Psoriasis Mecanismo de Enfermedad 2009 Esp

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    MECANISMO DE ENFERMEDAD

    PSORIASIS

    La Psoriasis es importante para el clnico porque es comn y tiene implicaciones en tratamiento

    que van ms all del cuidado de las lesiones de la piel. Es importante para el cientfico-fsico

    porque sirve como modelo para estudios de mecanismos de inflamacin crnica. Es importante

    para el investigador de ensayos clnicos porque cada vez es un mayor indicador de enfermedad de

    primera opcin para los principales estudios de prueba de nuevas estrategias teraputicas basadas

    en la patognesis.

    En los recientes aos, considerables avances han sido realizados para esclarecer los mecanismos

    moleculares de la psoriasis. Sin embargo, cuestiones mayores permanecen sin resolver, incluyendo

    la naturaleza primaria de la enfermedad como un desorden epitelial o inmunolgico la causa

    autoinmune del proceso inflamatoria, la relevancia de los factores cutneos versus los sistmicos,

    y el rol de las influencias genticas versus la ambientales en el comienzo de la enfermedad,

    progresin y respuesta a la terapia.

    Esta revisin resume los progresos recientes en nuestro entendimiento de las bases moleculares e

    inmunolgicas de psoriasis y muestra como la mejora de la comprensin sobre los mecanismos de

    enfermedad ha resultado en beneficios tangibles para los pacientes, incluyendo la introduccin de

    nuevas terapias sealadas.

    CARACTERISTICAS EPIDEMIOLOGICAS Y CORRELACIONES

    CLINICOPATOLOGICAS

    la lepra es fcilmente diferencia de la mayora de las dems erupciones: desde Psoriasis por laforma regular circular de las manchas, en la cual en la enfermedad avanzada son siempre

    irregulares, y en cuales, tambin, los bordes no estn ni elevados o inflamados Estos puntos

    importantes por Thomas Bateman, los cuales estuvieron basados en descripciones originales del

    dermatlogo Britnico Robert Willan, terminaron con cientos de aos de confusin y prepararon

    la fundacin para el establecimiento de la psoriasis como una entidad de la enfermedad que est

    separada de la leprsica. En aadidura, las observaciones de Willans inauguraron una nueva

    forma de clasificar y diagnosticar enfermedad de la piel, basada en descripciones precisas de

    lesiones de piel.

    Psoriasis es una enfermedad de la piel comn, crnica, afectando aprox. 2% de la poblacin. La

    mayora de la investigacin cientfica se refiere a la variante clnica comn llamada psoriasis

    vulgaris, la cual afecta aprox 85 a 90% de todos los pacientes con esta enfermedad. Psoriasis est

    asociada con un alto grado de morbilidad; pacientes son avergonzados sobre la apariencia de su

    piel, y hay efectos secundarios de los medicamentos. Adems, pacientes con psoriasis, como

    aquellos con otros desordenes mdicos mayores, han reducido niveles de empleo e ingreso as

    como una baja en la calidad de vida. La combinacin costos de terapia a largo plazo y costos

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    sociales de la enfermedad tienen un mayor impacto en el sistema de cuidado de salud y en la

    sociedad en general.

    Esta enfermedad es usualmente manifestada como placas ovales elevadas, bien demarcadas, y

    eritematosas con escamas adherentes plateadas. (Fig. 1). Las escamas son resultados de una

    epidermis hiperproliferativa con maduracin prematura de queratinocitos y una cornificacinincompleta con retencin de ncleo en el estrato crneo (paraqueratosis).

    Figura 1. Caractersticas clnicas e histolgicas de Psoriasis

    Placas eritematosas, escamosas, demarcadas claramente en diferentes tamaos y formas son la distincin de la psoriasis. Aunque hay s

    predilectos tal como los codos, rodillas, y la regin sacra, las lesiones pueden cubrir toda la piel (Panel A y C). Recurrente artritis psoriafecta muchos aspectos de las uniones interfalngicas de la mano (Panel B). Las uas estn frecuentemente afectadas, con distrofia de

    y lesiones psoriticas de lecho ungueal. La imagen histopatolgica (Panel D, hematoxilina y eosina) est caracterizada por el engrosami

    de la epidermis, paraqueratosis, crestas epiteliales alargadas, y una mezcla celular infiltradas. Clulas T CD3+ (Panel E,

    diaminobenzidina y hematoxilina) y clulas T CD8+ (Panel F, 3,3-diaminobenzidina y hematoxilina) son detectadas alrededor de capi

    de la dermis y en la epidermis. Clulas dendrticas CD11c+ (Panel G, 3,3-diaminobenzidina y hematoxilina) son detectados principalm

    dentro de la parte superior de la dermis.

