PUBLICACIÓN CIENTÍFICA DE LA ORGANIZACIÓN DE …

EditorialesLa profesión farmacéutica no debe sentirse ajena al debate sobre la eutanasiaLópez Guzmán J . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Fabricación de medicamentos de terapias avanzadas en losServicios de Farmacia Hospitalaria: ¿empezamos?Poveda Andrés JL, Valero García S . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

OriginalesHigh-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategyin patients hospitalised with COVID-19: effect on ICUadmission rateGarcía Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Efectividad y seguridad de un jarabe de isoniazida 50 mg/mL para uso pediátricoGonzález Freire L, Vázquez Blanco S, Dávila Pousa MC, Crespo-Diz C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Study of prescription-indication of methylphenidate in adults in a Healthcare Management AreaBáez-Gutiérrez N, Saborido-Cansino MC, Sánchez-Pedrosa A . . . 21

Automatização em nutrição parentérica: controlo de qualidade antes e após a sua implementaçãoBarbosa R, Capela A, Sampaio C, Fraga S, Soares T . . . . . . . . 24

Dosificación de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis intermitente. Elaboración de un protocolo de dosificación inicialSáez-Torres de Vicente M, López-Santamaría Donoso J, Aumente Rubio MD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Efecto de los fármacos modificadores del PH sobre los inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando informaciónGómez Lluch MT, Proy Vega B, Notario Dongil C, Nieto-Sandoval Martín de la Sierra P, Alañón Pardo MM,Valenzuela Gámez JC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Global adherence to pharmacotherapeutic treatment in patients with multiple sclerosisBallester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A, Arroyo Domingo E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

El graduado de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas: roles desempeñados en los ensayos clínicosSaborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, Hernández González Z . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Lesão renal aguda no tratamento concomitante de vancomicina com piperacilina/tazobactamCoutinho Cabral A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinalAlañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP,Valenzuela Gámez JC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Optimización de procesos relacionados con la gestión del inventario de una farmacia hospitalaria mediante el uso de la metodología Lean Six SigmaTeiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Relación entre niveles plasmáticos de efavirenz y alteraciones lipémicasAragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM,Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A . . . . . 64

Acceso a medicamentos en pacientes del Seguro Integral de Salud(SIS) con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial en PerúEspinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J,Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

RevisiónAgentes hemostáticos tópicos de uso quirúrgicoRomero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R . . . . . . 79

Artículo EspecialUndergraduate education in pharmacovigilance is effective to develop core competencies to assess drug safety by health professionals?Varallo FR, Mastroianni PC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

Casos ClínicosPrurito y diarrea crónicos y polimedicación: optimización de la farmacoterapia tras la intervención farmacéuticaAlzueta Isturiz N, Echeverría Gorriti A, Sanz Álvarez L, Garjón Parra J . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

Absorción sistémica de un jarabe de vancomicina oral para el tratamiento de la infección por Clostridium difficileEdo Peñarrocha J, Belles Medall MD, Garcia Muñoz S, FerrandoPiqueres R . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

Bezlotoxumab en prevención de recurrencias de infección por Clostridium difficileRogado-Vegas B, Sánchez-Gundín J, Gómez-Gómez D, Valero-Domínguez M . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

Cartas al DirectorContribución del farmacéutico cubano al cumplimiento de las normas ISO en unidades de saludGonzález Hernández Z, Saborido Martín L, Álvarez Guerra S,Sánchez Texidó C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Equivalencia entre sales de calcio en EspañaGarcía Llopis P, Hernàndez Lorente E, Aparicio Rubio C . . . 115

Secukinumab-associated inflammatory bowel disease?Rodríguez Ramallo H, Báez Gutiérrez N, Desongles Corrales T . . . 116

Bevacizumab colirio en el tratamiento a largo plazo de la neovascularización corneal: a propósito de un casoLópez-Viñau López T, Sáez-Torres de Vicente M, Cuevas-Asencio I, Morillas Teva F . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

www.ilaphar.orgPUBLICACIÓN CIENTÍFICA DE LA ORGANIZACIÓN DE FARMACÉUTICOS IBERO-LATINOAMERICANOS

VOL. 31/1/2021

PUBLICACIÓN CIENTÍFICA DE LA ORGANIZACIÓN DE FARMACÉUTICOS IBERO-LATINOAMERICANOS • FUNDADA EN 1991

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ILAPHAR/Revista de la OFIL es una publicación científica centrada en la farmacia asistencial, fundadaen 1990 por la Junta Directiva de la Organización de Farmacéuticos Ibero-latinoamericanos (OFIL). Or-ganización dedicada a la comunicación e intercambio de contenidos relacionados con la farmacia entreLatinoamérica, España y Portugal.

La misión de ILAPHAR/Revista de la OFIL es generar unos contenidos de calidad que contribuyan a in-centivar la investigación, la publicación de resultados y la difusión de conocimiento en el campo de lafarmacia asistencial.Trabajamos por un acceso a la información fácil e inmediata para que el conoci-miento nunca deje de progresar. Porque sabemos que cada avance científico es un avance para la so-ciedad, para los pacientes y en definitiva para las personas.

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Presidenta: Estela Sarries (UY)Vicepresidenta: Laura Davide (AR)Secretaria: Ana Catalina Venegas Campo (CR)Tesorero: Mario Borjes Rosa (BR)Vocal 1: Ane Marie Liere de Godoy (GU)Vocal 2: María Elena Sepúlveda (CH)Presidente anterior: José Luis Marco (ES)

Delegados nacionales

Summary Vol. 31 January-March 2021

EditorialsThe pharmaceutical profession should not feel alien to the euthanasia debateLópez Guzmán J .................................................................................................................................................................................. 7

Manufacture of advanced therapy drugs in Hospital Pharmacy Services: shall we start?Poveda Andrés JL, Valero García S ....................................................................................................................................................... 9

OriginalsHigh-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU admission rateGarcía Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R ...................................................... 13

Effectiveness and safety of a 50 mg/mL isoniazid syrup for pediatric useGonzález Freire L, Vázquez Blanco S, Dávila Pousa MC, Crespo-Diz C ................................................................................................ 18

Study of prescription-indication of methylphenidate in adults in a Healthcare Management AreaBáez-Gutiérrez N, Saborido-Cansino MC, Sánchez-Pedrosa A ............................................................................................................ 21

Automation in parenteral nutrition: quality control of the process before and after it`s implementationBarbosa R, Capela A, Sampaio C, Fraga S, Soares T ........................................................................................................................... 24

Vancomycin dosage in patients undergoing intermittent dialysis. Preparation of an initial dosage protocolSáez-Torres de Vicente M, López-Santamaría Donoso J, Aumente Rubio MD ..................................................................................... 28

Effect of gastric-acid-reducing agents on the tyrosine kinasa inhibitors: contrasting informationGómez Lluch MT, Proy Vega B, Notario Dongil C, Nieto-Sandoval Martín de la Sierra P, Alañón Pardo MM, Valenzuela Gámez JC ...... 32

Global adherence to pharmacotherapeutic treatment in patients with multiple sclerosisBallester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A,Arroyo Domingo E ............................................................................................................................................................................. 37

Graduated in Pharmaceutical Sciences: roles performed in clinical trialsSaborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, Hernández González Z ................................................................................. 41

Acute kidney injury in the concomitant treatment of vancomycin with piperacillin/tazobactamCoutinho Cabral A ............................................................................................................................................................................ 45

Pharmacokinetic monitoring of biological therapies in inflammatory bowel diseaseAlañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, Valenzuela Gámez JC ....... 49

Optimization of processes related to the inventory management of a hospital pharmacy using the Lean Six Sigma methodologyTeiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C ................................................................................................................................................ 58

Efavirenz plasma levels and dyslipidemiaAragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM, Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A ....... 64

Access to medications in patients of the Seguro Integral de Salud (SIS) with diabetes mellitus and/or arterial hypertension in PeruEspinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J, Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R .................................................................................................................................................. 71

ReviewTopical hemostatic agents for surgical useRomero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R .............................. 79

Special ArticleUndergraduate education in pharmacovigilance is effective to develop core competencies to assess drug safety by health professionals?Varallo FR, Mastroianni PC ............................................................................................................................................................... 101

Clinical CasesChronic pruritus, diarrhea and polymedication: pharmacoterapeutic optimization based on pharmacist’ interventionsAlzueta Isturiz N, Echeverría Gorriti A, Sanz Álvarez L, Garjón Parra J ............................................................................................... 105

Systemic absorption of an oral vancomycin syrup for the treatment of Clostridium difficile infectionEdo Peñarrocha J, Belles Medall MD, Garcia Muñoz S, Ferrando Piqueres R ..................................................................................... 109

Bezlotoxumab in prevention of recurrent Clostridium difficile infectionRogado-Vegas B, Sánchez-Gundín J, Gómez-Gómez D, Valero-Domínguez M ................................................................................. 112

Letters to the EditorContribution of the Cuban pharmacist to compliance with ISO standards in health unitsGonzález Hernández Z, Saborido Martín L, Álvarez Guerra S, Sánchez Texidó C ............................................................................... 114

Equivalence between calcium salts in SpainGarcía Llopis P, Hernández Lorente E, Aparicio Rubio C ................................................................................................................... 115

Secukinumab-associated inflammatory bowel disease?Rodríguez Ramallo H, Báez Gutiérrez N, Desongles Corrales T ......................................................................................................... 116

Bevacizumab eye drops in the long-term treatment of corneal neovascularization: a case reportLópez-Viñau López T, Sáez-Torres de Vicente M, Cuevas-Asencio I, Morillas Teva F ........................................................................... 117

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:7-8 / EDITORIALES / 7

La profesión farmacéutica no debe sentirseajena al debate sobre la eutanasiaLÓPEZ GUZMÁN JProfesor del Área de Humanidades Farmacéuticas. Facultad de Farmacia. Universidad de Navarra (España)

DOI: http://dx.doi.org/10.4321/S1699-714X2021000100001

Fecha de recepción: 09/10/2020 - Fecha de aceptación: 10/10/2020

En España, al igual que en otros muchos países, nos encontra-mos en pleno debate ideológico y legal sobre la eutanasia. Undebate que, por otra parte, no creo que responda a una verda-dera inquietud social, y menos en este periodo marcado por lapandemia, sino que es el resultado de una estrategia muy bienorquestada. Dicha estrategia ha sabido cobijar la eutanasia bajoel paraguas de dos lemas “intocables”: el de lo políticamentecorrecto y el de lo progresista. No obstante, en esta colaboraciónvoy a dejar de lado ese tema, para centrarme en una cuestiónque nos es más cercana: lo que la eutanasia afecta, o puedeafectar, al farmacéutico y a la profesión farmacéutica.

En primer lugar, hay una cuestión que me llama mucho laatención: el hecho de que la “clase farmacéutica”, entendidaésta como la integrada por los representantes oficiales de losfarmacéuticos, no se haya pronunciado sobre este tema. Pa-rece como si la eutanasia “no fuera con ellos”. Como tengoel convencimiento de que sí que les afecta, y muy directa-mente, me pregunto cuál es la razón de ese silencio.

Encuentro cuatro posibles respuestas: la primera, que esténa favor de la eutanasia y, por ello, no tengan nada que objetara la propuesta de su legalización. La segunda, que piensen quees algo que afecta solo a médicos y a enfermeras. La tercera,que consideren que es mejor no pronunciarse para no molestara los que nos gobiernan. Por último, que piensen que es mejormanifestarse más adelante, cuando el tema esté más avanzado.

La verdad es que no se realmente a cuál de las anterioresposibilidades responde el silencio de la profesión farmacéuticaante la futura aprobación de la eutanasia.

Con respecto a la primera respuesta, me parece que espoco probable que la mayoría de los farmacéuticos estén afavor de la eutanasia. No obstante, en el caso de considerarque esto fuera así habría que avalarlo con alguna encuesta. Encaso contrario, los representantes oficiales de los farmacéuticosasumen una gran responsabilidad al admitir, de manera acríticay completamente pasiva, una práctica que afecta tan directa-mente al ser humano, como es la de colaborar directamente asu muerte (aunque esta pueda ser deseada).

En cuanto a la percepción de que la eutanasia es algo quesolo afecta a médicos y a enfermeras, es una idea que no sesostiene. Por el contrario, si algo se está repitiendo constante-mente, desde las corporaciones farmacéuticas, es que sus in-tegrantes son profesionales sanitarios. Por ese motivo, porejemplo, insisten en que a través de la amplia red de Oficinasde Farmacia se pueda vacunar, realizar PCRs, etc.

Es cierto que las autoridades sanitarias acogen estos ofreci-mientos con cierta prevención, respondiendo que los farmacéuti-cos son indispensables, y también grandes profesionales sanitarios,pero no les otorgan ninguna nueva atribución (por ejemplo, suelenalegar, como acaba de suceder con el tema de la vacunación dela gripe, que no es el momento oportuno para ello…). Probable-mente, detrás de ello está la pretensión de que los médicos o lasenfermeras no se incomoden. Pero, como digo, sería contradicto-

rio que las corporaciones farmacéuticas defendieran que son pro-fesionales sanitarios en unos casos y en otros no lo son.

La tercera posibilidad, la de que es mejor no pronunciarse parano molestar a los que nos gobiernan, es un argumento triste, som-brío y acomodaticio. No obstante, lo menciono porque en el ámbitofarmacéutico se ha recurrido a él con mucha frecuencia. Y ello hasido así hasta el punto de que este modo de actuar puede haberdejado huella en el quehacer corporativo y, por ende, se haya con-vertido en un hábito o premisa de la que se parte en las relacionescon los representantes políticos de la sociedad. En cualquier caso,sería bastante desilusionante que esta fuera la razón por la que seha guardado silencio ante el tema de la aprobación de la eutanasia.

Por último, la cuarta posibilidad es que piensen que es mejordejar cualquier pronunciamiento sobre la eutanasia para mástarde, cuando todo esté más definido. Es una opción conserva-dora (en el peor sentido de la acepción), que también ha sidoalgo habitual en el ámbito farmacéutico, la de alarmarse “a ca-ballo pasado”, cuando la disposición ya está en el BOE.

Sea cual fuere la razón que sustenta el mutismo oficial sobrela implicación de la profesión farmacéutica en la aprobación dela eutanasia, considero que es una exigencia ética que los far-macéuticos, al menos a título personal, contemplen y valoren loque la Ley de la eutanasia puede afectarles a ellos, como perso-nas y como profesionales; y en un marco más amplio, comopuede repercutir en la propia profesión, y en el estilo de socie-dad que cada uno de ellos ayuda a configurar.

He mantenido que la aceptación de la eutanasia afecta a losfarmacéuticos como personas, porque con su aquiescencia ma-nifiestan su conformidad con la provocación activa de la muertede ciertas personas que no se sienten, o no son sentidas, comoproductivas por la sociedad. Con esta actitud se posicionan cla-ramente a favor de una autonomía de la voluntad desligada dela dignidad ontológica de cada ser humano. Si reflexionamos unpoco, podemos advertir que contribuir al suicidio de una personaimplica, consciente o inconscientemente, desvincular la autono-mía de la voluntad de la dignidad, del valor ontológico que poseecada ser humano, con independencia de lo deteriorada que estésu vida. Se trata de una facultad omnímoda, en la que cabe cual-quier decisión, incluso la de valorar quién merece seguir viviendoy quién no. Efectivamente, cuando se confunde la dignidad conla autonomía de la voluntad –o mejor, cuando la autonomíaocupa el lugar de la dignidad–, las personas que carecen de au-tonomía quedan también privadas de dignidad, incrementán-dose las posibilidades de los abusos y las discriminaciones.

Lo que es evidente es que la legalización de la eutanasia tam-bién afectará al farmacéutico, como persona y como profesional,ya que le obligará, de una forma más o menos directa, a interveniren procesos de suicidios asistidos. Si el farmacéutico está a favorde la eutanasia no tendrá problemas. No obstante, aquel que nolo esté, se deberá plantear la coherencia de intervenir en el suicidioasistido de un paciente, por afectar radicalmente a su dignidad,y también su posible actitud de indiferencia a que otros compa-

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López Guzmán J

ñeros la practiquen. En cualquier caso, este nuevo escenariopuede provocar en el farmacéutico, como ya ha sucedido con elaborto y los anticonceptivos antiimplantatorios, una “esquizofre-nia moral”. Dicha “esquizofrenia” puede desembocar en com-portamientos faltos de integridad profesional, por falta de unidad,o coherencia, entre lo que se piensa y como se actúa.

Por otro lado, es claro que la aprobación de la eutanasia de-mandará que los médicos, farmacéuticos, y otros profesionalesde la salud, actúen, en ciertos casos, como “agentes de muerte”.Esto es algo contrario al motivo de su vida profesional, y contra-dice el fin más profundo y la razón de ser de estas profesiones.Con la legalización de la eutanasia se generará un nuevo tipo derelación entre el agente sanitario y el paciente. Ciertamente, setrata de una nueva relación que se fundamenta en un cambiolegal. Pero se obvia que, a pesar de que la Ley lo permita, se iniciaun diálogo interpersonal que agrede profundamente el sentidoúltimo y la función social de las profesiones sanitarias, que es elde cuidar la vida y la salud de las personas. De hecho, producirla muerte de un ser humano, de forma directa e intencionada,subvierte el sentido de estas profesiones, rompiendo el vínculode confianza entre el sanitario y el paciente.

Por último, no hay que olvidar que cada farmacéutico, cadauno de nosotros, con sus decisiones y actuaciones en relación,o no, al respeto debido a la dignidad humana, contribuye aldesarrollo de un tipo de sociedad u otro. Una sociedad dispuestaa poner los medios para acoger a todos, sin importar la raza, elsexo, o el grado de evolución de su patología. O una sociedadno dispuesta a gastar energía y recursos económicos en aquellosciudadanos que ya no se consideran productivos y, por lo tanto,que opta por favorecer la eliminación de ese enfermo.

Creo que estas reflexiones pueden poner de relieve las re-percusiones que la aceptación o el rechazo de la eutanasia puedetener para el farmacéutico. Por ello, este profesional no puedemantenerse ajeno al debate generado con su tramitación legal.

No obstante, aún hay otra cuestión sobre la que creo quevale la pena reflexionar. No es otra que la perplejidad que pro-duce el hecho de que las instituciones públicas no hayan imple-mentado los medios ni los recursos necesarios para ayudar a laspersonas a vivir con dignidad el proceso final de la vida. En elestado actual de la farmacología y de la práctica clínica, existenrecursos eficaces para aliviar el sufrimiento de los enfermos cró-nicos o terminales. Estos constituyen, a través de los cuidadospaliativos de calidad, aplicados por profesionales capacitados, laherramienta que procura el trato que toda persona merece enatención a su inviolable dignidad, máxime cuando se encuentraen un estado de dependencia absoluta. De ahí que sea total-mente irresponsable aprobar una Ley de eutanasia cuando no sehan satisfecho los mínimos mecanismos para que, las personasque lo necesiten, puedan acceder a unos cuidados paliativos decalidad. Por ello, el pretendido carácter compasivo de la ley deeutanasia es un “trampantojo” que, en realidad, enmascara uninstrumento de presión sobre los más débiles y vulnerables.

Vuelvo ahora al comienzo de mi reflexión, haciendo unallamada a todos los estamentos farmacéuticos, para que seplanteen la necesidad de participar en el debate sobre la euta-nasia, ya que les afecta personal y profesionalmente, por loque no pueden quedar apartados del mismo. Pero, además,quiero hacer un llamamiento a la necesidad de fomentar la in-vestigación y desarrollo de los cuidados paliativos. Creo quees un terrible fracaso social que haya ciudadanos que muerancon dolor y sufrimiento por no existir las infraestructuras ne-cesarias. Más aun, cuando disponemos de un amplio arsenalterapéutico que, en ocasiones, es infrautilizado. Además, esfundamental que en esa implantación de los cuidados paliati-vos el farmacéutico esté implicado activamente.

Se acostumbra afirmar que los enfermos terminales debenser atendidos por un equipo sanitario que resuelva satisfacto-riamente sus variadas necesidades. También es frecuente haceruna distinción en ese bloque asistencial. Se diferencia entre elequipo básico, formado por médicos y enfermeras, y un equiposubsidiario, integrado por distintos profesionales que trabajanen colaboración con el equipo básico.

Entre los miembros de ese equipo subsidiario no se duda enincluir al farmacéutico. No obstante, la realidad nos está mos-trando otra cosa: por ejemplo, cuando se hace una revisión biblio-gráfica sobre los integrantes de esos equipos y sus publicaciones,rara vez se menciona al farmacéutico. En realidad, su papel estásiendo tan secundario que ni tan siquiera se nombra.

Frente a esa visión generalizada, en la que los profesionalestienen distinto rango, cada vez hay más voces que reclaman,en beneficio del paciente, una mayor integración de todo elequipo sanitario. Ese loable objetivo solo será posible valo-rando a los profesionales por su grado de responsabilidad encada proceso, no fundamentando el equipo en una trasno-chada distribución estratificada de funciones basada en elgrado universitario que se ha cursado. En este marco, se hacenecesario subrayar que, en la atención a enfermos terminales,y/o a sus familiares y cuidadores, el papel del farmacéutico,tanto hospitalario como comunitario, debe cobrar mayor im-portancia debido a su conocimiento sobre el medicamento.

De todo lo apuntado anteriormente se desprende que el far-macéutico no puede ser un agente pasivo en el debate sobre laeutanasia. Al mismo tiempo, debe reclamar activamente supuesto en la investigación y en el desarrollo de los cuidados pa-liativos. Es deplorable que, en el ámbito de los cuidados paliati-vos, el sistema sanitario esté desaprovechando a uno de susprofesionales más cualificados, arrinconándolo u olvidándolo.

Pero, frente a ello, el farmacéutico no puede ser tan infantilcomo para pensar que, cuando no se valora adecuadamente sutrabajo, toda “la culpa” la tienen los demás. Aquí creo que pro-cede recordar el adagio que afirma que las personas forjan su pro-pio destino. Pues bien, también las profesiones forjan su destinoy los farmacéuticos, a título personal y/o colectivo, contribuyenen ese fin. En ocasiones, me da la impresión de que, en el ámbitofarmacéutico (dejando bien patente que hay notorias salvedades,tanto personales como corporativas), hay una desorientación pro-fesional. Parte de dicha desorientación se basa en confundir losfines con los medios de la profesión, dando como resultado ac-tuaciones con criterios erráticos. Ello, tristemente, desdibuja lapercepción social del fin y el sentido último de la profesión far-macéutica, el servicio y el cuidado de la salud de la sociedad.

