana, pero no muestran todas las características de la verdadera enfermedad de Alexander

La investigación actual está dirigida a:

la comprensión de los mecanismos por los cuales las mutaciones causan la enfermedad y la detección de medicamentos aprobados por la FDA que tengan efectos positivos,

la identificación de biomarcadores en sangre y líquido cefalorraquídeo para permitir el conocimiento de la gravedad o la progresión de la enfermedad y por lo tanto proporcionar las bases necesarias para futuros ensayos clínicos.

Enfermedad de Canavan

Signos precoces visibles a partir de los primeros meses de la vida (entre 3 y 6 meses por término medio):Hipotonía muscular, cabeza grande, ceguera (por atrofia óptica), convulsiones y sordera.

Diagnóstico: Características clínicas Pertenencia a etnia judia Askenazila Aumento de ácido N-acetil-aspártico en orina, RM: muestra anomalías difusas y simétricas de la sustancia blanca, La espectroscopia de RNM: muestra un aumento de N-acetilaspartato en

relación a la colina y creatinina.

Diagnóstico diferencial:Con procesos de parecida sintomatologia clínica como: Gangliosidosis o enfermedad de Krabbe y con los que cursan con macrocefalia como el síndrome se Sottos y la enfermedad de Alexander, de los que se distingue por la deficiencia de aspartoacilasa y la aciduria N-acetilaspártica.

Diagnostico prenatal:Se efectúa por determinación del NAA en líquido amniotico, que se eleva discretamente durante el segundo trimestre pero con aumentos mínimos comparados con los que se originan en la vida postnatal, con probable error de diagnóstico, por lo que es preferible el diagnóstico por análisis de DNA, sobre todo si se ha identificado la mutación en el caso índice.

Perspectivas terapéuticas:

Terapia génica y de reemplazo - Dra. Paola Leone La Dra. Leone, responsable de la elaboración y caracterización del virus (AAV, adenovirus, retrovirus) y los vectores no virales para el tratamiento de la enfermedad de Canavan y otros trastornos.

Los estudios se centran en la necesidad de crear una fuente de células para que el tratamiento tenga éxito. Estudios previos han demostrado una subpoblación de células precursoras oligodendrogliales puede ser aplicado con éxito a los modelos animales de desmielinización para promover la remielinización.

La terapia de reemplazo se ha centrado en la identificación de un método para evitar la barrera hematoencefálica. Se está avanzando a la posible aplicación de lo que sería el primero y único tratamiento aprobado para la enfermedad de Canavan. Este método de suministro de una sustancia de reemplazo necesario para el cerebro también proporcionará un gran beneficio para otras enfermedades neurológicas.

La investigación dirigida hacia la terapia con células madre para generar las pruebas en las que apoyar una terapia basada en células para curar Canavan. La investigación apoya que el desarrollo de una fuente de células es esencial para un desarrollo terapéutico exitoso. Estudios previos han demostrado que la selección de una subpoblación de células precursoras oligodendrogliales puede ser aplicado con éxito a los modelos animales de dysmyelination para promover la remielinización.

Síndrome de Cach (VWM )

Signos clínicos:El principio es marcado después de un desarrollo inicial normal o moderadamente retrasado, por la aparición de un síndrome espástico cerebeloso rápido antes de 6 años.Son muy frecuentes, la sobrevenida de episodios de agravación brutal, después de traumatismos craneanos minúsculos o infecciones banales que conducen a menudo a comas inexplicados o a episodios de letargo con vómitos.

DiagnósticoEn ausencia de marcador bioquímico el diagnóstico se basa en un conjunto de señales clínicas y radiológicas La MRI pone de relieve un ataque masivo, simétrico y precoz de la sustancia blanca, en esta sustancia blanca patológica, existen zonas llamadas "cavernosas“, con aumento de la densidad de los oligodendrocitos.

Enfoques terapéuticos:La mayor parte de las investigacioes se centran en conocer mejor la fisiopatología de la enfermedad

Leucodistrofia Megalencefálica con quistes subcorticales (MLC)

Características clínicas: Cabeza anormalmente grande, pérdida de las funciones motrices, epilepsia y decadencia mental moderada.