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    La tasa mittica de los queratinocitos basales est aumentada en comparacin con la de piel

    normal. Como resultado, la epidermis est engrosada (acantosis), con crestas epiteliales alargadas;

    en combinacin con el infiltrado inflamatorio drmico, esto contribuye al total grosor de lesiones,

    los cuales pueden variar entre placas psoriticas gruesas y delgadas y ha sido propuesto como un

    rasgo distintivo. El infiltrado inflamatorio consiste principalmente de clulas dendrticas,

    macrfagos, y clulas T en la dermis y neutrfilos, con algunas clulas T en la epidermis. La rojezde las lesiones es debido al mayor nmero de capilares tortuosos que alcanzan la superficie de la

    piel a travs de un epitelio marcado delgado.

    FACTORES GENETICOS

    Estudios poblaciones claramente indican que la incidencia de psoriasis es mayor entre los

    parientes de primer y segundo grado que entre la poblacin en general. Este componente

    gentico puede considerarse para este hallazgo que es apoyado por estudios concordantes de

    enfermedad entre gemelos que muestran un riesgo de psoriasis que en dos hasta tres veces

    mayor en gemelos monocigticos que en gemelos dicigticos.

    El modo de herencia de psoriasis es complejo. El anlisis clsico de unin de genoma amplio ha

    identificado por los menos nueve loci cromosomales con una conexin de significado estadstico a

    la psoriasis; estos loci son llamados susceptibilidad a psoriasis 1 hasta 9 (PSORS1 hasta PSORS9)

    (Tabla 1). El mayor determinante gentico de psoriasis es PSWRS1, el cual probablemente cuenta

    para 35 a 50% de la heredabilidad de la enfermedad, y el descubrimiento inicial ha sido replicado

    en mltiples estudios amplios de genoma. PSORS1 est ubicado dentro del complejo mayor de

    histocompatibilidad (CMH) en el cromosoma 6p, que abarca un aproximado de segmentos 220-kb

    en la regin telomrica de clase I del HLA-B.

    Tres genes en la regin han sido el mayor foco de investigacin debido a la fuerte asociacin devariantes polimrficas en secuencia de codificacin con psoriasis vulgaris. HLA-C (variante

    asociada, HLACw6) codifica una protenas del CMH clase I. CCHCR1 (asociado a variante, WWCC)

    codifica el rollo-enroscado, protena 1 barra x-helical, una protena expresada ubicuamente que

    esta sobreexpresada en la epidermis psoriatica. Corneodesmosina (CDSN) (asociada a variante,

    alelo5) codifica corneodesmosina, una protena que est nicamente expresada en los estratos

    granular y cornificados de la epidermis y est sobre-regulada especficamente en psoriasis.

    Identificacin absoluta de gen causante en este locus ha sido todo un reto debido al extenso

    desequilibrio de unin (ej. Genes en un cromosoma son heredados juntos y no son fcilmente

    separados por eventos recombinantes) observado en el CMH. Informacin actual sugiere que HLA-Cw6 es la susceptibilidad de alelo dentro de PSORS1; sin embargo, mutaciones especficas no

    asociadas a enfermedad han sido identificados, y variantes en secuencia reguladoras

    potencialmente afectando a genes con la corriente genes no pueden ser excluidos. HLA-C es un

    interesante gen candidato, desde que puede ser envuelto en respuestas inmunes en niveles de

    presentacin de antgeno y regulacin de clulas asesinas naturales (NK)

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    Los estudios han claramente evidenciado que variantes clnicas de psoriasis son genticamente

    heterogenicas por lo menos a nivel de PSORS1. As, la psoriasis guttata, una forma de inicio agudo

    usualmente que sucede en adolescentes, est fuertemente asociado con PSORS1, mientras que

    casos de comienzo tardo de psoriasis vulgaris (casos en personas mayores de 50 aos) y pustulosis

    palmo plantar no estn asociadas con PSORS1. Las implicaciones de heterogeneidad gentica para

    el manejo de la enfermedad an sern determinadas, pero esa heterogeneidad claramente sealaa entidades de enfermedad potencialmente distintivas ms all de la nomenclatura descriptiva de

    la clasificacin actual de la enfermedad.

