PREVENCION Y PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA

NEUTROPENIA Y DE LA NEUTROPENIA Y DE LA FIEBRE NEUTROPENICAFIEBRE NEUTROPENICA

RocRocíío Garco Garcíía a CarboneroCarboneroServicioServicio de de OncologOncologííaaHospitalHospital SeveroSevero OchoaOchoa

INTRODUCCION (1)INTRODUCCION (1)

La NEUTROPENIA La NEUTROPENIA continúacontinúa siendosiendo unauna de de laslasprincipalesprincipales causascausas de de morbimortalidadmorbimortalidad en el en el pacientepaciente oncológicooncológico en en ttotto con con quimioterapiaquimioterapia

PredisponePredispone a INFECCIONES GRAVES a INFECCIONES GRAVES porpor bacteriasbacterias y y hongoshongos

INTRODUCCION (2)INTRODUCCION (2)Los Los síntomassíntomas y y signossignos clínicosclínicos de de infeccióninfecciónpuedenpueden ser ser muymuy sutilessutiles en el en el pacientepacientemielosuprimidomielosuprimido, , siendosiendo la la fiebrefiebre con con frecuenciafrecuencia el el únicoúnico signosigno de de presentaciónpresentación

El 50El 50--60% de 60% de loslos pacientespacientes neutropénicosneutropénicos con con fiebrefiebre presentanpresentan unauna infeccióninfección

HastaHasta un 20% de un 20% de loslos pacientespacientes con con fiebrefiebre y y neutropenianeutropenia < 500/mm< 500/mm33 desarrollandesarrollan bacteriemiabacteriemia

NEUTROPENIA FEBRILNEUTROPENIA FEBRILNEUTROPENIA:NEUTROPENIA:RecuentoRecuento de de NeutrófilosNeutrófilos < 500 células/mm< 500 células/mm33

óóRecuentoRecuento de de NeutrófilosNeutrófilos < 1000 células/mm< 1000 células/mm3 3 en en descensodescenso

FIEBRE: FIEBRE: Tª oral Tª oral >> 38.3ºC (101ºF) en 38.3ºC (101ºF) en unauna únicaúnica determinacióndeterminación

ó ó Tª oral Tª oral >> 38.0ºC (100.4ºF) 38.0ºC (100.4ºF) durantedurante >> 1 1 horahora

EPIDEMIOLOGIA EPIDEMIOLOGIA

Evolución de los Patrones Microbiológicos (IATG-EORTC)

0

5

10

15

20

73-7680-83

86-8891-92

97-00

% d

e Ep

isod

ios

de N

F

Gram-negativoGram-positivo

MANEJO CONVENCIONAL MANEJO CONVENCIONAL DE LA NEUTROPENIA DE LA NEUTROPENIA

FEBRILFEBRIL

HospitalizaciónHospitalización inmediatainmediata de de todotodo pacientepaciente neutropéniconeutropénico que que

desarrolladesarrolla fiebrefiebre

InstauraciónInstauración precozprecoz de un de un ttottoantibióticoantibiótico empíricoempírico de de amplioamplio

espectroespectro porpor víavía parenteralparenteral

IMPACTO DEL TRATAMIENTO EMPIRICO IMPACTO DEL TRATAMIENTO EMPIRICO PRECOZ EN LA EVOLUCION DE LA NFPRECOZ EN LA EVOLUCION DE LA NF

MortalidadMortalidad en en PacientesPacientes con con NeutropeniaNeutropenia + + BacteriemiaBacteriemia

19621962 19781978 19941994

GLOBALGLOBAL 21%21% 7%7%GramGram--NegNeg 90%90% 20%20% 10%10%GramGram--PosPos 15%15% 6%6%

ViscoliViscoli et al. Br J et al. Br J HematolHematol 1998; 102:8791998; 102:879

TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (1)TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (1)TtoTto clcláásicosico: : ββ--lactlactáámicomico antipseudomonaantipseudomona + + AGAG

