POSOLOGIA / DOSIFICACIÓN - MODO DE ADMINISTRACIÓNEl tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Adultos Adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores con un peso de al menos 35 kg: emtricitabina/tenofovir alafenamida se debe administrar tal como se indica en la Tabla 2.

Si el paciente omite una dosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida en el plazo de 18 ho-ras desde la hora normal de administración, debe tomar emtricitabina/tenofovir ala-fena-mida lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida por más de 18 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de admi-nistración. Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar emtricitabina/tenofovir alafe-namida, debe tomar otro comprimido.

Forma de administración Emtricitabina/tenofovir alafenamida se debe tomar por vía oral, una vez al día con o sin ali-mentos. El comprimido recubierto no se debe masticar, machacar ni partir.

CONTRAINDICACIONESEmtricitabina/tenofovir alafenamida está contraindicado en casos de hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

ADVERTENCIASA pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para preve-nir la transmisión. Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. No se ha establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir alafenamida en pacientes coinfectados por el VIH-1 y el virus de la hepatitis C (VHC). Tenofovir alafenamida es activo contra el virus de la hepatitis B (VHB), pero su eficacia clínica contra este virus se está investigando y no está aún plenamente establecida. La interrupción del tratamiento con emtricitabina/tenofovir alafenamida en pacientes coin-fectados por VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con emtricitabi-na/tenofovir alafenamida hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento.

Enfermedad hepática No se ha establecido la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir alafenamida en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes. Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia aumentada de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pa-cientes, se tendrá que considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Peso y parámetros metabólicos Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los nive-les de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial después de la exposición in utero Los análogos de nucleósidos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfun-ción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o posparto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de trata-miento que contenían zidovudina.Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósidos, que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar trata-miento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmunitaria Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los sínto-mas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones incluyen: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y es-tablecer un tratamiento cuando sea necesario.Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves) en caso de reconstitución inmunitaria; no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos acontecimientos se pueden producir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Pacientes que albergan mutaciones del VIH-1 Emtricitabina/tenofovir alafenamida se debe evitar en pacientes con VIH-1 previamente tratados con antirretrovirales que albergan la mutación K65R.

Terapia triple con nucleósidos Ha habido informes de una elevada tasa de fracaso virológico y de aparición de resistencias en una fase temprana cuando tenofovir disoproxil fumarato se combinaba con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina en una pauta posológica de una vez al día. Por lo tanto, los mismos problemas pueden aparecer si emtricitabina/tenofovir alafenamida se administra con un tercer análogo de nucleósidos.

Infecciones oportunistas Los pacientes que reciban emtricitabina/tenofovir alafenamida o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar adquiriendo infecciones oportunistas y otras compli-caciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Osteonecrosis Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etio-logía es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmuno-depresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que

gravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida fumarato (10 mg). Las medias de la C y la AUC última (media ± DE) después de una dosis única de 25 mg de tenofovir ala-máx

fenamida administrada en Emtricitabina-Tenofovir alafenamida con alimentos fueron de 0,21 ± 0,13 μg/ml y de 0,25 ± 0,11 μg·h/ml, respectivamente. Las medias de la C y la AUC máx

última después de una dosis única de 10 mg de tenofovir alafenamida administrado en E/C/F/TAF fueron de 0,21 ± 0,10 μg/ml y de 0,25 ± 0,08 μg·h/ml, respectivamente. Con respecto a las condiciones de ayuno, la administración de tenofovir alafenamida con una comida de alto contenido graso (~800 kcal, 50% de grasa) dio lugar a una disminución de la C de tenofovir alafenamida (15-37%) y a un aumento del AUC última (17-77%). máx

Distribución La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración en el rango de 0,02 a 200 μg/ml. A la concentración plasmática máxima, la relación de concentración media del fármaco entre plasma y sangre fue de aproxi-madamente 1,0 y la relación de concentración media del fármaco entre semen y plasma fue de aproximadamente 4,0. La unión in vitro de tenofovir a proteínas plasmáticas es < 0,7% y fue independiente de la concentración en el rango de 0,01 a 25 μg/ml. La unión ex vivo de tenofovir alafenamida a proteínas plasmáticas en las muestras recogidas durante los ensayos clínicos fue de apro-ximadamente el 80%.

