Genética y patología cardiovascularA. Castro Beiras.

Jefe del Área del Corazón. Hospital Juan Canalejo

PROBLEMAS ..y oportunidades de la genómica

• Todavía no es rutina, métodos……tecnologia en rápida evolution, no completamente desarrollados

• Todavía cara ...not “industrial” approach

• Complejidad de la información proviniente de la genetica y medicina molecular....

Que necesita y quiere el clínico ?

• Tiene mi paciente la enfermedad?• Puede padecer la enfermedad?• Cual es la enfermedad?• Cual es la causa y mecanismo de la

enfermedad?• Cual es el pronostico?• Que tratamiento y que resultados se esperan ?

Nuestra vision

Muerte súbita Diagnostico génetico

Cardiomiopatias Canalopatias :

• Brugada syndrome• LQT syndromes• Short QT syndromes

COMPLEJIDAD

• “Demasiada nueva información” para el clínico ...

• Un ejemplo : HCM (hypertrophic cardiomyopathy)

CONOCIMIENTO: PROGRESO EN HCM

• 1957......Descripción original de la enferemedad• 60s-70s....Examen físico. Patología,

hemodinámica : obstrucción • 70s-80s...M mode echo: Hipertofia septal asimetrica • 80s.........Bidimensional echo: Hipertrofia sin

aparente causa .Multiple fenotipos • 90s......Identificación de mutaciones asociadas con

las enfermedad. Redifinición diagnostica. HCM SIN hipertrofia.

• SigloXXI...Nueva clasificación de las cardiomiopatias. Busqueda de mecanismos moleculares Implicaciones pronósticas de las diferentes mutaciones

Previamente considerada una “single disease”, HCM puede ser causada por y >300 mutaciones diferentes en 10 sarcomeric genes

Sarcomeric Genes Mutations in 197 patients with HCM

25%

26%

4%

4%

37%

MYH7MYBPC3TNNT2TNNI3MYL2MYL3ACTC (0)TPM1 (0)TNNC1 (0)None

Richard P et al. Circulation 2003

-MHC: 15-25%*

Early expression Heterogeneity Prognosis related with

hypertrophy and with the particular mutation

Benign / malignant* Richard 2003, Van Driest 2004

¡COMPLEJIDAD!

• “... Demasiada nueva información” para el clínico ...

• Pero es información fundamental: HCM ha sido descrita como una enfermedad muy heterogenea ...

The heterogeneity of the morphology, clinical manifestations, evolution and prognosis of the disease make it a complex and “unpredictable” disease

Genetic diagnosis explains most of the heterogeneity of the disease... and makes it more predictable

We have to consider HCM not as a single disease, but as a group of diseases with different manifestations and prognosis

Es importante debido a que ...

• HCM es una de las enfermedades más frecuentes en genetica cardiovascular : (Prevalencia 1:500 población adulta)

• HCM es causa más frecuente muerte súbita en jovenes, adolescentes y en la práctica deportiva

• La muerte súbita puede ser la primera manifestacion de la MHC

Maron BJ et al. Circulation. 1996;94:850-56.

HCM(36%)

Congenital coronary

anomalies(19%)

Mildly increased cardiac mass(10%)

Ruptured aorta 5%

Tunnelled LAD 5%

Aortic stenosis 4%

Myocarditis 3%

Dilated cardiomyopathy 3%

ARVC 3%

MVP 2%

CAD 2%

Other 6%

Causas MUERTE SÚBITA en gente joven

Escenario actual : genética de la HCM

• Confusion en los clínicos.• Escepticismo acerca de la ayuda de la genetica • RAZONES:

– Ausencia de conocimiento acerca de las implicaciones del diagnostico genético.

– Limitado acceso al diagnostico genético por razones tecnológicas y de elevado coste.

– Dispersión y abundancia de información que se ve como inalcanzable

– Implicaciones éticas. – Dudas acerca de la aplicabilidad clínica.

Nuestra experiencia: Genetic research in HCM

• >400 patientes GALICIA, 300 patients Murcia-Alicante, otros centros en España.

• Objectivo: Detección de mas de 300 mutaciones previamente descritas en analisis simple

• Secuenciación de gen candidato en caso negativo

• Genotipo-fenotipo correlación

Resultados preliminares

• Screening of 158 de 305 mutaciones descritas previamente en 402 muestras : 310 HCM, 77 DCM, 15 ILVNC

• Mutaciones in 64 muestras (16%) de 44 diferentes familias.

• Mutaciones en 60/310 pacientes con HCM (20%) (esperamos el doble de este porcentaje cuando analicemos las siguientes 150 mutaciones150 mutaciones )

Familias/mutación

• 17 mutaciones .............1 familia/mut• 6 mutaciones ...............2 familias/mut• 4 mutaciones................3 familias/mut• 1 mutacion.................6 familias/mut

27 de las FAMILIAS (61%) TEINEN UNA MUTACIÓN QUE TAMBIÉN FUE ENCONTRADA

EN OTRA FAMILIA

EN 3/44 FAMILIES SE ENCONTRO MAS DE UNA MUTACIÓN (6.8%)

El numero de mutaciones no es infinito. La mutaciones son repetitivas

La mutación particular explica las caracteristicas de la enfermedad y determinado pronostico.