En conclusión, me cuesta entender la razón por la cual, losrepresentantes de la profesión farmacéutica, no se han incor-porado activamente al debate sobre la legalización de la euta-nasia, siendo una cuestión que tanto va a repercutir en suprofesión y en su praxis. Me cuesta entender porqué los far-macéuticos no se sienten más implicados en su labor asistencial,reclamando una Ley de cuidados paliativos, entendida comouna exigencia lógica previa a una Ley sobre eutanasia, y porquéno demandan su incorporación más activa en los equipos decuidados paliativos. Por último, me cuesta entender porqué losfarmacéuticos, en lugar de quejarse solo de aquello que no fun-ciona bien, no despiertan de su letargo y emprenden una de-cidida lucha para conseguir el lugar que legítimamente lescorresponde en el sistema de salud, como los magníficos pro-fesionales que son, comprometidos con los ciudadanos y conlos fines de su profesión.

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Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:9-10 / EDITORIALES / 9

Fabricación de medicamentos de terapiasavanzadas en los Servicios de FarmaciaHospitalaria: ¿empezamos?POVEDA ANDRÉS JL1, VALERO GARCÍA S2

1 Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia (España)2 Instituto de Investigación Sanitaria La Fe. Valencia (España)


Los medicamentos de terapia avanzada (MTA) son medica-mentos de uso humano basados en genes (terapia génica),células (terapia celular somática) y tejidos (ingeniería tisular),e incluyen productos de origen autólogo, alogénico o xe-nogénico. Además, algunos MTA pueden ir combinadoscon productos sanitarios. Este tipo de tratamientos, que tanlejanos parecían de la práctica clínica hace una década, sehan convertido en una realidad en nuestro entorno sanita-rio, siendo los Servicios de Farmacia Hospitalaria (SFH) unactor más que participa en el circuito asistencial que los ges-tiona y colabora con el equipo multidisciplinar.

Los MTA fueron regulados en la Unión Europea (UE)dentro del ámbito de los medicamentos con la publicacióndel Reglamento (EC) Número 1394/2007 del ParlamentoEuropeo y del Consejo sobre Medicamentos de TerapiaAvanzada1. Esta normativa trata a los MTA como al resto delos medicamentos en lo que a autorización previa a la co-mercialización, necesidad de demostrar calidad, seguridad,eficacia y vigilancia postautorización se refiere.

En este sentido, según el Real Decreto 1/2015 por el quese aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso ra-cional de los medicamentos y productos sanitarios2 español, losSFH son responsables de garantizar y asumir la responsabilidadtécnica de la adquisición, calidad, correcta conservación, cober-tura de las necesidades, custodia, preparación de fórmulas ma-gistrales y dispensación de los medicamentos precisos para lasactividades intrahospitalarias. Además, deben establecer un sis-tema eficaz y seguro de distribución de medicamentos, tomarlas medidas para garantizar su correcta administración, custo-diar y dispensar los productos en fase de investigación clínica yvelar por el cumplimiento de la legislación sobre medicamentosque requieran un control especial. Los MTA no son una excep-ción a la ley, debiendo el SFH responsabilizarse de la gestión delproceso farmacoterapéutico.

La fabricación de cualquier medicamento tiene que cum-plir con las normas de correcta fabricación (NCF o GMPs porsus siglas en inglés), y los MTA, de nuevo, no son una ex-cepción. La Comisión Europea adoptó en noviembre de2017 las directrices sobre NCF específicas para MTA3, queafectaban tanto a los preparados industriales como a los ela-borados de manera individual en hospitales, conocidos comoMTA con “exención hospitalaria”.

Los MTA son productos complejos y los riesgos son dife-rentes para cada uno de ellos en función del tipo de medica-mento, las características de los materiales de partida y elproceso de fabricación utilizado. En base a esto, las NCF paraMTA presentan un enfoque basado en el riesgo, y son flexi-

bles en tanto en cuanto es el fabricante el responsable de es-tablecer las medidas organizativas, técnicas y estructuralesnecesarias para asegurar la calidad del producto final.

Este sistema de calidad basado en la gestión del riesgo noes ajeno a los SFH. El Real Decreto-ley 16/2012 de medidas ur-gentes para garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacionalde Salud y mejorar la calidad y seguridad de sus prestaciones4,habilitó legalmente a los SFH para llevar a cabo operacionesde fraccionamiento, personalización de dosis y otras operacio-nes de remanipulación y transformación de medicamentos. Enél, se reconocía la necesidad de establecer unas guías de buenapráctica, que fueron publicadas en 2014 como Guía de BuenasPrácticas de preparación de Medicamentos en Servicios de Far-macia Hospitalaria5. En esta guía, se establece que la prepara-ción de medicamentos debe aplicar los principios de gestiónde riesgos para la calidad y la calidad por diseño.

La gestión de riesgos para la calidad es un proceso siste-mático para la valoración, control, comunicación y revisión delos riesgos para la calidad de una preparación a lo largo de suciclo de vida. Antes de preparar un medicamento el SFH deberealizar una evaluación de los riesgos asociados a la prepara-ción con el fin de determinar el nivel de garantía de calidad delsistema que se debe aplicar, lo que aplica también para losMTA. Esta evaluación debe quedar documentada.

La calidad por diseño es una sistematización en el procesode preparación basado en el conocimiento del producto de par-tida, de las necesidades del paciente y del proceso en sí quepermite establecer unos objetivos de control del proceso quegaranticen la calidad, eficacia y seguridad del producto.

Por lo tanto, trabajar con sistemas de gestión de riesgosy calidad por diseño es una sistemática que los farmacéuticosde hospital estamos habituados a manejar. No en vano, enel Libro Blanco de Farmacia Hospitalaria6, actualizado en2019, se señala que 7 de cada 10 SFH españoles cuenta conun área de elaboración de medicamentos estériles. En rela-ción a la elaboración y acondicionamiento de los preparadosestériles, más del 90% de los SFH que tienen esta cartera deservicios preparan citostáticos y medicamentos de alto riesgo,así como nutrición parenteral y otras mezclas intravenosas nocitostáticas en menor medida. A esto hay que añadir que másde la mitad de los SFH están acreditados por una Norma deCalidad (Norma ISO 9000, Modelo de Gestión de la CalidadEFQM, Norma ISO 14000 o Modelo Joint Commision).

Las NCF para MTA establecen un sistema de gestión de ries-gos que debe garantizar que la calidad del producto es la nece-saria para el objetivo terapéutico, resultando éste seguro y eficaz.Para eso, el sistema debe asegurar los siguientes aspectos7:


10 / EDITORIALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:9-10

Poveda Andrés JL, Valero García S

• Alta cualificación del personal que participa en la gestióndel MTA con una clara delimitación de las responsabilidades.

• Instalaciones y equipamiento apropiados para evitarcontaminación cruzada y con un correcto mantenimiento. Lo-cales segregados o fabricación en instalaciones multiproductocon separación en espacio o tiempo. Estos locales deben estarcualificados con norma ISO 14644-1 si se trata de una salablanca y se revalidará la cualificación anualmente. Además,debe establecerse un sistema de limpieza/sanitización con usode diferentes agentes de limpieza o desinfectantes y un pro-grama de monitorización ambiental para evaluar las activida-des encaminadas al control de la contaminación.

• Sistema de documentación exhaustivo, en el que seespecifican características de materiales, productos interme-dios, a granel o terminados. Asimismo el proceso de pro-ducción debe quedar claramente especificado. Este sistemade documentación debe permitir el control, monitorizacióny registro de todas las actividades que de manera directa oindirecta puedan afectar a la calidad del MTA.

• Proceso de fabricación adecuado para garantizar unaproducción consistente, la calidad del producto y el cumpli-miento de las especificaciones.

• Sistema de control de calidad operacionalmente inde-pendiente de la producción.

• Disposiciones para la evaluación prospectiva de loscambios planificados y su aprobación antes de la implemen-tación.

• Capacidad para identificar cuanto antes los defectos decalidad y las desviaciones del proceso. Sistema para investigarlas causas y tomar medidas correctoras o preventivas.

• Trazabilidad total del producto final y de las materiasprimas iniciales y críticas.

De media los SFH en España disponen al menos de unasala blanca, siendo la media de 1,7 en los hospitales públicos.Esto significa que nuestra actividad elaboradora se desarrollahabitualmente en entornos controlados, con procedimientosnormalizados de trabajo estrictos, sistemas de trazabilidad dematerias primas y medicamentos, sistemas de control de cali-dad y con personal con formación específica.

La formulación es una actividad vinculada a nuestra profe-sión, donde hemos sido capaces de abordar los desafíos quecada época nos ha presentado. La presentación en noviembrede 2018 del Plan de Abordaje de las Terapias Avanzadas en elSistema Nacional de Salud: Medicamentos CAR, incluye a losfarmacéuticos de hospital (FH) como actores del proceso de ges-tión de los MTA. Los FH tienen la responsabilidad y la obligaciónlegal de contribuir a su uso racional, garantizando la técnica deadquisición, la recepción, la custodia, la conservación y la dis-pensación, así como estableciendo un sistema eficaz y seguroque garantice una correcta administración al paciente y la tra-zabilidad del proceso farmacoterapéutico. A su vez, la necesidadde medir la efectividad de los resultados para el pago de las te-rapias y la realización de una farmacovigilancia activa para elmanejo complejo de los efectos adversos asociados a estos me-dicamentos son ámbitos de actuación en los que el FH puede ydebe aportar valor junto al resto del equipo asistencial.

Pero los FH tenemos nuevos espacios de oportunidad paracontribuir al SNS. El Real Decreto 477/2014, por el que se regulala autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabri-cación no industrial8 (exención hospitalaria), establece la posi-bilidad de que los hospitales fabriquen sus MTA. Al igual quesucede con las fórmulas magistrales, determinados hospitaleselaboran MTA de manera ocasional, de acuerdo con normas

de calidad específicas y bajo la responsabilidad profesional ex-clusiva de un médico colegiado, con el fin de cumplir una pres-cripción facultativa individual de un producto hecho a medidadestinado a un solo paciente. Estos MTA de fabricación no in-dustrial deben disponer de un procedimiento específico de au-torización que se adapta a sus especiales características deproducción y aplicación sin olvidar la naturaleza especifica delos mismos y sin menoscabo de las garantías de calidad, segu-ridad, eficacia, identificación e información.

Ya existen ejemplos de autorizaciones concedidas eneste ámbito a determinados MTA, lo que avala la capacidadde respuesta de nuestro sistema sanitario en lo que a abor-daje de retos se refiere. En este marco, existen ya ejemplosde farmacéuticos de hospital que asumen la responsabilidadtécnica para la fabricación de MTA9.

Los retos técnicos que implica la elaboración de este tipode medicamentos son muchos y no exentos de riesgos, perolos FH tenemos la experiencia y capacidad necesaria paraabordarlos con garantías. El futuro de los tratamientos farma-cológicos pasa por los MTA, y si no queremos quedarnos fuerade escena, los FH debemos afrontar los retos y oportunidadesque se nos presentan en el abordaje de los MTA, incluidos sufabricación bajo la cláusula de “exención hospitalaria”.

A veces, como nos ocurre a los SFH con el desafío de laMTA, las preguntas son más importantes que las respuestas.Necesitamos en los SFH cuestionarnos nuevas preguntas y miraren sitios diferentes, sabiendo que ignorar para preguntar y pre-guntar para saber, eso es aprender. Empecemos preguntándo-nos respecto a la fabricación de MTA por parte de los SFH si:¿debemos?, ¿queremos?, ¿podemos?, ¿sabemos?.

Empecemos pues, dando este primer paso.

BIBLIOGRAFÍA1. Diario Oficial de las Comunidades Europeas. Reglamento (EC) N.º1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo sobre Medicamentos de Te-rapia Avanzada. DOUE núm. 324 de 10/12/2007.2. Boletín Oficial del Estado. Real Decreto 1/2015 por el que se aprueba eltexto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos yproductos sanitarios. BOE núm. 177 de 25/7/2015.3. Directrices sobre normas de correcta fabricación específicas para Medica-mentos de Terapia Avanzada. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar So-cial. Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Disponible en:https://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/guiaNCF/docs/normas-co-rrecta-fabricacion/nueva-guia-NCF-ATMPs.pdf. Acceso Diciembre 2020.4. Boletín Oficial del Estado. Real Decreto-ley 16/2012 de medidas urgentespara garantizar la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud y mejorar lacalidad y seguridad de sus prestaciones. BO núm. 98 de 24/4/2012.5. Guía de Buenas Prácticas de preparación de medicamentos en Servicios deFarmacia Hospitalaria. Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Di-rección General de cartera básica de servicios del SNS y Farmacia. SubdirecciónGeneral de calidad de medicamentos y productos sanitarios. Junio 2014.6. Libro Blanco de Farmacia Hospitalaria 2019. Situación de los Servicios deFarmacia Hospitalaria en España. Infraestructura, recursos y actividad. SociedadEspañola de Farmacia Hospitalaria. ISBN: 978-84-09-20868-5.7. Monografías de Farmacia Hospitalaria y de Atención Primaria: Terapias avan-zadas (nº 13). Barcelona: Bayer Hispania SL, 2020. ISBN: 978-84-09-23195-9.8. Boletín Oficial del Estado. Real Decreto 477/2014, de 13 de junio, por elque se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabri-cación no industrial. BOE núm. 144 de 14/06/2014.9. Autorizaciones de uso de medicamentos de terapia avanzada concedidas porla Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios al amparo del RealDecreto 477/2014, de 13 de junio, por el que se regula la autorización de medica-mentos de terapia avanzada de fabricación no industrial. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/terapias-avanzadas/autoriza-ciones-de-uso-de-medicamentos-de-terapia-avanzada/ (acceso enero 2021).


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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Xtandi 40 mg comprimidos recubiertos con película. Xtandi 80 mg comprimidos recubiertos con película. 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Xtandi 40 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de enzalutamida. Xtandi 80 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 80 mg de enzalutamida. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 5.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA. Comprimido recubierto con película. Xtandi 40 mg comprimidos recubiertos con película. Comprimidos recubiertos con película, redondos, de color amarillo, con el grabado “E 40”. Xtandi 80 mg comprimidos recubiertos con película. Comprimidos recubiertos con película, ovalados, de color amarillo, con el grabado “E 80”. 4. DATOS CLÍNICOS. 4.1 Indicaciones terapéuticas. Xtandi está indicado para: • El tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) no metastásico de alto riesgo*. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada. • El tratamiento de hombres adultos con CPRC metastásico cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel. 4.2 Posología y forma de administración. El tratamiento con enzalutamida debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el tratamiento de cáncer de próstata. Posología. La dosis recomendada es de 160 mg de enzalutamida (cuatro comprimidos recubiertos con película de 40 mg o dos comprimidos recubiertos con película de 80 mg) en una sola dosis diaria oral. Se debe mantener la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH, por sus siglas en inglés) durante el tratamiento en los pacientes no sometidos a castración quirúrgica. Si un paciente olvida tomar Xtandi a la hora habitual, la dosis prescrita se debe tomar lo más cerca posible a la hora habitual. Si un paciente olvida la dosis durante un día entero, el tratamiento se debe reanudar al día siguiente con la dosis diaria habitual. una reacción adversa intolerable, se debe suspender la administración durante una semana o hasta que los síntomas mejoren

Uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2C8.

Personas de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. .

enfermedad renal terminal (ver sección 4.4). El uso de enzalutamida en la población pediátrica para la indicación de tratamiento de hombres adultos con CPRC no es relevante. Forma de administración. Xtandi se administra por vía oral. Los comprimidos recubiertos con película no se deben partir, triturar ni masticar; se deben tragar enteros con agua y se pueden tomar con o sin alimentos. 4.3 Contraindicaciones. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 5.1. Mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas (ver las secciones 4.6 y 5.6). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Riesgo de crisis epilépticas. El uso de enzalutamida se ha asociado con crisis epilépticas (ver sección 4.8). La decisión de continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen crisis epilépticas se debe considerar caso por caso. Síndrome de encefalopatía posterior reversible

pacientes que desarrollen SEPR. Uso concomitante con otros medicamentosrealizar una revisión de los medicamentos concomitantes. Generalmente, se debe evitar el uso concomitante de enzalutamida con medicamentos que sean sustratos sensibles de muchos enzimas o transportadores metabólicos (ver sección 4.5), si su efecto terapéutico es de gran importancia para el paciente, y si

del Cociente Normalizado Internacional (INR, por sus siglas en inglés) (ver sección 4.5). l. Se debe administrar con precaución a ha estudiado en esta población de pacientes. tisular. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación. Sin embargo, se prevé una prolongación del tiempo para alcanzar las concentraciones en estado estacionario, y se puede aumentar el tiempo para el efecto farmacológico máximo, así como el tiempo de inicio y la disminución de la inducción enzimática (ver sección 4.5). Enfermedad cardiovascular reciente. En los ensayos de miocardio reciente (en los últimos 6 meses) o angina inestable III o IV según la New York Heart Association bradicardia o hipertensión incontrolada. Esto se debe tener en cuenta si se prescribe Xtandi a estos pacientes. El tratamiento de deprivación androgénica puede producir una prolongación del intervalo QT. En pacientes con antecedentes o factores de riesgo de prolongación del intervalo QT, y en pacientes tratados

Torsade de pointes, antes de iniciar el tratamiento con Xtandi. Uso con quimioterapia. No se ha establecido la seguridad citotóxica. La administración simultánea de enzalutamida no muestra un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de docetaxel intravenoso (ver sección 4.5); sin embargo, no se puede descartar un aumento de la aparición de neutropenia

inducida por docetaxel. Reacciones de hipersensibilidad 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. la exposición a enzalutamida. Inhibidores del CYP2C8. desempeña una función importante en la eliminación de enzalutamida y en la formación de su metabolito activo. Tras la administración oral

Para la suma de enzalutamida libre más el metabolito activo de enzalutamida se debe reducir a 80 mg una vez

Inhibidores del CYP3A4. se mantuvo. Para la suma de enzalutamida libre más el metabolito activo libre, el Inductores del CYP2C8 y CYP3A4. Tras la administración

. Enzalutamida es un inductor enzimático potente y aumenta la síntesis de muchos enzimas y transportadores; por lo tanto, se espera que haya interacción con muchos medicamentos comunes que sean sustratos de enzimas o transportadores. La reducción de las concentraciones plasmáticas puede ser sustancial, y puede dar lugar a una pérdida o reducción del efecto clínico. También hay un riesgo de que la formación de metabolitos activos aumente. Las enzimas que pueden

también puede ser inducida, y probablemente otros transportadores también, como por ejemplo la in vivo han mostrado que enzalutamida es un inductor potente del

sobre

tratados concomitantemente con inductores enzimáticos. Entre los grupos de medicamentos que se pueden

felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo). • Glucósidos cardíacos (p. ej. digoxina).

Puede que todo el potencial de después del inicio del tratamiento, al alcanzarse las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de enzalutamida, aunque ciertos efectos inductores pueden ser evidentes antes. Durante el primer

considerar si es necesario un ajuste de la dosis. Teniendo en cuenta la semivida prolongada de enzalutamida (5,8 días), los efectos sobre las enzimas pueden persistir durante un mes o más después de interrumpir la administración de enzalutamida. Cuando se interrumpe el tratamiento con enzalutamida, puede ser necesaria una reducción gradual de la dosis del medicamento concomitante. Sustratos del CYP1A2 y CYP2C8.

Sustratos del gp-P. Los datos in vitro indican que enzalutamida puede ser un inhibidor del transportador de no se ha evaluado in vivo; sin embargo, en condiciones de activación del receptor nuclear de pregnano (PXR).

Xtandi y puede ser necesario ajustar la dosis para mantener unas concentraciones plasmáticas óptimas. Sustratos de BCRP, MRP2, OAT3 y OCT1. Según los datos obtenidos in vitro, no se puede Teóricamente, la inducción de estos transportadores también es posible, y actualmente el efecto neto se desconoce. Medicamentos que producen una prolongación del intervalo QT. Debido a que el tratamiento de deprivación androgénica puede producir una prolongación del intervalo QT, el uso concomitante de Xtandi con medicamentos que producen una prolongación del intervalo QT o de medicamentos capaces de inducir Torsades de pointes, (ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (ej. amiodarona, sotalol,(ver sección 4.4). Efecto de los alimentos sobre la exposición a enzalutamida grado de exposición a enzalutamida. En los ensayos clínicos, Xtandi se ha administrado sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia. Mujeres en edad férti

mujeres. Se desconoce si enzalutamida o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo durante el tratamiento con enzalutamida y mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar un preservativo y otro método anticonceptivo durante el tratamiento con estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Embarazo. Enzalutamida no está indicado en mujeres. Enzalutamida está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas (ver las secciones Lactancia. Enzalutamida no está indicado en mujeres. Se desconoce si enzalutamida está presente en la leche materna. Enzalutamida en la leche de rata. Fertilidad. Los estudios realizados en animales mostraron que enzalutamida afectaba al sistema reproductor de ratas y perros machos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

los efectos de enzalutamida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas.

enzalutamida (ver sección 4.4). Tabla de reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos se enumeran a continuación en orden Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

en ensayos clínicos controlados y poscomercialización.Descripción de reacciones adversas seleccionadas. Crisis epiléptica. En los ensayos clínicos controlados

que recibía bicalutamida tuvieron una crisis epiléptica. Parece que la dosis es un factor predictivo importante del riesgo de crisis epilépticas, como indican los datos preclínicos, y los datos de un estudio de escalado de dosis. En los ensayos clínicos controlados, se excluyeron a los pacientes con crisis epilépticas previas o

un único brazo para evaluar la incidencia de crisis epilépticas en pacientes con factores de predisposición a padecer crisis epilépticas

enzalutamida presentaron una Se desconoce el mecanismo mediante el cual enzalutamida puede reducir el umbral epiléptico, aunque podría estar relacionado con los datos obtenidos en estudios in vitro que indican que enzalutamida y su metabolito activo pueden unirse e inhibir la actividad del canal de cloro activado Cardiopatía isquémica. En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, presentaron cardiopatía isquémica

con . sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión

del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia

de Medicamentos de Uso Humano: . 4.9 Sobredosis. No existe ningún antídoto para enzalutamida. En caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con enzalutamida e iniciar medidas de apoyo general teniendo en cuenta su semivida de 5,8 días. Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de sufrir crisis epilépticas tras una sobredosis. 5. DATOS FARMACÉUTICOS. 5.1 Lista de excipientes. Núcleo del comprimido.Sílice coloidal anhidra. Croscarmelosa sódica. Estearato de magnesio. Recubrimiento del comprimido.

5.2 Incompatibilidades. No procede. 5.3 Periodo de validez 5.4 Precauciones especiales de conservación. No requiere condiciones especiales de conservación. 5.5 Naturaleza y contenido del envase. Comprimidos recubiertos con película de 40 mg. Estuche de bolsillo de cartón que incorpora un

comprimidos recubiertos con película (4 estuches). Comprimidos recubiertos con película de 80 mg. Estuche

película. Cada envase contiene 56 comprimidos recubiertos con película (4 estuches). 5.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Xtandi no lo deben manipular otras personas que no sean el paciente o sus cuidadores, y en especial mujeres embarazadas o que puedan quedarse embarazadas. Los comprimidos recubiertos con película no se deben partir ni triturar. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. 6. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 7. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. 8. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO.