Hasta hace poco solo se conocía el gen MLC1 como responsable de la MLC, actualmente han identificado GLIALCAM como un segundo gen asociado con la MLC.

La RM de los pacientes muestra inflamación de la sustancia blanca cerebral y la presencia de quistes subcorticales, principalmente en las regiones temporales anteriores. En los pacientes del MLC, los estudios indican mayor contenido de agua del cerebro.

Investigaciones:Centradas en conocer el mecanismo molecular de la CLC-2 y la activación por GlialCAM

Hipomielinizantes

Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher

Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher- Like

Hipomielinización y catarata congénita

Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher (PMD)

Se estima una frecuencia a nivel mundial de1 caso por cada 100.000 habitantes.

Entre las primeras manifestaciones clínicas que aparecen en los primeros

meses de vida puede reconocerse, estridor, hipotonía y nistagmo y con el tiempo observarse un retraso psicomotor.

El 60% de los casos de PMD, son debidos a una duplicación del gen PLP, más raramente se dan triplicaciones o incluso quintuplicaciones. Las mutaciones puntuales son las responsables del 20% de esta enfermedad

Formas clínicas:

Congénita, la más severa de inicio en el período neonatal o prenatal.

Clásica, de inicio dentro de los primeros 3 meses de vida hasta los 9 años.

Transicional intermedia, es la forma menos grave de PMD que se solapa con la Paraparesia Espástica tipo 2 iniciada en la edad infanto-juvenil.

Diagnóstico:

Exploración neurológica e historia familiar RM tras los 2 primeros años de vida No se dispone de marcador bioquímico para esta

enfermedad, la prueba definitiva será la localización de la mutación patológica del gen PLP

Pronóstico de los afectados:

Variable De forma general, el curso de la enfermedad es por lo

general muy lento, pudiendo permanecer estables durante años, un diagnóstico precoz y correcto, no puede ofrecer aun una estrategia terapéutica que cure la enfermedad, pero puede dar opción a un consejo genético y a una exhaustiva evaluación de las capacidades del niño que maximicen su aprendizaje y potencial.

Tratamiento: Sintomático de apoyo

Perspectiva de tratamiento:

Transplante intracerebral de células HuCNS-SC para el PMD conatal.StemCells Inc, ha desarrollado una línea exclusiva de las células madre neurales (HuCNS-SC), las cuales pueden trasplantarse y diferenciarse en varios linajes neuronales. Ensayo en Fase I, con cuatro pacientes con PMD connatal. Todos trasplantados con las células HuCNS-SC y seguidos regularmente para evaluar la seguridad y tolerabilidad de estas células, la cirugía y la inmunosupresión.

Resultados:Los cuatro pacientes toleraron bien el trasplante y las RM tomadas durante 12 meses después de los trasplantes mostraron cambios en la mielinización. Dado que la Fase I de los ensayos clínicos, está diseñada para poner a prueba la seguridad, no la eficacia, los investigadores se plantean seguir los efectos de esta terapia a largo plazo.

Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher- Like(PMDA)

Neurorradiología típica y clínica de PMD.

No tienen duplicación ni mutación en el gen PLP1, sino una mutación del gen CJA12/ CJA2 que codifica para la conexina 47.

La no expresión de esta conexina da lugar a la inadecuada formación de la mielina y por consiguiente a las manifestaciones clínicas y neurorradiológicas del PMDA.

Actualmente en ELA España conocemos 2 casos. Ambos diagnosticados y seguidos por la Dra. Sierra del

C. H. Jaén.

El laboratorio de la Paz (Madrid) se establece como refencia en diagnósticos genéticos para de PMD y

PMDA

No Clasificadas

Aicardi – Goutieres

Enfermedad inflamatoria hereditaria caracterizada por una activación inapropiada del sistema inmunitario que conduce a la destrucción de la sustancia blanca del cerebro

Provocada por alteraciones genéticas en los genes identificados AGS1 a AGS5

Las características se muestran nada más nacer o poco después en aquellos con mutaciones AGS1: disminución de las plaquetas, alteraciones hepáticas.En AGS2 se desarrollan en las primeras semanas o meses de vida, aparece repentinamente irritabilidad, fiebre sin infección. Tras unos meses la enfermedad parece detenerse.Aunque los problemas neurológicos son graves, hay pequeños grupos de niños (habitualmente con mutaciones AGS2) que muestran habilidades de comunicación y otras funciones neurológicas.