    Anlisis de asociacin genmica han identificado variantes en el gen que codifica al receptor de

    interleucina-23 (I23R) y en el gen de una regin sin traducir de la interleucina-12B (IL12B) (p40)

    como indicadores a ser de riesgo de psoriasis. Variantes IL23R son tambin asociadas con

    espondilitis anquilosante y artritis psoritica. Otro gen, CDKAL1, ha sido mostrado a ser asociado

    con psoriasis as como la enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 2. Aunque las

    implicaciones de esta observacin son desconocidas, es intrigante, dado la asociacin a la

    enfermedad de Crohn y diabetes tipo 3 con psoriasis moderada a severa y la aumentadaprevalencia de enfermedad cardiovascular entre pacientes con psoriasis.

    Los resultados de anlisis de asociacin genmica de psoriasis han sido reportados. La mayora de

    xito y de fuertes asociaciones han sido observados en la regin PSORS1, y otros genes asociados

    tambin han sido identificados.

    En aadidura a las variantes IL23R e IL12B, estos genes incluyen protena zinc-finger313 (ZNF313),

    el cual tambin es llamado protena de anillo en dedo 114 (RNF114); este gen es abundantemente

    expresado en la piel. Un estudio exhaustivo reciente asociado a genoma provee apoyo para la

    asociacin de psoriasis con la ruta de interleucina-23 y provee evidencia adicional de la

    susceptibilidad de factor de necrosis tumoral (TNF-) indujeron a la protena 3 (TNFAIP3) y

    TNFAIP3 interactuar la protenas 1 (TNIP1) dentro de la va del factor nuclear kB (NF-kB) y de una

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    regin gentica que est potencialmente involucrado en la modulacin de las respuestas inmunes

    de clula T cooperadora tipo 2. Como en previos estudios, no hay evidencia de que epistasis (la

    interaccin entre genes) ha sido vista. La relevancia de alteraciones estructurales del genoma a un

    entendimiento de psoriasis es subrayado por la observacin de variacin en el nmero de copia de

    DNA en el grupo de genes -defensina y una deleccin en el gen de cubierta de cornificacin

    tarda agrupado asociado con psoriasis.

    Adems para comprender el anlisis de variantes gnicas, el anlisis completo del genoma del

    transcriptoma especfico a psoriasis ha provisto de importantes revelaciones en clulas relevantes

    en enfermedad y vas. Firmas genmicas en lesiones psoriticas sealan a las clulas dendrticas y

    clulas T como tipos celulares claves y a interferones tipo I, interfern-y TNF- como citoquinas

    claves; estos hallazgos reafirman el mensaje de estudios de asociacin gentica que dicen que las

    clulas y mediadores del sistema inmune tienes roles claves en susceptibilidad y mantenimiento

    de psoriasis. Una dimensin adicional para la regulacin de cadenas de expresin gnica durante

    los procesos inflamatorios tiene un control potencial a travs de microRNAs (miRNAs). Estudios

    tempranos sugieren la posible participacin de miRNAs en psoriasispor ejemplo, a travs deinterferencia con controles inflamatorios claves.

    Estos estudios recientes han mostrado avance en obtener una perspectiva genmica total en

    psoriasis y han provisto conjunto de datos fuertes y reproducibles. Estos estudios proveen apoyo

    para un importante rol del sistema inmune en el proceso de la enfermedad.

    CARACTERISTICAS INMUNOPATOLOGICAS DE PSORIASIS

    Estudios en 1970 mostraron la presencia de nmeros sustanciales de clulas inmunes en pacientes

    con psoriasis, sugirieron un posible rol patognico.

    Evidencia cientfica acumulada desde entonces provee un sustento para el rol funcional de un

    sistema inmune desregulado en psoriasis. Esta evidencia incluye la presencia de nmeros

    aumentados de clulas inmune(especialmente clulas dendrticas y T) en lesiones psoriticas, la

    aparicin de clulas T clonales en lesiones con el tiempo, el rol funcional de clulas T y citoquina

    en modelos humanos de psoriasis, la actividad teraputica de frmacos sealizando el sistema

    inmune, los hallazgos que la psoriasis puede ser curada en pacientes que han tenido trasplante de

    mdula sea y que la psoriasis puede ser transferida de donante de trasplante a recipiente, y la

    observacin de los mayores logros en los estudios genmicos completos de genes y ARN

    mensajero estn inmune-relacionados. As, lesiones psoriticas probablemente evolucionan como

    una interaccin entre clulas y mediadores del sistema inmuneespecficamente, la funcininnata y adaptativay epitelio de la piel y tejido conectivo. (Fig. 2 y 3)

    EL SISTEMA INMUNE INNATO Y EL ROL DE QUERATINOCITOS

    El sistema inmune innato provee un mecanismo de respuesta temprana contra el dao al husped

    a travs del reconocimiento por efectores preformados, no-especficos. Hay evidencia de la

    disregulacin del sistema inmune innato en psoriasis. Observaciones clnicas sealan a un rol