10. PRESENTACIONES Y PRECIO.

* Indicación pendiente de Precio y Financiación por el Sistema Nacional de Salud.

Reacción adversa y frecuencia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: leucopenia, neutropenia No conocida*: trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico No conocida*: edema de cara, edema de la lengua, edema de labio y edema faríngeo

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: ansiedadPoco frecuentes: alucinaciones visuales

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: cefalea, alteración de la memoria, amnesia, alteración de la atención, síndrome de piernas inquietas Poco frecuentes: trastorno cognoscitivo, crisis epiléptica¥

No conocida*: síndrome de encefalopatía posterior reversible

Trastornos cardiacos Frecuentes: cardiopatía isquémica†

No conocida*: prolongación del intervalo QT (ver las secciones 4.4 y 4.5)Trastornos vasculares Muy frecuentes: sofocos, hipertensiónTrastornos gastrointestinales No conocida*: náuseas, vómitos, diarrea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: piel seca, prurito No conocida*: erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: fracturas‡

No conocida*: mialgia, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor de espaldaTrastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes: ginecomastiaTrastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes: astenia, fatigaLesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes: caídas

¥

crisis parcial compleja, crisis parciales y estatus epiléptico. Incluye los casos raros de crisis epilépticas con complicaciones que conducen a la muerte. †

con placebo: angina de pecho, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, angina inestable, isquemia de miocardio y arteriosclerosis de la arteria coronaria. ‡ Incluye todos los términos preferentes con la palabra “fractura” en huesos.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 / ORIGINALES / 13

High-dose versus low-dose corticosteroidtreatment strategy in patients hospitalisedwith COVID-19: effect on ICU admission rateGARCÍA MUÑOZ S, SANTOS SAN SEGUNDO M, CEBOLLA BELTRÁN T, BOSO RIBELLES V, FERRANDO PIQUERES RHospital Pharmacy Department. Hospital General Universitario de Castellón (Spain)

SUMMARYObjective: COVID-19 is associated with lung damage and ahigh mortality rate in hospitalised patients. Corticoids may re-duce the evolution to respiratory failure and death. This studyaims to assess the effect on the ICU admission rate of achange in corticosteroid treatment strategy, administering lowversus high doses. Methods: A retrospective, observational study was desig-ned. Confirmed COVID-19 patients indicated to start treat-ment with corticosteroids were enrolled. To study theassociation between the type of corticosteroid used and ad-mission to the ICU, a binary logistic regression model wasconstructed. This model included variables that could causeconfusion or influence the response: gender, age, comorbi-dities, and analytical data.

Results: From 190 admitted patients, 127 were enrolled inthe study. In both groups, patients received a minimum oftwo doses of corticosteroids during admission. 12.4%(12/97) of the patients who received methylprednisolone(high doses) were subsequently admitted to the ICU, com-pared to 30.0% (9/30) of the patients who received dexa-methasone (low doses). In the logistic regression modelconstructed, the type of corticosteroid (low-dose dexame-thasone) (p=0.002), male gender (p=0.023), age over 50years (p=0.014) and IL-6 level >70 pg/mL (p=0.004) remai-ned as predictive factors for admission to the ICU.Conclusions: In the studied population of patients hospita-lised for COVID-19, the use of high-dose methylpredniso-lone is associated with a lower rate of admission to the ICUthan the administration of low-dose dexamethasone.

Key words: SARS-Cov-2, COVID-19, corticosteroids, ICU.

+ Sergio García Muñoz w Hospital General Universitario de Castellón (Servicio de Farmacia) w Avinguda de Benicàssim, 128 w 12004 Castelló de la Plana,Castelló (España)8 [email protected]

RESUMENObjetivo: La COVID-19 está asociada adaño pulmonar y alta tasa de mortali-dad en pacientes ingresados. Los corti-coides pueden reducir la progresión ainsuficiencia respiratoria y muerte. Elobjetivo del presente estudio es evaluarel efecto sobre la tasa de ingreso en UCItras el cambio de estrategia en el trata-miento con corticoides, administraciónde bajas dosis frente a altas dosis. Métodos: Se diseñó un estudio retrospec-tivo observacional en el que se seleccio-naron pacientes COVID-19 confirmado

con indicación de inicio de tratamientocon corticoides. Para estudiar la asocia-ción entre el tipo de corticoide utilizadoy el ingreso en UCI, se construyó unmodelo de regresión logística binaria enel que se incluyeron variables que po-drían causar confusión o influir en larespuesta: sexo, edad, comorbilidades ydatos analíticos. Resultados: De 190 pacientes ingresa-dos, 127 se incluyeron en el estudio.En ambos grupos los pacientes recibie-ron un mínimo de dos dosis de corti-coides durante el ingreso. El 12,4%

(12/97) de los pacientes que recibieronmetilprednisolona (altas dosis) ingresa-ron posteriormente en UCI, frente al30,0% (9/30) de los pacientes que re-cibieron dexametasona (bajas dosis).En el modelo de regresión logísticaconstruido permanecieron como facto-res predictivos de ingreso en UCI eltipo de corticoide (dexametasona abajas dosis) (p=0,002), el sexo mascu-lino (p=0,023), edad superior a 50años (p=0,014) y nivel de IL-6 >70pg/mL (p=0,004).Conclusiones: En la población estu-diada de pacientes hospitalizados porCOVID-19, el uso de metilprednisolonaa altas dosis se asocia a una menortasa de ingreso en UCI que dexameta-sona a bajas dosis.

Estrategia de tratamiento corticoide en altas dosis versusbajas dosis en pacientes COVID-19 hospitalizados: efectoen la tasa de ingreso en UCI

Palabras clave: SARS-Cov-2, COVID-19, corticoides, UCI.



14 / ORIGINALES / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17

García Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R

INTRODUCTIONIn December 2019, an outbreak of pneumonia was detectedin the Chinese city of Wuhan caused by a novel coronavirus.It was named SARS-CoV-2 (Severe Acute RespiratorySyndrome Coronavirus 2) due to its genetic link to the coro-navirus that caused the SARS outbreak in 20031. The WorldHealth Organisation (WHO) named the disease caused bythis virus COVID-19, which stands for Coronavirus Disease2019. In just a few months, the virus had spread around theglobe. It was declared a pandemic on 11 March 20202.

Most COVID-19 patients are asymptomatic or presentwith mild symptoms such as a cough, fever, fatigue or myal-gias, mainly only requiring symptomatic treatment in theform of analgesics and antipyretics. However, between 10-15% of infected patients present with severe respiratorysymptoms, developing hypoxemic respiratory failure requi-ring hospitalisation for mechanical ventilation. Between 3and 5% of infected patients will need to be admitted to anIntensive Care Unit (ICU)3.

With the information available to date, experts haveidentified two phases in the disease’s development. In thefirst phase, there is a specific response by the immune systemwhich aims to eliminate the virus and stop its reproduction.However, if the body is unable to halt this process, a seriousinflammatory response takes place, triggering a massive re-lease of cytokines4. The increase in inflammatory markers in-duces pulmonary fibrosis, breathing difficulties, reducedoxygen saturation (SatO2) and systemic lesions, leading toacute respiratory distress syndrome (ARDS)5. Higher levels ofinflammatory cytokines have been linked to increased seve-rity and poorer prognosis6, with ARDS being the main causeof death in patients suffering from COVID-197.

Due to the hyperinflammation that takes place duringthe second phase of this disease, various studies haveshown that corticosteroids may be useful in the treatmentof this pathology5,8,9.

The results of the RECOVERY randomised clinical trial,which studied dexamethasone treatment, were recently pu-blished. In this trial, more than 2000 patients were treatedwith 6 mg of dexamethasone once a day, and this groupwas compared to more than 4000 patients receiving stan-dard treatment. The preliminary results showed that dexa-methasone reduces the mortality rate by one-third inpatients requiring mechanical ventilation, and by one-fifthin patients requiring oxygen alone10.

Based on this new evidence, dexamethasone was thecorticosteroid treatment strategy employed in the centrewhere this study was carried out, beginning with doses of6 mg/day intravenously (IV) or orally (PO) over the course of10 days. In the event of clinical worsening, dexamethasonetreatment was increased to 8 mg every 8 hours, administe-red intravenously.

During the study period, owing to the centre's expe-rience in the use of corticosteroids during the first monthsof the pandemic, a strategy change took place in the hos-pital's protocol as it was not obtaining the expected results.The new treatment strategy involved initiating treatmentwith high doses of corticosteroids before decreasing tolower doses at the discretion of the medical professional. Inthis case, methylprednisolone was considered as the firsttreatment option as it was the corticosteroid used duringthe first stage of the pandemic, producing very good results,starting treatment with a regimen of 125-250 mg/day in-

travenously over the course of 3 days5. This was then redu-ced to low doses of methylprednisolone, with a regimen of40 mg every 12 hours. Patients admitted to ICUs with mildsymptoms were administered low doses of methylpredniso-lone directly.

COVID-19 remains a relatively unknown disease, owingto its recent appearance and the fact that its treatment iscontinuously evolving. It is essential, therefore, to continueresearching the disease’s behaviour and the possible phar-macotherapeutic options.

The aim of this study was to analyse the impact of thechange in strategy from a low-dose to a high-dose corticos-teroid on the ICU admission rate of patients hospitaliseddue to COVID-19.

MATERIAL AND METHODSAn observational, retrospective study was designed to eva-luate the effect on the ICU admission rate of the change incorticosteroid treatment strategy set out in the treatmentprotocol for COVID-19 patients admitted to a tertiary hos-pital. The study was carried out between 17 August 2020and 1 November 2020, enrolling all patients of legal agewho had been diagnosed with moderate-to-severe COVID-19 who required hospital admission and for whom corticos-teroid treatment was indicated.

Exclusion criteria included patients who did not requirecorticosteroid treatment, patients who were admitted di-rectly to the ICU from an A&E department, and patientswho had received a single dose of corticosteroid prior toICU admission. Patients who could not be followed up dueto admission from another hospital, non-intensive patientsand pregnant women were also excluded from the study.

The diagnosis of COVID-19 was confirmed with theidentification of SARS-CoV-2 in at least one sample of na-sopharyngeal exudate by means of the RT-PCR (reversetranscription polymerase chain reaction) analytical techni-que.

The pharmacotherapeutic management of patientsdiagnosed with COVID-19 was carried out in accordancewith the hospital's own protocol, previously agreed uponby the Internal Medicine (Infectious Diseases Unit), IntensiveMedicine, Hospital Pharmacy, Pneumology and Paediatricsdepartments. In this protocol, the hospital admission criteriaindicative of moderate-to-severe disease were: the presenceof respiratory symptoms and dyspnoea, SatO2 <94% or pa-tients with mild symptoms categorised as high-risk [aged≥60 years or suffering from comorbidities (diabetes mellitus(DM), hypertension, COPD, cardiovascular disease, hepato-pathies, neoplasia, immunosuppression, etc.)] for whom itwas not possible to actively follow-up via telephone on adaily basis. Similarly, corticosteroid treatment indication criteriawere defined as follows: patients with severe symptoms whorequired mechanical ventilation, ECMO (extracorporeal mem-brane oxygenation) or oxygen therapy, particularly if morethan seven days have passed since the onset of symptoms.

The clinical and demographic data of all patients enrolledin the study were collected by consulting their computerisedmedical history via the Orion Clinic® program. All patientswere followed-up from hospital admission through to dis-charge or death, The data collected were: demographic data[age, gender and comorbidities (DM, hypertension, obesityand dyslipidaemia) and analytical data [C-reactive protein(CRP), fibrinogen, D-dimers, lactate dehydrogenase (LDH),

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 / ORIGINALES / 15High-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU admission rate

ferritin and interlukin-6 (IL-6)] prior to corticosteroid treat-ment. Data were also were collected on the length of hos-pital stay, the need for ICU admission and the duration ofadmission to the ICU, as well as all the drugs taken for thetreatment of the disease included in the protocol, both cor-ticosteroid therapy (dexamethasone or methylprednisolone)and thromboembolic prophylaxis, the use of antibiotics andthe administration of tocilizumab, anakinra and remdesivir.

The main variable in the study was the ICU admissionrate following the change in corticosteroid treatment stra-tegy made in the centre's protocol.

Two study arms were established, comparing patientstreated initially with low doses of corticosteroids (dexame-thasone 6 mg/24 h) with patients who received high doses(methylprednisolone 125-250 mg/24 h) at the beginning ofcorticosteroid treatment.

The SPSS Statistics® software was used for the statisticalanalysis, always considering a p-value of <0.05 as the thresholdof statistical significance. Quantitative variables were sum-marised using the mean (95% confidence interval) or me-dian (interquartile range, IQR) values as appropriate for datadistribution, while categorical variables were summarisedusing absolute and relative frequencies. To study the corre-lation between the type of corticosteroid treatment emplo-yed and ICU admission rate, a binary logistic regression

model was constructed which included the following varia-bles that could lead to confusion or affect the response:gender, age, comorbidities (DM, hypertension, dyslipaemia)and analytical data (CRP, fibrinogen, D-dimer, LDH, ferritinand IL-6). In order to be introduced in the model, the quan-titative variables were categorised based on the best cut-offpoint obtained for ICU admission from the correspondingROC curve.

RESULTSDuring the study period (15 August 2020 - 1 November2020), 190 patients were admitted for COVID-19. Of these,a total number of 127 patients (66.84%) were enrolled inthis study. The exclusion criteria for the remaining patientsare set out in table 1. The baseline characteristics of the pa-tients enrolled in the study are set out in table 2. Patients'median age was 61.29 years (IQR = 49.31-79.75 years). Ofall patients, 7.9% (n=10) died during the study period.

Tocilizumab was administered to a small number of pa-tients (table 3) in both study arms after clinical worseningand lack of response to corticosteroid therapy. Anakinra,another of the biological treatment options included in thecentre's protocol, was not administered to any of the pa-tients enrolled during the study period, although it was con-sidered.

Table 1. Study exclusion criteria for patients admitted for COVID-19 during the study period

Exclusion criteria Frequency

Patients not receiving corticosteroid treatment 49.21% (31)

Admitted to ICU directly from the A&E department 28.57% (18)

Single dose of corticosteroids prior to ICU admission 12.70% (8)

Not candidates for ICU 4.76% (3)

Impossible to follow-up due to admission from another centre 3.17% (2)

Pregnant women 1.59% (1)

Table 2. Baseline characteristics of patients enrolled in the study based on the corticosteroid administered

Methylprednisolone (n=97) Dexamethasone (n=30)

Age, median (IQR) 61.29 (49.31-79.75) 52.63 (38.62-63.96)

Female, % (n) 38.14 (37/97) 26.67 (8/30)

Previous pathologies, % (n)Type 2 diabetesHypertensionObesityDyslipidaemia

17.53 (17/97)44.33 (43/97)27.84 (27/97)24.74 (24/97)

20.00 (6/30)23.33 (7/30)23.33 (7/30)26.60 (8/30)

Baseline analytical data, median (IQR)D-dimerCRPFerritinFibrinogenLDHInterleukin-6

660.00 (390.00-1680.00)66.00 (26.25-109.50)

449.00 (297.00-764.00)535.00 (444.00-611.00)573.00 (451.50-70.75)33.00 (16.60-68.05)

515.00 (285.00-850.00)53.50 (24.00-99.75)

569.00 (274.50-1284.00)585.00 (427.00-678.00)563.50 (447.25-611.50)

22.00 (15.00-41.00)

Other treatments for COVID-19, % (n)AntibioticsLow-molecular-weight heparins

93.81 (91/97)89.69 (87/97)

96.67 (29/30)86.67 (26/30)


García Muñoz S, Santos San Segundo M, Cebolla Beltrán T, Boso Ribelles V, Ferrando Piqueres R

In both groups, patients received a minimum of twodoses of corticosteroids during admission.

12.4% (12/97) of patients administered methylpredni-solone were later admitted to an ICU, compared to 30.0%(9/30) of those administered dexamethasone.

In the constructed logistic regression model, corticosteroidtherapy (administration of dexamethasone), gender, being olderthan 50 and an IL-6 level >70 pg/ml remained predictors of ICUadmission. The results of this model are set out in table 4.

DISCUSSIONThe RECOVERY trial compared the administration of 6mg/day of dexamethasone over the course of 10 days withthe standard treatment in 6,425 patients who had been ad-mitted to hospital for SARS-CoV-2 infection. The survivalrate was significantly higher in patients who were treatedwith dexamethasone, particularly in the sub-arm of 1,007patients who received invasive mechanical ventilation10.Based on the findings of the RECOVERY trial, two additionalcorticosteroid trials focusing on ICU patients were prema-turely stopped after enrolment11,12.

Current evidence on the pharmacological principles thatguide the administration of corticosteroids for the treatmentof ARDS is scarce. This lack of information may have led tothe heterogeneity of treatment protocols and a misinterpre-tation of the available results.

Corticosteroids are agonist compounds that bind to theglucocorticoid receptor (GR) to produce their pharmacolo-gical response. The clinical efficacy depends on the magni-tude and duration of exposure to the GR.

Corticosteroid therapy seeks to support the central re-gulatory function of the activated glucocorticoid receptor (GC-GR ) during the development and resolution of the di-sease. The deregulated immune response observed in thecase of COVID-19 is qualitatively similar to that of multifac-torial ARDS13.

In patients with severe COVID-19, GR expression inbronchoalveolar lavage myeloid cells has a negative corre-lation with neutrophilic inflammation of the lung and theseverity of symptoms14.

Corticosteroids cross the bisphospholipid cell membranedue to their lipophilic composition, binding to the GR in the

cytoplasm. Once activated, two pathways are identified inthe mechanism of action: genomic and non-genomic.

In the genomic mechanism, GR undergoes a conforma-tional change. It is activated and transferred to the nucleus,where it activates or deactivates gene transcription bymeans of corticosteroid response elements.

Some of the anti-inflammatory effects are caused by thisgenomic mechanism of "transrepression", where GR coupledwith its ligand interferes with the activation of transcriptionfactors, the production of pro-inflammatory cytokines andfactors for white blood cell maturation. We speak of “trans-activation” to refer to the increased synthesis of anti-inflam-matory molecules. It is important to note that this mechanismcan take hours or even days to manifest15,16.

Genomic effects usually predominate at low doses ofcorticosteroids.

Non-genomic mechanisms are immediate (taking secondsor minutes) and are caused by physical-chemical interactions.These are due to the activation of intracellular signalling cas-cades mediated by kinases with an anti-inflammatory effect.Rapid non-genomic actions include anti-inflammatory regu-lation e.g., inhibition of neutrophil degranulation and pro-duction of macrophage superoxide anions and vasomotorregulation (such as enhanced systemic response to norepi-nephrine and local induction of endothelial nitric oxide).

Non-genomic effects are generally triggered at substan-tially higher doses than genomic effects, intensifying in linewith the increasing dose until they stabilise with high-dosetherapy17.

In the early stages of the pandemic, high-dose corticos-teroid pulse therapies were widely used in Spain to treatCOVID-19, but not in other countries, hence the lack of pu-blished evidence.

These therapies are employed to halt the process of syste-mic18 inflammation that develops in certain patients sufferingfrom severe COVID-19. Some studies5,19,20 have already des-cribed the positive effects of corticosteroid pulse therapies onmortality rate in patients suffering from severe COVID-19.

ICU admission rate was chosen as a variable becausethe space in intensive care units is limited, and becauseovercrowding of ICUs would result in poorer healthcare andthe possibility of a higher mortality rate.

Table 3. Other anti-inflammatory treatments for COVID-19

Table 4. Predictive factors of ICU admission

Medicinal product, % (n) Methylprednisolone (n=97) Dexamethasone (n=30)

Tocilizumab 13.40 (13/97) 13.33 (4/30)

Remdesivir 1.03 (1/97) 3.33 (1/30)

Anakinra 0 0

Variable OR (CI95%) p

Type of corticosteroid* 12.83 (2.47-66.67) 0.002

Age >50 years 9.11 (1.56-53.39) 0.014

Being female 0.13 (0.02-0.75) 0.023

IL-6 >70 pg/ml 10.27 (2.14-49.34) 0.004

*: dexamethasone compared to methylprednisolone.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:13-17 / ORIGINALES / 17High-dose versus low-dose corticosteroid treatment strategy in patients hospitalised with COVID-19: effect on ICU admission rate

The percentage of hospitalised COVID patients requiringICU admission varies according to published studies. Theserange from 23-35% according to the US government'sCenter for Disease Control and Prevention to 9.3% accor-ding to the Spanish Society of Internal Medicine's SEMI-COVID-1921 Registry, 16% in Italy22 and 17% according toa British cohort23.

Given the results obtained for ICU admission rate withthe low-dose corticosteroid strategy (30% of hospitalisedpatients), it was postulated that the effect of the high-dosecorticosteroid strategy could be better than that of the low-dose strategy since corticosteroids act on different pathwaysin the former (genomic vs. non-genomic), combining botheffects.

In this study, a significant improvement was noted in theICU admission rate of patients treated with the high-dosecorticosteroid strategy (methylprednisolone) compared topatients treated with the low-dose corticosteroid strategy(dexamethasone).

Besides corticosteroid therapy (administration of dexa-methasone), other predictors of ICU admission such asbeing male, being over 50 years old and having an IL-6 level>70 pg/ml were detected in the logistic regression modelconstructed, as was expected.

Some of the main limitations of this study are its retros-pective, observational design, the low number of enrolledpatients and the fact that the main variable is a process va-riable (ICU admission), which makes it difficult to draw solidconclusions about the benefit of using high doses of corti-costeroids (methylprednisolone) as opposed to low doses(dexamethasone).

CONCLUSIONSThe high-dose corticosteroid strategy is better than the low-dose corticosteroid strategy for the treatment of severeCOVID-19, given the biological bases shown and the resultsobtained in this study, in which the ICU admission rate waslower. This hypothesis must be confirmed in randomised,prospective studies with a greater number of patients.

Conflicts of interest: The authors declare that they have noconflict of interest.