Las investigaciones se centran en entender la base genética y la patología celular de AGS

Leucodistrofias Indeterminadas

Agrupan leucodistrofias en el que el gen responsable no está identificado

Suponen el 30% de las Lds.

Algunas de ellas son:

L. Pigmentada ortocromática L. Con ataxia progresiva, sordera y cardiopatía Leucoencefalopatía con oligodoncia e

hipomielinización

ELA España colabora con los especialistas a nivel europeo, derivando cada nuevo caso para la

creación de protocolos de búsqueda e identificación de nuevos genes.

Actualmente contamos con 21 casos localizados

Nuevas Leucodistrofias

Nueva leucodistrofia del adulto - Prf. Frédéric Sedel (Francia).Identificación del gen responsable de una leucodistrofia en 3 mujeres originarias de África del Norte, no pertenecientes a la misma familia y con una edad de 59, 64 y 51 añosPrimeros síntomas de la enfermedad:

1º 57 años (vértigos, nauseas) 2ª 44 años (temblores aislados) 3ª 35 años (problemas visuales y psiquiátricos).

Leucoencefalopatía con afectación del tálamo y del tronco cerebral y lactato elevado, LTBL- Prfa. Marjo van der Knaap (Países Bajos).

Identificación por reconocimiento de señales en RM7 pacientes de 9meses a 2 años, que presentaban las mismas señales en la RM. La RM reveló anomalías de señal en la sustancia blanca cerebral profunda, del tálamo, los ganglios basales centrales, del tronco cerebral y de la sustancia blanca cerebelosa. Espectroscopia: elevación del lactato en las zonas de señal anormal. El cuadro clínico era idéntico entre todos los pacientes.

Desarrollo inicial normal o casi normal, regresión entrelos 6 o 12 meses, marcada por un espasticidad. A partir de los 2 años, se observó una mejoría clínica, la severidad de los déficits permanentes son variables. Ningún nuevo episodio de regresión sobrevino hasta ahora.

Después de la identificación del defecto genético en este grupo de afectados, el análisis del gen ha conducidoa otro grupo de pacientes que presenta un fenotipo similar pero más severo.

ALE Y ELA ESPAÑA

UN COMIENZO Y UN AHORA

ALE nace en Abril de 2001, fruto de la iniciativa de un grupo de familias que se reunían en el Hospital Niño Jesús de Madrid.

En el 2005 ALE se hermana con la Asociación Europea contra las leucodistrofias y pasa a denominarse ELA España.

Compartirá a partir de ese momento, la misma imagen que sus hermanas Europeas y unirá sus fuerzas para promover la investigación, sin perder su autonomía y esencia.

Actualmente constituida por 540 socios y con más de11 años de experiencia es la entidad de referencia de Leucodistrofias en España.

EL TRABAJO DE ELA ESPAÑA

A 4 niveles:

• Atención socio asistencial

• Formación

• Divulgación y sensibilización

• Promoción de la investigación

1. Atención Socio Asistencial

1.1. SIO:

• Información y orientación

• Servicio de 2º opinión médica

• Acompañamiento

• Apoyo psicológico

• Red de iguales

Entre 800 - 900 consultas anuales, con más de 200 casos localizados en el territorio español.

Principal filtro de información para: generación de bases de datos de afectados, hospitales y profesionales de referencia, diagnóstico de necesidades sociales y sanitarias, creación de protocolos de actuación, y diseño de actividades dirigidas cubrir las necesidades observadas

Algunos de los datos obtenidos:

• Tan solo el 36% de las familias afectadas por Leucodistrofias reciben información sobre la enfermedad y su evolución, durante el desarrollo de la misma, reduciéndose considerablemente este porcentaje en el momento de diagnóstico

• Un alto número de familias declaran que sus médicos han reconocido en alguna ocasión que no saben como abordar el caso.

• El 90% de las familias manifiestan no haber recibido apoyo psicológico durante el desarrollo de la enfermedad del paciente, considerándolo el 100% de ellas necesario.