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    importante del citoquina innata interfern- como un inductor de psoriasis. Los principales

    productores de interfern-, clulas dendrticas plasmacitoides han sido probadas en modelos

    animales relevantes de enfermedad, y la firma del interfern tipo I es prominente en lesiones

    psoriticas. Clulas dendrticas plasmacitoides son activadas a travs de complejos de catelicidina

    peptdica LL-37 antimicrobiana y ADN en receptor tolllike (TLR) 9- forma dependiente; esto da

    una explicacin potencial del mecanismo a travs del cual el husped de ADN es convertido enestmulos proinflamatorios que destruye la tolerancia inmunolgica en psoriasis..

    Queratinocitos psoriticos son una fuente rica de pptidos antimicrobianos, incluyendo LL-37, -

    defensinas, y S100A7 (psoriasina). Aadiendo a su actividad antimicrobiana, pptidos

    antimicrobianos puede tener tambin una funcin quimiotctica y moderar la funcin celular

    inmune, incluyendo la de las clulas dendrticas y clulas T.

    Ellos reaccionan a citoquinas derivadas de clulas dendrticas y de clulas T, incluyendo

    interferones, TNF, interleucina-17 y la familia de interleucina-20 de citoquinas, a su vez ellos

    FIGURA 2. Clulas clave y mediadores en la transicin de inmunidad innata a adaptativas en psoriasis.

    Clulas inmunes innatas producen citoquinas clave (factor de necrosis tumoral [TNF-]), interfern-, interfern-,

    interleucina1, e interleucina-6) que activa clulas dendrticas mieloides. Clulas dendrticas activadas presentan antgenos y

    secretan mediadores tales como interleucina-12 e interleucina-23, llevando a la diferenciacin de clulas T cooperadoras tipo

    17 y tipo 1 (Th17 y Th1). Clulas T, a su vez, secretan mediadores (p.e., interleucina-17A, interleucina-17F, e interleucina-22)

    que activan queratinocitos e inducen la produccin de pptidos antimicrobianos (p.e., catelicidina LL- 37 y -defensinas),

    citoquinas proinflamatorias (TNF-, interleucina-1, e interleucina-6, quimiocinas (CXCL8 a travs de CXCL11 y CCL20), y

    Sproteinas S100. Estos mediadores solubles retroalimentan en el ciclo de enfermedad proinflamatoria y forman el infiltrado

    inflamatorio.

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    producirn citoquinas proinflamatoria (p.e., interleucina-1, interleucina-6, y TNF-) y quimiocinas

    (p.e., interleucina-8 [CXCL8], CXCL10, y CCL20) (Fig. 2). As, una rica interface entre efectores del

    sistema innato y adaptativo forma el proceso inflamatorio psoritico.

    CELULAS DENDRITICAS

    Las clulas dendrticas son centinelas clave del sistema inmune, recorriendo la brecha entre la

    inmunidad innata y adaptativa. Clulas dendrticas drmicas mieloides estn aumentadas en

    lesiones psoriticas e inducen autoproliferacin de clulas T as como la produccin de citoquinas

    de clula T cooperadora tipo 1. Tambin tienen una capacidad proinflamatoria, y subgrupos

    especializados (tambin llamados clulas dendrticas TIP) que producen TNF- y xido ntrico

    sintasa inducible. Inmunoterapia sealizada y osiraleno y terapia ultravioleta A (PUVA) reducen los

    nmeros de clulas dendrticas en pacientes con psoriasis; esto provee apoyo para el rol clave de

    estas clulas en la patognesis de psoriasis. Un rol teraputico funcional y potencial de clulas

    dendrticas plasmacitoides como potenciales blancos de frmacos tambin han sido vistos e

    modelos de psoriasis. As, modelos de ratones sugieren un rol de macrfagos. As, hay evidencia

    acumulada que dice que clulas dendrticas y posiblemente macrfagos son constituyentes claves

    de los procesos inflamatorios psoriticos y objetivos teraputicos potenciales a futuro.

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    CELULAS T

    Una duda clave concierne a la naturaleza autoinmune de la psoriasis y la contribucin de clulas T

    autoreactivas para el proceso de enfermedad. Informacin disponible actual no apoya la teora

    que la psoriasis es una enfermedad autoinmune de buena voluntad. Psoriasis est probablemente

    bien ubicada dentro de un espectro de enfermedades relacionadas a la autoinmunidad

    caracterizadas por la inflamacin crnica en la ausencia de agentes infecciosos conocidos oantgenos.