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Efectividad y seguridad de un jarabe deisoniazida 50 mg/mL para uso pediátricoGONZÁLEZ FREIRE L1,2, VÁZQUEZ BLANCO S1, DÁVILA POUSA MC1, CRESPO-DIZ C1,2

1 Servicio de Farmacia. Complejo Hospitalario Universitario de Pontevedra (España)2 Instituto de Investigación Sanitaria Galicia Sur. Fundación Biomédica Galicia Sur (España)

RESUMENIntroducción: La tuberculosis pediátrica ha sido una epidemiamundial oculta durante décadas con dificultades para su con-trol, entre las que se encuentra el difícil cumplimiento terapéu-tico debido a la correcta administración del tratamiento enniños que no pueden deglutir presentaciones farmacéuticas só-lidas. El tratamiento de la tuberculosis es una terapia combi-nada, por lo que en su diseño se tiene que tener en cuenta elvolumen final a administrar de todas las formulaciones así comosu palatabilidad para favorecer la adherencia terapéutica.Objetivo: Evaluación de la efectividad y seguridad de unafórmula magistral de isoniazida 50 mg/mL.Material y métodos: Estudio observacional retrospectivo de5 años de duración, incluyendo a todos los pacientes querecibieron dicha fórmula.Se registraron las siguientes variables: edad, sexo, indica-ción, reacciones adversas y evolución. Bases de datos: Sili-con® (soporte informático de dispensación) y IANUS®

(historia clínica electrónica). La efectividad se valoró me-diante criterios clínicos, radiológicos y/o analíticos. Para la

detección de reacciones adversas se realizaron analíticas desangre y se evaluó la aparición de síntomas asociados a laingesta de sorbitol que contiene la fórmula.Resultados: Composición de la fórmula (100 mL): isoniazida5 g, agua conservans 50 mL (contiene Nipagin® 0,08% yNipasol® 0,02%) y sorbitol 70% 50 mL. El periodo de caducidad establecido fue de 30 días coinci-diendo con el referenciado en la bibliografía. El pH de la fór-mula orale líquida (FOL) elaborada fue de 6,45±0,05 quecorresponde con el de máxima estabilidad del principio activo.Un total de 43 pacientes (22 mujeres) con una mediana deedad de 0,87 (0,1-6) años recibieron tratamiento con iso-niazida, el 62,8% lo recibieron como profilaxis y el 37,1%como tratamiento. El 88,4% de los casos se resolvieron fa-vorablemente. 3 pacientes suspendieron tratamiento por noprecisar continuación de profilaxis, 1 paciente por resisten-cias del microorganismo y 1 paciente por hepatotoxicidad. Conclusiones: Isoniazida 50 mg/mL ha resultado ser una fór-mula magistral segura y efectiva para profilaxis y trata-miento de la tuberculosis en la edad pediátrica.

Palabras clave: Isoniazida, tuberculosis, fórmula magistral, efectividad, seguridad.

+ Lara González Freire w Complejo Hospitalario Universitario Pontevedra (Servicio de Farmacia) w Avenida Mourente, s/n w 36071 Pontevedra (España)8 [email protected]

SUMMARYIntroduction: Pediatric tuberculosis hasbeen a global epidemic hidden for de-cades with difficulties in its control,among which is difficult compliancewith treatment due to the correct ad-ministration of treatment in childrenwho cannot swallow solid pharmaceu-tical presentations. The treatment oftuberculosis is a combined therapy, soits design must take into account thefinal volume to be administered of allthe formulations as well as its palata-bility to promote therapeutic adhe-rence.Objective: Evaluation of the effective-ness and safety of a magisterial for-mula of isoniazid 50 mg/mL.

Material and methods: A 5-year retros-pective observational study, includingall patients who received this formula.The following variables were recorded:age, sex, indication, adverse reactions andevolution. Databases: Silicon® (dispensingcomputer support) and IANUS® (electro-nic medical record). The effectiveness wasassessed using clinical, radiological and/oranalytical criteria. To detect adverse reac-tions, blood tests were performed and theappearance of symptoms associated withthe intake of sorbitol containing the for-mula was evaluated.Results: Composition of the formula (100mL): isoniazid 5 g, preservative water 50mL (contains Nipagin® 0.08% and Nipa-sol® 0.02%) and sorbitol 70% 50 mL.

The established expiration period was30 days, coinciding with that referen-ced in the bibliography. The pH of theelaborated liquid oral formula (LOF)was 6.45±0.05, which corresponds tothe maximum stability of the activeprinciple.A total of 43 patients (22 women) witha median age of 0.87 (0.1-6) years recei-ved isoniazid treatment, 62.8% receivedas prophylaxis and 37.1% as treatment.88.4% of the cases were resolved favo-rably. 3 patients suspended treatmentdue to not requiring continuation ofprophylaxis, 1 patient due to resistanceof the microorganism and 1 patient dueto hepatotoxicity.Conclusions: Isoniazid 50 mg/mL hasproven to be a safe and effective magis-terial formula for prophylaxis and treat-ment of tuberculosis in pediatric age.

Effectiveness and safety of a 50 mg/mL isoniazidsyrup for pediatric use

Key words: Isoniazid, tuberculosis, magisterial formula, effectiveness, safety.



Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:18-20 / ORIGINALES / 19Efectividad y seguridad de un jarabe de isoniazida 50 mg/mL para uso pediátrico

INTRODUCCIÓNLa tuberculosis (TB) es una de las 10 principales causas demortalidad en el mundo. Se estima que en 2016 enfermaronde tuberculosis un millón de niños y que 250.000 murierondebido a esta causa (incluidos los niños con tuberculosis aso-ciada al virus de la inmunodeficiencia humana)1.

La TB pediátrica ha sido una epidemia global oculta du-rante décadas por las enormes dificultades para estimar suverdadera prevalencia e impacto y no ha recibido una atenciónproporcional a la magnitud del problema que representa. Otradificultad añadida para su control, además de su difícil diag-nóstico, son los problemas de cumplimiento terapéutico deri-vados de la administración del tratamiento en niños que nopueden deglutir presentaciones farmacéuticas sólidas2.

La isoniazida es un antituberculoso bactericida utilizado,como fármaco de primera línea, en el tratamiento de la tu-berculosis y como quimioprofilaxis tras la primoinfección asin-tomática, riesgo de reactivación, contacto con un tuberculosobacilífero o infección latente con fuerte reacción a tubercu-lina. Sus reacciones adversas más frecuentes son la elevaciónde las transaminasas hepáticas y hepatitis agudas, pudiendoser alguna de ellas severa3.

Además, en nuestro medio, cabe destacar la ausenciade presentaciones en solución o suspensión pediátrica de lamayoría de fármacos antituberculosos, especialmente losde primera línea, estando únicamente comercializada ensuspensión la rifampicina. Ante esta situación, algunos pe-diatras prescriben fórmulas magistrales (FM), mientras otrosrecetan comprimidos que se trituran y diluyen posterior-mente en diferentes líquidos para su administración en eldomicilio del paciente4.

Para el tratamiento de la población pediátrica está justifi-cado tratar de elaborar y promover FM que faciliten la adhe-rencia al tratamiento siendo la situación ideal, en el caso dela tuberculosis, la elaboración de una formulación conjuntacon los componentes no comercializados en fórmulas oraleslíquidas (FOL): etambutol, isoniazida y pirazinamida. Sin em-bargo estos fármacos presentan características fisicoquími-cas diferentes. Por lo tanto, la elaboración y estandarizaciónde FOL monocomponentes de tuberculostáticos es la estra-tegia más acorde y segura con la población pediátrica5.

El tratamiento de la tuberculosis es una terapia combi-nada y en el diseño de las fórmulas hay que tener en cuentael volumen final de todas las FOL a administrar así como supalatabilidad, para garantizar la adherencia al tratamiento5.

Para pacientes con rango de edad superior a los lactantes(>2 años) una concentración de isoniazida 10 mg/mL presentavarios inconvenientes, puesto que para su dosificación se ne-cesita administrar volúmenes elevados mal aceptados por losniños y los posibles problemas de intolerancia y efecto laxanteosmótico al presentar sorbitol como excipiente4,6.

Con el objetivo de disminuir el volumen a administrarde la FM y la cantidad de sorbitol a ingerir por el paciente,el Servicio de Farmacia Hospitalaria (SFH) viene elaborandodesde hace varios años una formulación de isoniazida amayor concentración (50 mg/mL) y con los mismos excipien-tes que la fórmula de 10 mg/mL descrita en los formulariosde referencia7-9.

En el año 2016 el Proyecto Magistral de la Red Españolade Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred), estanda-riza estas dos concentraciones de isoniazida, 10 mg/mL y50 mg/mL, para facilitar el cumplimiento terapéutico y la re-ducción de los efectos adversos asociados a los excipientes6.

OBJETIVOEvaluar la efectividad y seguridad de una FOL de isoniazida50 mg/mL con amplia experiencia de uso en nuestro hospi-tal propuesta por el Proyecto Magistral de la Red Españolade Estudio de la Tuberculosis Pediátrica (pTBred).

MATERIAL Y MÉTODOSEstudio observacional, descriptivo, retrospectivo de 5 añosde duración (enero 2010-diciembre 2015).

Los criterios de inclusión de los pacientes en el estudiofueron: edad pediátrica y recibir tratamiento/profilaxis conla fórmula de isoniazida elaborada.

A partir de la historia clínica electrónica y el soporte in-formático de dispensación se recopilaron las siguientes va-riables: edad, sexo, indicación (profilaxis o tratamiento),reacciones adversas (RA), mediana de duración del trata-miento con la FOL elaborada y evolución de la infección me-dida mediante criterios clínicos, radiológicos y/o analíticos.

Los criterios clínicos se basaron en la sintomatología delos pacientes al inicio del tratamiento, a los 3 meses, a los 6meses y al final del mismo.

Como criterio radiológico se utilizó la radiografía de tórax.Las imágenes se analizaron al inicio y final de tratamiento.

Los criterios analíticos de diagnóstico consistieron en ladeterminación de la prueba intradérmica de tuberculina yquantiferon.

Para detectar la aparición de posibles reacciones adver-sas, se realizó una analítica de sangre con bioquímica básicapara control de toxicidad hepática al inicio, a los 3 mesesde tratamiento y al final del mismo, así como la apariciónde síntomas asociados a la ingesta del sorbitol que contienela fórmula de isoniazida elaborada.

Todos los datos fueron anonimizados, según el procedi-miento establecido por la Ley 41/2002 de 14 de noviembre10.

RESULTADOSLa isoniazida es un fármaco fácilmente soluble en agua e in-compatible con azúcares como la sacarosa, siendo el sorbitol elvehículo de elección. Presenta su máxima estabilidad a pH 66,7.

Como vehículos se utilizaron agua conservans (conte-niendo Nipagin® 0,08% y Nipasol® 0,02%) como conser-vante y sorbitol 70% como diluyente.

La composición de la FOL por 100 mL: isoniazida 5 g,agua conservans 50 mL y sorbitol 50 mL. El periodo de ca-ducidad establecido fue de 30 días coincidiendo con el re-ferenciado en la bibliografía7-9. El pH de la FOL elaboradafue de 6,45±0,05 que corresponde con el de máxima esta-bilidad del principio activo.

Se incluyeron un total de 43 pacientes (22 mujeres y 21hombres) que recibieron tratamiento con la fórmula elabo-rada en el SFH durante los 5 años evaluados. La medianade edad fue de 0,87 (0,1-6) años.

El 62,8% (27 pacientes) recibieron la FOL de isoniazidade manera profiláctica tras contacto bacilífero y el 37,1%(16 pacientes) como parte del tratamiento antituberculoso.

La mediana de duración del tratamiento con la fórmulaelaborada fue de 6 (0,4-12,3) meses.

Cinco pacientes suspendieron el tratamiento con la FOLde isoniazida; 3 por no precisar continuación de la profilaxisya que el contacto bacilífero resultó ser negativo para TBC;un paciente por toxicidad hepática que, tras la retirada delfármaco normalizó los valores de las transaminasas, y un úl-timo paciente por resistencias al fármaco del microorganismo


González Freire L, Vázquez Blanco S, Dávila Pousa MC, Crespo-Diz C

aislado y que tras cambio de tratamiento resolvió adecuada-mente la infección.

El 93,75% (15/16) de los pacientes que recibieron laFOL de isoniazida como parte del tratamiento antitubercu-loso resolvieron el cuadro infeccioso sin incidencias. Esteproceso fue valorado mediante criterios clínicos, técnicas deimagen y determinaciones analíticas. En cuanto a la valora-ción de la clínica se observó que en el 100% (16/16) de lospacientes desaparecieron los síntomas. En el 80,8% (13/16)de los pacientes se realizó control mediante radiografía detórax en los cuales se visualizó normalización de la mismaal final del tratamiento y en el 25% (4/16) de los pacientesse realizó la determinación de quantiferón que resultó sernegativo al finalizar el tratamiento.

En cuanto a la seguridad de la FOL, un paciente experi-mentó elevación importante de las transaminasas por encimade sus valores de referencia (VR), glutamato-oxalacetatotransaminasa (GOT, 139 U/L VR 10-37), glutamato-piruvatotransaminasa (GPT, 267 U/L VR 7-40) y gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT, 331 U/L VR 10-35); que obligó a sus-pender el tratamiento. Ningún paciente experimentó intole-rancia y/o diarrea asociada a la ingesta del sorbitol quecontenía la FOL elaborada.

DISCUSIÓNDadas las características que presenta la fisiopatología de latuberculosis, resulta imprescindible la asociación de variosfármacos con el objetivo de curar la enfermedad y prevenirla aparición de resistencias. La manera más habitual de ad-ministrar la medicación antituberculosa en niños que no soncapaces de deglutir formas farmacéuticas sólidas es me-diante la trituración de comprimidos, salvo que se encuentredisponible la solución, como el caso de la rifampicina. La se-gunda opción es la administración de los medicamentoscomo FM. Sin embargo, la formulación de los medicamen-tos pediátricos sigue planteando un problema a nivel mun-dial, especialmente para enfermedades como esta, queprecisan terapias combinadas, prolongadas y un adecuadocumplimiento2,6.

Para promover el desarrollo de FM que faciliten la adhe-rencia al tratamiento, idealmente, debería disponerse de unaFM conjunta con los fármacos orales de primera línea; sinembargo, esto no es posible debido a la incompatibilidad delos diferentes principios activos2,6. Al tener que administrartodos estos fármacos de forma independiente, el volumende cada FOL es un factor crítico a tener en cuenta, por lo quedisponer de FM más concentradas supone una ventaja.

El pTBred recomendó una FOL más concentrada de iso-niazida (50 mg/mL) con el objetivo de procurar un volumende dosificación acorde a todos los pacientes pediátricos yfacilitar la adherencia al tratamiento dentro de una terapiacombinada.

En nuestro estudio, la FOL de isoniazida más concen-trada resultó ser una fórmula efectiva como parte del trata-miento combinado para la tuberculosis. Además, se observóun menor número de efectos adversos relacionados con lacantidad ingerida del sorbitol utilizado como vehículo en la

FOL, otro de los motivos por los cuales la pTBred recomen-daba esta fórmula6.

Hay que tener en cuenta que los datos se han analizadoa partir de la información documentada en la historia clínicade los pacientes lo que puede ocasionar algún sesgo en ladocumentación. Además analizar retrospectivamente lashistorias clínicas conlleva una gran limitación y estos datosno demuestran de manera inequívoca la efectividad del tra-tamiento con isoniazida, ya que esto va a depender de mu-chos factores como los demás fármacos o la adherencia altratamiento multicomponente.

CONCLUSIÓNEn nuestro estudio, la nueva concentración de isoniazida 50mg/mL ha resultado ser una FM efectiva y segura para profi-laxis y tratamiento de la tuberculosis infantil, proporcionandoun volumen de dosificación más racional que, al ser menor,evita efectos adversos secundarios a la ingesta de elevadascantidades de sorbitol y facilita el cumplimiento terapéutico.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener con-flicto de intereses.

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Study of prescription-indication ofmethylphenidate in adults in aHealthcare Management AreaBÁEZ-GUTIÉRREZ N1, SABORIDO-CANSINO MC2, SÁNCHEZ-PEDROSA A2

1 Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla (España)2 Servicio de Farmacia. Área de Gestión Sanitaria Sur de Sevilla (España)

SUMMARYIntroduction: Even though in Spain methylphenidate is appro-ved for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) inchildren older than 6 years, there are prescriptions in adultpatients both for the treatment of ADHD and in other indi-cations. The objective of this study is to analyse the ade-quacy of the prescription of methylphenidate in adultpatients in the South of Seville Healthcare ManagementArea (SSHMA).Methodology: Retrospective observational prescription-indication study of the use of methylphenidate of all adultpatients (>18 years) who had active methylphenidate pres-criptions in September 2018.Results: We included 91 adult patients on treatment with

methylphenidate with a mean age of 21 years (range 18-90 years). 67.03% were men. The diagnosis that most fre-quently motivated the prescription of methylphenidate wasADHD, which is the indication for which it is authorized.36.26% of the patients presented indications not includedin the technical data sheet. The mean daily dose prescribedwas 36 mg (range 5-108 mg). 7 patients had prescribeddoses higher than the maximum recommended. Conclusions: This study demonstrates different prescriptionpatterns of methylphenidate in adults. Draws attention, theduration of treatment and non-suspension during adul-thood. In addition, it is observed that the use of methylphe-nidate outside indications of technical data sheet is a commonpractice in adults.

Key Words: Methylphenidate, adults, prescription, indication.

+ Nerea Báez Gutiérrez w Hospital Universitario Virgen del Rocío (Servicio de Farmacia planta semisótano) w Avenida de Manuel Siurot, s/n w 41013 Sevilla (España)8 [email protected]

RESUMENIntroducción: A pesar de que en Es-paña el metilfenidato está aprobadopara el trastorno por déficit de aten-ción-hiperactividad (TDAH) en niñosmayores de 6 años, existen prescripcio-nes en pacientes adultos tanto para eltratamiento del TDAH como en otrasindicaciones. El objetivo de este estu-dio es analizar la adecuación de laprescripción de metilfenidato en pa-cientes adultos en el Área de GestiónSanitaria Sur de Sevilla.

Métodos: Se realizó un estudio obser-vacional retrospectivo y de corte trans-versal de utilización de medicamentosde tipo prescripción-indicación de todoslos pacientes adultos (>18 años) que te-nían activas prescripciones de metilfeni-dato en septiembre de 2018. Resultados: Se incluyeron 91 pacientesadultos en tratamiento con metilfeni-dato con una mediana de edad de 21años (rango 18-90 años). Un 67,03%eran hombres. El diagnóstico que másfrecuentemente motivó la prescripción

del metilfenidato fue el TDAH, que es laindicación para la cual está autorizada.Un 36,26% de los pacientes presenta-ron indicaciones no incluidas en fichatécnica. La mediana de dosis diaria pres-crita fue de 36 mg (rango 5-108 mg).7 pacientes tenían prescritas dosis su-periores a la máxima recomendada. Conclusiones: Este estudio demuestradiferentes patrones de prescripción demetilfenidato en adultos. Destacan laduración del tratamiento y la no suspen-sión durante la edad adulta. Además, seobserva que el uso del metilfenidatofuera de indicaciones de ficha técnica esuna práctica habitual en adultos.

Estudio de prescripción-indicación de metilfenidatoen adultos en un Área de Gestión Sanitaria

Palabras clave: Metilfenidato, adultos, prescripción, indicación.




Báez-Gutiérrez N, Saborido-Cansino MC, Sánchez-Pedrosa A

INTRODUCTIONMethylphenidate is a psychostimulant that inhibits the reup-take of dopamine (DA) and norepinephrine (NE), increasingthe amount of these monoamines in the synaptic cleft.Methylphenidate inhibits the reuptake of these monoaminesby blocking their transporters: dopamine transporter (DAT)and noradrenaline transporter (NET), presenting greateraffinity for DAT than for NET1.

Methylphenidate has structural and pharmacological si-milarity with drugs such as cocaine and D-amphetamine, sothere is reason to suspect that it may have a potential forsignificant abuse2.

Currently in Spain, methylphenidate is only approved forattention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in childrenfrom 6 years of age when other measures by themselveshave proven to be insufficient3.

Treatment with methylphenidate is not indicated for allchildren with this syndrome and the decision to use thedrug should be based on a very complete assessment of theseverity and chronicity of the child's symptoms in relationto their age3.

There are different commercial presentations currentlyavailable on the market. The technical data sheet of somepresentations (Equasym®, Medikinet® and Rubifen®) specifiesthat they are not indicated for adults. The rest of the pre-sentations do not rule out this possibility for teenagers pa-tients whose symptoms persist until adulthood and whohave demonstrated a clear benefit. However, it is not appro-priate to start treatment in adulthood3.

Regarding long-term use of methylphenidate (morethan 12 months), the safety and efficacy of methylpheni-date treatment have not been systematically evaluated incontrolled studies. Treatment with methylphenidate shouldnot be and is not required to be indefinite, it is usually sus-pended during or after puberty3.

In the last decades, the diagnosis of ADHD and the useof stimulants has increased significantly, reaching up to tri-ple the prescription rate of methylphenidate4.

Other clinical uses, outside the technical specificationsdescribed in the bibliography, are:

● Narcolepsy5 (indication approved by the FDA).● Depressive anxious disorder (obsessive compulsive di-

sorder6, bipolar disorder6, major unipolar depressive disor-der7, schizoid personality disorder8).

● Disorder of the use of stimulants9 (detoxification).● Sleep disorders (obstructive sleep apnea10, idiopathic

hypersomnia11).● Autism spectrum disorders12.● Cognitive enhancement13. The use of medical stimulants such as methylphenidate

to enhance intellectual capacity is increasing in some coun-tries not only in patients with brain disorders but also in he-althy individuals. Patients who consume cognition-enhancingdrugs are at risk of developing dependence and suffer ad-verse effects due to the abuse of these substances13-15.

The aim of our study was to analyse the suitability ofthe prescription of methylphenidate in adult patients in theSouth of Seville Healthcare Management Area (SSHMA).

METHODS Retrospective observational prescription-indication study ofthe use of methylphenidate in the South of Seville Health-care Management Area. All adult patients (>18 years old)

who had active methylphenidate prescriptions in September2018 were included.

The following variables were collected: demographic(age and sex) and clinical (indication of treatment, total dailydose, posology, duration of treatment).

As outcome variables were collected: percentage of pa-tients with off-label indications, percentage of patients withinadequate doses and percentage of patients with treat-ment duration of more than one year.

Patients with active prescription of methylphenidatefrom the SSHMA were obtained from the application LIS-TADOS®. The rest of the variables were collected from thedigital clinical history (Diraya®) and from the prescriptionmodule (Prescripciones 5®).

RESULTSPatients91 adult patients on treatment with methylphenidate wereincluded. The median age was 21 years old (range 18-90years) 67.03% were men.

The greatest number of patients who consumed methyl-phenidate were between 18 and 25 years old (61.54%). A12% of the cases were older than 60 years.

Indication studyThe prescription indications for methylphenidate were co-llected in table 1. 36.26% of the patients presented indica-tions not included in the technical data sheet.

DosageThe mean daily dose was 36 mg (range 5-108 mg) given inone or two daily doses. 7.7% of patients (7) had prescribeddoses higher than the maximum recommended (60 mgday), 6 of them with a diagnosis of ADHD and one diagno-sed with narcolepsy. Of these 7 patients, two had prescribeda total daily dose of 108 mg, another two 80 mg daily andthe three remaining 72 mg daily.

