Presentación-Medicamentos Biotecnologicos

Medicamentos seguros y eficaces•El reto de la biotecnología aplicada a la salud

Febrero, 2011

Conceptos importantes

¿Qué es biotecnología?• La biotecnología es un proceso tecnológico que utiliza

sistemas biológicos y organismos vivos para obtener un producto determinado. A lo largo de la historia, encontramos asombrosos ejemplos:

� Los procesos de fermentación empleados 2000 años antes de Cristo para hacer pan, vino, queso, vinagre y cerveza.

� La preparación de antibióticos a partir de cultivos de hongos y la elaboración de insecticidas con base en semillas molidas de crisantemos entre los años 500 AC y 100 DC.

� La inseminación artificial en animales y plantas practicada por los chinos por el año 1400.

� La actual producción de medicamentos mediante réplicas o imitaciones de proteínas humanas a partir del ADN.

¿Qué es un Medicamento?

• Es producto farmacéutico empleado para prevención , diagnóstico o tratamiento de enfermedad o estado patológico o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de persona a quien le fue administrado


•Es un producto cuyo principio activo es biológico.

• Productos de extracción

• Vacunas

• Sueros inmunes

• Derivados sanguíneos

•Ej. Suero de los caballos para combatir mordeduras de

serpientes

• Otros


Síntesis química

Biológicos•Síntesis química (hecho en

laboratorio por el hombre)

•Moléculas pequeñas, simples,

bajo peso molecular

•Fácilmente se pueden

caracterizar, fabricar y purificar

Ej. Tylenol® (acetaminofén)

Tipos de medicamentos farmacéuticos

Biotecnológicoso Biofármacos

•Es un producto cuyo principio activo es biológico pero es modificado por el hombre para generar un efecto determinado en el organismo

•Alta complejidad molecular

•Proceso de manufactura muy complejo

•Inmunogenicidad como riesgo inherente

Ej. Recormon®

(eritropoyetina

recombinante humana)


Biofármacos

•1982: Primer desarrollo comercial de una molécula de biotecnología:

La Insulina

•Desarrollado y comercializado por Genentech (hoy empresa

biotecnológica del Grupo Roche)

calidad de vida

¿Cómo se aplica la biotecnología a la salud?

Biofármaco

Producto terapéutico que contiene como

sustancia activa proteínas (complejas) derivadas de la biotecnología

Biofármaco original o referencia

InnovadorBiosimilar/Producto Similar

Bioterapéutico

•Moléculas altamente complejas

•En la producción de un biofármaco el proceso

es el producto.•Proceso de producción diferente = producto

diferente

Réplica de un biofármaco innovador

que ha logrado demostrar calidad, seguridad y eficacia similar al producto original de referencia mediante estudios comparativos de

calidad, pre-clínicos y clínicos de

acuerdo con los estrictos lineamientos

de EMA y/o OMS

Como NO hay dos células exactamente iguales, cada producto biológico es distinto y no se puede

copiar exactamente por una compañía diferente


Intentos de copia

Productos que NO han demostrado

calidad, eficacia y seguridad de

acuerdo a OMS/EMA

Productos sin

controles regulatorios

estrictos que se

comercializan en LA

Concepto incorrecto

Biogenérico

Las pruebas que se necesitan para desarrollar

productos “similares” a los biotecnológicos

requieren muchísimos más datos de los requeridos

para desarrollar genéricos tradicionales

(químicos):

•Las pruebas son diferentes

•No es posible “calcar” el proceso de

producción

= Los biogenéricos

no existen porque un biofármaco no puede ser copiado


Los biosimilares NO son genéricos

• Las réplicas de productos químicos tradicionales son copias químicas exactas

– Estos son genéricos legítimos

• Las réplicas de biofármacosinnovadores son solo copias similares

– No existen los ‘biogenéricos’

– Solo existen productos similares, es decir, ‘biosimilares’

Los biogenéricos no pueden existir – solo los biosimilares

Biofármacos son proteínas terapeúticas

¿Qué es un biofármaco?

