Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda

Aprendizaje Dialógico InteractivoPrograma: MedicinaU.C: Farmacología I

Principios de Farmacología Molecular Ennys Sequera

Joslaurys RomeroDeniret BerrisLeonel MedinaDelfraine MéndezMilagros HernándezYendry HernándezEmmanuel LópezAlbani NavasOriana GuanipaPatricia LópezLuisana PérezSección 02

Santa Ana de Coro, Marzo de 2015

Profesor: Dr. Fidel Colina

Receptores farmacológicos

Son aquellas moléculas, generalmente receptores celulares o enzimas, con que los

fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como

consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular.

Son Estructuralmente macromoléculas proteicas las que puede tener grupo lipídico o hidrocarbonado

Se localiza en la membrana celular en el citoplasma o en el núcleo celular

Receptores que median la comunicación celular de compuestos endógenos tales como neurotransmisores, transmisores u hormonas tienen potencial y la capacidad de actuar como receptores farmacológico

Receptores farmacológicos

Los receptores se relacionan con 2

funciones básica:

1 La de ligar compuesta endógeno

2 Iniciar y propagar una respuesta en la celula

Existen sitios especifico en el receptor para esta 2 condiciones

1- Caso hay un dominio para unirse al ligando

El segundo un dominio de unión a la molécula efectora el cual puede realizarse directamente sobre ella o a través de otras moléculas conocida como moléculas transductora.

Receptores farmacológicos(Funciones)

INTERACCIÓN ENTRE UN FÁRMACO (LIGANDO) Y SU RECEPTOR

INTERACCIÓN

FARMACO-RECEPTOR

LOS RECEPTORES SON COMPONENTES MOLECULARES ESPECÍFICOS DE UN SISTEMA

BIOLÓGICO

SON RECEPTORES ACOPLADOS A

CANALES IONICOS

PROTEÍNAS G

CATALÍTICOS O REGULADORES DE TRANSCRIPCIONES DE ADN

SURGEN ENFERMEDADES POR

DISFUNCIÓN

COMO APARICIÓN DE RECEPTORES ABERRANTES O COMO PRODUCTO

OCOJENES COMUNICACIÓN, A TRAVÉS DE SEÑAL (primer mensajero)

RECEPTORES-EFECTORES

TIPOS DE FÁRMACOS CON RELACIÓN AL RECEPTOR

AGONISTA: tiene Afinidad y Actividad Intrínseca

ANTAGONISTA: tiene Afinidad, pero no Actividad Intrínseca

AGONISTA PARCIAL: tiene Afinidad y cierta Actividad Intrínseca

AGONISTA-ANTAGONISTA: efecto de un Agonista parcial ante un Agonista

AGONISTA INVERSO: tiene Afinidad y Actividad Intrínseca, pero inversa

ASOCIADOS A CANALES IÓNICOS: Se estimula la apertura del canal. Muy rápidos (milisegundos)

ACOPLADOS A PROTEÍNAS G: La mayoría de los receptores. Agonista, receptor, proteínas G (transductores) y efectores celulares (enzimas y/o canales iónicos)

CON ACTIVIDAD ENZIMÁTICA PROPIA: La misma proteína reconoce el ligando (extracelular) y activa el enzima (intracelular)

RECEPTORES INTRACELULARES: La unión es intracelular. Muy lentos (horas)

TIPOS DE FÁRMACOS CON RELACIÓN AL RECEPTOR

MECANISMOS DE LA INTERACCIÓN

ESPECIFICIDAD

Permite analizar las características de su

fijación mediante técnicas de marcaje radioactivo

del ligando.

Para logra detectar su localización en :

Tejidos

Células

Estructuras subcelulares

AFINIDAD

El mas frecuente es el IONICO pero se refuerza

con otros enlaces como:

Fuerzas de van de walls

Puentes de hidrógeno

Interacciones hidrófobas

Excepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que son mas firmes y que suelen originar interacciones irreversibles

Concepto de Fármacos Agonistas y Antagonistas

En bioquímica, un agonista es aquella sustancia que es

capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en

la célula generalmente similar a la producida por una sustancia fisiológica. Un antagonista de receptor

es un tipo de ligando de receptor o fármaco que

bloquea o detiene respuestas mediadas por agonistas en

lugar de provocar una respuesta biológica en sí tras

su unión a un receptor celular.