    El transporte de clulas T desde la dermis a la epidermis es un evento importante en psoriasis.

    Est controlado por la interaccin de integrina 11 (antgenos muy tardo 1 [VLA-1]) en clulas T

    con colgeno IV en la base de membrana de la epidermis psoritica. Bloqueo de esta interaccin

    inhibe el desarrollo de psoriasis en modelos clnicamente relevante. Clulas T psoritica secretan

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    Figura 3. ESQUEMA PROPUESTO DE LA EVOLUCIN DE

    LESION PSORIATICA DESDE EL INICIO AL

    MANTENIMIENTO DE LA ENFERMEDAD

    Una interaccin entre factores genticos y ambientales

    define la escena para eventos iniciadores de la

    enfermedad. El arranque inicial tal como un trauma fsico

    o productos bacterianos comienzan una cascada de

    eventos que incluyen la formacin de complejos de ADN-

    LL37, activacin de clulas dendrticas plasmacitoides, y

    secrecin de interfern-. Clulas dendrticas mieloides

    activadas migran al drenaje de los ndulos linfticos e

    inducen la diferenciacin de clulas T vrgenes en clulas

    efectores tal como clulas T cooperadoras tipo 17 (th17)

    o clulas T citotxicas tipo 17 (tc17) y clulas T

    cooperadoras tipo 1 (th1) o clulas T citotxicas tipo 1

    (Tc1). Clulas efectoras recirculan y de forma ms lenta

    van en los capilares de la piel en la presencia de

    interacciones guiadas por selectina y receptores ligados a

    guiadas por selectina. Clulas inmunes que expresan los

    receptores de quimioquina CCR6, CCR4, y CSCR3 migran

    al tejido celular a travs del gradiente de quimioquina.Procesos clave durante el mantenimiento de la

    enfermedad son la presentacin de autoantgenos

    putativos a clulas T y la liberacin de interleucina-23 por

    clulas dendrticas drmicas, la produccin de

    mediadores proinflamatorios tales como factor de

    necrosis tumoral (TNF-) y xido ntrico por TNF- y

    clulas dendrticas productoras de xido ntrico sintasa

    inducible, y la produccin de interleucina-17A,

    interleucina-17F, e interleucina 22 por clulas Th17 y

    Tc17 e interfern-y TNF- por clulas Th1 y Tc1. Estos

    mediadores actan en queratinocitos dirigiendo a la

    activacin proliferacin y produccin de pptidos

    antimicrobianos (p.e., catelicidina LL-37, y -defensinas),

    quimioquinas (p.e., CXCL1, CXCL9 a travs de CXCL11, y

    CCL20), y protenas S100 (p.e. S100A7-9) por

    queratinocitos. Clulas dendrticas y clulas T forman

    conjuntos perivasculares y estructuras tipo linfoides

    alrededor de los vasos sanguneos en la presencia de

    quimioquinas tales como CCL19 producidas por

    macrfagos. Un control clave es la migracin de clulas T

    de la dermis a la epidermis; esta migracin est

    controlada a travs de la interaccin de integrinas 1, 1,

    (antgeno muy tardo 1 [VLA-1]) en clulas T y colgeno IV

    en la membrana basal. Clulas T no-convencionales,

    incluyendo clulas T natural killer, contribuyen al proceso

    de la enfermedad. Retroalimentacin se enlaza

    envolviendo queratinocitos, fibroblastos, y clulasendoteliales que contribuyen a la reorganizacin del

    tejido con activacin de clula endotelial y proliferacin y

    deposicin de la matriz extracelular. Neutrfilos en la

    epidermis son atrados por quimioquinas incluyendo

    interleucina-8 (CXCL8) y CXCL1. CD45RO denota

    designacin conjunta 45RO, EGF factor de crecimiento

    epidrmico, KGF-1/2 factor de crecimiento de

    queratinocitos tipo 1 y 2, y TGF- factor de crecimiento

    transformante .

    predominantemente interfern-e interleucina-17. Inters

    reciente se ha enfocado particularmente en clulas T

    cooperadoras tipo 17 (Th17) productoras de interleucina-

    17A. Este tipo celular est especializado en

    inmunovigilancia del epitelio, y tambin secreta

    interleucina-22, una citoquina clave que une efectoresinmunes adaptativos y disregulacin epitelial en psoriasis.

    Interleucina-22 induce la proliferacin de queratinocitos y

    la produccin de pptidos antimicrobianos as como

    quimiocinas. Un rol funcional de clulas Th17 en psoriasis

    est sugerido por su reduccin durante un exitoso

    tratamiento anti-TNF.