Los biofármacos son producidospor células vivas


Tamaño & Complejidad –Moleculas pequeñas Medicamentos & Proteinas

Tam

añ

oC

om

ple

jda

d

Molécula Grande

Hormona de Crec. Humana(hGH)

~ 3,000 atomos

Carro~ 3,000 lbs

Molécula Biológica

IgG anticuerpo~ 25,000 átomos

Jet ~ 30,000 lbs (sin combustible)

MoléculaPequeña

Bici~ 20 lbs

Aspirina21 átomos

©Lonza

Los biofármacos son producidos en pocos lugares de manufactura en el mundo


Proceso de fabricación de un biofármaco

El proceso hace el producto

Fermentación

Escalamiento y producción

de grandes cantidades

Establecimiento de células genéticamente desarrolladas que producen el producto deseado

Clonación

vector de ADN

Transferencia a

Célula huésped

Célula bacteriana o

de mamífero produce

proteína

Vector

ADN

Gen

humano

Proceso descendente

purificación

Formulación

FabricaciFabricacióónn

¿Qué tan Similar es lo Similar?

El Proceso es el Producto

Inmunogenicidad


•Posibilidad que un producto de origen biológico externo genere una reacción adversa en el ser humano que lo ha consumido

•La inmunogenicidad potencial de cualquier proteína terapéutica es un problema para cualquier fabricante (innovador o biosimilar)

•La mayoría las proteínas producen respuestas inmunogénicas que no son relevantes.

•Algunas veces sí traen consecuencias serias como:–hipersensibilidad

–respuestas alérgicas severas

–respuestas anafilácticas

–autoinmunidad a las proteínas endógenas

Comparabilidad


Pruebas de comparabilidadcomparabilidad aplican en evaluación de cambios por incrementosidentificables en un solo producto y con un mismo proceso fabricación

Evaluación de similaridadsimilaridad aplican a un segundo producto biológico que aseguraser igual al de referencia o innovador disponible en mercado farmacéutico y queno tiene protección a sus datos de prueba.

Imposible comparar procesos si no se tienen:

•Materiales de referencia

•Histórico de lotes

•Ingredientes activos

•Acceso a los controles esenciales de la manufactura

•No están disponibles métodos analíticos validados

•Datos no se pueden correlacionar

Similaridad

Conclusiones sobre los biofármacos

Los biofarmacéuticos son muy diferentes de los medicam entosde bajo peso molecular

Producción

Formulación

Purificación

Manejo/Almacenamiento

Actividad Biologica

Eficacia

Seguridad

Retos de la biotecnología

Situación de los biosimilares en el mundo

Productos biológicos innovadores

están perdiendo la protección de

datos y una segunda generación de

productos que afirma ser similar a

productos innovadores está siendo

desarrollada y comercializada.

RETO: SEGURIDAD PARA EL PACIENTE

Medicamentos biotecnológicos

Proceso de producción

Moléculas complejas

No es posible “calcarlos”

=Respuesta inmunogénica no deseada y

poca efectividad

=Riesgo en la seguridad

para el paciente

Marco Regulador Resto del mundo

Genéricos:

Vía reguladora hacia

la aprobación

Biosimilares

En muchos países no hay

vías reguladoras definidas

MARCO LEGAL


Alternativas para afrontar esos retosRoche considera que el desarrollo de biosimilares estimula la investigación de medicamentos

innovadores siempre y cuando la seguridad de los pacientes permanezca como la principal

preocupación durante el desarrollo, evaluación y aprobación de un biosimilar.

Existen tres alternativas para que durante la comercialización de Biosimilares la seguridad del paciente sea garantizada.

Marco regulatorio

Seguimiento lineamientos internacionales

EMA y OMSFarmacovigilancia

1

2 3


Alternativas para afrontar esos retos

Seguimiento lineamientos internacionales

EMA y OMS

1

Para que un producto sea declarado como

Biosimilar debe lograr demostrar calidad, seguridad y eficacia similar al producto original de referencia mediante estudios pre-clínicos y clínicos de acuerdo con los

estrictos lineamientos de OMS y/o EMA para biosimilares (o las regulaciones que los países hayan desarrollado para regular biosimilaresbasadas en el marco de OMS y/o EMA).