↑↑↑↑ nº de nº de estudiosestudios randomizadosrandomizados hanhan demostradodemostrado quequeel el ttotto con con AtbAtb de de amplioamplio espectroespectro en en monoterapiamonoterapia esesigualigual de de efectivoefectivo y y seguroseguro queque el el ttotto clásicoclásico

-- cefalosporinascefalosporinas de 3ª y 4ª de 3ª y 4ª generacióngeneración((ceftacidimaceftacidima, , cefepimecefepime))

-- carbapenemscarbapenems ((imipenemimipenem, , meropenemmeropenem))-- piperacilinapiperacilina--tazobactamtazobactam

El El ttotto de de combinacicombinacióónn pareceparece algoalgo mmááss efectivoefectivo en en bacteriemiasbacteriemias porpor GG--negneg ((<< 10% 10% episodiosepisodios NF)NF)

TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (2)TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL (2)Dado Dado queque ningúnningún AbAb ha ha demostradodemostrado unauna claraclarasuperioridadsuperioridad sobresobre el el restoresto, la , la elecciónelección del del ttottoempíricoempírico debedebe tenertener en en cuentacuenta otrosotros factoresfactores comocomo::

-- políticaspolíticas locales de locales de antibióticosantibióticos-- epidemiologíaepidemiología y y patronespatrones de de resistenciaresistencia-- factoresfactores clínicosclínicos del del pacientepaciente ((duraciónduración

esperadaesperada de la de la neutropenianeutropenia, , presentaciónpresentaciónclínicaclínica, etc..), etc..)

-- perfilperfil de de toxicidadtoxicidad-- costecoste económicoeconómico

COBERTURA DE INFECCIONES POR G+COBERTURA DE INFECCIONES POR G+EmpleoEmpleo de de glicopéptidosglicopéptidos empíricosempíricos en el en el esquemaesquematerapéuticoterapéutico inicialinicial: : IDSA Guidelines (2002)IDSA Guidelines (2002)

-- institucionesinstituciones con con ↑↑ incidenciaincidencia de de infeccionesinfeccionesfulminantesfulminantes porpor GG--pospos

-- situacionessituaciones clínicasclínicas asociadasasociadas a un a un ↑↑ riesgoriesgo dedeStr.ViridansStr.Viridans ((profilaxisprofilaxis con con quinolonasquinolonas, , mucositismucositis))

-- signossignos de de infecciinfeccióónn del del catcatééterter-- hipotensihipotensióónn o o fracasofracaso cardiovascularcardiovascular-- colonizacicolonizacióónn porpor NeumococoNeumococo penipeni--R o R o StafStaf. . metimeti--RR

TTO ANTIFUNGICO EMPIRICOTTO ANTIFUNGICO EMPIRICOJUSTIFICACION: JUSTIFICACION: -- laslas infeccionesinfecciones fúngicasfúngicas, , stst CandidaCandida yy AspergillusAspergillus, ,

son son comunescomunes en en ptesptes con NF con NF prolongadaprolongada y y ↑↑↑↑letalesletales

-- loslos test test dxdx actualesactuales son son pocopoco sensiblessensibles-- el el ttotto empíricoempírico con con ANFOANFO--BB en en ptesptes con NF con NF

persistentepersistente ≥≥ 5 5 ddííasas ↓↓ incidenciaincidencia yy mortalidadmortalidad de de infeccionesinfecciones ffúúngicasngicas

ALTERNATIVAS (ALTERNATIVAS (↓↓ toxicidadtoxicidad)) : : -- FormulacionesFormulaciones lipídicaslipídicas de de AnfotericinaAnfotericina--BB-- Azoles: Azoles: fluconazolfluconazol, , itraconazolitraconazol, , voriconazolvoriconazol-- EquicandinasEquicandinas: : caspofunginacaspofungina