• Ninguna de nuestras familias reciben un tratamiento global del paciente, dentro del mismo centro sanitario, sino que visitan diferentes profesionales (neurólogo, neumólogo, endocrino, logopeda, oftalmólogo, rehabilitador,…), sin existir ninguna coordinación ni comunicación entre ellos.

• El 95% de los afectados tiene un grado de discapacidad superior al 65% y un reconocimiento de dependencia de grado III, pero solo el 36% de los mismos han sido debidamente informados sobre los recursos que precisarán y como optar a ellos.

Los programas que componen las actividades que desarrolla ELA España, se elaboran en base a los datos

obtenidos en el registro de consultas realizadas a través del Servicio de Información y Orientación y encuestas de

necesidades llevadas a cabo entre los usuarios del mismo.

1.2. Jornadas de respiro:

En un marco principalmente lúdico, se busca:

El contacto entre familias, de modo que estas puedan encontrar el apoyo en otras con más conocimientos, lo que posibilite no solo la adquisición de nuevas habilidades sino que cree y/o refuerce los lazos entre ellas, creándose de este modo un grupo de apoyo y una importante red de iguales.

Un espacio distendido en el que los asistentes puedan disfrutar de actividades con sus hijos y otras familias de la asociación, reduciéndose así la sobrecarga física y emocional que conlleva el cuidado permanente al afectado.

Reducir el aislamiento derivado de una enfermedad de baja prevalencia.

“Después del diagnóstico de nuestro hijo, conocimos de la existencia de esta Asociación, y estas jornadas nos atraían muchísimo, saber qué personas la dirigían, conocer otros niños y sus familias con la mismaenfermedad y con la misma angustia que experimentábamos nosotros.En estas jornadas mi hija conoció otros hermanos de afectados y sus familias, compartieron sentimientos y experiencias, que en un principiopensaba que solo le ocurrían a nuestra familia, cambiando su punto de vista.En las jornadas he aprendido a recibir ayuda y a prestarla, a veces sólo escuchando o compartiendo esas técnicas domesticas del día a día, que nos hacían la vida mas fácil, conviviendo y compartiendo las primeras angustias de nuevos casos, el dolor de la ausencia de los fallecidos.”

1.3. Encuentros de adultos

ELA España cuenta con 25 casos registrados de LD en el adulto, cuya mayor prevalencia se encuentra en AMN, seguido de L. Indeterminadas, 2 casos de MLD y 1 de S. Alexander.

Las leucodistrofias en el adulto suponen el 5% del total de afectados, los cuales presentan características específicas y necesidades distintas al resto de las familias. Por ello, se crea un espacio diferente, en el que el protagonista sea el adulto, orientado a:

Facilitar el desahogo emocional del afectado y su familia. Resolver dudas sobre la enfermedad. Facilitar información útil para la vida diaria, el cuidado y el

manejo de la enfermedad. Crear y mantener una red de iguales

Siguiendo un esquema similar a las Jornadas de Respiro, se especializa la información y la temática a tratar para dar respuesta a las necesidades de este colectivo adulto.

“Era la primera vez que tenía la ocasión de compartir unos días con familias de afectados de mi

enfermedad. Fue un encuentro muy positivo, por la convivencia fraterna y cercana con las familias,

compartiendo más las esperanzas y la lucha cotidiana que las penas y tristezas. “

1.4. Coloquio Familias Profesionales

Talleres y charlas informativas que pretenden actualizar los conocimientos de las familias, mejorar la atención al afectado, informar sobre los últimos avances y promover consultas individualizadas con los principales especialistas de referencia a nivel europeo.

Los profesionales implicados en estos coloquios son:

Neuropediatras y neurólogosBioquímicos clínicosInvestigadores FisioterapeutasGastroenterólogosMédicos rehabilitadores Psicólogos

Comité científico asesor

ELA España cuenta desde el año 2004 con un comité constituto por:

3 Neuropediatras. 2 Investigadores. 1 Bioquímico.

Funciones:

Apoyan, informan y orientan al personal y consejo de administración de ELA España en el desarrollo de las actividades que componen los diferentes niveles de actuación.

Participar activamente junto a otros especialista europeos en el servicio de 2º opinión médica.