Tipos preferente de preguntas que aparecen en la clínica

¿Qué tengo? Diagnóstico

¿Qué me va a pasar? Pronóstico

¿Cuál es el mejor tratamiento

para mi enfermedad? Tratamiento

Medicina individualizada: ¿Pleonasmo o paradoja?

• La medicina clínica siempre es individualizada.

• Pero..... la información (conocimiento) que utiliza procede del análisis de grupos, no de individuos (ejemplo: ensayos clínicos).

Dificultades para dar el salto desde los grupos

a los individuos (aplicabilidad)

Ensayo clínico es...

“Un experimento diseñado cuidadosa y éticamente con el objetivo de responder alguna pregunta formulada con precisión”

Bradford Hill, 1951

Limitaciones de la aproximación actual

• Efectos grandes en subgrupos pequeños de población pueden pasarse por alto

• Tratamos innecesariamente a una población (¿grande?) de la población enferma

Disminuye el rendimiento de los fármacos: Menos efecto con la misma carga (o superior) de efectos secundarios

Necesaria una mejor definición de “caso”

Dos posibilidades (entre muchas)

Las muestras de un ensayo clínico se componen de personas que responden de manera muy desigual a la intervención (en los metanálisis las unidades son ensayos: aumenta el problema)

Intensidad de la respuesta

0% 100% 100%0% Intensidad de la respuesta

Farmacogenética y farmacogenómica

• Farmacogenética: Respuesta individualizada a fármacos. Util para el clínico

• Farmacogenómica: Búsqueda de dianas terapéuticas. Estrategia de investigación.

Mean (±SE) High-Density Lipoprotein (HDL) Cholesterol Levels at Base Line and Follow-up among Women in the Estrogen Replacement and Atherosclerosis Trial According to Study Group and Human Estrogen Receptor   IVS1–401 Genotype with Adjustment for Age, Race or Ethnic Group, Body-Mass Index, Diabetes Status, Smoking Status, Frequency of Exercise, and Alcohol Intake

Herrington DM NEJM Volume 346:967-974 2002    

Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and

risk of bleeding complications Guruprasad P Aithal, Christopher P Day, Patrick J L Kesteven, Ann K Daly

Lancet 1998; 353: 717 19 • El citocromo P450 CYP2C9 es responsable del metabolismo de la s-

warfarina

• Dos conocidas variantes alélicas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 difieren del de wild type CYP2C9*1 por un simple substitución en cada caso

• Las variantes alelicas están asociadas con perjuicio en la hidroxilación in vitro de la S-warfarin

• Episodios de sangrado mayor 8·28 vs 2·25 p 0·007 (% por persona años)

• Hay una fuerte asociación entre las variantes alélicas CYP2C9 y requerimientos baja dosis de warfarina

• CYP2C9 genotyping puede indentificar un subgrupo de pacientes que tienen dificultades en inducción del tratamiento con warfarina y potencialmente alto riesgo de hemorragias

Synergistic Polymorphisms of ß1- and  2C-Adrenergic Receptors and the Risk of Congestive Heart Failure

NEJMVolume 347:1135-1142 2002Kersten M. Small

El alfa 2c Del 322–325 and Beta 1Arg389 receptores actúan de forma sinérgica y aumentan en 10 veces el riesgo de fallo cardiaco en negros

Particularidades de los pacientes / soluciones individualizadas

Ensayos clínicos y otros estudios (epidemiología)

Paciente (individuo)

Salto mortal

Genoma

Variantes genéticas individuales de un paciente

Limitaciones (...también)

La gran limitación es saber cómo influyen todas esas variantes en un individuo concreto. El salto del genoma a la genética del individuo es del mismo tipo que el salto del ensayo clínico al tratamiento del individuo concreto.

Sin embargo se confía en lograr ese salto con éxito.

¿Cómo?

Desarrollo de herramientasSe están desarrollando herramientas que permitan determinar toda la variabilidad genética individual

1- Biotecnología: secuenciar todo el genoma de cada individuo o estrategias de estudio de haplotipos.

2- Epidemiología: nuevos métodos de análisis que permitan evaluar el peso de la suma de todas la variabilidad de un individuo.

Los métodos estadísticos han surgido en momentos concretos para necesidades concretas.

Tal vez todo se reduzca a la sutil diferencia entre el saber y el saber qué hacer con el saber.

2005

2010 PredisposiciónScreening

detección precoz Tratamiento

Individualizado

TratamientoMonitorizado

Diagnostico Tratamiento

FarmacogenómicaPredicciónPrevención