ESTRATIFICACION ESTRATIFICACION DEL RIESGODEL RIESGO

ESTRATIFICACION DEL RIESGOESTRATIFICACION DEL RIESGO

ObjetivoObjetivo PrincipalPrincipal : :

facilitarfacilitar la la identificaciónidentificación prospectivaprospectiva de de pacientespacientes de de bajobajo riesgoriesgo potencialmentepotencialmentesubsidiariossubsidiarios de de estrategiasestrategias terapéuticasterapéuticasmásmás simples, simples, menosmenos tóxicastóxicas y y másmás baratasbaratas

MODELO DE TALCOTT (1)MODELO DE TALCOTT (1)BasadoBasado en el en el análisisanálisis retrospectivoretrospectivo de 261 de 261 episodiosepisodios de NF,de NF,prospectivamteprospectivamte validadovalidado en 444 en 444 epep. de 2 . de 2 centroscentros de USAde USA

GrupoGrupo 11: : PacientesPacientes previamentepreviamente hospitalizadoshospitalizados

GrupoGrupo 22: : PacientesPacientes con con ComorbilidadComorbilidad

GrupoGrupo 33: : EnfermedadEnfermedad tumoraltumoral en en progresiónprogresión

GrupoGrupo 44: : PacientesPacientes ambulatoriosambulatorios ≠≠ gruposgrupos 2 y 3 2 y 3

TalcottTalcott et al. JCO 10:316, 1992et al. JCO 10:316, 1992

MODELO DE TALCOTT (2)MODELO DE TALCOTT (2)

GruposGrupos 11--33 GrupoGrupo 44

NeutropeniaNeutropenia >> 7 7 díasdías 61%61% 33%33%

ComplicacionesComplicaciones médicasmédicas 34%34% 5%5%

MortalidadMortalidad 10%10% 0%0%

MODELO DE LA MASCC (1)MODELO DE LA MASCC (1)BAJO RIESGO BAJO RIESGO MASCC MASCC riskrisk--indexindex score score ≥≥ 2121

ExpresiónExpresión clínicaclínica de de enfermedadenfermedad-- síntomassíntomas levesleves o o ausentesausentes 55-- síntomassíntomas moderadosmoderados 33

No No hipotensiónhipotensión 44No EPOCNo EPOC 44TumorTumor sólidosólido o no o no infeccinfecc. . fúngicafúngica 44No No deshidratacióndeshidratación 33Pte Pte ambulatorioambulatorio 33EdadEdad ≤≤ 60 60 aaññosos 22

KlaterskyKlatersky et al. JCO 18: 3038, 2000et al. JCO 18: 3038, 2000

% de % de ResoluciónResolución sin sin ComplicaionesComplicaiones del del EpisodioEpisodioFebrilFebril en en funciónfunción del del IndiceIndice de de RiesgoRiesgo MASCCMASCC

8-16 17-18 19-20 21 22 23 24 25-26MASCC Risk Index Score

Res

oluc

ión

Res

oluc

ión

sin sin

Com

plic

acio

nes

Com

plic

acio

nes

MODELO DE LA MASCC (2)MODELO DE LA MASCC (2)

BajoBajo RiesgoRiesgo Alto Alto RiesgoRiesgo

((≥≥ 2121 ptosptos) (<20 ) (<20 ptosptos))

ComplicacionesComplicaciones médicasmédicas 6% 39%6% 39%

MortalidadMortalidad 1%1% 14%14%

ALTERNATIVAS ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN TERAPEUTICAS EN

PACIENTES DE PACIENTES DE BAJO RIESGOBAJO RIESGO

1. ANTIBIOTERAPIA ORAL1. ANTIBIOTERAPIA ORAL

2. MANEJO AMBULATORIO2. MANEJO AMBULATORIO

ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGOPACIENTES DE BAJO RIESGO

VENTAJASVENTAJAS::

-- ↓↓ necesidadnecesidad de de catcatééteresteres intravenososintravenosos

-- ↓↓ incidenciaincidencia de de infeccionesinfecciones nosocomialesnosocomiales

-- mejoramejora la la calidadcalidad de de vidavida de de ptesptes y y familiaresfamiliares

