Presentasi Epilepsi Mekanisme by Pinzon
-
Upload
muhammad-agung-swasono -
Category
Documents
-
view
237 -
download
0
description
Transcript of Presentasi Epilepsi Mekanisme by Pinzon
Epilepsi:Epilepsi:Mekanisme dan Mekanisme dan Aspek KlinisAspek Klinis
Rizaldy PinzonRizaldy PinzonPPDS IP Saraf FK UGMPPDS IP Saraf FK UGM
Mekanisme potensial Mekanisme potensial aksiaksi
+ + + + + + - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - + + + + + +
+ + + + + + - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - + + + + + +
- - - - - - + + + + + - - - - - - - - - - - - - + + + + + + - - - - - -
- - - - - - + + + + + - - - - - - - - - - - - - - + + + + + - - - - - -
Na+ Na+
K+ K+
Browne dan Holmes, 2000
Excitatory Post Sinaptik PotensialExcitatory Post Sinaptik Potensial
Potensial aksi di akson
-60
-70
Membran istirahat
D. C. MIKULECKY, 2000D. C. MIKULECKY, 2000
Discharge epileptikDischarge epileptik Terjadi akibat Terjadi akibat SinkronisasiSinkronisasi aktivasi aktivasi
sekelompok neuron, yang abnormal dan sekelompok neuron, yang abnormal dan spontanspontan
Pada neuron epilepstik dijumpai episode Pada neuron epilepstik dijumpai episode depolarisasi yang memanjang dan tiba-tiba depolarisasi yang memanjang dan tiba-tiba Paroksismal Depolarizaing Shift (PDS) Paroksismal Depolarizaing Shift (PDS) perubahan gambaran EEGperubahan gambaran EEG
Bangkitan terjadi karena:Bangkitan terjadi karena:– Tidak ada repolarisasi spontanTidak ada repolarisasi spontan– Hilangnya inhibisi Hilangnya inhibisi sinkronisasi neuron sinkronisasi neuron
D. C. MIKULECKY, 2000D. C. MIKULECKY, 2000
Mekanisme bangkitanMekanisme bangkitan
Normal
Epileptogenesis EPSP IPSPCa
PDS : spike/ sharp waves
Inter ictalIctal
Potensiasi EPSPHambatan IPSPCa dan inhibisi K+
Pemulihan
Aktivasi sistem inhibisiBlokade Ca+Peningkatan adenosin
Browne dan Holmes, 2000
Patofisologi bangkitanPatofisologi bangkitan
0
-40
-80
PDS Fase tonik Fase klonik
EEG
AMPANMDAgNa+gCa+
gK+GABAgCl-
Holmes dan Ben-Ari, 2001
Mekanisme selulerMekanisme selulerAMPA NMDA VDCa+ VDNa+ GABA A GABA BK+/Na+ K+ /Na +/Ca+ Ca + Na + Cl- K +
DepolarisasiHiperpolarisasi
Mg2+
Holmes dan Ben-Ari, 2001
Kondisi khusus pada Kondisi khusus pada neonatusneonatus
AMPA NMDA VDCa+ VDNa+ GABA A GABA BK+ /Na +/Ca+ Ca + Na + Cl- K +
Depolarisasi
Mg2+
Holmes dan Ben-Ari, 2001
Tinjauan khusus pada Tinjauan khusus pada absenceabsence
Sirkuit thalamokortikalSirkuit thalamokortikal Depolarisasi saluran ion T Ca+ Depolarisasi saluran ion T Ca+
((transient Ca+transient Ca+) pada neuron ) pada neuron thalamus dan nukleus retikularis thalamus dan nukleus retikularis thalamusthalamus
Segera hiperpolarisasi oleh GABA BSegera hiperpolarisasi oleh GABA B
Browne dan Holmes, 2000
Efek KindlingEfek Kindling Perkembangan Perkembangan progresif progresif bangkitan bangkitan
karena stimulus otak yang berulang karena stimulus otak yang berulang dengan intensitas rendah (sub konvulsif)dengan intensitas rendah (sub konvulsif)
Staging kindling:Staging kindling:– Kelas 1 : gerakan mulut dan wajahKelas 1 : gerakan mulut dan wajah– Kelas 2 : gerakan kepalaKelas 2 : gerakan kepala– Kelas 3 : klonus anggota gerakKelas 3 : klonus anggota gerak– Kelas 4 : seluruh tubuh Kelas 4 : seluruh tubuh – Kelas 5 : seluruh tubuh dan tidak sadarKelas 5 : seluruh tubuh dan tidak sadar
Chosh, 1985
Mekanisme KindlingMekanisme Kindling Aktivasi NMDA Aktivasi NMDA input eksitatorik input eksitatorik
berlebih berlebih LTP LTP Hilangnya neuron-neuron inhibisi (sel-sel Hilangnya neuron-neuron inhibisi (sel-sel
basket)basket) Reorganisasi struktural Reorganisasi struktural penyimpangan penyimpangan