2. Formación

2.1. Al afectado:

Talleres y jornadas.Ej: Jornada de rehabilitación en AMN

2.2. A la familia:

Coloquios y talleres. Ej: taller de inteligencia emocional

La dispersión geográfica de las familias y las características propias de la enfermedad, dificultan en gran medida los desplazamientos y hacen necesario que muchas de esta

actividades se agrupen y formen parte del programa de otras mayores que permitan la estancia de la familia en un mismo emplazamiento durante al menos dos días, como pueden ser

Encuentros de Adultos, Jornadas de Respiro, Programa de Atención Residencial,…

2.3 A los profesionales:

Con la que se persigue no solo la formación y actualización de los conocimientos de los profesionales implicados en el diagnóstico y tratamiento de las LDs (lo que conlleva una mejora en el diagnóstico precoz de las mismas),sino también la creación de redes profesionales a nivel mundial.

Simposium – 2007. Simposium satélite en Leucodistrofias que se llevó a cabo

dentro del Congreso Anual de la SENP (Sociedad Española de Neurología Pediátrica.

Durante la jornada, participaron como ponentes: • Dra Concha Sierra.• Dra. Aurora Pujol.• Prof Odile Boespflug-Tanguy• Dra. Marisa Girós• Dr. Jaap Valk• Dra. Nathalie Cartier• Prof. Patrick Aubourg

Entre los temas tratados se encontraron:

Avances en Terapia Génica en X-ALD y MLD, Radiodiagnóstico y los últimos avances en otros tipos de Leucodistrofias.

Gracias a este simposium se diagnóstico precoz en el caso de un primogénito de X ALD, lo que permitió el desarrollo de su inclusión en un tratamiento terapéutico.

Nº asistentes:147

Curso de Diagnóstico y Aproximaciones Terapéuticas en LDs - 2010.

Objetivos:Dotar de conocimientos que faciliten y optimicen el diagnóstico

y la atención al afectado por leucodistrofia. • Reducción del tiempo de evaluación diagnóstica• Mejora de la identificación del diagnóstico diferencial • Mejora de la intervención terapéutica sobre los casos que se

pueda actuar

12 profesionales renombre internacional se encargaron de llevar a cabo la docencia:

•Pfr. Salvador MARTINEZ. Instituto de Neurociencias de Alicante. (Alicante España)•Pfra. Aurora PUJOL. IDIBELL (Barcelona, España).•Pfra. Diana RODRIGUEZ. Hospital Armand Trousseau (París, Francia)•Pfr. Patrick AUBOURG. Hospital Saint-Vicent de Paul (París, Francia).•Pfra. Roberta BIANCHERI. Unit DepT of Neuroscience. (Genova, Italia)• Pfr. Alfried KOHLSCHUTTER. University Medical Center Hamburg Eppendorf. (Hambourg, Alemania). •Prfa. Graziella UZIEL. Fondazione Istituto Neurologico. (Milan, Italia)•Pfra. Odile BOESPFLUG-TANGUY. Hospital Robert Debré. (París, Francia).• Pfr. Enrico BERTINI. Bambino Gesu' Children's Research Hospital. (Roma, Italia).•Pfr. Pierre LABAUGE. CHU Montpellier Nîmes, Hôpital Caremeau. (Nîmes-Montpellier, Francia)•Pfra. Ingeborg KRAEGELOH-MANN. University Children's Hospital. (Tubingen, Alemania).•Dra. Concepción SIERRA. Complejo Hospitalario de Jaen. (Jaen , España)

Prf. Gröschel, Prf. Labauge, Prf. Aubourg, Prfa. Sierra, Prf. Martínez, Prfa. Boespflug-Tanguy, Prfa. Rodríguez, Prfa. Biancheri, Prf. Kohlschutter, Prfa. Uziel, Prf. Bertini, Prfa. Pujol.

El curso se compuso de:

• Sesiones teóricas cuyo fin respondió a mejorar, ampliar y actualizar los conocimientos sobre los diferentes tipos de Leucodistrofias y sus avances en terapéutica

• Sesiones de trabajo en grupos reducidos, destinadas a establecer pautas de reconocimiento de las Leucodistrofias en las RM.

Dirigido a:Neurólogos y neuropediatras, pediatras, radiólogos, genetistas…

Nº asitentes: 54

El 51% de los profesionales españoles asistentes, pertenecen a hospitales de Madrid y Barcelona,

provincias donde se recoge un alto porcentaje de diagnóstico y atención a pacientes afectados de Leucodistrofias.