Alternativas para afrontar esos retos•Dada la novedad de este tipo de productos en el mercado, en la mayoría de los países el marco regulatorio necesario para regular la comercialización de biosimilaresno se ha desarrollado a la misma velocidad.

•Debido a la naturaleza compleja de estos productos para los cuales el riesgo / beneficio debe ser cuidadosamente evaluado y monitoreado en los mercados en los que se comercialicen este tipo de productos se debe implementar

un sistema transparente y bien definido que abarque el

desarrollo y procedimientos de aprobación y post-

autorización.

•Los marcos de referencia para estas regulaciones están dadas por OMS y EMA.

Marco regulatorio2

Retos de la biotecnologíaAlternativas para afrontar esos retos

•Los productos (aunque similares) deben ser identificados en la prescripción con una marca distinta, con la denominación común internacional (DCI) y número de lote.

•La intercambiabilidad de biofármacos (cambiarle al paciente un medicamento innovador por un biosimilar o biosimilares

enter sí) no debe ser una práctica aceptable dado el riesgo de inmunogenicidad distinto que presentará cada medicamento

(porque nunca serán iguales) lo que puede generar graves reacciones adversas en el paciente. Esta decisión debe ser

tomada únicamente por el especialista que atiende al paciente.

•El etiquetado de los biosimilares debe indicar claramente cuáles datos clínicos de seguridad y eficacia fueron obtenidos con ese producto e identificar cualquier diferencia

del perfil de seguridad.

•El fabricante debe establecer un Plan de Farmacovigilancia Post-comercialización y un Plan de Manejo de Riesgos.

Farmacovigilancia3

Situación en Costa Rica

- Al día de hoy el Ministerio de Salud no ha establecido un reglamento para el registro sanitario de productos biotecnológicos. Se dio una consulta pública de un borrador de reglamentación en el 2010, sin embargo, no se ha publicado en la Gaceta.

- Ante esta situación la Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS), estableciórequisitos específicos para el registro de oferentes de productosbiotecnológicos.

- Sin embargo…..

Status de requisitos para el registro de oferentes de la CCSS – Costa Rica (1)

Pto 6. Diferente redacción pero mismo

concepto

Pto 6. el Reg. de Of. del Lab. de Normas y Calidad de Medicamentos y el Comité Central de FT deja bien establecido

qu se avalan únicamente productos biológicos que se

encuentren o no inscritos en el MINSA de CR, pero que se

consuman en los siguientes países: USA, EU, CAN, JAP, SUI

Pto 3. Elimina el texto marcado.Pto 3. Para los medicamentos biosimilares se debe adjuntar fórmula cuali-cuanti completa con los excipientes usados y

los rangos permitidos de sustancias relacionadas, asimismo

los estudios de caracterización del medicamento; además, deben presentar los estudios de caracterización del medicamento comparado con el medicmanto de referencia que se comercializa en Costa Rica.

Pto 7. EliminadoPto 7. En el caso de los medicamentos innovadores, los laboratorios fabricantes deben presentar CLV del país de

origen como USA, EU, CAN, JAP, SUI por la instancia sanitaria

regulatoria de ese país.

DESPUÉS

(Requisitos para registro de oferentes,

Gaceta 14-Enero-2011)

ANTES


Gaceta 02-Julio-2009)

Status de requisitos para el registro de oferentes de la CCSS – Costa Rica (2)

Pto 8. “La Institución, con base en la amplia experiencia clínica adquirida a través de los años con el uso de

medicamentos biológicos, se reserva el criterio sobre algunas especificaciones y requisitos a evaluar, no solo para la inclusión de nuevos medicamentos que comparten el

mismo código en el registro de oferentes y de los

medicamentos no registrados, sino que también para su

adquisición, avalando técnicamente la intervambialiadadde productos biológicos que han documentado la seguridad y eficacia, comprobada mediante su uso clínico en la institución a través de los años. Para el caso de medicamentos biológicos (mismo lab fabricante) que han sido adquiridos y consumidos históricamente a nivel

institucional, con comprobada experiencia de uso y respaldo de su eficacia y seguridad, es permisible se les exima de los requisitos establecidos en el pto. 6, sin menoscabo del cumplimiento del resto de requisitos

establecidos. Los oferentes de medicamentos biológicos

(mismo lab fabricante) con los que se cuenta con experiencia

histórica de uso institucional y que se les estaría eximiendo de

los requisitos indicados en el pto. 6 deben adjuntar CLV del medicamento en el país de origen del lab fabricante,cumpliendo con lo señalado en el pto. 7.