Treatment durationThe duration of the treatment was measured approximately,since there are no electronic prescription records beyond theyear 2003, the year in which the Recipe XXI was incorpora-ted into the Andalusian Health System16.

The mean duration of treatment was 7.8 years (range13.2-0.53 years). 96.7% of patients had been prescribedmethylphenidate for more than a year.

DISCUSSIONThe diagnosis that most frequently motivated the prescrip-tion of methylphenidate was ADHD, which is the indicationfor which it is intended. This states that CNS stimulants con-tinue to be the first pharmacological line for this pathology.However, methylphenidate has not been approved in adultsor the elderly, as there are no safety studies in these popu-lations.

The increase in prescriptions and the prolongation of theirduration is likely to cause an increase in adverse effects, des-pite the fact that most individuals with ADHD adequately usetheir medications17.

In the study population, the largest number of patientswho consumed methylphenidate were included in the agegroup (18-25 years) who maintained the treatment initiatedduring childhood, which has not been suspended.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:21-23 / ORIGINALES / 23Study of prescription-indication of methylphenidate in adults in a Healthcare Management Area

It was found that not all the prescribed doses were withinthe ranges recommended by the data sheet. Doses higher thanthese are associated with signs of generalized central CNS sti-mulation that can culminate in convulsions2. In our case, 7 pa-tients had prescribed doses higher than those recommended.

CONCLUSIONSThis study demonstrates the different patterns in the prescrip-tion of methylphenidate in adults. Draws attention, the longduration of treatment with methylphenidate and the non-sus-pension of it during adulthood. In addition, it is observed thatthe use of methylphenidate outside indications of technicaldata sheet is a common practice in adults. These prescriptionpatterns imply the need to incorporate strategies to minimizethe risk of adverse reactions and the risk of misuse or abuse,particularly in the elderly.

Funding source: The present investigation has not receivedspecific aid from agencies from the public sector, commer-cial sector or non-profit entities.


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Table 1. Indications of methylphenidate prescription

Treatment indication N.º patients (91)

ADHD 58 (63,74%)

Depressive anxious disorder 9 (9,9%)

Waking sleep disorder (narcolepsy, daytime hypersomnia...) 6 (6,6%)

Mental retardation and autism spectrum disease 4 (4,4%)

(OSAHS) 3 (3,3%)

Detoxification due to drug use 2 (2,2%)

Non-relatable indication 4 (4,4%)

No data 5 (5,5%)

ADHD: attention deficit hyperactivity disorder; OSAHS: obstruvtive sleep apnea-hypopnea syndrome.



Automatização em nutrição parentérica:controlo de qualidade antes e após a suaimplementaçãoBARBOSA R, CAPELA A, SAMPAIO C, FRAGA S, SOARES T Serviços Farmacêuticos do Centro Hospitalar e Universitário de São João (CHUSJ), EPE. Porto (Portugal)

RESUMOA nutrição parentérica (NP) desempenha um papel vital emdoentes críticos, sendo muitas vezes necessária a sua prepa-ração personalizada, ajustada às necessidades de doentescom carências específicas. A manipulação de NP poderá serrealizada de forma manual ou automatizada, requerendosempre condições asséticas e pessoal treinado. A implemen-tação de um sistema automatizado requer uma análise cui-dada da sua necessidade/justificação, de forma a que,baseado em fundamentação adequada, se estruture umplano exequível. A monitorização do desempenho do sistemaautomatizado é um processo fundamental de validação far-macêutica. Nos Serviços Farmacêuticos (SF) do Centro Hospi-talar e Universitário de São João (CHUSJ), elaborou-se umestudo de controlo de qualidade gravimétrico antes e apósimplementação do sistema automatizado, no sentido de mo-

nitorizar a precisão dos resultados obtidos para este ensaiode verificação. Como resultados estatísticos, o método de en-chimento automatizado relacionou-se com a menor médiapara o desvio ao peso teórico, assim como menor desvio pa-drão, corroborando uma menor percentagem de erro e tam-bém uma menor dispersão dos resultados. Da análise dosresultados obtidos concluiu-se que a implementação da au-tomatização se traduziu em melhorias a nível de precisão deresultados para o controlo gravimétrico das bolsas nutritivas,aumentando a segurança das misturas produzidas e, conse-quentemente, a qualidade dos cuidados prestados ao doente.É de elevada importância que se implementem procedimentosde validação do desempenho do sistema automatizado, comofoi o caso, sendo que deverão ser complementados com outrotipo de avaliações, preferencialmente realizadas por entidadesexternas à instituição em causa.

Palavras-chave: Automatização, monitorização, nutrição parentérica, controlo de qualidade, contrologravimétrico.

+ Renata Barbosa w Serviços Farmacêuticos do Centro Hospitalar e Universitário de São João, EPE wAlameda Professor Hernâni Monteiro w 4200-319 Porto (Portugal)8 [email protected]

SUMMARYParenteral nutrition (PN) plays a vitalrole in critically ill patients and custompreparation is often necessary, adjus-ted to the needs of patients with spe-cific needs. Compounding PN handling can be per-formed manually or automated, alwaysrequiring aseptic conditions and trainedpersonnel. The implementation of anautomated system requires a carefulanalysis of its need/ justification, so that,based on adequate rationale, a feasibleexecution plan may be structured. Mo-nitoring the performance of the auto-

mated system is a key process which re-quires of pharmaceutical validation. In the Pharmaceutical Service of theCentro Hospitalar e Universitário deSão João (CHUSJ), a study of gravime-tric quality control was carried out be-fore and after the implementation ofthe automated system, in order tomonitor the accuracy of the resultsobtained for this verification test. Asstatistical results, the automated fillingmethod was related to the lower ave-rage for the deviation to the theoreti-cal weight, as well as lower standarddeviation, corroborating a lower per-

centage of error but also a smaller dis-persion of the results with this method.From the analysis of the results obtai-ned, it was concluded that the imple-mentation of automation resulted inimprovements in the accuracy of re-sults for the gravimetric control of nu-tritional bags, increasing the safety ofthe mixtures produced and, conse-quently, the quality of care provided tothe patient. It is of highly importancethat procedures for validating the per-formance of the automated system areimplemented, as was the case, andthese should be complemented byother types of evaluations, preferablyperformed by external entities to theinstitution in question.

Automation in parenteral nutrition: quality controlof the process before and after it`s implementation

Key Words: Compounding, automation, monitorization, parenteral nutrition, quality assurance, gravimetriccontrol.



Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:24-27 / ORIGINALES / 25Automatização em nutrição parentérica: controlo de qualidade antes e após a sua implementação

I. INTRODUÇÃOA nutrição parentérica (NP) é frequentemente prescritaquando a alimentação entérica é insuficiente ou intolerada aum nível razoável para manter ou melhorar o estado nutricio-nal. Esta desempenha um papel vital em doentes críticos,sendo muitas vezes necessária a sua preparação personalizadapor inadequação das bolsas comercializadas pela indústria far-macêutica às necessidades de doentes com carências especí-ficas, o que acontece frequentemente em doentes pediátricos.

A manipulação de NP, de forma manual ou automati-zada, requer condições asséticas e pessoal treinado. A Far-macopeia Americana (USP), no seu capítulo 7971, assimcomo as orientações Pharmaceutical Inspection Co-opera-tion Scheme (PIC/S)2 ou Eudralex3, são documentos cientí-ficos validados que descrevem normas e procedimentospara minimizar o risco de contaminação destas preparações,incluindo instruções baseadas em evidência para projeto deinstalações, procedimentos de limpeza, garantia de quali-dade e treino dos profissionais envolvidos, assim como mé-todos de avaliação da técnica assética praticada1,4.

A preparação de misturas nutritivas para NP é uma com-binação complexa de atividades de alto risco que reflete aqualidade da prescrição, da avaliação farmacêutica, da téc-nica e precisão na produção das mesmas5. Otimizar a con-fiabilidade do processo é de importância primordial para aredução de risco de erro, seja o procedimento manual ouautomatizado.

A mudança do método de enchimento manual para au-tomatizado é resultado não só dos atuais avanços tecnoló-gicos, mas também da necessidade de resposta ao aumentodas exigências nos cuidados de saúde, de forma a dar ori-gem a misturas nutritivas mais seguras, eficientes e precisas.

As guidelines americanas6 sobre automatização na pre-paração de misturas nutritivas têm como propósito delinearas ideias-chave para integrar a automatização de forma se-gura e custo/efetiva nas instituições de saúde. Os benefíciossão alcançados na sua plenitude se a tecnologia for usadade forma apropriada; se negligenciados ou contornados osprocedimentos de controlo de qualidade, a segurança dodoente pode ser colocada em risco.

O farmacêutico deve avaliar a necessidade/benefício dosistema automatizado na sua instituição, adaptando os pro-cedimentos de forma a integrar esta realidade nas orienta-ções de manipulação, segurança e controlo de qualidade jáexistentes.

II. AUTOMATIZAÇÃO EM NUTRIÇÃO PARENTÉRICA NOCHUSJ: CONTROLO DE QUALIDADE GRAVIMÉTRICO ANTESE APÓS A SUA IMPLEMENTAÇÃO1. IntroduçãoNos SF do CHUSJ implementou-se o sistema automatizadopara enchimento de bolsas de nutrição em 2016, até entãopreparadas através de sistema manual e sistema semiauto-matizado.

A preparação através do método manual (Figura 1)anteriormente usado para bolsas de NP com volume supe-rior a 500 ml, consiste na medição manual, através de se-ringas de capacidade apropriada ao volume a medir, doscomponentes da fórmula. O procedimento é realizado daseguinte forma:

• Acerto dos volumes de macronutrientes (água, glu-cose e solução de aminoácidos) da composição e adição dosvolumes de micronutrientes aos mesmos.

• Esta adição é realizada tendo em conta uma ordem pré-estabelecida, sendo que a solução de fosfato será o primeiroeletrólito, seguindo-se as soluções de iões monovalentes, oli-goelementos, iões bivalentes e, por último, o gluconato decálcio.

• Após acerto dos volumes de macronutrientes e aditi-vação, nos mesmos, dos volumes de micronutrientes, o en-chimento da bolsa é realizado por gravimetria, utilizandoum sistema de vácuo.

• Enchimento realizado por ordem semelhante à ordemde aditivação já descrita.

• Nunca adicionado o fosfato e cálcio de forma sequen-cial.

• Por último, adição das soluções coradas (vitaminas) eopacas (soluções lipídicas), de forma a que a sua colora-ção/opacidade não oculte a visualização de possíveis preci-pitados.

• Finalizado o enchimento, é homogeneizada a soluçãopor dupla inversão da bolsa, observando-se a possível for-mação de precipitados.

Para bolsas com volume inferior a 500 ml, usava-se, atéimplementação do método automatizado, o método se-miautomatizado de enchimento (Figura 2), que consistia namedição manual dos micronutrientes e medição semi-auto-matizada dos volumes de macronutrientes (água, glucose esolução de aminoácidos). Esta medição semi-automatizadaera realizada com o equipamento MediMix®, sendo que ofarmacêutico digitava manualmente o volume a medir paracada componente, desclampando a via correspondente. Esteequipamento acopla um sistema de vias que conectam asmatérias-primas em questão, e uma seringa que efetua asmedições de volumes digitados. Intitula-se de semiautomá-tico por conjugar uma medição manual com outra automa-tizada, sendo que esta última depende da digitaçãomanual/abertura de vias por parte do profissional.

Neste método de preparação/enchimento de bolsas deNP, efetua-se enchimento da bolsa com macronutrientesatravés do equipamento MediMix® e, posteriormente, a me-dição manual de cada micronutriente, seguindo a mesmaordem de adição do método anterior. A cada adição, agita-se suavemente a solução, de forma a evitar a possibilidadede precipitação local.

Por último, descreve-se resumidamente o funciona-mento através de método automatizado (Figura 3), nocaso específico aplicado ao equipamento Exactamix 2400Baxa®.

• Consiste num sistema fechado de bombeamento au-tomatizado que combina várias matérias-primas estéreisnuma solução final única para administração intravenosa aodoente, usando uma fórmula fornecida eletronicamente.

• Usa um sistema com 24 portas, medindo volumes es-pecíficos para cada componente da fórmula: desde 0,2 mlaté a um máximo de 5.000 ml/bolsa.

• Uma bomba peristáltica procede ao enchimento dasbolsas de nutrição parentérica por medição volumétrica.Estas medições vão depender do flow factor determi-nado/parametrizado para cada produto, sendo que esteestá relacionado com a sua densidade, tipo/volume e fonte(se partimos de frasco, saco ou seringa). Este fator vai de-terminar o ajuste da velocidade de bombeamento paracada produto e, consequentemente, a exatidão do volumebombeado a partir da porta pré-definida para esse mesmoproduto.


Barbosa R, Capela A, Sampaio C, Fraga S, Soares T

• A ordem de medição/adição é pré-estabelecida no soft-ware do equipamento, pelo farmacêutico responsável peloprocesso, sendo ainda parametrizadas as incompatibilidadesentre componentes, de forma a que estes nunca possam seradicionados de forma sequencial (exemplo: fosfato e cálcio).

• É realizado, integrado neste sistema, um controlo gravi-métrico dos volumes bombeados por pesagem do produtofinal. Verificam-se pesagens intermédias do produto indivi-dual, sempre que o volume do mesmo seja superior a 100 ml.

Para todos os métodos, as soluções lipídicas são adicio-nadas num último passo, facilitando a inspeção visual dafase aquosa e reduzindo o risco de rutura da emulsão porcatiões bivalentes.

Em teoria, os equipamentos de enchimento automatizadosão dotados de uma maior precisão que os métodos tradicio-nais de medição/enchimento. No entanto, este desempenhodeve sofrer um processo de validação farmacêutica, quedeve conceber medidas de garantia de qualidade para oequipamento, bem como ações corretivas. Idealmente, de-verá ser também realizado por uma entidade externa, po-dendo esta avaliação compreender, por exemplo, a mediçãoda glucose6 ou outros componentes, tal como realizado porChelsey Collins e Irene Krämer8, através da análise físico-química das concentrações dos componentes das misturasnutritivas.

Os SF devem desenvolver um plano de monitorização evigilância que garanta a segurança e eficácia de utilizaçãodo equipamento. Os resultados do desempenho do equi-pamento deverão estar documentados.

O controlo gravimétrico é um ensaio de verificação dequalidade usado na elaboração de misturas nutritivas. Asorientações internacionais determinam que o erro máximoaceitável para este ensaio de verificação deve ser de 5% erecomendam este controlo ao produto final, assegurando-se assim a precisão e segurança destas soluções endoveno-sas. No entanto, é recomendável que esta margem sejareduzida para os 3%, especialmente em NP pediátrica9.

2. MétodosDe forma a avaliar o impacto da implementação do sistema au-tomatizado (Exactamix 2400® Baxa) na qualidade da elaboraçãode bolsas de NP, realizou-se um estudo de avaliação dos resul-tados do controlo de qualidade gravimétrico antes e após a suaimplementação. Pretendeu-se ainda estudar a possibilidade deredução do limite aceitável de erro de 5% para 3%, tal comorecomendado para bolsas com volume menor que 100 ml9.

Para tal, procedeu-se à avaliação estatística, através doprograma informático Excell® 2017, dos resultados do con-trolo de qualidade gravimétrico das bolsas de nutrição pa-rentérica resultantes do enchimento das mesmas atravésdos diferentes métodos: método manual, método semiau-tomatizado (equipamento mediMix®) e método automati-zado (equipamento Exactamix 2400® Baxa).

Foram consideradas 3 amostras de 580 bolsas de NP paracada método de enchimento especificado, referentes a Se-tembro/Outubro de 2016 (método manual e semi-automati-zado) e Agosto/Setembro 2018 (método automatizado).

3. ResultadosApresentam-se os resultados obtidos na tabela 1, sendo queo método de enchimento automatizado relacionou-se coma menor média para o desvio ao peso teórico, assim comomenor desvio padrão, o que nos indica uma menor percen-tagem de erro e uma menor dispersão dos resultados paraeste método. Assim, a implementação do sistema automa-tizado traduziu-se em melhorias a nível de precisão de re-sultados para o controlo gravimétrico das bolsas de NP,diminuindo a zero o número de bolsas que excedeu o in-tervalo aceitável, aumentando assim a segurança das mis-turas produzidas e, consequentemente, para o doente.

O número de bolsas que excedeu a margem de 3%, re-comendável para NP pediátrica, foi de zero.

Figura 1. Método manual, fase de enchimento por gravimetriacom sistema de vácuo

Figura 2. Método semi-automatizado, com equipamento MediMix®

(fase de medição/enchimento com macronutrientes)

Figura 3. Método automatizado, com equipamento Exactamix 2400® Baxa


Automatização em nutrição parentérica: controlo de qualidade antes e após a sua implementação

4. ConclusõesA preparação de misturas nutritivas de forma manual im-plica múltiplas manipulações, com movimentos similaresconsecutivos e ocorrência de possíveis lesões músculo-es-queléticas, sendo o controlo de qualidade limitado ao con-trolo visual dos volumes transferidos7.

As novas tecnologias, nomeadamente a automatizaçãoem NP, surge com enorme potencial de melhoria na precisãoda mistura nutritiva final7,10, tal como referido nas orientaçõesamericanas6, sendo que também enunciam os princípios bá-sicos que refletem a necessidade de mudança de um sistemapara outro, assim como requisitos e procedimentos a seguirna análise da sua necessidade/justificação, sua implementa-ção, controlo/monitorização e otimização de processo.

Da análise da nossa experiência, a implementação dosistema automatizado traduziu-se em melhorias a nível deprecisão de resultados para o controlo gravimétrico das mis-turas produzidas, aumentando a segurança das mesmas epermitindo uma melhoria na qualidade dos cuidados pres-tados ao doente.

Dado o número de bolsas que excedeu a margem de3%, recomendável para NP pediátrica, ter sido zero no pe-ríodo de estudo, foi possível reduzir a especificação donosso ensaio de verificação para os 3%.

A automatização dos processos realizados nos SF tem comoobjetivo final a melhoria nos cuidados ao doente. A implementa-ção deste sistema permitiu alcançar esse objetivo, com melhoriana qualidade do circuito e uso mais eficiente dos recursos dis-poníveis. Ainda assim, é importante realçar que a implementa-ção de um sistema automatizado assegura a composição dapreparação final, dado insuficiente para a garantia de qualidadefinal do produto, onde devem ainda ser considerados aspetos

como estabilidade físico-química e esterilidade das preparações,assim como o controlo das condições de trabalho.

Conflito de interesses: Os autores declaram não haver con-flito de interesses.

BIBLIOGRAFIA1. Pharmaceutical Compounding. Sterile Preparations. The United States Phar-macopeial Convention (2008).2. PIC/S Guide to good practices for the preparation of medicinal products in he-althcare establishments. Pharmaceutical Inspection Convention (March 2014).3. EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union,European Comission, Good Manufacturing Practice Guidelines, volume 4.4. Caitlin Curtis, Gordon S. Sacks. Compounding Parenteral Nutrition: Reducingthe Risks. Nutrition in Clinical Practice. Volume 24 Number 4. August/September2009;441-446.5. P Bonnabry, L Cingria, F Sadeghipour, H Ing, C Fonzo-Christe, R E Pfister. Useof a systematic risk analysis method to improve safety in the production of pae-diatric parenteral nutrition solutions. Qual Saf Health Care. 2005;14:93-98.6. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP Guidelines on theSafe Use of Automated Compounding Devices for the Preparation of ParenteralNutrition Admixtures. Am J Health-Syst Pharm. 2000;57:1343-8.7. J. M. Llop Talaverón, C. Martorell Puigserver, G. Mercadal Orfila, M. B. BadíaTahull, I. Rancaño, N. Abascal, M.ª Tubau MOlas y R. Jódar Masanes. Automa-tización de la elaboración de nutrición parenteral: adecuación a la legislaciónactual. Nutr Hosp. 2006;21(2):184-8.8. Chelsey Collins, Irene Krämer. Evaluation of a Process Monitoring Methodfor Compounding Parenteral Nutrition with the Baxter EM2400 in a HospitalPharmacy Department. Pharm. Technol. Hosp. Pharm. 2017;2(3):107-115.9. Cardona Pera D, et al. Consenso Espanol sobre la preparacion de mezclasnutrientes parenterales 2008. Fam Hosp. 2009,33(supl 1),81-107.10. Crill, Catherine; Hak, Emily; Helms, Richard. Accuracy of parenteral nutritionsolutions compounded with automated systems and by hand. AJHSP, 2005. vol62;2345,2348.

Tabela 1. Resultados do controlo de qualidade gravimétrico por método de enchimento (manual, semi-automatizadoe automatizado) e sua avaliação estatística por intervalo de desvio (%)

Intervalo desvio (%)Método

semi-automático(MediMix)

ManualAutomatizado

(Exactamix 2400BAXA)

>5% 1 0 0

4%-4,99% 1 0 0

3%-3,99% 0 9 0

2%-2,99% 11 26 0

1%-1,99% 75 202 6

0%-0,99% 219 263 362

-0,01% a -0,99% 151 63 211

-1% a 1,99% 59 12 1

-2% a 2,99% 33 0 0

-3% a -3,99% 19 2 0

-4% a -4,99% 8 3 0

<-5% 3 0 0

Número total bolsas NP 580 580 580

Média do desvio -0,20 0,78 0,10

Desvio padrão 1,44 0,91 0,39

Número bolsas dentro do intervalo 3% 548 566 580

Número bolsas fora do intervalo 3% 32 14 0

Desvio máximo positivo obtido 8,95 3,51 1,5

Desvio máximo negativo obtido -7,9 -4,35 -1,09



Dosificación de vancomicina en pacientessometidos a diálisis intermitente. Elaboraciónde un protocolo de dosificación inicialSÁEZ-TORRES DE VICENTE M, LÓPEZ-SANTAMARÍA DONOSO J, AUMENTE RUBIO MDServicio de Farmacia. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba (España)

RESUMENObjetivo: Revisar la dosis inicial de vancomicina en pacientesen hemodiálisis intermitente, para establecer un protocolode dosificación que permita alcanzar una concentración pre-diálisis óptima (15-20 µg/ml) tras la dosis de carga y primeradosis de mantenimiento.Método: Estudio observacional, retrospectivo, unicéntricoen el que se incluyeron todos los pacientes en hemodiálisis(HD) que recibieron vancomicina durante la última hora dela sesión entre septiembre de 2010 y enero de 2018.

Resultados: Se incluyeron 87 pacientes, considerando elvalor óptimo de Cmin=15-20 µg/ml, solo el 12,6% de lospacientes tras la dosis de carga y el 18,4% tras la dosis demantenimiento alcanzaron el valor de referencia.Conclusiones: La pauta empírica inicial de vancomicina fueinsuficiente en la mayoría de los pacientes para alcanzarconcentraciones óptimas desde el inicio del tratamiento, porlo que se propone un nuevo protocolo de dosificación adap-tado al peso del paciente.