Las diferencias entre la unión de agonistas y antagonistas se comprenden mejor si se tiene en cuenta la existencia de dos

estados de actividad para un mismo receptor

(Ri) «inactivo» (R*) «activo»

En ausencia de ligando, el equilibrio favorece claramente al estado inactivo.

Un fármaco A tiene capacidad de unirse a ambos estados, se

pueden definir sus correspondientes constantes de disociación en el equilibrio, KARi

y KAR*, respectivamente. En este sentido, un fármaco

agonista es aquel que presenta una afinidad más alta por R* que

por Ri (KAR* > KARi)

Un antagonista no modifica el equilibrio entre ambos estados

(KARi = KAR*).

NOTA: Una tercera posibilidad estaría representada por aquellos fármacos con una especial afinidad por el estado inactivo Ri (KARi > KAR*): estos fármacos se conocen como agonistas inversos

Subtipos de Receptores

Un ligando agonista L puede ejercer una gran variedad de efectos fisiológicos y farmacológicos en función de los diversos sistemas en los que actúe. Grupo A y Grupo B

El hallazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efectos confirma la existencia de dichos subtipos (por ejemplo, receptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina).

La existencia de subtipos de receptores se ha visto totalmente confirmada por los estudios recientes de biología molecular, que han permitido

identificar la secuencia aminoacídica y el patrón estructural de la mayoría de los receptores implicados en la señalización de respuestas biológicas.

Interacciones entre fármacos Agonistas y antagonistas

1. Acciones de fármacos agonistas

• La acción de los fármacos sobre el organismo de eso se encarga la farmacodinamia.

• La interacción entre sustancia y receptor es un importante campo de estudio

• Este analiza: 1. cuantificación 2. regulación 3. relación

Interacciones entre fármacos Agonistas y antagonistas

1. Acciones de fármacos agonistas

• Se basa en la teoría ocupacional

• El efecto farmacológico esta asociado a la cantidad de receptores ocupados

• El efecto máximo se alcanza cuando todos los receptores están ocupados

• Modelo mas aceptado

Relación entre ocupación de receptores y respuesta

farmacológica

Se denominan fármacos agonistas aquellos que muestran una especial afinidad por el estado activo del receptor. Los efectos inducidos por estos fármacos reproducen las respuestas fisiológicas mediadas por el receptor en el sistema estudiado.

La intensidad del efecto farmacológico, EA, producido por un agonista A como consecuencia de la formación del complejo AR, define el grado de eficacia del fármaco. La magnitud de la respuesta de A es una función positiva, pero no necesariamente lineal, del grado de ocupación de receptores:

Donde Emáx = efecto máximo y e = eficacia.De las ecuaciones [2] y [8] se deduce que:

La naturaleza de la función f guarda relación con los fenómenos de transducción y amplificación de la respuesta ligados a las

consecuencias moleculares de la unión entre fármaco y receptor. En las ecuaciones [8] y [9a] quedan implícitos los siguientes

supuestos: a) la combinación de una molécula de A con el receptor es un estímulo de todo o nada; b) el efecto farmacológico es proporcional

al nivel de estímulo generado, y c) el complejo AR se forma con facilidad y se disocia con cierta rapidez.

Receptores de Reserva

Acciones de los Fármacos Antagonistas

Mismo receptor Forma simultanea Interfieren mutuamente El receptor Sistema determinado

Cuando dos Fármacos (A y B), posen afinidad.

Eficacia intrínseca EB de B es menor que la de EA de A

El fármaco B se convierte en un antagonista competitivo de A.

Fármacos agonistas

Un agonista es aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor celular y provocar una acción determinada en la célula generalmente

similar a la producida por una sustancia fisiológica.

Agonistas Parciales

Fármaco capaz de producir un efecto inferior al efecto máximo alcanzable, cuando todos los receptores están ocupados por él

Fármacos antagonistas puros

Los fármacos antagonistas puros no modifican el equilibrio preexistente entre los estados activo e inactivo del receptor porque muestran idéntica afinidad por ambos.