Metabolismo Los estudios in vitro indican que emtricitabina no es un inhibidor de las enzimas CYP humanas. Tras la administración de [14C]-emtricitabina, se obtuvo una recuperación com-pleta de la dosis de emtricitabina en la orina (aproximadamente el 86%) y las heces (apro-ximadamente el 14%). El 13% de la dosis se recuperó en la orina en forma de tres aparentes metabolitos. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereómeros 3'-sulfóxido (~ el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (~ el 4% de la dosis). No hubo otros me-tabolitos identificables. El metabolismo es la ruta de eliminación principal de tenofovir alafenamida en los seres humanos, suponiendo > 80% de una dosis oral. Los ensayos in vitro han mostrado que tenofovir alafenamida se metaboliza a tenofovir (metabolito principal) por medio de la ca-tepsina A en las CMSP (incluyendo linfocitos y otras células diana del VIH) y los macrófagos y por medio de la carboxilesterasa-1 en los hepatocitos. In vivo, tenofovir alafenamida se hidroliza en las células para formar tenofovir (metabolito principal), que es fosforilado al me-tabolito activo tenofovir difosfato. En los ensayos clínicos humanos, una dosis oral de 10 mg de tenofovir alafenamida (administrado con emtricitabina y elvitegravir y cobicistat) dio lugar a unas concentraciones de tenofovir difosfato más de 4 veces superiores en las CMSPs y menos del 90% de la concentración de tenofovir en plasma en comparación con una dosis oral de 245 mg de tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) (administrado con emtricita-bina y elvitegravir y cobicistat). In vitro, tenofovir alafenamida no es metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamida es metabolizado mínimamente por CYP3A4. Cuando se administra de forma concomitante con el conocido inductor moderado de CYP3A efavirenz, la exposición a tenofovir alafenamida no se ve afectada significativamen-te. Después de la administración de tenofovir alafenamida, la radiactividad [14C] en plasma mostró un perfil dependiente del tiempo, siendo tenofovir alafenamida la especie más abun-dante en las primeras horas iniciales y el ácido úrico en el periodo restante.

Eliminación Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en la orina (aproximadamente 86%) y en las heces (aproximadamente 14%). El trece por ciento de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min. Después de la administración oral, la semivida de eliminación de emtricitabina es de aproximadamente 10 horas.La excreción renal de tenofovir alafenamida intacto es una ruta menor, con <1% de la dosis eliminada por la orina. Tenofovir alafenamida se elimina principalmente después de la meta-bolización a tenofovir. Tenofovir alafenamida y tenofovir tienen una mediana de semivida plasmática de 0,51 y 32,37 horas, respectivamente. Tenofovir se elimina del organismo a través de los riñones por filtración glomerular y secreción tubular activa.

Edad, sexo y raza No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la edad, el sexo o la raza para emtricitabina o tenofovir alafenamida.

Población pediátrica Las exposiciones a emtricitabina y tenofovir alafenamida (administrados con elvitegravir y cobicistat) alcanzadas en 24 pacientes pediátricos de 12 a < 18 años de edad que recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida administrados con elvitegravir y cobicistat en un ensa-yo fueron similares a las exposiciones alcanzadas en adultos que nunca habían recibido tratamiento.

Insuficiencia renal No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de tenofovir alafe-namida o tenofovir entre los individuos sanos y los pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr estimado > 15 pero < 30 ml/min) en los ensayos de tenofovir alafenamida. No existen datos far-macocinéticos sobre tenofovir alafenamida en pacientes con un ClCr estimado < 15 ml/min. La exposición sistémica media a emtricitabina fue mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (ClCr < 30 ml/min) (33,7 μg·h/ml) que en sujetos con función renal normal (11,8 μg·h/ml).

Insuficiencia hepática La farmacocinética de emtricitabina no se ha estudiado en sujetos con insuficiencia hepática; sin embargo, emtricitabina no sufre un metabolismo significativo a través de las enzimas hepáticas, por lo que la repercusión de la insuficiencia hepática debería ser escasa. No se observaron cambios de interés clínico en la farmacocinética de tenofovir alafenamida o su metabolito tenofovir en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, las concentraciones plasmáticas totales de tenofovir alafenamida y tenofovir son más bajas que las observadas en sujetos con función hepática normal. Cuando se corrigen por la unión a proteínas, las concentraciones plas-máticas de tenofovir alafenamida no unido a proteínas (libre) son similares en pacientes con insuficiencia hepática grave y en sujetos con función hepática normal.

Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o de la hepatitis C No se ha evaluado por completo la farmacocinética de emtricitabina y tenofovir alafenamida en los pacientes con infección concomitante por el VHB y/o el VHC.

consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Nefrotoxicidad No se puede excluir un posible riesgo de nefrotoxicidad resultante de la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debida a la administración de tenofovir alafenamida .

Administración concomitante de otros medicamentos No se recomienda la administración concomitante de emtricitabina/tenofovir alafenamida con ciertos anticonvulsivos (p. ej., carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína), antimicobacterianos (p. ej., rifampicina, rifabutina, rifapentina), boceprevir, hierba de San Juan e inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH distintos de atazanavir, lopinavir y darunavir. Emtricitabina/tenofovir alafenamida no se debe administrar de forma concomitante con me-dicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lami-vudina o adefovir dipivoxil.

PRECAUCIONESInteracción con otros medicamentos y otras formas de interacciónLos estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. Emtricitabina/tenofovir alafenamida no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil, emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil. Emtricitabina Los estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicos e in vitro han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre emtricitabina y otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de emtricitabina con medica-mentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede aumentar las concen-traciones de emtricitabina y/o del medicamento administrado de forma concomitante. Los medicamentos que reducen la función renal pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina. Tenofovir alafenamida Tenofovir alafenamida es transportado por la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Los medicamentos que afectan notablemente a la actividad de la P-gp y a la BCRP pueden producir cambios en la absorción de tenofovir alafenamida. Se prevé que los medicamentos que inducen la acti-vidad de la P-gp (p. ej. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) reduzcan la ab-sorción de tenofovir alafenamida, dando lugar a una concentración plasmática reducida de tenofovir alafenamida, lo que puede redundar en una pérdida del efecto terapéutico de emtricitabina/tenofovir alafenamida y la aparición de resistencias. Se prevé que la adminis-tración concomitante de emtricitabina/tenofovir alafenamida con otros medicamentos que inhiben la P-gp y de la BCRP (p. ej. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumente la absorción y la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. Se desconoce si la administración concomitante de emtricitabina/tenofovir alafenamida con inhibidores de la xantina oxidasa (p. ej. febuxostat) aumentaría la exposición sistémica a tenofovir. Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor de CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP1B1 y de OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y de OATP1B3.

Otras interacciones Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana in vitro. No se sabe si tenofovir alafenamida es un inhibidor de otras enzimas UGT. Emtricitabina no inhibió la reacción de glucuronidación de un sustrato UGT no específico in vitro. Las interacciones entre los componentes de emtricitabina/tenofovir alafenamida y los medi-camentos potencialmente administrados de forma concomitante se enumeran en la Tabla 3 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”).Las interacciones descritas se basan en ensayos realizados con los componentes de emtri-citabina/tenofovir alafenamida en forma de fármacos individuales y/o en combinación, o son interacciones medicamentosas potenciales que pueden ocurrir con emtricitabina/tenofovir alafenamida.

FÓRMULA CUALICUANTITATIVAEmtricitabina:............................................................................................................200 mgTenofovir alafenamida (como monofumarato):............................................................25 mgExcipientes: Celulosa microcristalina 102, croscarmelosa sódica, povidona PVP K30, al-midón de maíz, estearato de magnesio, hipromelosa 2910/5, polietilenglicol 8000, talco, dióxido de titanio, lactosa monohidrato micronizada, laca indigotina E132 (33%)............c.s.

ACCIÓN TERAPÉUTICAAntiviral para uso sistémico; antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH y combinaciones. Código ATC: J05AR17.