pertumbuhan akson (pertumbuhan akson (sproutingsprouting) sel-sel ) sel-sel granula (granula (mossy fibersmossy fibers). Mossy fibers ). Mossy fibers diperantarai terutama oleh glutamat diperantarai terutama oleh glutamat hipereksitabilitashipereksitabilitas
Browne dan Holmes, 2000
Dampak bangkitan berulang Dampak bangkitan berulang dan berkepanjangan pada dan berkepanjangan pada otakotak
Pada otak maturPada otak matur– Neuronal loss (terutama hipokampus)Neuronal loss (terutama hipokampus)– Diperantarai olh Ca2+ berlebih Diperantarai olh Ca2+ berlebih
pembentukan ROS melalui nitric pembentukan ROS melalui nitric oxide synthase oxide synthase aktivasi enzim aktivasi enzim proteolitikproteolitik
– SproutingSprouting– Penurunan ambang kejangPenurunan ambang kejang
Holmes dan Ben-Ari, 2001
Dampak bangkitan berulang Dampak bangkitan berulang dan berkepanjangan pada dan berkepanjangan pada otakotak
Pada otak imaturPada otak imatur– Gangguan jalur neuronal dan Gangguan jalur neuronal dan
pembentukan sinapspembentukan sinaps– Gangguan perkembangan neuron Gangguan perkembangan neuron – Aktivasi NMDA Aktivasi NMDA percepatan migrasi percepatan migrasi
neuronal neuronal pertumbuhan dan pertumbuhan dan koneksi neuron yang menyimpangkoneksi neuron yang menyimpang
Holmes dan Ben-Ari, 2001
Model progresivisitas epilepsi - epileptogenesis(Salmenpera, 2002)Jejas awal
Hilangnya neuron
Reorganisasi sinaptikAmplifikasi letupan listrik
Bangkitan spontan
Glutamat dan Cedera Neuron (Johnston, dkk, 2001)
Glutamat
Ca 2+
NOS
NO
Peroxynitrite
Membran
Mitokondria
Defisiensi energi
Depolarisasi
Aktivasi reseptor NMDA
Nekrosis
Cytochrom C Caspase
Fragmentas DNA
Apoptosis
Bukti Penelitian Bukti Penelitian eksperimental (Bengzon, eksperimental (Bengzon, 1997)1997)
Kejang memacu apoptosis titik hitam: fragmentasi DNA
Glutamat Glutamat memacu memacu kematian kematian neuron dan neuron dan pembentukan pembentukan fokus baru fokus baru (epileptogenes(epileptogenesis)is)
Sun, 2001
Atrofi Atrofi hipokampus hipokampus pada 35 pada 35 pasien CPS pasien CPS yang tidak yang tidak terkontrol terkontrol (studi dengan (studi dengan MRI)MRI)
Theodore, 1999
Manifestasi Manifestasi KlinisKlinis
Karakteristik Bangkitan Epilepsi
Epilepsi Tipe Absence
Kejang General Tonik Klonik
Kejang Parsial Kompleks
Diagnosa dan Diagnosa dan Diagnosa Diagnosa BandingBanding
1. Bangkitan atau bukan ?2. Epilepsi atau bukan ?3. Bila bukan, apa penyebabnya ?4. Bila epilepsi :a.Klasifikasikan tipe bangkitanb.Klasifikasikan kausanyac.Identifikasi sindromanya, bila
memungkinkanDiagnosa pada sebagian besar berdasar
pada riwayat dan penemuan klinis
Evaluasi pasien dengan bangkitan (Wilder, 2001)
1. Riwayat klinis dan keluarga (pasien, keluarga)2. Pemeriksaan klinis dan neurologis3. Pemeriksaan laboratorium 4. Cari kemungkinan gangguan metabolik dan elektrolit5. EEG6. Pemeriksaan pencitraan (kasus-kasus tertentu)7. Pungsi lumbal (kasus-kasus tertentu)8. Penyalahgunaan obat (kasus-kasus tertentu)9. EKG untuk menyingkirkan diagnosis banding10. Video/EEG monitoring pada kasus-kasus terpilih
Langkah-langkah diagnosa epilepsi (Wilder, 2001)
• EEG memainkan peran cukup penting pada diagnosa epilepsi• Epilepsi gangguan fungsional dan bukan struktural • Spesifik namun kurang sensitif• Peran dalam meramalkan prognosis masih kontroversial
Peran EEG (Benbadis & Tatum, 2001)
Feature Non-epileptic seizure Epileptic seizure Bizarre motor behavior common rare Duration > 2 minutes common rare Frequency > 1/day common rare Crying during event common rare Psychiatric disease common rareWhen others present common rare Onset only while awake common rare Seizure induction common rare Responds during episode common rare
Distinguish Epilepsy and Non Epilepsy Event (Murro, 1997)
TatalaksanaTatalaksana
Unnecessary serum levels monitoring (seizure free and absence side effects)