Antagonistas puros que desplazan a los agonistas de los receptores, con reversión del efecto clínico en forma dosis dependiente.

Uso Clínico de Fármacos Agonistas parciales

La buprenorfina es un agonista parcial. Tiene relativamente una eficacia intrínseca relativamente baja en el receptor opioide en comparación con los agonistas puros

Se administra por vía sublingual

Causa un efecto analgésico

Uso Clínico de Fármacos Antagonistas Puros

La naltrexona o naltraxona es un medicamento antagonista no selectivo de los opioides,disponible por vía oral, muy usado en el tratamiento de la intoxicación aguda por opiáceos (como la codeína, morfina y la heroína), por medio del bloqueo delos efectos de opioides exógenos y, muy probablemente endógenos también.

El propanolol es un antagonista ampliamente utilizados. Estos antagonistas bloquean o disminuyen la respuesta cardiovascular que promueven las hormonas adrenalina y noradrenalina, también denominadas hormonas del estrés. Se utilizan en el tratamiento de la presión arterial alta, la angina de pecho y ciertas irregularidades del ritmo cardíaco.

El ipratropio antagonista del receptor colinérgico, que bloquea el efecto broncoconstrictor de la acetilcolina, el transmisor natural de los impulsos a través de los nervios colinérgicos.

ANTAGONISMO NO COMPETITIVO

Antagonista B Sitio de fijación

relacionado con el receptor, pero diferente del de reconocimiento del agonista

Se produce una disminución de la pendiente y del efecto máximo

ANTAGONISMO IRREVERSIBLE

La fijación es muy intensa

Queda permanentemente inutilizado

Tiene que ser reemplazado por uno nuevo

Depresión del efecto máximo que no es vencible

ANTAGONISMO FUNCIONAL

Dos agonistas interactúan con diferentes receptores y producen efectos opuestos. Ej: Si tenemos 2 fármacos A y B

B+R

A+rBLOQUEA

B actua como «antagonista no competitivo»

Disminuye su efecto máximo

alcanzado.

ANTAGONISMO FUNCIONALTambién llamado «AGONISMO INVERSO»Hay afinidad y actividad intrínseca INVERSACumple todo lo opuesto a los agonistas

Antagonismo Funcional inducen

una respuesta farmacológica

OPUESTA a la del agonista

EFECTO GRADUAL DE POSIBILIDADES DE ACCION

AGONISTA AGONISTA INVERSO ANTAGONISTA

BLOQUEA

REDUCE el dolor o la ansiedad

CAUSA el dolor o la ansiedad

No realiza acción por si solo

ANTAGONISTA QUÍMICO

Antagonista reacciona

Químicamente

Agonista

La respuesta se inactiva

Inactivación química =

Ejemplo:

Quelantes (dimercaprol) Se unen a metales pesados reduciendo su toxicidad, y anticuerpos neutralizantes usados contra mediadores proteicos como citocinas y factor de crecimiento

No se producirá acción farmacología

REGULACIÓN DE RECEPTORES

Factores que regulan la presencia y actividad de receptores

Incremento

Disminución

El receptor es una macromolécula que se une al fármaco

para liberar el efecto

Su recambio se debe:Equilibrio entre

procesos de síntesis, movimiento y

desintegración.

Puede haber modificacione

s en la afinidad

Convertir el receptor en respuestas

DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES

Proviene de la acción del fármaco agonista.

De manera rápida

De manera lenta

Tolerancia Aguda

Tolerancia Crónica

Cambios responsables en la respuesta de sensibilización

Afectación del receptor

Elementos celulares

DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES

Desensibilización homóloga

Inhibición del acoplamiento entre

receptor y transducción de

respuesta

Reducción en el numero de receptores

Disminución de afinidad

Desensibilización heterologa

Cambios en el receptor o elementos comunes a

diversos tipos de

agonistas.

Cuando la presencia del ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por

dicho ligando.

Se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores

Gracias por su atención

“Las grandes almas tienen voluntades; las débiles tan solo deseos”.Proverbio chino