INDICACIONESEmtricitabina/tenofovir alafenamida está indicado en combinación con otros fármacos anti-rretrovirales para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 12 años de edad o mayores con un peso corporal de al menos 35 kg) infectados con el virus de la inmunodeficiencia hu-mana tipo 1 (VIH-1).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLOGICAS/PROPIEDADESMecanismo de acción:Emtricitabina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN) y un análogo nucleósido de 2'-desoxicitidina. Emtricitabina es fosforilada por enzimas celula-res para formar emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inhibe la replicación del VIH a través de su incorporación en el ADN viral mediante la transcriptasa reversa (TR) del VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Emtricitabina muestra actividad frente al VIH-1, el VIH-2 y el VHB. Tenofovir alafenamida es un inhibidor de la transcriptasa reversa análogo de nucleótidos (ITIAN) y un profármaco fosfonoamidato de tenofovir (análogo de 2'-desoxiadenosina mo-nofosfato). Tenofovir alafenamida es permeable en las células y, debido a su mayor esta-bilidad plasmática y activación intracelular mediante hidrólisis por la catepsina A, tenofovir alafenamida es más eficaz que tenofovir disoproxil fumarato a la hora de concentrar teno-fovir en las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) o las células diana del VIH incluyendo los linfocitos y los macrófagos. Tenofovir intracelular es fosforilado a conti-nuación al metabolito farmacológicamente activo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato in-hibe la replicación del VIH mediante su incorporación en el ADN viral por la TR del VIH, lo que produce la interrupción de la cadena de ADN. Tenofovir muestra actividad frente al VIH-1, el VIH-2 y el VHB.

Actividad antiviral in vitro Emtricitabina y tenofovir alafenamida demostraron actividad antiviral sinérgica en los culti-vos celulares. No se observó antagonismo con emtricitabina o tenofovir alafenamida cuan-do se combinaron con otros fármacos antirretrovirales. La actividad antiviral de emtricitabina frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, en la línea celular MAGI-CCR5 y en PBMCs. Los valores de la concentración efectiva al 50% (CE ) para emtricitabina oscilaron entre 0,0013 50

y 0,64 μM. Emtricitabina mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a los clados del VIH-1 A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE de 0,007 a 0,075 μM) y presentó actividad 50

específica de cepa frente al VIH-2 (con valores de CE de 0,007 a 1,5 μM). 50

La actividad antiviral de tenofovir alafenamida frente a aislados clínicos y de laboratorio del subtipo B del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblastoides, PBMCs, células mono-cíticas/macrofágicas primarias y linfocitos T CD4+. Los valores de la CE de tenofovir 50

alafenamida oscilaron entre 2,0 y 14,7 nM. Tenofovir alafenamida mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a todos los grupos del VIH-1 (M, N y O), incluyendo los subtipos A, B, C, D, E, F y G (con valores de CE de 0,10 a 12,0 nM) y mostró actividad específica de 50

cepa frente al VIH-2 (con valores de CE de 0,91 a 2,63 nM). 50

Resistencia In vitro La sensibilidad reducida a emtricitabina se asocia con mutaciones M184V/I en la TI del VIH-1. Los aislados del VIH-1 con sensibilidad reducida a tenofovir alafenamida expresan una mutación K65R en la TI del VIH-1; además, se ha observado de forma transitoria una mu-tación K70E en la TI del VIH-1. Pacientes que no han recibido tratamiento previo En un análisis combinado de pacientes que no habían recibido tratamiento previo anti-rretroviral tratados con emtricitabina y tenofovir alafenamida (10 mg) administrados con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija en, se realizó un ge-notipado en los aislados del VIH-1 del plasma de todos los pacientes con ARN del VIH-1 > 400 copias/ml en el momento del fracaso virológico confirmado, en la semana 144 o en el momento en el que se interrumpió de forma temprana la medicación del estudio. Hasta la semana 144, el desarrollo de una o más mutaciones asociadas a resistencia primarias a emtricitabina, tenofovir alafenamida o elvitegravir fue observado en aislados del VIH-1 12 de 22 pacientes con datos genotípicos evaluables de aislados emparejados de fracaso del tratamiento basales y de E/C/F/TAF en comparación con 12 de 20 aislados de fracaso del tratamiento de los pacientes del grupo de E/C/F/TDF. En el grupo tratado con E/C/F/TAF, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I y K65R en la TR y T66T/A/I/V, E92Q, Q148Q/R y N155H en la integrasa. De los aislados del VIH-1 de 12 pacientes con desarrollo de resis-tencias en el grupo tratado con E/C/F/TDF, las mutaciones que surgieron fueron M184V/I, K65R/N y L210W en la TI y E92Q/V y Q148R, y N155H/S en la integrasa. La mayoría de los aislados del VIH-1 de los pacientes de ambos grupos de tratamiento que desarrollaron mu-taciones de resistencia a elvitegravir en la integrasa también desarrollaron mutaciones de resistencia a emtricitabina en la TI. Pacientes coinfectados por el VIH y el VHBEn un estudio clínico en pacientes coinfectados por el VIH virológicamente suprimidos y he-patitis B crónica, tratados durante 48 semanas con emtricitabina y tenofovir alafenamida administrados con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija (E/C/F/TAF), 2 pacientes cumplieron las condiciones para un análisis de resistencia. En estos 2 pacientes, no se identificaron sustituciones de aminoácidos en el VIH-1 o en el VHB asociadas a resistencia a alguno de los componentes de E/C/F/TAF.Resistencia cruzada en pacientes infectados por el VIH-1, que no habían recibido trata-miento previo o suprimidos virológicamente Los virus resistentes a emtricitabina con la sustitución M184V/I mostraron resistencia cru-zada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. Las mutaciones K65R y K70E redundan en una sensibilidad reducida a abacavir, dida-nosina, lamivudina, emtricitabina y tenofovir, pero conservan la sensibilidad a zidovudina. El VIH-1 resistente a multinucleósidos con una mutación de inserción doble T69S o con un complejo de mutación Q151M incluyendo K65R mostró una sensibilidad reducida a teno-fovir alafenamida.