If seizure is not controlled in first 3-6 months of therapy, change to another agent
Panduan Praktis Penatalaksanaan Epilepsi
Treatment is based on epilepsy syndrome and suited for patients characteristic
Monotherapy, initiate and titrate the medication, increments and rates to enhance tolerability
If trial with two agents do not control seizure, refer the patient to epilepsy specialists
Marks WJ, Garcia PA, 1998,
Increased GABAergicIncreased GABAergic (inhibitory) transmission (GABA A (inhibitory) transmission (GABA A reseptor currents) ----> Clreseptor currents) ----> Cl- - inward -----> more negative inward -----> more negative membrane potential----> difficult to depolarizemembrane potential----> difficult to depolarize
ORORDecreased excititoryDecreased excititory (usually glutamatergic) (usually glutamatergic)transmission transmission
ORORModification of ionic conductance- Modification of ionic conductance- Sodium currentSodium current ORORT Calcium CurrentT Calcium Current
DRUGS USED FOR SEIZURESDRUGS USED FOR SEIZURES
Browne TR, Holmes GL, 2000,
Voltage-gated calcium channel
McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.
Mechanisms of ActionMechanisms of Action
SubtypesL-typeT-typeN-typeP-type
Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+ValproateDimethadioneEthosuximide
Voltage-gated sodium channel
McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.
MechanismsMechanisms of Action of Action
Na+
A = activation gateI = inactivation gate
Open InactivatedNa+
CarbamazepinePhenytoin Lamotrigine
ValproateNa+ Na+
I
A
I
A
GABAergic TransmissionGABAergic TransmissionMechanisms of ActionMechanisms of Action
1. Sintesis GABA2. Pelepasan GABA3. Transpor GABA 4. GABAA Reseptor5. GABAB Reseptor
Comparative Mechanistic ProfileComparative Mechanistic Profile
FBM, TPMFBM, TPMReduce glutamate-Reduce glutamate-mediated excitationmediated excitation
GBPGBPee, ZNS, FBM, , ZNS, FBM, LTG, OCBZLTG, OCBZ
ESM, VPA(?)ESM, VPA(?)Reduce voltage-sensitive Reduce voltage-sensitive calcium channelscalcium channels
VGBVGBbb, TGB, TGBcc, GBP, GBPdd, , FBM, TPM, ZNSFBM, TPM, ZNS
BZD, PB, VPA(?)BZD, PB, VPA(?)Enhance GABA-Enhance GABA-mediated inhibitionmediated inhibition
FBM, GBPFBM, GBPaa, LTG, , LTG, TPM, OCBZ, ZNSTPM, OCBZ, ZNS
PHT, CBZ, VPAPHT, CBZ, VPALimit sustained Limit sustained repetitive firing repetitive firing through an action at through an action at voltage-sensitive Na+ voltage-sensitive Na+ channelschannels
Newer AEDsNewer AEDsEstablished AEDsEstablished AEDsProposed Mechanism Proposed Mechanism of Actionof Action
a Mechanism not clearly established; binds to unique site; requires prolonged exposure.b Inhibits GABA metabolism via GABA-T.c Blocks neuronal and glial uptake of synaptically released GABA.d Increases brain GABA levels in brains of epileptic patients.e Binds to the 2δ auxiliary subunit of voltage-sensitive Ca2+ channels.
White HS. Epilepsia. 1999;40(Suppl 5):S2-S10.
Drug Treatment-First and Second LineDrug Treatment-First and Second Line
Drug treatment first line-EfficacyDrug treatment first line-Efficacy
•Limited access to medications•Increased complexity of dosing regimen •Poor education •Medical factors •Psychosocial factors
Factors Leading to Improve Noncompliance
• Tailored to the individual patient• Successful intervention strategies must be based on an understanding of each individual's noncompliance• Involve the patient, family, and clinician
Strategies to improve compliance
Compliance Issue (Wagner, et.al, 2001)
PrognosisPrognosis
Terapi Epilepsi
Remisi epilepsi (Kwan, Remisi epilepsi (Kwan, 2004)2004)
Remisi epilepsi (Kwan, Remisi epilepsi (Kwan, 2004)2004)
The clinical course (Kwan, The clinical course (Kwan, 2004)2004)