La participación de los profesionales han representado a 22 hospitales españoles.

Conferencia “El transplante en Adrenoleucodistrofia y sus resultados”- 2011

Ofrecida por el Dr. Lawrence Charnas (Division of Pediatric Clinical Neuroscience, Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA).

El NAC como tratamiento coadyuvante en el TMO que aumenta el porcentaje de éxito / posible estrategia terapéutica para los pacientes con una ALD avanzada.

Desarrollado en el H. Niño Jesús de Madrid y dirigido a Hematólogos y Neuropediatras

3. Divulgación y Sensibilización

3.1. Campañas en Centros Educativos

Ponte tus Zapatillas y Vence la Enfermedad

Actividad homóloga a la desarrollada por ELA Francia implantada en España en el año 2005 y desarrollada en más de 50 centros españoles.

Auna solidaridad y deporte en una actividad compuesta de 4 fases:

1.Difusión en el centro escolar de un vídeo divulgativo de ELA-España.2.Charla de sensibilización3. Búsqueda de padrinos4. Desarrollo de la carrera solidaria

¿Porqué en centros escolares?• Educación en valores• Edad de aparición de los primeros síntomas de la LD de

mayor incidencia (XALD infantil)• Reconocimiento de síntomas• Los niños son los embajadores del mensaje de ELA España

(por cada niño sensibilizado se transmite la información a a su núcleo familiar)

3.2 Participación en ferias de la Salud

3.3 Stands informativos en hospitales/ciudades

Desarrolladas a través de voluntarios y delegados de ELA España en las diferentes provincias

4. Promoción de la investigación Financiación:

En 2005 se crea la Fundación ELA para la investigación que reagrupa a los mejores especialistas del mundo.

La Fundación ELA concentra su actividad en la investigación médica sobre leucodistrofias de origen genético y la reparación de la mielina

Desde su creación, ELA ha financiado 387 programas de investigación, por más de 30.3 millones de euros.

ELA España, junto al resto de satélites ELA en otros países europeos, contribuyen a esta inversión mediante la donación de capital.

ELA España ha invertido más de 120.000€ a la investigación a través de la Fundación ELA.

Creación de bases de datos:

Estadísticas y bases de datos sobre los pacientes localizados, lo que permite a los profesionales contar con datos fiables y agrupados sobre:

• Nº de casos por provincia• Hospital en que se realizó el diagnóstico• Especialista que lleva el caso• Evolución de la enfermedad• Edad del paciente• Patrón genealógico de la LD

Lo que resulta de utilidad para paciente e investigadores, facilitando la localización e información a los pacientes sobre:

• Protocolos de búsqueda genética (patrones genéticos para la identificación de nuevas leucodistrofias u otras mutaciones implicadas en las ya descritas)

• Ensayos clínicos, …

Becas que aseguren y faciliten la permanencia a los ensayos clínicos.

• Transporte • Alojamiento• Envío de muestras• Apoyo logístico y administrativo

Algunos jemplos de ello son las colaboraciónes de ELA España en:

Ensayo de Terapia Génica en las formas cerebrales de Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X del niño por transferencia ex vivo del gen ALD en las células CD34+ autólogas, desarrollado por el Prf. Patrick Aubourg, actualmente del Hospital Kremlin-Bicêtre-Paris. 3 pacientes españoles, remitidos por ELA España, fueron los primeros en formar parte del ensayo.

“Ensayo clínico en adrenomieloneuropatía (AMN): validación de biomarcadores de estrés oxidativo, eficacia y tolerancia de la combinación de antioxidantes n-acetilcisteína, ácido lipoico y vitamina E , dirigido por la Dra. Pujol (IDIBELL). Doce pacientes españoles se benefician de este primer ensayo clinico.

Seguimiento e inclusión de pacientes con Leucodistrofias indeterminadas en los protocolos de búsqueda e identificación de nuevos genes, Prfa Odile Boesplug-Tanguy (Hospital Robert Debré), ELA España deriva para el estudio cada nuevo caso afectado por esta patología.

GRACIAS

Carmen Sever Giselle MartínezVicepresidenta Trabajadora Social