FARMACOCINÉTICAAbsorciónEmtricitabina se absorbe de forma rápida y extensa después de la administración oral con unas concentraciones plasmáticas máximas de 1 a 2 horas después de la dosis. Después de la administración oral de dosis múltiples de emtricitabina a 20 sujetos infectados por el VIH-1, las concentraciones plasmáticas máximas (C ) en estado estacionario de emtri-max

citabina (media ± DE) fueron de 1,8 ± 0,7 μg/ml y el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo durante un intervalo de dosificación de 24 horas (AUC) fue de 10,0 ± 3,1 μg·h/ml. La media de la concentración plasmática valle en estado estacionario a las 24 horas de la dosis fue igual o mayor que la media del valor IC90 in vitro para la acti-vidad anti-VIH-1. La exposición sistémica a emtricitabina no se vio afectada cuando emtricitabina fue admi-nistrada con alimentos. Después de la administración de alimentos a sujetos sanos, las concentraciones plas-máticas máximas se observaron aproximadamente 1 hora después de la dosis para teno-fovir alafenamida administrado como emtricitabina/tenofovir alafenamida (25 mg) o elvite-

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Tabla 1 - Farmacocinética de emtricitabina y tenofovir alafenamida en adolescentes y adultos que nunca habían recibido tratamiento con antirretrovirales

Emtricitabina

14.424,4 (23,9)

2.265,0(22,5)102,4(38,9)

Adolescentes Adultos

Emtricitabina

11.714,1 (16,6)

2.056,3 (20,2)

95,2 (46,7)

AUC tau

(ng·h/ml)C máx

(ng/ml)C tau

(ng/ml)

N/A = no aplicable Los datos se presentan como medias (%CV).

Tabla 2 - Dosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida en función del tercer fármaco del régimen detratamiento contra el VIH

Emtricitabina/tenofovir alafenamida200/25 mg una vez al día

Dosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida

Tercer fármaco del régimen de tratamiento contra el VIH

Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapina, rilpivirina, raltegravir

Tabla 3 - Interacciones entre los componentes individuales de emtricitabina/tenofovir alafenamida yotros medicamentos

Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de emtricitabina/ tenofovir alafenamida. La administración concomitante de ri-fampicina, rifabutina y rifapentina, to-dos los cuales son inductores de la P-gp, puede reducir las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias.

Medicamento poráreas terapéuticas

ANTIINFECCIOSOS

ANTIMICOBACTERIANOS

KetoconazolItraconazol

Efectos sobre las concentracionesde medicamento. Cambio porcentual medio en AUC, C , C 1 máx min

Recomendación relativa a la administración concomitante con emtricitabina/tenofovir alafenamida

Fluconazol Isavuconazol

No se recomienda la admi-nistración concomitante de emtricitabina/ tenofovir ala-fenamida y rifabutina, rifam-picina o rifapentina. Rifabutina

Rifampicina Rifapentina

Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de emtricitabina/ tenofovir alafenamida.