    CITOQUINAS

    La hiptesis de una red de citoquinas en psoriasis propuso

    un rol central de citoquinas proinflamatorias, incluyendo

    TNF-. En retrospectiva, esta teora ha sido validada por el

    xito clnico de la terapia anti-TNF en el tratamiento de

    psoriasis. En la base del anlisis de las firmas gnicas en

    esta enfermedad, 3 citoquinas predominantes parecen

    estar presentes: interferones tipo I, interfern-, y TNF-.

    Ambos TNF- e interfern- tambin tienen propiedades

    antiinflamatorias; esto podra explicar, en parte, la

    observacin clnica contradictoria de que la terapia anti-

    TNF induce psoriasis en una minora de pacientes. As,

    interlucina-23 derivada de clulas dendrticas y productos

    a favor de clulas T cooperados, incluyendo interleucina-

    17A e interleucina-22, son de considerable importancia.

    Citoquinas claves en psoriasis actan a travs de una serie

    de vas de sealizacin y transcripcionales; quinasas Janus

    y transductores seales y activadores de la transcripcin

    (JAK-STATs) en el caso de interferones de tipo I, interfern-

    , interleucina-23, interleucina-12, interleucina-22, y NF-kB

    en el caso de TNF-. As, citoquinas relevantes en psoriasis

    complejas y en parte redundantes convergen en controlesintracelulares claves bien conocidos que son comunes a

    muchas condiciones inflamatorias.

    MECANISMOS CONTRAREGULATORIOS

    Durante la homeostasis del tejido, estados

    proinflamatorios estn equilibrados a travs de

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    mecanismos contraregulados. Aunque estudios han indicado que los nmeros de clulas T

    reguladoras (Treg) no estn alteradas en piel psoritica lesionada, parece ser un defecto en su

    actividad supresora global. En ratones CD18-knockout, una deficiencia de clulas Treg est

    asociada con el desarrollo de caractersticas psoriasiformes. Una citoquina reguladora importante,

    interleucina-10, est disminuida en psoriasis. Estudios clnicos iniciales mostraron que

    interleucina-10 ha moderado la efectividad teraputica, una observacin que no ha sidoconfirmada en intentos amplios controlados.

    LA MICROVASCULATURA PSORIATICA

    Evidencia de un rol de clulas endoteliales en psoriasis incluyen la expresin aumentada de factor

    de crecimiento vascular endotelial (VEGF), inflamacin psoriasiforme en modelos de ratones con

    sobreexpresin transgnica de VEGF en la epidermis, la asociacin de psoriasis con variantes

    gnicas VEGF, y la eficacia de frmacos sealando la angiognesis en modelos animales. En

    contraste a la microvasculacin de piel normal, la microvasculatura psoritica est caracterizada

    por vasos sanguneos tortuosos y defectuosos que facilitan la migracin leucocitaria a la pielinflamada. VEGF y angiopoyetinas son alguno de los factores que se cree son responsables de

    estos cambios vasculares en psoriasis.

    MODELOS DE PSORIASIS

    Con la excepcin de unos casos espordicos en primates, psoriasis es nica en humanos. As, la

    disponibilidad de modelos no-humanos de psoriasis usualmente provee slo una aproximacin de

    la enfermedad. Los tres tipos principales de modelos animales in vivo usualmente se ven en

    ratones como hospederos y estn basados en las siguientes puestas experimentales: mutacin

    espontnea, ingeniera gentica, y xenotransplantes. Mutacin espontnea en modelos de ratn

    han resultado en fenotipos inflamatorios y de piel escamosa, pero estos modelos usualmente

    representan slo un limitado set de caractersticas psoriticas.

    Hay dos categoras generales de ratones modificados genticamente: ratones en los cuales un

    elemento gentico ha sido introducido (ratones transgnicos), y aquellos en los cuales un

    elemento gentico ha sido removido (ratones knockout)o atenuados (ratones hipomorficos). En la

    mayora de casos, la modificacin gentica est sealada a la epidermis a travs de promotores

    especficos. Estos modelos prueban la hiptesis que la sobreexpresin de una citoquina dada,

    factor de crecimiento, molcula de adhesin, o elemento de sealizacin contribuye a una

    enfermedad inflamatoria de la piel. La ventaja de estos modelos es que dado el mediador o va

    puede ser estudiado en aislamiento y as su rol en la inflamacin de la piel en ratones puede ser

    establecido.