-- ↓↓ toxicidadtoxicidad

-- ↓↓ costecoste

ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS EN PACIENTES DE BAJO RIESGOPACIENTES DE BAJO RIESGO

INCONVENIENTESINCONVENIENTES::

-- riesgoriesgo potencialpotencial de de complicacionescomplicaciones

-- riesgoriesgo de de faltafalta de de adherenciaadherencia a a loslos ttosttos

-- potencialpotencial intoleranciaintolerancia al al ttotto oraloral

ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:ANTIBIOTERAPIA ORALANTIBIOTERAPIA ORAL

RequisitosRequisitos parapara AntibioterapiaAntibioterapia OralOral: :

-- similar similar eficaciaeficacia queque el el ttotto iv iv convencionalconvencional

-- pacientepaciente sin sin impedimentosimpedimentos parapara la la deglucióndeglución/ /

absorciónabsorción

ANTIBIOTERAPIA ORAL VS IVANTIBIOTERAPIA ORAL VS IVMETAMETA--ANALISIS (2004)ANALISIS (2004)

RR (95% CI)RR (95% CI) PP

FracasoFracaso TerapéuticoTerapéutico 0.96 (0.84 0.96 (0.84 -- 1.11)1.11) 0.590.59

MortalidadMortalidad 0.83 (0.49 0.83 (0.49 -- 1.40)1.40) 0.490.49

J J AntimicrobAntimicrob ChemothChemoth 2004; 54:292004; 54:29

• 15 estudios randomizados Atb orales vs iv

• 2511 pacientes/episodios

ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:ALTERNATIVAS EN PTES DE BAJO RIESGO:MANEJO AMBULATORIOMANEJO AMBULATORIO

RequisitosRequisitos parapara ManejoManejo AmbulatorioAmbulatorio::

-- antibioterapiaantibioterapia eficazeficaz subsidiariasubsidiaria de de admónadmón

ambulatoriaambulatoria ((preferiblementepreferiblemente oral)oral)

-- sistemassistemas de de estratificaciónestratificación de de riesgoriesgo fiablesfiables

-- sistemassistemas sanitariossanitarios eficienteseficientes y y accesiblesaccesibles

-- entornoentorno sociofamiliarsociofamiliar adecuadoadecuado

MANEJO AMBULATORIO MANEJO AMBULATORIO

NN TtoTto AtbAtb RespuestaRespuesta ReadmReadm Mortal.Mortal.

MalikMalik (Pak)(Pak)11 182p182p OfloxacinoOfloxacino (A) 77%(A) 77% 20% 4%20% 4%(Am J Med 95) (Am J Med 95) OfloxacinoOfloxacino (H) 78%(H) 78% 2%2%

Hidalgo (Esp)Hidalgo (Esp)11 95p95p OfloxacinoOfloxacino (A) 90%(A) 90% 16% 0%16% 0%(Cancer 99)(Cancer 99) ββ--lactlact + AG (H) 91%+ AG (H) 91% 2%2%

InnesInnes (UK)(UK)22 126p126p Cipro+AugmentCipro+Augment (A) 85%(A) 85% 8%8% 0%0%(BJC 03)(BJC 03) Tazocel+GentaTazocel+Genta (H) 90%(H) 90% 2%2%

1. 1. RamaRama oral oral ambulatoriaambulatoria desdedesde el el comienzocomienzo del del episodioepisodio2. 2. OpciónOpción de de altaalta precozprecoz en en ramarama oral oral trastras 24 h 24 h hospitalizadoshospitalizados

EMPLEO DE FACTORES EMPLEO DE FACTORES ESTIMULADORES DE ESTIMULADORES DE

COLONIAS EN EL TTO DE LA NFCOLONIAS EN EL TTO DE LA NF

ASCO GUIDELINES (2000)ASCO GUIDELINES (2000)ExisteExiste suficientesuficiente evidenciaevidencia parapara recomendarrecomendar el el NO NO empleoempleo de de factoresfactores en el en el ttotto de de loslosepisodiosepisodios no no complicadoscomplicados de NFde NF