Palabras clave: Vancomicina, hemodiálisis, concentración óptima, dosificación, protocolo.

+ María Sáez-Torres de Vicente w Hospital Universitario Reina Sofía (Servicio de Farmacia) w Avda. Menéndez Pidal, s/n w 14004 Córdoba (España)8 [email protected]

SUMMARYObjective: To review the initial dosage ofvancomycin in patients on intermittenthemodialysis, to establish a dosing pro-tocol that allows reaching an optimal pre-dialysis concentration (15-20 µg/ml) afterloading dose and first maintenance dose.

Method: Observational, retrospective,unicentric study in which all hemo-dialysis (HD) patients who receivedvancomycin, during the last hour ofthe session, between September 2010and January 2018, were included.Results: 87 patients were included, consi-

dering the value optimal Cmin=15-20µg/ml, only 12.6% of the patients after theloading dose and 18.4% after the main-tenance dose reached the reference value.Conclusions: The initial empirical regi-men of vancomycin was insufficient inmost patients to reach optimal concen-trations from the beginning of treat-ment, so a new dosing protocol adaptedto the patient's weight is proposed.

Vancomycin dosage in patients undergoing intermittentdialysis. Preparation of an initial dosage protocol

Key Words: Vancomycin, hemodialysis, optimal concentration, dosage, protocol.


INTRODUCCIÓNLa vancomicina es un antibiótico glicopeptídico, de acciónbactericida, que actúa inhibiendo la síntesis de la pared ce-lular bacteriana; está indicada en infecciones graves porGram+ ,incluyendo Staphylococcus aureus meticilin resis-tente (MRSA) siendo uno de los principales responsables dela infección relacionada con el catéter en pacientes que re-quieren hemodiálisis (HD), por lo que la vancomicina se usaampliamente en este tipo de pacientes1.

En personas con función renal normal, la unión de lavancomicina a proteínas plasmáticas es de un 10-55%, un80% del fármaco se elimina de forma inalterada por filtra-ción glomerular y presenta una semivida de eliminación de6-8 horas. Sin embargo en pacientes con insuficiencia renal

severa, la semivida de eliminación puede alcanzar las 150-250 horas de media, con una unión a proteínas plasmáticasde solo un 18%2. Entre los factores que pueden determinarel aclaramiento de un fármaco durante la HD se encuentrael tipo de dializador, el flujo sanguíneo y flujo del líquido dediálisis, la duración de la sesión de HD, la unión a proteínasplasmáticas, el volumen de distribución del fármaco y elpeso molecular del mismo. En el caso de la vancomicina, sureducido peso molecular (1.440 KDa) y su menor unión aproteínas plasmáticas en insuficiencia renal, sugiere que sepueda eliminar fácilmente durante la sesión de HD4. Estehecho afectaría a la disposición del fármaco en sangre a lolargo del intervalo de dosificación, y aumentaría el riesgo dedesarrollar patógenos resistentes debido a la mayor proba-


Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:28-31 / ORIGINALES / 29Dosificación de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis intermitente. Elaboración de un protocolo de dosificación inicial

bilidad de mantener durante largos periodos concentracio-nes de vancomicina <10 µg/ml3, si no hay una adaptaciónde la posología a este tipo de eliminación. Por otro lado, enel último documento de consenso sobre monitorización devancomicina de la Sociedad Americana de Enfermedades In-fecciosas (IDSA), se ha establecido la importancia de alcanzarun AUC/MIC de ≥400 y una concentración mínima en suerode 15 a 20 µg/ml en infecciones severas y/o de difícil acceso4,5.Alcanzar este objetivo podría ser crítico en pacientes en HDdonde los intervalos de cada 48 horas y la lenta eliminacióndel fármaco hacen que la curva de exposición se asemeje auna administración en perfusión continua la mayor partedel intervalo posológico, con una reducida AUC/MIC entrelas 24 y 48 horas. El objetivo de este estudio fue revisar ladosificación inicial de vancomicina en pacientes en hemo-diálisis intermitente, para establecer un protocolo de dosi-ficación que permita alcanzar una concentración pre-diálisisóptima (15-20 µg/ml) desde el inicio del tratamiento (trasla dosis de carga y primera dosis de mantenimiento).

MATERIAL Y MÉTODOSSe realizó un estudio observacional retrospectivo en el quese incluyeron todos los pacientes que recibieron una sesiónde HD de cuatro horas, tres veces en semana, y que fuerontratados con vancomicina entre septiembre de 2010 y enerode 2018, en un hospital de tercer nivel. Todos los pacientesrecibieron al menos dos dosis de vancomicina. Las dosis seadministraron diluidas en 100-250 ml de suero fisiológico,durante la última hora de la sesión de HD. Se registró la dosisde carga inicial y primera concentración pre-dialisis (pre-HD1)y, la primera dosis de mantenimiento y la concentración pre-diálisis obtenida, 2º Cmin (pre-HD2). Se consideraron con-centraciones plasmáticas óptimas valores entre 15-20 µ/ml.Además, se recogieron las siguientes variables: edad, sexo,peso seco, tipo de dializador y flujo de sangre.

La concentración de vancomicina se analizó por quimio-luminiscencia (CMIA) en un Architect ci16800, y la estima-ción de los parámetros cinéticos individuales se realizó pormétodos bayesianos con un modelo poblacional bicompar-timetal implementado en el Abbott Base PK System (Pks).Con los parámetros cinéticos estimados al final del trata-miento, que incluye todas las concentraciones pre-diálisis

de cada paciente, se calculó la dosis de carga y dosis demantenimiento para alcanzar una concentración pre-diálisis>15 µg/ml desde el inicio del tratamiento.

RESULTADOSSe analizaron 87 pacientes (57% hombres), con una edadmedia de 68,5 años (34-95) y un peso medio de 67,2 kg(37-117). Todos los pacientes se dializaron tres veces en se-mana, en sesiones de 4 horas. Los dializadores mas utiliza-dos fueron el FX10 (43,6%) y el FX80 (33,3%), y en el23,1% de los casos de emplearon otros dializadores, comoel Supra 17 o L-21. La dosis de carga media administradafue de 18,1±4,69 mg/kg (750 mg a 1.500 mg), con la quese alcanzó una concentración media antes de la siguientediálisis (pre-HD1) de 10,8±3,4 µg/ml, lo que implica quesolo el 12,6% de los pacientes tras la dosis de carga alcanzóel margen de referencia (Cmin=15-20 µg/ml). Y después deadministrar la primera dosis de mantenimiento, media de11,8±3,1 mg/kg (250 mg a 1.000 mg), se alcanzó una con-centración media prediálisis (pre-HD2) de 12,5±3,7 µg/ml,de modo que solo el 18,4% de los pacientes tras la dosisde mantenimiento alcanzaron el valor de referencia.

Con los parámetros cinéticos individuales se estimó paracada paciente la dosis de carga requerida para alcanzar ni-veles óptimos desde el inicio de tratamiento (23±4,1 mg/kg,mediana 1.500 mg) y la dosis de mantenimiento posterior(11,89±3,7 mg/kg, mediana 800 mg) (tabla 1). Se observóuna variabilidad de un 18% en la dosis de carga y un 30%en la dosis de mantenimiento, lo que indica la necesidadde monitorizar tras la dosis inicial.

Para facilitar la dosificación inicial de vancomicina, seelaboró una sencilla tabla de dosificación, adaptada al peso(tabla 2), siendo la pauta recomendada para un paciente de70 kg,1.500 mg de dosis de carga, seguido de 850 mg dedosis de mantenimiento, ambas dosis administradas intra-HD (durante la última hora de diálisis).

Con los resultados obtenidos se propuso un protocolo dedosificación (Figura 1) con el que conseguir una Cmin=15-20µg/ml desde la primera monitorización, ya que como se ob-serva en el protocolo, la dosis no se ajusta hasta la tercera se-sión de hemodiálisis, resaltando la importancia de una dosiscorrecta desde el inicio.

Tabla 1. Comparación entre las dosis y concentraciones observadas vs. las dosis y concentraciones estimadas con losparámetros cinéticos individuales

Datos observados Media Desviacióntípica Datos estimados Media Desviación

típica

Dosis de carga (mg) 1.164,37 178,48 Dosis de carga (mg) 1.512,64 265,04

Dosis de carga por kg(mg/kg) 18,10 4,69 Dosis de carga por kg

(mg/kg) 23,00 4,20

1º Cmin (µg/ml) (pre-HD1) 10,86 3,49 1º Cmin (µg/ml) (pre-HD1) 15,11 0,34

Dosis mantenimiento (mg) 758,05 86,22 Dosis mantenimiento (mg) 780 223,96

Dosis mantenimiento(mg/kg) 11,82 3,11 Dosis mantenimiento

(mg/kg) 11,89 3,74

2º Cmin (µg/ml) (pre-HD2) 12,54 3,77 2º Cmin (µg/ml) (pre-HD2) 15,91 0,77

Pre-HD1=1º: concentración pre-HD tras la administración de la dosis de carga de vancomicina; Pre-HD2=2º: concentraciónpre-HD obtenida la 2º dosis de vancomicina.


Sáez-Torres de Vicente M, López-Santamaría Donoso J, Aumente Rubio MD

Tabla 2. Tabla de dosificación inicial de vancomicina en pacientes con hemodiálisis

Peso (kg) Dosis de carga (mg) Dosis de mantenimiento (mg)

<55 1.250 750

55-85 1.350 850

>85 1.500 1.000

Figura 1. Protocolo de dosificación inicial de vancomicina en pacientes sometidos a hemodiálisis

<55 kg

Dosis de carga:1.250 mg

(en la última hora de HD)

Extraer muestra antesde la diálisis

(Cmin preHD1)


(Cmin preHD1)


(Cmin preHD1)





55-85 kg >85 kg

Continuar extracción de muestraspreHD para reajustar dosis


(Cmin preHD2)


(Cmin preHD2)


(Cmin preHD2)

Dosis de mantenimiento:750 mg


Dosis ajustada según Cmin preHD1Objetivo: Cmin 15-20 µg/ml

Dosis de mantenimiento:850 mg


Dosis de mantenimiento:1.000 mg


Pri

mera

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lisi

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DISCUSIÓNLa vancomicina es un antibiótico ampliamente utilizado enlas unidades de Hemodiálisis debido a la alta tasa de infec-ciones, mantener concentraciones plasmáticas de vancomi-cina adecuadas desde el inicio del tratamiento es importantepara evitar no solo la ineficacia, sino también el incrementodel riesgo de aparición de resistencias, observado cuando laconcentración mínima es <10 µg/ml6.El aumento en la utili-zación de técnicas dialíticas de mayor eficacia favorece elaclaramiento de fármacos administrados durante la HD, ha-ciendo necesaria la revisión de las pautas clásicas empleadas.Atendiendo a esta necesidad, se han publicado diversos es-tudios con diferentes recomendaciones posológicas, el estu-dio realizado por Barth y cols., propone una dosis de cargade 20 mg/kg seguido de una dosis de mantenimiento de500 mg7, y de forma muy similar Ruano et al., recomiendaadministrar la misma dosis de carga y posteriormente una

dosis de mantenimiento de 7 mg/kg8 (niveles óptimos: Cminpre-HD=10-25 µg/ml). Sin embargo, en nuestra experienciala posología sugerida por estos autores resultaría insuficientepara alcanzar las concentraciones óptimas de vancomicinasugeridas en el documento de consenso de la IDSA5

(Cmin=15-20 µg/ml), lo que refuerza la necesidad de masestudios que ayuden a consensuar la mejor pauta de admi-nistración en este tipo de pacientes. En nuestra opinión, al-canzar este objetivo podría ser crítico en pacientes en HD,donde los intervalos de dosificación de cada 48 horas, y enocasiones cada 72 horas y la lenta eliminación del fármacohacen que la curva de exposición se asemeje a una adminis-tración en perfusión continua la mayor parte del intervaloposológico. Si se tiene en cuenta que cuando la vancomicinase administra en perfusión continua el objetivo pK/PD esmantener una concentración media (Css) entre 15-25 µg/mldesde el inicio del tratamiento, un objetivo de Cmin pre-HD

Dosificación por peso de vancomicina enpacientes en hemodiálisis intermitente

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:28-31 / ORIGINALES / 31Dosificación de vancomicina en pacientes sometidos a diálisis intermitente. Elaboración de un protocolo de dosificación inicial

entre 15-20 µg/ml en todos los pacientes en hemodiálisisnos parece mas adecuado, aunque la mayoría de las vecesno se trate de una infección de difícil acceso (endocarditis,meningitis, etc...).

En nuestro estudio, un 77,4% de los pacientes presen-taron concentraciones por debajo de este rango de referen-cia durante las primeras 48h (tras recibir la dosis de carga),y el 71,6% se mantuvo en concentraciones bajas tras recibirla primera dosis de mantenimiento, durante 96 horas mas.Aunque posteriormente se ajustó la dosis función de estosvalores de concentración y la aplicación de un algoritmo ba-yesiano, finalizando el tratamiento con concentraciones óp-timas, los primeros días de tratamiento la concentración fuesubóptima, precisamente cuando alcanzar valores óptimoses mas crítico porque la carga bacteriana es mayor. Estosresultados contrastan con los publicados por Castellano ycols., en cuyo estudio sólo el 16% de los pacientes presen-taron niveles infraterapéuticos de vancomicina2, pero hayque considerar que el rango óptimo en este estudio eramucho mas bajo (Cmin pre-HD=5-10 µg/ml).

Con los resultados de este estudió se elaboró un proto-colo sencillo de dosificación inicial de vancomicina en pa-cientes con hemodiálisis, pero es importante resaltar quesolo es aplicable para decidir la dosis inicial, antes de dispo-ner de datos de concentración, porque la enorme variabili-dad farmacocinética observada en la dosis inicial (18%) yen la dosis de mantenimiento (30%), indica la necesidad demonitorizar inmediatamente para corregir esta dosis.

En conclusión, la pauta inicial empírica de vancomicinafue insuficiente en la mayoría de los pacientes en diálisispara alcanzar valores de concentración óptimos desde el ini-

cio de tratamiento, por lo que propone un nuevo protocolode dosificación adaptado al peso del paciente.

Conflicto de intereses: Las autoras declaran no tener con-flicto de intereses.

BIBLIOGRAFÍA1. Mahmoud, Lobna Ben, et al. Optimization of therapeutic drug monitoringof vancomycin in patients with chronic hemodialysis. Clinical nephrology, 2017,vol. 88, no 4, p. 198.2. Castellano I, González Castillo PM, Covarsí A, Martínez Sánchez J, SuárezSantisteban MA, Gallego S, et al. Dosificación de vancomicina en pacientes enhemodiálisis. Nefrología, 2008, vol. 28, no 6, p. 607-612.3. Kullar, R., Davis, S. L., Levine, D. P., & Rybak, M. J. Impact of vancomycin ex-posure on outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureusbacteremia: support for consensus guidelines suggested targets. Clinical Infec-tious Diseases, 2011, vol. 52, no 8, p. 975-981.4. Hui, K., Upjohn, L., Nalder, M., Buising, K., Pedagogos, E., Nelson, C., et al.Vancomycin dosing in chronic high-flux haemodialysis: a systematic review. In-ternational journal of antimicrobial agents, 2018, vol. 51, no 5, p. 678-686.5. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R Jr, Craig W, Billeter M,et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus re-view of the American Society of Health-System Pharmacists, theInfectious Di-seases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists.Am J Health Syst Pharm. 2009;66:82-98. 6. Kessler M, Hoen B, Mayeux D, Hestin D, Fontenaille C. Bacteremia in patientson chronic hemodialysis. Nephron, 1993, vol. 64, no 1, p. 95-100.7. Barth RH, DeVincenzo N. Use of vancomycin in high-flux hemodialysis: experiencewith 130 courses of therapy. Kidney international, 1996, vol. 50, no 3, p. 929-936.8. Ruano, R., Martín-Reyes, G., Muñoz, I., Pizarro, J. L., Gallego, C., Moreno, M.,et al. Monitorización de las concentraciones plasmáticas de vancomicina en pa-cientes en hemodiálisis. Farmacia Hospitalaria, 2005, vol. 29, no 6, p. 354-358.



Efecto de los fármacos modificadores delPH sobre los inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando informaciónGÓMEZ LLUCH MT1, PROY VEGA B1, NOTARIO DONGIL C1, NIETO-SANDOVAL MARTÍN DE LA SIERRA P2, ALAÑÓN PARDO MM1, VALENZUELA GÁMEZ JC1

1 Servicio de Farmacia. Hospital General Mancha Centro. Alcázar de San Juan. Ciudad Real (España)2 Servicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Ciudad Real. Ciudad Real (España)

RESUMENObjetivos: Los inhibidores de la tirosin quinasa (ITK) compren-den un conjunto de moléculas ampliamente utilizadas actual-mente en onco-hematología. Los ITK han supuesto una ventajapara los pacientes, de forma que la administración oral favo-rece su autonomía, pero a su vez, su absorción gastrointestinaly, por ende, su biodisponibilidad, puede verse alterada por elPH-gástrico. Las interacciones con los fármacos modificadoresdel PH son un problema conocido y una consulta frecuente. El objetivo del estudio fue analizar las interacciones ITK-fár-macos modificadores del PH-gástrico y las discrepancias endiferentes bases de datos. Con los resultados, se elaboróuna tabla, para proporcionar a los pacientes la informacióncorrecta y consensuada, y no generar así inseguridad que

comprometa la adherencia al tratamiento o confianza haciael profesional sanitario. Métodos: Se exportaron de la web de la Agencia Española delMedicamento y Productos Sanitarios los fármacos clasificadoscomo ITK directos (ATC: L01XE). Se consultó la interacción deéstos con los IBP, Anti-H2 y antiácidos en diversas fuentes y seresumieron los hallazgos.Resultados y conclusiones: Para establecer una fuerte recomen-dación, es necesario consultar varias bases de datos, ya quelas discrepancias o la información insuficiente pueden llevar arecomendaciones erróneas. Es importante establecer un con-senso entre profesionales para realizar la recomendación co-rrecta, y no ver comprometida la eficacia del tratamiento, conlas importantes consecuencias que ello conllevaría.

Palabras clave: Inhibidores tirosin quinasa, fármacos modificadores del PH, interacción.

+ María Teresa Gómez Lluch w Hospital General Mancha Centro (Servicio de Farmacia) wAv. Constitución, 3 w 13600 Alcázar de San Juan, Ciudad Real (España)8 [email protected]

SUMMARYObjectives: Tyrosine kinase inhibitors(TKIs) include a group of molecules wi-dely used in oncohematology today.Using the oral administration route ofTKIs offers an advantage for the patient;favoring patient autonomy, however, oraladministration also causes relevant newproblems. Gastrointestinal absorptionand, therefore, bioavailability, can be al-tered by gastric PH. Interactions of theseTKIs with gastric acid reducing (GAR)

drugs are a known problem and a fre-quent query in clinical practice. The aim was to analyze ITK-GAR drugsinteractions and discrepancies in differentdatabases. Based on the results, a tablewas elaborated to provide the correctand consensed information, and thus notgenerate insecurity that compromises theadherence to the treatment or trust to-wards the healthcare professional.Methods: Drugs classified as directITKs (ATC: L01XE) were exported from

the Spanish Agency for Medicines andHealth Products website. Their interac-tion with PPIs, Anti-H2 and antacids wasconsulted in different databases and fin-dings were summarized.Results and conclusions: To establish astrong recommendation, it is necessaryto consult several databases, because ofdiscrepancies or insufficient informationcan lead to erroneous recommendations.It is important to establish a consensusamong professionals to make the correctrecommendation, and not compromisingthe effectiveness of the treatment, whichwould entail important consequences.

Effect of gastric-acid-reducing agents on the tyrosinekinasa inhibitors: contrasting information

Key words: Tyrosine kinase inhibitors, acid-reducing agents, drug interactions.



Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:32-35 / ORIGINALES / 33Efecto de los fármacos modificadores del PH sobre los inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando información

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOSCon el fin de mejorar la efectividad y reducir los efectos ad-versos del tratamiento oncológico, en los últimos años losesfuerzos han ido centrados, entre otros, en el desarrollode las llamadas terapias dirigidas. Una de las más promete-doras en el campo de la onco-hematología han sido los in-hibidores de la tirosin quinasa (ITK).

Las tirosina quinasas son moléculas que resultan claveen la vía de transducción de señales celulares. Muchas cé-lulas tumorales muestran una actividad anormal de tirosinaquinasas específicas, afectando a la transcripción génica ysíntesis de ADN. De ahí que los ITK sean utilizados para eltratamiento de diversas patologías, con el fin de interferiren vías de proliferación celular y angiogénesis tumoral1.

Hasta diciembre de 2019, en España estaban autorizadospor la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios (AEMPS), 37 principios activos en el grupo terapéuticoATC L01XE: inhibidores directos de la tirosin-quinasa, lo quesupone un reflejo del uso ya común en la práctica clínica2.

Una de las grandes diferencias de los ITK con la llamadatradicionalmente quimioterapia es la administración vía oraly de forma continua de estos fármacos, mejorando en esteaspecto la calidad de vida del paciente.

Esta administración oral aporta ciertas ventajas, pero nohay que olvidar que nos enfrentamos a otro problema rele-vante referente a su administración, ya que la absorción gas-trointestinal depende de varios factores, algunos inherentes,como por ejemplo su solubilidad, pero también de la exis-tencia de posibles interacciones con otros fármacos orales.

Debido a sus propiedades débilmente básicas, los ITK po-seen una solubilidad dependiente de PH3, por lo que puedenestar presentes en forma ionizada o no ionizada, dependiendodel pH en el estómago y el pKa del fármaco (pH en el cual el ITKalcanza el equilibrio entre la forma ionizada y no ionizada). Dadoque la forma ionizada tiene mejor solubilidad, la absorción deITK del tracto gastrointestinal es óptima a un pH intragástricobajo; sin embargo, cuando éste es elevado (por ejemplo, debidoal uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones (IBP)),el equilibrio se desplaza hacia la forma no ionizada del fármacoy la solubilidad y biodisponibilidad pueden disminuir significati-vamente4. De ahí que la administración conjunta de fármacosmodificadores del PH e ITK pueda dar lugar a interacciones clí-nicamente relevantes por variaciones en la exposición al fár-maco. Aunque no hay estudios prospectivos disponibles,algunos datos retrospectivos muestran que el uso de IBP conco-mitante se asoció con una menor eficacia de los ITK5-7.

Aunque los fármacos modificadores del PH se usan am-pliamente en el tratamiento de los pacientes oncológicos,todavía hay mucha controversia sobre cómo gestionar estasinteracciones fármaco-fármaco, siendo un problema cono-cido y una consulta frecuente. Además no hay que olvidarque la terapia con ITK se puede asociar con problemas gas-trointestinales, por lo que existiría la indicación de fármacosgastroprotectores8.