Boceprevir

Ledipasvir: AUC: ↑ 79% C : ↑ 65% máx

C : ↑ 93% mín

Sofosbuvir: AUC: ↑ 47% C : ↑ 29% máx

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48% C : ↔ máx

C : ↑ 66% mín

estudios de carcinogenicidad y un estudio peripostnatal en ratas fueron realizados sola-mente con tenofovir disoproxil fumarato. Los estudios convencionales de potencial carci-nogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo no mostraron riesgos especiales para los seres humanos. Los estudios de toxicidad para la reproducción en ratas y conejos no mostraron ningún efecto en los parámetros de apareamiento, fertilidad y embarazo ni en ningún parámetro fetal. No obstante, tenofovir disoproxil fumarato redujo el índice de vi-bilidad y peso de las crías en un estudio peri-postnatal de toxicidad a dosis tóxicas para la madre.

Embarazo No hay ensayos adecuados y bien controlados de emtricitabina/tenofovir alafenamida o de sus componentes en mujeres embarazadas. No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de tenofovir alafenamida en mujeres emba-razadas. No obstante, existen un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos expuestos) que indican que emtricitabina no produce malfor-maciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de emtri-citabina en términos de parámetros de fertilidad, embarazo, desarrollo fetal, parto o desa-rrollo postnatal. Los estudios de tenofovir alafenamida realizados en animales no han mos-trado evidencia de efectos perjudiciales en los parámetros de fertilidad, embarazo o desarrollo fetal.Emtricitabina/tenofovir alafenamida solo se debe usar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia Se desconoce si tenofovir alafenamida se excreta en la leche materna. Emtricitabina se ex-creta en la leche materna. En estudios en animales se ha observado que tenofovir se excre-ta en la leche. Para evitar la transmisión del VIH al niño, se recomienda que las mujeres que presentan infección por VIH no den el pecho sus hijos bajo ningún concepto.

Fertilidad No hay datos de fertilidad relativos al uso de emtricitabina/tenofovir alafenamida en seres humanos. En los estudios en animales no se observaron efectos de emtricitabina y tenofovir alafenamida sobre los parámetros de apareamiento ni de fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Los pacientes deben saber que se ha notificado mareo durante el tratamiento con emtri-citabina/tenofovir alafenamida.

Insuficiencia renal No se requiere un ajuste de la dosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida en adultos o adolescentes (de al menos 12 años de edad y al menos 35 kg de peso corporal) con un aclaramiento de creatinina estimado (ClCr) ≥ 30 ml/min. Emtricitabina/tenofovir alafena-mida no se debe iniciar en pacientes con un ClCr estimado < 30 ml/min, ya que no hay datos disponibles sobre el uso de emtricitabina/tenofovir alafenamida en esta población.El tratamiento con emtricitabina/tenofovir alafenamida se debe suspender en los pacientes cuyo ClCr estimado descienda por debajo de 30 ml/min durante el tratamiento. Insuficiencia hepática No se requiere un ajuste de la dosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. No se ha estudiado en insuficiencia hepática severa.

Empleo en pediatríaNo se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de emtricitabina/tenofovir alafenamida en niños menores de 12 años de edad o que pesen < 35 kg. No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada No se requiere un ajuste de la dosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida en pacientes de edad avanzada.

REACCIONES ADVERSASLa evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de seguridad de todos los ensayos de fase 2 y 3 en los que pacientes infectados por el virus del VIH-1 recibieron medicamentos que contenían emtricitabina y tenofovir alafenamida. En los ensayos clínicos con pacientes adultos que nunca habían recibido tratamiento y que fueron tratados con emtricitabina y tenofovir alafenamida junto con elvitegravir y cobicistat como compri-mido de combinación a dosis fija de elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamida (en forma de fumarato) 10 mg (E/C/F/TAF), las reacciones adver-sas notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (7%), náuseas (10%), y cefalea (6%). Las reacciones adversas de la Tabla 4 se muestran según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas - Síndrome de reconstitución inmunitaria Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asin-tomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos efectos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento.- Osteonecrosis Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de ries-go generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.- Cambios en las pruebas de laboratorio de lípidos Se observaron aumentos con respecto al valor basal tanto en el grupo de tratamiento que contenía tenofovir alafenamida fumarato como en el que contenía tenofovir disoproxil fuma-

Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidadLos datos de los estudios no clínicos de emtricitabina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxi-cidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la repro-ducción y el desarrollo. Emtricitabina ha demostrado un potencial carcinogénico bajo en ra-tones y ratas. Los estudios no clínicos de tenofovir alafenamida en ratas y perros mostraron los huesos y el riñón como los órganos diana primarios para la toxicidad. La toxicidad ósea fue obser-vada en forma de reducción de la DMO en ratas y perros a unas exposiciones a tenofovir al menos cuatro veces superiores a las esperadas después de la administración de emtri-citabina/tenofovir alafenamida. Hubo una mínima infiltración de histiocitos presente en el ojo de perros a exposiciones a tenofovir alafenamida y tenofovir aproximadamente 4 y 17 veces superiores, respectivamente, a las esperadas después de la administración de emtri-citabina/tenofovir alafenamida. Tenofovir alafenamida no fue mutagénico ni clastogénico en los estudios convencionales de genotoxicidad. Dado que existe una menor exposición a tenofovir en ratas y ratones después de la admi-nistración de tenofovir alafenamida en comparación con tenofovir disoproxil fumarato, los

rato para los parámetros lipídicos en condiciones de ayuno de colesterol total, colesterol directo ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en la semana 144. La mediana del aumento con respecto al valor basal de dichos parámetros fue mayor en el grupo tratado con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina /tenofovir alafenamida que en el tratado con elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricita-bina 200 mg/tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) 245 mg elvitegravir/cobicistat/ emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato en la semana 144 (p < 0,001 para la diferencia entre los grupos de tratamiento para el colesterol total en condiciones de ayuno, el coleste-rol directo ligado a LDL y HDL y los triglicéridos). La mediana (Q1, Q3) del cambio con respecto al valor basal en el cociente colesterol total/colesterol HDL en la semana 144 fue de 0,2 (-0,3; 0,7) en el grupo tratado con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafe-namida y de 0,1 (-0,4; 0,6) en el grupo tratado con E/C/F/TDF (p<0,006 para la diferencia entre los grupos de tratamiento). En un estudio de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron de emtricitabina/ tenofovir disoproxilo fumarato a emtricitabina/tenofovir alafenamida manteniendo el tercer fármaco antirretroviral, se observaron aumentos respecto al valor basal en los parámetros lipídicos en ayunas de colesterol total, colesterol LDL directo y triglicéridos en el grupo em-tricitabina/tenofovir alafenamida comparado con la escasa variación en el grupo de emtrici-tabina/tenofovir disoproxilo fumarato (p≤0,009 para la diferencia entre los grupos en los cambios respecto al valor basal). En la semana 96 en ambos grupos de tratamiento se observó escasa variación respecto a los valores basales en la mediana de colesterol HDL y glucosa en ayunas, así como en el cociente de colesterol total en ayunas y colesterol HDL. Ninguno de estos cambios se consideró de interés clínico.- Parámetros metabólicos El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el trata-miento antirretroviral.- Población pediátrica La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida fue evaluada a lo largo de 48 semanas en un ensayo clínico abierto en el que pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 12 a < 18 años de edad que nunca habían recibido tratamiento recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida administrado con elvitegravir y cobicistat en 50 pacientes adolescentes fue similar al de los adultos.- Pacientes con insuficiencia renal La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida fue evaluada a lo largo de 48 sema-nas en un ensayo clínico abierto en el que pacientes infectados por el VIH-1 que o bien nunca habían recibido tratamiento, o bien eran pacientes suprimidos virológicamente, con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada mediante el mé-todo de Cockcroft-Gault [eTFGCG]: 30-69 ml/min) recibieron emtricitabina y tenofovir alafe-namida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de los pacientes con función renal normal.-Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija (elvitegravir/cobicistat/emtricita-bina/tenofovir alafenamida) fue evaluada en pacientes coinfectados por VIH/VHB que reci-bieron tratamiento para el VIH en un ensayo clínico abierto hasta la semana 48, en el que los pacientes cambiaron de una pauta antirretroviral (que incluía tenofovir disoproxilo fumara-to) a elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida. Según estos datos limita-dos, el perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvi-tegravir y cobicistat como comprimido de combinación a dosis fija en pacientes coinfec-tados por VIH/VHB fue similar al de los pacientes monoinfectados por el VIH-1.