El El empleoempleo de de factoresfactores puedepuede ser ser razonablerazonable en en determinadosdeterminados pacientespacientes con NF de con NF de alto alto riesgoriesgo((neumoníaneumonía, , hipotensiónhipotensión, etc..), , etc..), sisi bienbien el el beneficiobeneficio queque aportanaportan en en esteeste contextocontexto nono ha ha sidosido definitivamentedefinitivamente demostradodemostrado

OzerOzer et al. et al. J J ClinClin OncolOncol 2000; 18: 35582000; 18: 3558

EMPLEO DE FACTORESEMPLEO DE FACTORES EN EN EPISODIOS DE NF DE ALTO RIESGOEPISODIOS DE NF DE ALTO RIESGO

El El empleoempleo de Gde G--CSF en CSF en ptesptes con NF de alto con NF de alto riesgoriesgo reduce reduce significativamentesignificativamente la la duraciónduración de la de la neutropenianeutropenia, el , el ttottoAbAb y la y la hospitalizaciónhospitalización, , ↓↓ tambiéntambién el el costecoste

AbAb (n=99)(n=99) Ab+CSFAb+CSF (n=104)(n=104) PP

NeutropNeutrop. GIV. GIV 3 d3 d 4 d4 d <<0.050.05TtoTto AntibióticoAntibiótico 6 d6 d 5 d5 d <<0.050.05HospitalizaciónHospitalización 7 d7 d 5 d5 d <<0.050.05MortalidadMortalidad 5%5% 5%5% NSNSCosteCoste 4435 $4435 $ 3960 $3960 $ 0.070.07

GarciaGarcia--CarboneroCarbonero R et al, J NCI 93:31, 2001R et al, J NCI 93:31, 2001

METAMETA--ANALISIS (2005)ANALISIS (2005)

HHR (95% CI)R (95% CI) PP

DuraciónDuración de la de la NeutropeniaNeutropenia 0.32 (0.23 0.32 (0.23 -- 0.46)0.46) <0.01<0.01DuraciónDuración de de HospitalizacionHospitalizacion 0.63 (0.49 0.63 (0.49 –– 0.82)0.82) <0.01<0.01MortalidadMortalidad globalglobal 0.68 (0.43 0.68 (0.43 -- 1.08)1.08) 0.100.10MortalidadMortalidad relacrelac. con . con infeccióninfección 0.51 (0.26 0.51 (0.26 –– 1.00)1.00) 0.05 0.05

Clark et Clark et alal, JCO 23:4198, 2005, JCO 23:4198, 2005

•• 13 estudios 13 estudios randomizadosrandomizados AtbAtb +/+/-- CSFsCSFs (1569 pacientes)(1569 pacientes)

PREVENCIONPREVENCION

IMPORTANCIA DE LA PREVENCIONIMPORTANCIA DE LA PREVENCIONLa La neutropenianeutropenia febril es una de las principales causas febril es una de las principales causas de de morbimortalidadmorbimortalidad en el en el ptepte con cáncer en con cáncer en ttotto con QTcon QT

La NF es la toxicidad limitante de dosis más común de La NF es la toxicidad limitante de dosis más común de los regímenes de QT clásicoslos regímenes de QT clásicos

La La NF NF es una ces una causaausa frecuente de frecuente de reduccireduccioonesnes de dosis de dosis y y dede retrasos en la administración de la QTretrasos en la administración de la QT

Una intensidad de dosis de QT Una intensidad de dosis de QT subóptimasubóptima puede puede comprometer la efectividad del tratamiento en comprometer la efectividad del tratamiento en determinados contextos clínicosdeterminados contextos clínicos

1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA

2. EMPLEO DE 2. EMPLEO DE CSFsCSFs

Profilaxis con Profilaxis con QuinolonasQuinolonas en en PtesPtes NeutropénicosNeutropénicos: META: META--ANALISIS (1998)ANALISIS (1998)