A este escenario, se suma que la información obtenidapara realizar una recomendación en base a esta interacción,no siempre concuerda según la fuente consultada. Lo cual,a menudo, exige un consenso por parte de los profesionalessanitarios implicados para proporcionar al paciente la infor-mación de forma consensuada y sin discrepancias.

El objetivo de este estudio fue analizar las interaccionesdescritas entre los ITK con los fármacos modificadores delPH gástrico en diferentes bases de datos. Con los resulta-

dos, realizar una tabla de consulta rápida con las recomen-daciones para ser aplicadas en la práctica clínica diaria.

MÉTODOSSe exportó de la AEMPS un listado con los ITK directos (cla-sificados en el grupo terapéutico L01XE). Se consultó lainteracción de estos fármacos uno a uno con los IBP, Anti-H2 y antiácidos disponibles en las fuentes que se listan acontinuación:

1. Ficha técnica del medicamento. (Disponible en la apli-cación web de CIMA: https://cima.aemps.es/cima/publico/home.html).

2. Herramienta online para la consulta rápida de interaccio-nes entre citostáticos orales y otros medicamentos. GEDEFO.(Disponible en: http://interacitoral.sefh.es/interacciones).

3. Recurso online para el manejo seguro de los ITK. In-cluido en el portal Oncology/PRO ESMO. (Disponible en:https://oncologypro.esmo.org/Oncology-in-Practice/Anti-Cancer-Agents-and-Biological-Therapy/Drug-Drug-Interac-tions-with-Kinase-Inhibitors/Types-of-Drug-Drug-Interactions/Acid-Reducing-Agents).

4. Lexicomp® Drug Interactions. (Disponible en: https://www.uptodate.com/drug-interactions/?source=respon-sive_home#di-druglist).

5. Conciliación en el paciente oncológico. Guía de inter-acciones. UGC Farmacia HU Puerta del Mar. Cádiz9.

Con la información obtenida se construyó una tabladonde los hallazgos se resumieron en:

ND: no se refleja interacción o no hay información dis-ponible.

NS: interacción considerada no significativa.B: monitorizar tratamiento, pero no es necesaria acción.D: considerar modificación de la terapia.X: se recomienda evitar combinación.Posteriormente se analizaron las discrepancias encon-

tradas para cada uno de los ITK en las diferentes bases dedatos consultadas.

RESULTADOSSe exponen en la tabla anexa.

DISCUSIÓNDe estos resultados se deduce que, para establecer unafuerte recomendación, es necesario consultar varias basesde datos, ya que podemos encontrar discrepancias en la in-formación o ésta puede ser insuficiente, llevando de estamanera a recomendaciones erróneas.

Los profesionales sanitarios, en ciertas ocasiones, nosencontramos con dificultad para establecer recomendacio-nes de salud, debido a la diferente y abundante bibliografíapublicada en torno a un mismo tema. Esto dificulta la aten-ción a los pacientes, y crea incluso discrepancias entre pro-fesionales al encontrar información contradictoria.

En este caso, la búsqueda se basó en esas 5 bases dedatos por ser las principalmente consultadas por los profe-sionales del sector.

En base a los resultados obtenidos, encontramos distintosescenarios. Por un lado, se da el caso de medicamentos, comoel abemaciclib, donde la evidencia es escasa (debido a su recienteaparición). Otros, donde la recomendación de evitar la adminis-tración conjunta es clara, como el caso de dasatinib, y otrosdonde encontramos discrepancias, como el caso de pazopanib,donde habría que buscar alternativas o valorar beneficio/riesgo.


Gómez Lluch MT, Proy Vega B, Notario Dongil C, Nieto-Sandoval Martín de la Sierra P, Alañón Pardo MM, Valenzuela Gámez JC

Tabla 1. Interacciones inhibidores tirosin kinasa y fármacos modificadores del PH gástrico

ITK IBP Anti H2 Antiácidos

Abemaciclib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Afatinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Alectinib 1) NS2, 3, 4, 5) ND

1) NS2, 3, 4, 5) ND

1) NS2, 3, 4, 5) ND

Axitinib 1, 2, 4, 5) ND3) B (↓NS) 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Bosutinib1, 4) D (↓C)2) ND3, 5) X

1, 2, 5) ND4) D (↓C)

1, 5) Espaciar tomas2) ND4) D (↓C)

Cabozantinib 1, 2, 4, 5) ND3) B (↓NS) 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Ceritinib1) X (↓C)2, 3, 5) ND4) B (↓C)

1) D (↓C)2, 3, 5) ND4) B (↓C)

1) D (↓C)2, 3, 5) ND4) B (↓C)

Crizotinib 1, 3) B (↓NS)2, 4, 5) ND

1) B (↓NS)2, 3, 4, 5) ND

1) B (↓NS)2, 3, 4, 5) ND

Cobimetinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Dabrafenib

1) B (↓NS)2) ND3) X4) D5) ↓C

1) B (↓NS)2, 3, 4) ND5) ↓C

1) B (↓NS)2, 3, 4) ND5) ↓C

Dasatinib 1, 2, 3, 4, 5) X (↓C) 1, 2, 4, 5) X (↓C)3) ND

1) X (↓C)2, 4, 5) D (↓C).Espaciar tomas3) ND

Erlotinib 1, 3, 4, 5) X (↓C)2) D

1) X2) D4) D (↓C)5) D (↓C). Espaciar tomas

1) X2) D4) D (↓C)5) D (↓C). Espaciar tomas

Everolimus 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Gefitinib1) ND2, 4, 5) D (↓C)3) X

1, 3) ND2, 4, 5) D (↓C)

1) ND2, 4, 5) D (↓C). Espaciar tomas

Ibrutinib1) B (↓NS)2, 4, 5) ND3) X

1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Imatinib1, 4, 5) ND2) NS3) B (↓NS)

1, 3, 4, 5) ND2) NS

1, 3, 4, 5) ND2) NS

Lapatinib

1) ND2) D3) X4) B (↓C)5) X (↓C)

1) ND2) D4) B (↓C)5) D (↓C). Espaciar tomas

1) ND2) D4) B (↓C)5) D (↓C). Espaciar tomas

Lenvatinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Nilotinib 1, 2, 3, 5) B (↓NS)4) D (↓C)

1, 3) ND2) NS4, 5) D (↓C). Espaciar tomas

1, 3) ND2) NS4, 5) D (↓C)

Nintedanib 1, 2, 4, 5) ND3) B (↓NS) 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Osimertinib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:32-35 / ORIGINALES / 35Efecto de los fármacos modificadores del PH sobre los inhibidores de la tirosin quinasa: contrastando información

Con este análisis, y la información disponible recogidaen una tabla, resulta más fácil establecer un consenso entreprofesionales para realizar la recomendación correcta, enun escenario donde una recomendación errónea no debecomprometer la eficacia del tratamiento.

A su vez, la información consensuada es percibida porlos pacientes como un signo de seguridad, que les aportatranquilidad y les permite mantener una relación de con-fianza con los profesionales sanitarios que les atienden du-rante su proceso, lo cual se traduce en una mejora de laadherencia al tratamiento y en un mayor empoderamientode éstos. Ello además tiene gran importancia, en la era enque nos encontramos, en la que los pacientes cada vez tie-nen más acceso a la información, pero deberían seguir ne-cesitando al profesional para el análisis crítico de ésta.


BIBLIOGRAFÍA1. Krause DS, Van Etten RA. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. NEngl J Med. 2005;353:172-87.2. Buscador para profesionales sanitarios. CIMA. Agencia Española Medica-

mentos y Productos Sanitarios. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pu-blico/buscadoravanzado.html [Acceso 25 feb. 2020].3. Budha NR, Frymoyer A, Smelick GS, Jin JY, Yago MR, Dresser MJ, et al. Drugabsorption interactions between oral targeted anticancer agents and PPIs: ispH-dependent solubility the Achilles heel of targeted therapy? Clin PharmacolTher. 2012 Aug;92(2):203-13.4. Van Leeuwen RW, van Gelder T, Mathijssen RH, Jansman FG. Drug-druginteractions with tyrosine-kinase inhibitors: a clinical perspective. Lancet Oncol.2014 Jul;15 (8):e315-26.5. Chu MP, Ghosh S, Chambers CR, Basappa N, Butts CA, Chu Q, et al. Gastricacid suppression is associated with decreased erlotinib efficacy in non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2015;16(1):33-9.6. Mir O, Lia M, Litie`re S, Le Cesne A, Sleijfer S, Leahy M, et al. Impact on outcomeof concomitant administration of gastric acid suppression (GAS) therapy and pazo-panib in soft tissue sarcoma (STS) patients treated within EORTC 62043/62072 trials.7. Ha VH, Ngo M, Chu MP, Ghosh S, Sawyer MB, Chambers CR. Does gastricacid suppression affect sunitinib efficacy in patients with advanced or metastaticrenal cell cancer? J Oncol Pharm Pract. 2015;21(3):194-200.8. Oude Munnink TH, Schouwink JH, Colen HB, Movig KL. Erlotinib and gastricacid-reducing agents: a combination to avoid or to support? Clin PharmacolTher. 2014 Dec;96(6):658. 9. González-Carrascosa Vega T, editora. Conciliación en el Paciente Oncoló-gico. Guía de interacciones. Septiembre 2013. ISBN: 978-84-695-8411-8.

ITK IBP Anti H2 Antiácidos

Palbociclib1) D (↓C)4) B (↓C)2, 3, 5) ND

1) NS con alimentos2, 3, 4, 5) ND

1) NS con alimentos2, 3, 4, 5) ND

Ponatinib1, 2, 4) ND3) B (↓NS)5) X (↓C)

1, 2, 3, 4) ND5) X (↓C)

1, 2, 3, 4) ND5) X (↓C)

Regorafenib 1, 2, 4, 5) ND3) X 1, 2, 3, 4, 5 ) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Ribociclib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Pazopanib

1) D (↓C)2) ND3) B (↓NS)4, 5) X (↓C)

1, 5) D (↓C). Espaciartomas2, 3) ND4) X (↓C)

1, 4,5) D (↓C). Espaciartomas2, 3) ND

Ruxolitinib 1, 2, 4, 5) ND3) B (↓NS) 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Sorafenib1, 4, 5) ND2) NS3) B (↓NS)

1, 3, 4, 5) ND2) NS

1, 3, 4, 5) ND2) NS

Sunitinib 1, 2, 4, 5) ND3) B (↓NS) 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Trametinib 1, 2, 4, 5) ND3) B (↓NS) 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Tivozanib

Vandetanib1, 2, 4) ND3) B (↓NS)5) X (↓C)

1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 4, 5) ND

Vemurafenib 1, 2, 3, 4, 5) ND 1, 2, 3, 5) ND4) D 1, 2, 3, 4, 5) ND

Tabla 1. Interacciones inhibidores tirosin kinasa y fármacos modificadores del PH gástrico (cont.)

1: ficha técnica del medicamento (AEMPS); 2: aplicación online GEDEFO (SEFH); 3: recurso online para el manejo seguro delos ITK. Incluido en el portal Oncology/PRO ESMO; 4: Lexi-comp®; 5: conciliación en el paciente oncológico. Guía de inter-acciones. UGC Farmacia HU Puerta del Mar. Cádiz. Septiembre 2013.ND: no se refleja interacción o no hay información disponible; NS: interacción considerada no significativa; B: monitorizartratamiento, pero no es necesaria acción; D: considerar modificación de la terapia; X: se recomienda evitar combinación;C: disminución de la concentración del ITK.



Global adherence to pharmacotherapeutictreatment in patients with multiple sclerosisBALLESTER MARTÍNEZ N, RODRÍGUEZ-LUCENA FJ, CANO CUENCA N, BONILLA PEÑARRUBIA R, DEVESA GARCÍA C, CANDELA FAJARDO A,ARROYO DOMINGO EPharmacy Department. Hospital Vega Baja - Orihuela. Alicante (Spain)

+ Francisco José Rodríguez Lucena w Hospital Vega Baja - Orihuela (Servicio de Farmacia) w Carretera Orihuela-Almoradi, s/n w 03314 Orihuela, Alicante (España)8 [email protected]

SUMMARYObjective: To measure the indirect adherence of patients withmultiple sclerosis (MS) to their pharmacological treatments,comparing medication for the disease itself with the other con-comitant treatments that have been chronically prescribed.Methods: A cross-sectional, descriptive (November 2018)study at the Pharmacy Department of a spanish secondaryhospital in Valencian Community. Study population is allthose patients diagnosed with MS in its different variants,who are being treated with hospital dispensing drugs for aminimum of six months at the time of the study. The varia-ble evaluated was the percentage of adherence of patientsto their medication, which has been measured as the ratio

between the doses of prescribed drugs and those dispen-sed; considering adherent to all patients with a percentageequal to or higher than 80%.Results: The study included 86 patients from the PharmacyExternal Outpatient Unit. The average exposure time to drugswas 198.7±27.9 days, where the adherence to treatment ofmultiple sclerosis was 98.1±6.6% and that of the rest of thechronic medication concomitant 92.8±19.5%.Conclusions: Adherence to pharmacological treatments in thispopulation has been very high. Patients have shown greateradherence to drugs dispensed at Pharmacy External OutpatientUnit, possibly because they consider the rest of medication lessimportant and/or to treat milder comorbidities or pathologies.

Key words: Multiple sclerosis, adherence, treatment, DMD, hospital pharmacy, primary care.

RESUMENObjetivos: Evaluar la adherencia indi-recta de los pacientes con esclerosismúltiple (EM) a sus tratamientos far-macológicos, comparando la medica-ción para esta enfermedad entre losdiferentes fármacos, y con el resto detratamientos concomitantes prescritospor el médico de manera crónica.Material y métodos: Estudio descriptivotransversal (noviembre 2018) en el Servi-cio de Farmacia de un hospital secunda-rio español de la Comunidad Valenciana.La población de estudio son todos aque-

llos pacientes diagnosticados con EM ensus diferentes variantes, que están siendotratados con medicamentos dispensadosdesde el hospital, durante un periodo mí-nimo de seis meses. La variable evaluadafue el porcentaje de adherencia de lospacientes a su medicación, que se midiócomo la relación entre las dosis de losmedicamentos prescritos y aquellos dis-pensados; considerando adherente atodos los pacientes con un porcentajeigual o superior al 80%.Resultados: Se incluyó a 86 pacientesdesde la Unidad de Pacientes Externos

del Servicio de Farmacia. El tiempo pro-medio de exposición a los fármacospara la EM fue de 198,7±27,9 días,observando una adherencia al trata-miento de 98,1±6,6% y una adheren-cia al resto de la medicación crónicaconcomitante de 92,8±19,5%.Conclusiones: La adherencia a los trata-mientos farmacológicos en esta pobla-ción ha sido muy alta. Los pacientes hanmostrado una mayor adherencia a losmedicamentos dispensados en la Uni-dad de Pacientes Externos del Serviciode Farmacia, posiblemente porque con-sideran que el resto de la medicación esmenos importante y/o para tratar co-morbilidades o patologías más leves.

Adherencia global al tratamiento farmacoterapéuticoen pacientes con esclerosis múltiple

Palabras clave: Esclerosis múltiple, adherencia, farmacia hospitalaria, atención primaria.




Ballester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A, Arroyo Domingo E

INTRODUCTIONMultiple sclerosis (MS) is a degenerative and chronic diseaseof central nervous system with an autoimmune origin,which affects the brain and spinal cord. Immune systemattacks the myelin sheaths that surround the neurons, da-maging them and giving rise to inflammation. This causesthe nervous impulses that circulate through the neurons tobe obstructed or directly interrupted, with the consequenteffects on the organism. Currently the cause of this diseaseis unknown, but studies indicate that its appearance mayhave a double origin, a genetic component stimulated byenvironmental factors1,2.

Symptoms of multiple sclerosis vary depending on thelocation, extent, severity and number of lesions. The mostcommon are fatigue, intellectual deterioration, tremor anddystonia. There are several forms of evolution3:

• Relapsing-remitting multiple sclerosis(RRMS) follows a relapsing-remitting course defined byacute exacerbations of which there is usually an incompleterecovery, with periods of relative clinical stability. 65-80%of patients initially have RRMS, with a frequency of 1-2 out-breaks per year and a disability that increases progressively.

• Primary-progressive multiple sclerosis(PPMS) is typical of patients with progressive decrease inneurological function from the onset of the disease, des-cribing symptoms of progressive myelopathy or progressivecerebellar syndrome.

• Secondarily-progressive multiple sclerosis(SPMS) is the one that many patients who initially haveRRMS tend to develop. It is defined by a gradual decreasein neurological functioning after an initial relapse course.

• Clinically isolated syndrome (ACS) is the initialpresentation of a patient with clinical symptoms typical of dem-yelinating event. A patient is classified as ACS when thereis clinical evidence of a single exacerbation and the magne-tic resonance does not fully meet the criteria for RRMS (doesnot meet dissemination over time).

At the moment there is no cure for MS. The current treat-ments are aimed at slowing down their natural evolution withdisease-modifying drugs (DMD) for multiple sclerosis or atalleviating symptoms to maintain a better quality of life.DMD4 group consists of IFN β1a (Avonex®, Rebif®), IFN β1b(Betaferon®), glatiramer acetate (Copaxone®), mitoxantrone(Novantrone®), natalizumab (Tysabri®), fingolimod (Gilenya®),dimethyl fumarate (Tecfidera®), teriflunomide (Aubagio®), cla-dribine (Mavenclad®), ocrelizumab (Ocrevus®) and alemtuzu-mab (Lemtrada®).

WHO defines adherence as compliance (taking the medi-cation according to the prescribed pattern in terms of dose andfrequency) and the persistence thereof from the beginning tothe discontinuation of the indicated therapy, also representinga factor contributing to the efficacy of treatments in chronic di-seases5. Therefore, for the optimization of disease-modifyingtherapy (MST) for MS, strict adherence to treatment is ne-cessary. However, although these drugs have been shownto decrease the number of MS relapses, the reality is that inthis type of patient such drug adherence is not optimal.Some of the factors related to non-adherence may be thechronicity of the treatments, the adverse effects, the into-lerances or the non-perception of an immediate benefit6.

On the other hand, most patients with MS take medi-cation concomitantly to treat comorbidities or symptomsthat are presented with the progress of the disease, such as

depression, fatigue, gail changes and sleeping, spasticity orbladder dysfunction7.

Main objective of this review is to measure the indirectadherence of patients with multiple sclerosis to their phar-macological treatments, comparing medication for this di-sease with that of the other concomitant treatments thathave been prescribed chronically.

METHODSCross-sectional, descriptive study on November 2018, atPharmacy External Outpatient Unit of a secondary hospital atValencian Community with a reference population of appro-ximately 160,000 inhabitants. Study population are all thosepatients diagnosed with MS in its different variants, who arebeing treated with DMD dispensed by hospital pharmacystaff. As an inclusion criteria, it has been established that pa-tients were in treatment for a minimum of six months priorto the study8, so those who did not comply were not inclu-ded, either due to change of treatment or because of an in-terruption of treatment for any reason.

The electronic clinical records were consulted for the co-llection of data, reviewing the pharmacotherapeutic historyof each patient on Abucasis® program, the application foroutpatient dispensing by MDIS® for hospital dispensingDMD drugs and pharmacotherapeutic history of pharmacydispensing registered from primary care. The anonymizeddatabase has been made using an Excel® spreadsheet.

The evaluated variable has been the percentage of adhe-rence of patients to their medication, both the one collectedat Hospital Pharmacy Department and at their Pharmacy office,which has been measured as the ratio between the dosesof prescribed drugs and those dispensed; considering adhe-rent to all patients with a percentage equal to or higher than80%6.

To calculate the percentage of adherence for each drug,the medication collections made on May 2018, and the lastcollection before November 2018 have been measured. Inthis way, it has been known the number of drugs that eachpatient has for 6 months and, comparing it with the dosesthat should have, the percentage of adherence has beencalculated by the following formula:

Prescribed doses have been defined with the averagetheoretical number of administrations per day according tothe personalized medical prescriptions for each drug andpatient, multiplying them by the follow-up time. The dosesof dispensed drugs have been defined as the total numberof units dispensed.

In case of interruption or change of medical treatmentduring the proposed period, the patient has been excludedfrom the study.

For the average calculation, adherences greater than100% (data obtained by having set a specific cut-off dateand not a next dispensation date) have been considered as100% of adherence. The reason is that the establishment ofan end date causes that there is a surplus of medication thatexceeds 100% when performing adherence calculations.

In the statistical analysis, categorical data have been ex-pressed as absolute frequency and percentage, and conti-nuous data as average and standard deviation (SD). Statisticalsignificance has been established at p<0.05.

adherence = doses of dispensed drug x 100prescribed doses

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:37-40 / ORIGINALES / 39Global adherence to pharmacotherapeutic treatment in patients with multiple sclerosis

RESULTSThe total number of patients diagnosed with MS and ontreatment from the Pharmacy External Outpatient Unit du-ring the study period was 94 patients, of whom 86 were in-cluded in the study (63.8% are women) with an averageage of 44.1±11.8 years. 8 patients were excluded becausethey did not comply with a minimum of 6 months of treat-ment at the time of the study.

The average exposure time to drugs was 198.7±27.9days at the time of the cross section, during which the ove-rall adherence to all prescribed drugs was 95.0±15.4%.

Establishing a difference between adherence to the treat-ment of multiple sclerosis and adherence to the rest of thechronic concomitant medication, a result of 98.1±6.6% and92.8±19.5%, respectively, was obtained.

Regarding the adherence to DMD there are slight diffe-rences depending on the route of administration (table 1).

On the other hand, to evaluate the variability in adhe-rence to the rest of medication from primary care, we havestratified according to the number of prescribed drugs,being polymedicated patients (greater or equal to 5 drugs),patients taking less than 5 drugs or patients without addi-tional drugs, as shown in table 2.

DISCUSSIONIn the PS of our hospital there are 94 MS patients who cometo collect medication, but 8 of them do not comply the in-clusion criteria, so they have not been part of the study. Thereasons have been that 3 patients did not comply the mini-mum of 6 months of treatment because they were initiatingit, 2 had changed their medication, 2 had interrupted thetreatment by medical order and 1 patient had died in theprevious weeks.

The obtained data show a higher prevalence of MS inthe female population of the study, as the literature indica-tes, since MS is a more frequent disease in women than inmen (except in the primary-progressive MS forms, with anequal or greater prevalence in males)9. On the other hand,the obtained data also show that the age of most patientswith MS is between the third and fourth decade of life.