    Recientemente, un nuevo modelo interesante indujo inflamacin psoriasiforme de la piel en

    ratones con el uso de aplicacin tpica de TLR7/8 agonista imiquimod.Este modelo recapitul la

    mayora de los controles crticos conocidos en la patognesis de psoriasis, incluyendo la activacin

    de clulas dendrticas plasmocitoides y dependencia de clulas Th17. Sin embargo, mayora de

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    modelos en ratones no reflejan la red patognica compleja en psoriasis, en parte debido a las

    diferencias entre piel de humanos y ratones. Estas diferencias incluyen la extensin de epidermis

    interfolicular, el grosor de la epidermis, la densidad de los folculos pilosos, el programa de

    diferenciacin de queratinocitos, y la presencia de clulas inmunes humanas versus de ratones.

    En un intento para superar estos problemas y para desarrollar modelos de ratones humanizados,el trasplante de piel de pacientes con psoriasis en ratones inmunosuprimidos ha sido un rea

    prometedora de investigacin. Los trasplantes pueden ser obtenidos de piel asintomtica (sin-

    lesiones) o piel lesionada de pacientes con psoriasis. Tales modelos de xenotransplantes permiten

    estudios del desarrollo de psoriasis y de psoriasis establecida. As, estos modelos pueden ser

    usados para dirigir dos preguntas seminales en la investigacin de psoriasis (Fig. 3): Cules son los

    eventos iniciadores de enfermedad? Cules con los eventos que mantienen la enfermedad? Estas

    percepciones a la larga han llevado a respuestas relacionadas con la prevencin y el tratamiento

    de psoriasis. Nuevos descubrimientos basados en tales modelos incluyen la necesidad de un

    factor intrnseco de la piel para el desarrollo de la psoriasis, la importancia del rol de las clulas

    inmune en el tejido, y el rol clave de las clulas T epidrmicas, y la contribucin de eventosdesencadenantes innatos. Los modelos de xenotransplante de psoriasis tambin son herramientas

    valiosas en el desarrollo de frmacos. Han sido tiles en la revaloracin de mecanismos de

    frmacos psoriticos establecidos en mayor detalle, y han sido de gran ayuda en la validacin de

    blancos de los nuevos frmacos, incluyendo terapia anti-interfern- o anti-interleucina-22, la cual

    est actualmente en periodo de prueba.

    LA PSORIASIS COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA SISTMICA

    Hay un incremento en la conciencia de que psoriasis como una enfermedad es ms que una

    mancha en la piel y que tiene manifestaciones sistmicas importantes que son compartidas con

    otras enfermedades crnicas inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn y diabetes mellitus.

    Las condiciones compartidas incluyen sndrome metablico, depresin, y cncer. No est claro si el

    cncer, particularmente el linfoma y el cncer de piel, est relacionada a la enfermedad o su

    tratamiento. Una artropata asociada, artritis psoritica, tiene caractersticas en comn con la

    psoriasis pero es considerado a ser una entidad de enfermedad distinta con un espectro

    teraputico diferente. De una significancia emergente es la relacin entre psoriasis y el riesgo de la

    enfermedad cardiovascular, incluyendo calcificacin arterial-coronaria. Mientras que parece no

    haber un riesgo en exceso entre los paciente con psoriasis leve, la enfermedad moderada y severa

    est asociada con un exceso de frecuencia de infarto de miocardio y un incremento en mortalidad,

    en gran parte debido a eventos cardiovasculares.

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    Hay evidencia emergente de que inflamacin sistmica anloga que ha sido observada en artritis

    reumatoide est involucrada en psoriasis. Factores circulantes que son indicador de inflamacin

    sistmica y activacin endotelial han sido detectados. Si son confirmados, estos hallazgos podran

    tener implicaciones mayores para estrategias futuras preventivas y teraputicas.

    Figura 4. TERAPIA DIRIGIDA PARA PSORIASIS BASADA EN SU PATOGENESIS.

    Terapias biolgicas dirigidas que han sido aprobadas para el mercado o para quienes informacin clnica de fase 3 ha sido publicado.

    Las dos clases teraputicas mayores son terapias dirigidas a clulas T (alefacept y efalizumab) y terapias anticitoquina (terapias anti

    factor de necrosis tumoral [TNF]): infliximab, adalimumab, etanercept, y un anticuerpo monoclonal contra interleucina-12 e

    interleucina-23 (ustekinumab). Efalizumba (el cual ha sido retirado del mercado) es un anticuerpo quimrico monoclonal anti-CD11a.