Pto 8. En el caso de medicamentos biosimilares, los laboratorios fabricantes deben presentar CLV en país de origen como USA, EU, CAN, JAP, SUI por la instancia sanitaria regulatoria de ese país, asimismo que un

certificado emitido por la misma entidad sanitaria, que garantice que el medicamento cumple con los criterios de calidad solicitados para medicamentos biológicos y que cuenta con los estudios clínicos de seguridad y eficacia que dieron origen a su registro sanitario en el país de origen, que cuenta con estudios clínicos de inmunogenicidad (aplicable sólo para medicamentos

marcados con *****), seguridad y eficacia, en las mismas indicaciones oficiales que el producto de referencia que se comercializa en CR, al igual que los estudios de caracterización y comparabilidad que demuestran que el

producto es biosimilar al de referencia que se comercializa en CR. Además se debe adjuntar la fórmula cuali-cuanti completa con los excipientes usados y los rangos

permitidos de sustancias relacionadas, y la certificación de la instancia sanitaria (EMEA y/o FDA) que lo acredita como medicamento biosimilar

DESPUÉS


Gaceta 14-Ene-2011)

ANTES


Gaceta 02-Jul-2009)

Conclusiones Generales

- Es relativamente fácil copiar pequeñas moléculas.

- Es un gran reto lograr biofármacos de calidad.

- Ellos son producidos utilizando procesos de manufactura en

extremo complejos y difíciles de reproducir.

Conclusiones Regulatorias

• Las compañías biotecnológicas crean medicamentos

biotecnológicos de células vivientes, ADN, o proteínas

• Como NO hay dos células exactamente iguales, cada producto

biotecnológico es distinto y no se puede copiar exactamente

por una compañía diferente


- Los productos que siguen a los biofármacos originales no se

pueden llamar genéricos.

- El término “biogenéricos” es absolutamente inapropiado,puesto que son mucho más complejos en su desarrollo y

evaluación que los tradicionales genéricos.

- Hay solo una pequeña cantidad de ellos en Europa y los

EEUU.

- Esas autoridades los llaman:

- “productos medicinales biológicos similares” o

“biosimilares” (Europa),

- “follow-on biological proteins” (EEUU).


Se necesita un buen marco regulatorio para los productos“Biosimilares”

• Dada compleja naturaleza de esos diversos productos en los que se debe evaluar el perfil del riesgo beneficio.

• Este perfil debe de controlarse y evaluarse en forma muyfrecuente

• Debe existir un marco regulatorio transparente desde el desarrollo hasta la post comercialización.


• La relación entre CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA, sólo puede establecerse si el fabricante del biosimilar conduce sus propios estudios pre-clínicos y clínicos

• Logra validar los principales atributos de calidad en el

proceso de manufactura y en su formulación que es única para su propio producto y consistencia lote a lote


• Cambios “menores” en el proceso de manufactura pueden

resultar en cambios en el producto de biotecnología

• Que puede afectar la calidad, eficacia y seguridad del

producto

• Solo los estudios clínicos pueden asegurar la calidad, los

métodos analíticos NO.

• La farmacovigilancia estatal y monitoreo-post comercialización de parte de los fabricantes (innovadores

o biosimilares) es obligatoria debido a la inmunogenicidad

• La seguridad de los pacientes debe estar antes de todas las otras consideraciones

El propósito de esta charla es informativo y educativo. Su reproducción es

posible, siempre que se cumpla con estos fines.

Si tiene consultas adicionales puede escribir a:

[email protected]

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