Profilaxis Antibiótica en Profilaxis Antibiótica en PtesPtes NeutropénicosNeutropénicosVENTAJASVENTAJAS: :

-- la profilaxis cla profilaxis con on quinolonasquinolonas reduce la reduce la incidenciaincidencia de de infeccionesinfecciones microbiológicamentemicrobiológicamente documentadasdocumentadas en en ptesptesneutropénicosneutropénicos

INCONVENIENTESINCONVENIENTES: :

-- favorecefavorece el el desarrollodesarrollo de de bacteriasbacterias resistentesresistentes

-- favorecefavorece el el sobrecrecimientosobrecrecimiento fúngicofúngico

-- comprometecompromete el el empleoempleo terapéuticoterapéutico de de laslas quinolonasquinolonas((ptesptes con NF de con NF de bajobajo riesgoriesgo))

Profilaxis Antibiótica Profilaxis Antibiótica -- IDSA GUIDELINES (2002)IDSA GUIDELINES (2002)

No se recomienda el uso indiscriminado de No se recomienda el uso indiscriminado de anantibióticostibióticos profilácticosprofilácticos en pacientes en pacientes neutropenicosneutropenicos sin fiebresin fiebre

Puede considerarse su empleo en determinados Puede considerarse su empleo en determinados contextos de alto rcontextos de alto riesgoiesgo, , aunqueaunque no no existeexisteconsensoconsenso ((leucemialeucemia agudaaguda, , transplantetransplantealogénicoalogénico, , transplantetransplante autólogoautólogo?)?)

ProfilaxisProfilaxis con con LevofloxacinoLevofloxacino en en PtesPtes con con NeutropeniaNeutropenia de ALTO RIESGOde ALTO RIESGO

• 760 ptes con neutropenia y cáncer• ~ 50% leucemia aguda (neutr. 20 días)• ~ 90% de t. sólidos eran TMO (neut. 9 d)

INCIDENCIA DE FIEBRE

Placebo 85% RR-0.76 p=0.001

Levofloxacino 65%

MORTALIDADPlacebo 5% p=0.15Levofloxacino 3%

Bucanave et al, NEJM 353:977, 2005

SURVIVAL FREE FROM FEVER

Todos los Pacientes

Leucemia Aguda

Tumores Sólidos

ProfilaxisProfilaxis con con LevofloxacinoLevofloxacino en en PtesPtes con con NeutropeniaNeutropenia de BAJO RIESGOde BAJO RIESGO

Cullen et al, NEJM 353:988, 2005

1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA1. PROFILAXIS ANTIBIOTICA

2. 2. EMPLEO DE EMPLEO DE CSFsCSFs

DiaDia estudioestudio

0.010.01

0.10.1

0.50.51.01.0

10.010.0

100.0100.0

00 44 88 1212 1616 2020 2424

InicioInicio FilgrastimFilgrastim/Placebo/Placebo Placebo (n = 110)Placebo (n = 110)FilgrastimFilgrastim (n = 101)(n = 101)

NeutropeniaNeutropenia severasevera (RAN (RAN << 500)500)

RAN (× 109/L)

Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:164-170.

GG--CSF (CSF (filgrastimfilgrastim) ) disminuyedisminuye la la duraciónduración y y gravedadgravedad de la de la neutropenianeutropenia inducidainducida porpor QTQT

Quimioterapia CAE en Cárcinoma Microcítico de Pulmón

Profilaxis con Profilaxis con CSFsCSFs -- ASCO GUIDELINES (2000)ASCO GUIDELINES (2000)El empleo El empleo de de CSFsCSFs comocomo profilaxisprofilaxis primariaprimaria reduce la reduce la incidenciaincidenciade NF de NF hastahasta en un 50% con en un 50% con esquemasesquemas de de QT QT asociadosasociados a a incidenciasincidencias de NF de NF >> 40%40%