    Bloquea la interaccin de CD11a (antgeno asociado a funcin linfocito [LFA[1 [LFA-1]) con molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-

    1), llevando al trastorno de la interaccin entre clulas dendrticas y clulas T en sitios de tejido y en los nodos linfticos as como

    bloqueo de unin de clula inmune a vasos sanguneos. Alefacept est en protenas de fusin humana LFA 3 (LFA-3) Fc que bloquea la

    interaccin entre CD2 en clulas T y LFA-3 en clulas presentadoras de antgenos. Tambin induce a la citotoxicidad dependiente de

    anticuerpos en clulas T unidos a alefacept. Estrategias anti-TNF tienen tres variantes: un anticuerpo monoclonal quimrico

    humanizado anti-TNF-, un anticuerpo monoclonal completamente humano anti-TNF-, y una protenas de fusin humana p75 con

    receptor TNF fc. Finalmente, el bloqueo de interleucina-12 e interleucina-23 es logrado por medio de anticuerpos sealando como

    blanco a la cadena comn p40 de estas citoquinas. CD denota designacin grupal, y FcR Fc receptor.

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    ENFOQUES BASADOS EN PATOGENESIS PARA TERAPIA

    Tratamientos sistmicos clsicos para la psoriasis no han cumplido las necesidades de los

    pacientes. Orientacin selectiva basado en anticuerpos o basado en fusin de protena de

    mediadores clave de inflamacin han sido aadidos a los enfoques de tratamiento para psoriasis.

    El primer agente biolgico especficamente para una enfermedad dermatolgica fue alefacept, elcual fue desarrollado para el tratamiento de la psoriasis. Dermatlogos han ido subsecuentemente

    de opciones casuales entre las opciones teraputicas disponibles a intervencin sealizada basada

    en acercamiento aumentados en la patognesis de psoriasis. La prueba de un principio de terapia

    basada en la patognesis en dermatologa ha creado una multitud de oportunidades para el

    desarrollo de nuevos frmacos que estn actualmente yendo a travs de fases de desarrollo

    clnico.

    Terapias biolgicas en psoriasis son altamente efectivas y pueden ser clasificadas de acuerdo a su

    mecanismo de accin. Las dos clases principales son agentes biolgicos sealados en clulas T y

    agentes biolgicos con blanco en las citoquinas (Fig. 4). Agentes biolgicos sealados a clula Ttales como alefacept y efalizumab (el cual ha sido retirado del mercado) han validado el concepto

    de un rol de clulas T en una enfermedad establecida. Terapias anticitoquinas han sido

    desarrolladas a travs de avances en terapia anti-TNF en enfermedades inflamatorias crnicas,

    incluyendo psoriasis. Sin embargo, una multitud de puntos, incluyendo eficacia a largo tiempo,

    recada despus de retiro de frmaco, seguridad, y costos, estn dirigiendo la investigacin para

    nuevas y mejores terapias. La ltima adicin a los frmacos anticitoquina son anticuerpos

    sealados en la familia de interleucina-12 e interleucina-23 de citoquinas heterodimericas que

    comparten una cadena comn p40. Aleatoriamente, estudios controlados han probado la eficacia

    y seguridad a corto plazo de anticuerpos anti-p40 en psoriasis y artritis psoritica. Este enfoque

    teraputico es nuevo conceptualmente, desde que seala principalmente las citoquinas derivaosde clulas dendrticas, en contraste a la sealizacin extensa de terapias anti-TNF.

    Terapias actuales biolgicas son bien toleradas en total, y alguna de ellas son ms efectivas que las

    convencionales terapias sistmicas. Sin embargo, la seguridad a largo plazo de agentes biolgicos

    es un punto sin no-resuelto y ser manejado de una manera satisfactoria slo si hay un uso ptimo

    de ello e inversin en vigilancia fuera del mercado de estos frmacos, incluyendo el desarrollo de

    registros comprensivos de drogas biolgicas.

    CONCLUSIONES

    La evolucin de lesiones psoriticas est basada en una compleja interaccin entre factores ambientales y genticos que

    sitan la puesta para eventos que inician enfermedad. Una cascada de eventos lleva a la activacin de clulas dendrticas

    y, a su vez, la generacin de clulas T efectoras que migran y residen en el tejido de la piel. La diafona entre clulas

    epiteliales y clulas inmunes forma y mantiene el medio inflamatorio. Investigacin en la pasada dcada ha identificado

    muchas de los controles gobernando estos procesos y ha llevado al desarrollo de terapias nuevas, altamente efectivas y

    dirigidas. Aunque este progreso es remarcable, hay an mucho desconocido, especialmente en el rea de prevencin de

    enfermedad y el desarrollo de frmacos con perfiles apropiados a largo plazo en riesgo-beneficio y costo. Investigacin

    futura necesitar derribar estos retos en orden de establecer enfoques teraputicos y preventivos que lleven

    ultimadamente a resultados mejorados para los pacientes.