SOBREDOSIFICACIÓNEn caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente por si hay evidencia de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis de emtricitabina/tenofovir alafenamida consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo la monitorización de las constantes vitales así como la observación del estado clínico del paciente. Emtricitabina se puede eliminar mediante hemodiálisis, que elimina aproximadamente el 30% de la dosis de emtricitabina en un periodo de diálisis de 3 horas iniciado en un plazo de 1,5 horas después de la administración de emtricitabina. Tenofovir se elimina eficazmente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 54%. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir se pueden eliminar con diálisis peritoneal.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los centros de Toxicología:Hospital de pediatria Ricardo Gutierrez: (011) 4962-6666/2247.Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

CONSERVACIÓN Conservar en su envase original, a temperatura ambiente menor a 30 °C.

PRESENTACIÓNEmtricitabina/Tenofovir Alafenamida se presenta en estuches conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico actual.No se lo recomiende a otras personas.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.ANTE CUALQUIER DUDA CONSULTE A SU MÉDICO

“Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción médica y no puede repetirse sin una nueva receta médica.”

Medicamento autorizado por el Ministerio de Salud. Certificado Nº 58.721

Laboratorios RICHMOND S.A.C.I.F., Calle 3 N°519 Parque Industrial Pilar, Provincia de Buenos Aires.Director Técnico: Pablo Da Pos – Farmacéutico.

Fecha de revisión última: 02/05/18

042159-0

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RICHMONDLaboratorios

Este Medicamento es Libre de Gluten

ANTIRRETROVIRALES

Inhibidores de la proteasa del VIH

Otros antirretrovirales contra el VIH

Tipranavir/ritonavir

Otros inhibidores de la proteasa

Dolutegravir (50 mg una vez al día), teno-fovir alafenamida (10

2 mg una vez al día)

Se desconocen sus efectos.

ANTICONVULSIVOS

ANTIDEPRESIVOS

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS

INMUNOSUPRESORES

SEDANTES/HIPNOTICOS

Maraviroc Nevirapina Raltegravir

Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína

Ciclosporina

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmáx: ↔ Cmín: ↔

Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de emtricitabina/ tenofovir alafenamida. No se prevé que la exposición a teno-fovir alafenamida se vea afectada por maraviroc, nevirapina o raltegravir, ni que afecte a las rutas metabólicas y de excreción de maraviroc, nevirapina o raltegravir.

Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de emtricitabina/ tenofovir alafenamida. Se prevé que la administración conco-mitante de ciclosporina, un potente inhibidor de la P-gp, aumente las con-centraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

Midazolam: AUC: ↔ C : ↔ máx

Norgestromina:AUC: ↔C : ↔min

C : ↔máx

Norgestrel:AUC: ↔C : ↔min

C : ↔máx

Etinilestradiol:AUC: ↔C : ↔min

C : ↔máx

FrecuenciaTrastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes:Trastornos psiquiátricosFrecuentes: Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Frecuentes: Poco frecuentes: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Poco frecuentes: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes:

Reacción adversa

2anemia

sueños anormales

cefalea, mareo

náuseas diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia dispepsia

erupción 2,3angioedema , prurito

artralgia

fatiga

1Tabla 4 -Tabla de reacciones adversas

1 Exceptuando el angioedema y la anemia todas las reacciones adversas fueron identificadas a partir de en-

sayos clínicos de productos que contenían emtricitabina/tenofovir alafenamida.Las frecuencias se obtuvieron a partir de ensayos clínicos de fase 3 con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/ tenofovir alafenamida en pacientes adultos que nunca habían recibido tratamiento a lo largo de 48 semanas de tratamiento. 2 Esta reacción adversa no se observó en los ensayos clínicos de productos que contenían emtricitabina/te-

nofovir alafenamida, pero fue identificada a partir de ensayos clínicos o de la experiencia poscomercialización para emtricitabina cuando se utilizó con otros antirretrovirales. 3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización para emtricitabina, perono se observó en los ensayos clínicos aleatorizados controlados, en adultos, o ensayos clínicos de VIH pe-diátricos de emtricitabina. La categoría de frecuencia de poco frecuentes se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a emtricitabina en estos ensayos clínicos.

Hierba de San Juan(Hypericum perfora-tum)