En En esteeste contextocontexto el el empleoempleo de de CSFsCSFs pareceparece ser ser costocosto--efectivoefectivo y y susuusouso estáestá recomendadorecomendado

No obstante, No obstante, no ha no ha demostradodemostrado un un impactoimpacto significativosignificativo en en otrosotrosendpoints endpoints clínicosclínicos másmás relevantesrelevantes (SLE, SG) y (SLE, SG) y lala incidenciaincidencia de NF de NF con con loslos esquemasesquemas habitualeshabituales de QT de QT suelesuele ser < 40%, ser < 40%, porpor lo lo queque se se desaconseja su uso indiscriminadodesaconseja su uso indiscriminado

Puede considerarse su empleo con QT menos Puede considerarse su empleo con QT menos mielosupresorasmielosupresoras en en determinados contextos de alto rdeterminados contextos de alto riesgoiesgo ((extensaextensa QT o RT QT o RT previaprevia, , infeccióninfección activaactiva, ..), ..)

PEGFILGRASTIM: PropiedadesPEGFILGRASTIM: Propiedades

Día

Med

iana

RA

N(×

109 /L

)

0 5 10 15 20 25

1,000

100

10

1

0.1

0.01

100

10

1

0.1

0.01

Mediana de

concentración sérica (µg/L)

Adaptado de Johnston E, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2522-8.

RAN Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 3)

La pegilación aumenta el tamaño de la molécula original,disminuyendo al mínimo la eliminación renal

Los niveles séricos de pegfilgrastim permanecen elevados durante la neutropenia (aclaramiento mediado por neutrófilos)

Randomizar* Quimioterapia:Doxorrubicina (A) 60 mg/m2

Docetaxel (T) 75 mg/m2

Pegfilgrastim100 µg/kg† o

6 mg dosis fija‡

seguido de placebo§

Filgrastim5 µg/kg/día§

Día 1

Inicio día 2

*Estratificación por peso y quimioterapia previa§Diariamente hasta RAN ≥10 × 109/L o 14 dosis

Pegfilgrastim 100 µg/kg (n = 154)†

6 mg (n = 80)‡

Filgrastim 5 µg/kg/día (n = 156)†

(n = 77)‡

†Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731;‡Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35.

Ensayos Ensayos pivotalespivotales de fase 3 con de fase 3 con pegfilgrastimpegfilgrastimen cáncer de mama: Diseñoen cáncer de mama: Diseño

La duración de la La duración de la neutropenianeutropenia grave (DNG) fue comparable grave (DNG) fue comparable con con PegfilgraPegfilgrastimstim y con y con FilgrastimFilgrastim en todos los ciclos de QTen todos los ciclos de QT

0

1

2

3

4

Adaptado de Green M, et al. Ann Oncol. 2003;14:29-35

Ciclo 1 Ciclo 3Ciclo 2 Ciclo 4

DN

G m

edia

±

erro

r est

ánda

r (dí

as)

Pegfilgrastim 6 mg dosis fija

Filgrastim 5 µg/kg/día

DNG media por ciclo de quimioterapia

Análisis combinado: Análisis combinado: PegfilgrastimPegfilgrastim se asocia a una se asocia a una menor incidencia de NF que menor incidencia de NF que FilgrastimFilgrastim

Adaptado de ‡ Siena S, et al. Oncol Rep. 2003;10:715-724;*Holmes F, et al. J Clin Oncol. 2002;20:727-731; †Green M, et al. Ann Oncol. 2003

Pegfilgrastim*(100 µg/kg)

Pegfilgrastim†

(Dosis 6 mg fija)Análisis combinado‡

25

20

15

10

5

0

9

13

1820

11

19

PegfilgrastimFilgrastim

Inci

denc

ia d

e N

F (%

)

P <0.05 P = 0.029P = NS

Estudio Fase III en ptes con Cáncer de Mama en tto con esquemas de QT moderadamente mielosupresores

Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005

Docetaxel 100mg/m2 IV + producto ciego q3wk x 4 ciclos

SCREENING

SCREENING

PlaceboPlacebo

PegfilgrastimPegfilgrastim

Fase Doble Ciego

FNDocetaxel + Pegfilgrastim

oDocetaxel

Docetaxel + Pegfilgrastimo

Docetaxel

Fase abierta

RANDOMIZACION

RANDOMIZACION

QUI

MIOTERAP IA

QUI

MIOTERAP IA

Incidencia de NF%

of P

acie

ntes

con

NF 17%

02468

1012141618

Placebo Pegfilgrastim

1%

P < 0.0001

n = 465 n = 463

Vogel et al. J Clin Oncol 23:1178, 2005

PEGFILGRASTIM: ConclusionesPEGFILGRASTIM: ConclusionesPegfilgrastim es más eficaz que el filgrastim en la prevención de eventos febriles, al menos con QT asociadas a incidencias de NFde ~ 40% sin soporte de factor.

El Pegfilgrastim ha demostrado también su eficacia frente a placebo con esquemas de QT moderadamente mielosupresores(NF ~ 20%)

Su vida media prolongada permite un modo de administración más cómodo para el pte y reduce el riesgo de la falta de adherencia a los ttos

Al igual que el filgrastim, carece de impacto negativo en términos microbiológicos para la comunidad

Principal inconveniente: elevado coste

Profilaxis con Profilaxis con CSFsCSFs -- METAMETA--ANALISIS (2005)ANALISIS (2005)14 14 estudiosestudios randomizadosrandomizados –– 3091 3091 pacientespacientes

la la incidenciaincidencia de NF: 37% de NF: 37% vsvs 20% (RR20% (RR--0.54, p<.001)0.54, p<.001)

» Filgrastim: RR-0.58

» Lenograstim: RR-0.78

» Pegfilgrastim: RR-0.08

la mortalidad infecciosa: 4.4% la mortalidad infecciosa: 4.4% vsvs 2.4%, RR2.4%, RR--0.55, p<.005)0.55, p<.005)

la la intensidadintensidad de de dosisdosis de QT de QT administradaadministrada (94 (94 vsvs 88%)88%)

SLE y SG no SLE y SG no evaluadaevaluada en la en la mayoríamayoría de de loslos estudiosestudiosKudererKuderer et al, ASCO 2005et al, ASCO 2005

PREVENCION DE LA NEUTROPENIA Y DE LA NFPREVENCION DE LA NEUTROPENIA Y DE LA NFProfilaxisProfilaxis AntibióticaAntibiótica:: claramenteclaramente eficazeficaz, , peropero se se desaconsejadesaconseja salvo en salvo en casoscasos de alto de alto riesgoriesgo (TMO (TMO alogénicoalogénico,..) ,..) porpor susu impactoimpacto negativonegativo en el en el desarrollodesarrollo de de resistenciasresistencias microbianasmicrobianas en la en la comunidadcomunidadProfilaxisProfilaxis con con CSFsCSFs:: reduce la reduce la incidenciaincidencia de NF al de NF al menosmenos en un 50% y se en un 50% y se recomiendarecomienda susu empleoempleo en en esquemasesquemas de QT con de QT con incidenciasincidencias de NF > 40%, de NF > 40%, umbralumbralestimadoestimado de de costoefectividadcostoefectividad. . EstudiosEstudios economicistaseconomicistasmásmás recientesrecientes, no , no obstanteobstante, , sugierensugieren reducirreducir esteeste umbralumbralal 20al 20--25%. 25%. PreferiblePreferible a la a la profilaxisprofilaxis antibióticaantibióticaEl El desarrollodesarrollo de de modelosmodelos pronósticospronósticos robustosrobustos puedepuedeayudarayudar a a seleccionarseleccionar mejormejor a a loslos ptesptes queque potencialmentepotencialmentese se puedenpueden beneficiarbeneficiar másmás de de estosestos ttosttos preventivospreventivos