Some studies have evaluated the therapeutic adherenceto the treatment of MS. An observational and prospectivestudy obtained a 75% adherence measured through patientinterview10. However, it is not comparable to this study be-cause, instead of doing an average calculation, it categori-

zed patients as adherent or non-adherent. Other studiesmore like the present, although the main variable was mea-suring treatment discontinuations, obtained results between72 and 88%7,11,12 of adherence through an evaluation ofdrug dispensing records. In the result of the adherence cal-culation measured by the drug dispensing records, it mustbe borne in mind that the excess medication of the patientis not considered, the actual dosage compliance is unknown,and the adherence tends to be overestimated. Therefore, itis necessary to consider the possibility that the "real" adhe-rence to MST is lower than what was observed in this study,and that we cannot detect it only through the electronic re-cords of dispensations.

Regarding the route of administration of DMD for MS,the one with the least adherence is the subcutaneous route,which coincides with being the one that presents a narro-wer or more complex period between injections. This canlead to forgetfulness of administration or rejection due toadverse effects. The intramuscular route shares many as-pects and adverse effects with the subcutaneous route butis favoured when presenting a weekly or biweekly adminis-tration.

Patients who take oral DMD are the most adherent; thesimplification of the dosage regimen to one or two dosesper day may be the main cause. In addition, oral adminis-tration promotes greater comfort of administration, lesspsychological impact and, thus, a reduction in the numberof missed medications. According to other studies, whenpatients with RRMS were treated following patient prefe-rences compared to current prescribing practices, healthoutcomes were improved13,14.

Regarding the additional medication to the treatmentof MS, there are some patients who present an especiallylow adherence, while their adherence to the DMD is opti-mal. Approximately 50% of these primary care drugs areantidepressants and hypnotics, which may explain the lowadherence of patients.

Sometimes, adherence to these drugs is lower than thetreatment itself for MS because patients do not perceiveenough improvement or because they believe that they areless important for being dispensed at the pharmacy. Thiscan cause an occasional drugs administration, motivated bythe situation or mental state of each patient, with adminis-tration only in case of need, although on the part of primarycare it is prescribed chronically.

Table 2. Average adherence according to the number of prescribed medications

SD: standard deviation; n: number of patients.

Drugs (average) SD Adherence, % (average) SD

No drugs (n=45) 0 0 0 0

<5 drugs (n=34) 1.2 1.9 89.9 20.3

Equal or > to 5 drugs (n=9) 6.7 1.7 96.1 2.2

Table 1. Adherence to the treatment of MS according to administration route

Route of administration

IM (n = 17) SC (n=22) Oral (n=47)

Adherence, % 97.5 96.1 98.8

SD 6.9 9.5 4.6

SD: standard deviation; n: number of patients; IM: intramuscular; SC: subcutaneous.


Ballester Martínez N, Rodríguez-Lucena FJ, Cano Cuenca N, Bonilla Peñarrubia R, Devesa García C, Candela Fajardo A, Arroyo Domingo E

Finally, for further analysis of the concomitant treat-ment, the registered adherence has been differentiated bet-ween: polymedicated patients (equal or >5 medications),non-polymedicated (<5 drugs) and without additional treat-ment. The inequality detected between the first two(96.1±2.2% vs. 89.9 ± 20.3%) could be due to the fact thatthe polymedicated patients are more aware in the drugs ad-ministration because they are multi-pathological and witha more established routine of administration, given the highnumber of prescribed drugs. However, 66.7% of polyme-dicated patients are around 50 years of age and 33.3% areelderly people who may be in charge of family membersand/or caregivers, which could influence their greater per-ception of the situation and, therefore, in its greater adhe-sion.

The limitations of the study have already been reflectedin this discussion. On the one hand, the small number ofpatients and the limitation to only six months of treatment,since these treatments have prescriptions of many years ofduration. On the other hand, the measure of adherencewith a single indirect method, since, being a cross-sectionalstudy, no interviews have been carried out with patients tosupplement with adherence data reported by patients,being this a possible continuation of the study.

CONCLUSIONThe results obtained are a cause for reflection due to thepotential clinical repercussion that the lack of adherencecan cause. They should motivate the hospital pharmacistand the community pharmacist to carry out joint pharma-ceutical care strategies through the development of actionsto improve adherence to medication. Therefore, in additionto control the drug dispensation of DMD, the pharmacistmust perform a comprehensive approach and focus atten-tion on the treatment of possible comorbidities or sympto-matic treatments.


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El graduado de Licenciatura en CienciasFarmacéuticas: roles desempeñados enlos ensayos clínicosSABORIDO MARTÍN L, SÁNCHEZ TEXIDÓ C, ÁLVAREZ GUERRA S, HERNÁNDEZ GONZÁLEZ ZCentro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana (Cuba)

RESUMENIntroducción: El ensayo clínico (EC) es la metodología queevalúa una terapéutica o intervención en humanos y cons-tituye un requisito para el registro sanitario de tecnologíassanitarias en general. En los EC es necesaria la participaciónde un equipo multidisciplinario. Uno de los integrantes deese equipo es el graduado de Licenciatura en Ciencias Far-macéuticas que rebasa el marco de la unidad de Farmaciapara integrarse al equipo de investigación. El objetivo delpresente trabajo fue detallar los roles que puede desempe-ñar dicho profesional en los ensayos clínicos.Materiales y métodos: Durante el año 2019 los autores delpresente trabajo encuestaron a 43 graduados en CienciasFarmacéuticas del Centro Nacional Coordinador de Ensayos

Clínicos (CENCEC) y a los 148 farmacéuticos responsables deEC en las provincias del país, también licenciados en CienciasFarmacéuticas. La entrevista fue personal y a partir de ella seelaboró el listado de las funciones que realiza cada uno deellos en relación con los EC. Las funciones descritas fueronclasificadas y resumidas en categorías con información similar.Esta clasificación fue llevada a cabo por especialistas delCENCEC autores del trabajo.Resultados: Se comprobó que el farmacéutico se desem-peña en más de una de las tareas esenciales a los EC.Conclusiones: El graduado de la Licenciatura en CienciasFarmacéuticas está capacitado para desempeñar diferentesroles en los EC y despliega una amplia gama de funcionesdentro de ese equipo.

Palabras clave: Ensayos clínicos, licenciado, Ciencias Farmacéuticas.

+ Lilia Saborido Martín w Calle 21 # 516 bajos entre D y E Vedado w La Habana (Cuba)8 [email protected]

SUMMARYIntroduction: Clinical trials (CT) are themethodology, which evaluate efficacyand safety of medical interventions inhumans and constitute an obliged requi-rement to sanitary authorization of me-dical or diagnostic products. Participationof a multidisciplinary equipment is man-datory. One member of such team is thegraduated on Pharmaceutical Sciencesgoing beyond the framework of the

Pharmacy unit to join the research team.The objective of the paper was to detailthe roles such professional can play in cli-nical trials.Materials and methods: During year2019, authors of this paper, interviewedthe 43 graduates pharmaceutics sciencesworking in the Clinical Trials’ NationalCoordinating Centre and interviewedthe 148 pharmaceutics responsible forCT in all over de country, all of them gra-

duates in pharmaceutics sciences. Theinterview was personal. The authors ofthis paper elaborated and summarized,in categories containing similar informa-tion. The list of all the functions the in-terviewed personnel referred they lookafter in relation to CT.Results: The graduate in pharmaceuticalsciences is involved in more than one ofthe responsibilities related to CT.Conclusions: The graduate in pharma-ceutical sciences is skilled enough toaccomplish to execute different rolesand functions in CT tasks.

Graduated in Pharmaceutical Sciences: rolesperformed in clinical trials

Key Words: Clinical trials, bachelor's degree, Sciences Pharmaceuticals.




Saborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, Hernández González Z

INTRODUCCIÓNEl ensayo clínico (EC) es la metodología que evalúa una te-rapéutica o intervención en humanos y constituye un requi-sito para el registro sanitario de tecnologías sanitarias engeneral1.

Uno de los mayores retos que enfrenta la industria mé-dico-farmacéutica y biotecnológica, una vez transcurrida laetapa de investigación preclínica, es la etapa de evaluaciónclínica2, la que incluye los estudios que involucren pacientes,ya sea en la elucidación de aspectos etiológicos, diagnósticos,terapéuticos o pronósticos. Las investigaciones clínicas quepermiten evaluar la utilidad y seguridad de agentes para eltratamiento y diagnóstico de las enfermedades, se conocencomo ensayos clínicos terapéuticos o diagnósticos, respecti-vamente, y son estudios prospectivos en seres humanos, que,en general, contrastan el efecto y seguridad de una interven-ción nueva con una control3.

Un EC diseñado y conducido adecuadamente es garan-tía de un resultado válido y útil para el registro y posteriorincorporación al arsenal terapéutico1. La participación depersonal debidamente entrenado resulta imprescindiblepara garantizar el cumplimiento del rol de cada uno de losmiembros del equipo de investigación. El investigador prin-cipal es el máximo coordinador del equipo de la investiga-ción y debe supervisar el desempeño de cada miembro delequipo de investigación4.

Uno de los integrantes del equipo de la investigación clí-nica es el graduado de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas.Los servicios farmacéuticos y el profesional de la especialidad,han de rebasar el marco de la unidad de Farmacia propia-mente dicha y de las actividades de almacenamiento, dispen-sación y elaboración de medicamentos para integrarse alequipo de investigación ocupando espacios tradicionalmentehuérfanos y especializándose en nuevas actividades que am-plían el horizonte de su dominio profesional5.

El objetivo de este trabajo es describir las diversas fun-ciones que puede desempeñar el licenciado en Ciencias Far-macéuticas en el desarrollo de las tareas de un EC.

MATERIALES Y MÉTODOSSe trata de un estudio descriptivo. Fue llevado a cabo en elCentro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos, en el año2019.

Para determinar el universo del presente trabajo se utilizóla plantilla de los 43 trabajadores del CENCEC que son licen-ciados en Ciencias Farmacéuticas y la descripción de los perfilesy las funciones de ellos en los departamentos de EC, Insumos,Comercialización y Cooperación Internacional, Atención a lared de Coordinación Nacional y Garantía de la Calidad.

En 148/151 (98,0%) de las 151 instituciones de salud enque el CENCEC conduce 48 EC se dispone de farmacéuticosresponsables y 32/151 (21,2%) de ellas, cuentan con coordi-nadores de investigación clínica, todos ellos son profesionalesgraduados de la Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas.

A todos los graduados mencionados en el párrafo anteriorse les realizó entrevista personal a partir de la cual se elaboróel listado de las funciones que realizaba cada uno de ellos.

Se elaboró un listado Excel para almacenar la informa-ción obtenida que fue procesada con el SPSS 19.0. Los datosse presentan en frecuencias absolutas y relativas.

Como se utilizó la información brindada por todos losparticipantes en cuanto a sus funciones específicas en los ECla probabilidad de omisión se reduce al mínimo. Los datos

fueron registrados en una modelo-encuesta con preguntascerradas y abiertas. Estas últimas fueron clasificadas y reuni-das en categorías con información similar. Esta clasificaciónfue llevada a cabo por los autores del presente trabajo.

El estudio no requirió la aprobación de los Comités deÉtica para la Investigación de las instituciones en cuestiónya que en ningún momento se trató información clasificadacomo restringida o confidencial.

RESULTADOSEn el CENCEC laboran 43 profesionales graduados de la ca-rrera de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas y su distri-bución por funciones se detalla en la tabla 1.

La mayor cantidad de profesionales de la especialidad enel CENCEC se desempeñan como asistentes de la investiga-ción clínica (AIC) y coordinadores provinciales (CP) que sonlas funciones más demandadas debido a la naturaleza de sutrabajo. Las otras tres funciones que desempeñan estos gra-duados constituyen procesos de apoyo a la actividad.

Las principales funciones que desempeñan los profesiona-les de farmacia se presentan resumidas a continuación:

Asistente de investigación clínica (AIC)Confecciona el protocolo de EC, el plan de inclusión de pa-cientes y monitoreo. Prepara y mantiene actualizada la do-cumentación de la carpeta del EC, evalúa y selecciona lossitios clínicos e investigadores. Además, identifica con elmonitor, el investigador principal los insumos y los recursosnecesarios.

Coordina los talleres de unificación de criterios, actuali-zación o de discusión de informe final, visitas de conducciónde los EC, participa en las auditorias o inspecciones, y pro-pone las acciones correctivas a los problemas o deficienciasque se planteen.

Participa en el proceso de confección del informe parcial/final de cada EC, su responsabilidad y garantiza la entrega alpromotor de la documentación generada durante la conduc-ción del EC, y que se realice el reporte de eventos adversosde acuerdo a lo estipulado por la Agencia Reguladora.

Coordinador provincial de ensayos clínicosParticipa en la elaboración del cronograma de visitas geren-ciales a sitios clínicos y actividades de control de los EC. Daseguimiento a las acciones de perfeccionamiento de los Co-mités de Ética de la Investigación. Completa toda la documen-tación: CV, convenios, conexión, certificación, cronogramasde reuniones y supervisión de las acciones a desarrollar.

Confecciona y controla los procedimientos normalizadosde trabajo vinculados a los ensayos clínicos y controla losplanes de acciones correctivas y preventivas.

Actualiza los expedientes de las unidades del SistemaNacional de Salud, realiza el levantamiento de todos los ECque se ejecutan en las instituciones y participa en las reu-niones de chequeo de la marcha de los EC y elabora el in-forme con las dificultades detectadas. Establece relacionesde trabajo para viabilizar soluciones a los problemas.

Especialista en gestión de la calidad Interpreta los documentos regulatorios y revisa periódica-mente los procedimientos normalizados de trabajo y planificay ejecuta auditorías a: sitios de investigación, documentaciónde los EC, manejo de datos y estadística y a los coordinadoresprovinciales de EC.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:41-44 / ORIGINALES / 43El graduado de Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas: roles desempeñados en los ensayos clínicos

Controla el cumplimiento del Sistema de Gestión de la Ca-lidad (SGC), realiza auditorías y además, participa en las acti-vidades de supervisión y control del mantenimiento del SGC.

Especialista de asuntos regulatoriosConduce los trámites regulatorios en el CENCEC una vez re-cibida la solicitud de servicio científico-técnico y efectúa la co-municación pertinente al producto de estudio, consultas,contratos o pedidos y, modificaciones incluyendo sus quejas.

Asegura la completitud de la información que el CentroPromotor debe presentar a la Agencia Reguladora y, me-diante dictamen, recomienda la aprobación o no de la solici-tud de servicio científico-técnico. Comunica al departamentode EC la aceptación del servicio y solicita la asignación delequipo del trabajo del CENCEC.

Coordina con el Centro Promotor las reuniones, trámitescontractuales, evalúa la satisfacción de los clientes y desarrollalas asesorías que se soliciten al CENCEC, examina y actualizael estado regulatorio del EC.

Responsable de insumos médicos Elabora con otros profesionales la ficha de costo de los EC,controla y archiva la documentación de las gestiones decompra y distribución de recursos.

Participa en las visitas de evaluación y realiza las gestio-nes de compra de los recursos mediante contacto con losproveedores y hace entrega los productos adquiridos al al-macén del CENCEC, deja constancia de su entrega y con-trola la salida del producto del almacén de medicamentos.Mantiene el control de la distribución del medicamento enestudio por paciente para cada EC.

Funciones del farmacéutico responsable en el sitioclínico de investigaciónConoce los protocolos de EC en que participa, las buenasprácticas clínicas y los procedimientos normalizados de tra-bajo de la institución

Vela por la calidad e integridad del producto de investi-gación. En caso de EC con cegamiento garantiza la custodiadel mecanismo de enmascaramiento y preserva todo el pro-ducto sobrante para proceder según lo dispuesto5.

Coordinador de la investigación clínica (CIC) en el sitioAsiste al investigador principal para la inclusión de pacientesen los diferentes EC y asegura el cumplimiento del protocolo,las normas de buena práctica clínica y la legislación vigente.

Coordina, facilita y prepara las visitas de los monitores,asiste a visitas de pre-selección, visitas de inicio y atiende almonitor durante estas visitas. Conoce y controla el calen-dario de pruebas de los protocolos asignados, sobre todofarmacocinéticas, farmacodinámicas, genómicas y radioló-gicas de cada paciente.

Registra e introduce los datos en los diferentes cuader-nos de recogida de datos (papel o electrónico) y resuelve lasdiscrepancias de los datos detectadas por ellos o en las visi-tas de monitoreo. Informa al promotor, antes de 24 horas,los eventos adversos graves que se presenten.

DISCUSIÓNLos EC constituyen una fase en la evaluación clínica de unproducto que representa un serio problema por el esfuerzoy el costo que demanda en relación a las etapas previas dedesarrollo del mismo. Los EC involucran disímiles participan-tes y escenarios que tienen roles decisivos: el promotor de lainvestigación (centro de investigación o desarrollo) que re-presenta al producto, la organización de investigación porcontrato que garantiza el rigor científico, ético y metodoló-gico del EC, los sitios clínicos (instalaciones asistenciales consus investigadores y co-investigadores) que ejecutan el estu-dio y la autoridad sanitaria regulatoria, que autoriza la reali-zación de la investigación y otorga el registro del productopara su comercialización6.

Una debilidad del presente trabajo es que no fue posiblecontrastar los resultados aquí obtenidos con los de otros es-tudios con temática similar dado que no se encontraron re-ferencias sobre el mismo contenido. En general, no selocalizaron publicaciones sobre el rol del farmacéutico enlos ensayos clínicos. Por lo tanto, una fortaleza de este tra-bajo sería que los resultados expresados constituyen unaaproximación a las tareas que puede realizar dicho profe-sional en los EC. En este sentido, el objetivo del estudio fuecumplido.

Los graduados en Ciencias Farmacéuticas pueden pro-yectar, administrar y realizar labores técnicas y organizativasen los servicios farmacéuticos en general7.

La participación del farmacéutico en el desarrollo de ta-reas que evalúan la eficacia o eficiencia clínica del productode investigación en cualquier etapa de su desarrollo: indus-tria, control de la calidad, información científico-técnica, co-mercialización y otras, lo han transformado en un personalcientífico necesario en la ejecución de estudios clínicos,entre otros trabajos de investigación médica8.

Tabla 1. Licenciados en Ciencias Farmacéuticas según la función en el CENCEC

Función Profesionales (n/%)

Asistente de investigación clínica 21 (48,8)

Coordinador provincial de EC 15 (34,9)

Especialista en gestión de la calidad 3 (7,0)

Responsable de insumos 3 (7,0)

Especialista de asuntos regulatorios 1 (2,3)

Total = 100,0% 43

Fuente: modelo-encuesta.


Saborido Martín L, Sánchez Texidó C, Álvarez Guerra S, Hernández González Z

Los farmacéuticos que se desenvuelven como CIC cons-tituyen el sostén básico en que se apoya el investigador clí-nico para garantizar el cumplimiento de las buenas prácticasclínicas (BPC)9.

A modo de resumen se puede afirmar que el farmacéu-tico es un elemento clave para el correcto desarrollo de lastareas vitales para el EC. Al contar los sitios clínicos con far-macéuticos integrados al equipo de investigación se contri-buye, no sólo a incorporar los requerimientos del ensayoclínico a la práctica médica habitual, sino también a la reso-lución de los problemas que surgen y a elevar la calidad delas investigaciones y de la asistencia médica que se brindaa los pacientes; su existencia no es sólo un reto sino una ne-cesidad real.

CONCLUSIONESSe logró la descripción de las funciones que desempeñan loslicenciados en Ciencias Farmacéuticas en el CENCEC y en lared de coordinación de EC en las instituciones que los llevana cabo.

RECOMENDACIÓN Los resultados de este trabajo constituyen un acercamientoa las tareas que puede realizar el licenciado en Ciencias Far-macéuticas en los EC. Dar a conocer esta información a losalumnos del último de la carrera puede orientar a los futurosprofesionales hacia un nuevo perfil laboral.


BIBLIOGRAFÍA1. Calva-Mercado JJ. Estudios clínicos experimentales. Sal Púb Méx. 2000;42(4).2. Pascual MA, Jiménez G, Fors M, et al. La Organización de los Ensayos Clí-nicos en Cuba: Influencia en el desarrollo de los productos de la Industria Mé-dico-Farmacéutica y Biotecnológica y en el Sistema de Salud de Cuba. PremioAnual de la Salud, Concurso Nacional. Enero 2010.3. Friedman LM, Furberg CD, De Mets DL. Fundamentals of clinical trials. 2daed. Littleton: PSG publishing company, 1985.4. Rodríguez Rivas M, Pérez Machín M, Méndez Triana R. El rol del farmacéuticoen los ensayos clínicos: un factor imprescindible para la calidad de la investigación.Carta al Director. Disponible en: http://www.revactamedicacentro. sld.cu/index.php/amc/article/download/464/625. Consultado en febrero 10, de 2019.5. Marrero Machado M, Companionis de la Cruz I. Buenas prácticas de far-macia en ensayos clínicos de oncología. Experiencia de un año. Medisan [serieen Internet]. 2005 [citado 12 Sept 2009];9(4): [aprox. 3 p.]. Disponible en:http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol9_4_05/san04405.htm.6. Peña Amador D, Pascual MA, Soto G, et al. Manual de preparación para lacertificación de sitios clínicos, para la realización de ensayos clínicos, en servicioshospitalarios y otras unidades asistenciales del SNS. Centro Nacional Coordi-nador de Ensayos Clínicos. La Habana: Ministerio de Salud Pública; 2006. 7. Disponible en https://ecured.cu › Licenciatura_en_Ciencias_Farmacéutica.Consultado en marzo 2019.8. Disponible en www.juventudrebelde.cu › licenciatura-en-ciencias-farma-céuticas. Consultado en marzo 2019.9. Norma de Buena Práctica Clínica. Guía de la Conferencia Internacional deArmonización; 1996.



Lesão renal aguda no tratamentoconcomitante de vancomicina compiperacilina/tazobactamCOUTINHO CABRAL A Farmacêutico hospitalar. Hospital Sousa Martins – ULS Guarda (Portugal)

RESUMOObjectivos: Avaliar a incidência de lesão renal aguda em pa-cientes que recebem tratamento concomitante com vanco-micina e piperacilina/tazobactam, em comparação comgrupos de pacientes tratados com ambos os antibióticos iso-ladamente ou com vancomicina associada a meropenem.Métodos: Foram definidos 4 grupos de estudo constituídospor pacientes submetidos aos seguintes regimes de antibio-terapia nos últimos 2 anos: um grupo tratado concomitante-mente com vancomicina e piperacilina/tazobactam; um grupotratado apenas com piperacilina/tazobactam; um grupo depacientes tratados apenas com vancomicina; um grupo tra-tado com a associação vancomicina e meropenem.Para cada paciente nos grupos de estudo, foram analisadosos valores de creatinina sérica imediatamente antes do iníciode cada tratamento e após o término do mesmo.Foi elaborada uma base de dados na qual foram identificadosos pacientes, idade, data de início e término do tratamento,valores iniciais e finais de creatinina sérica assim como res-pectivas diferenças.Os pacientes foram seleccionados de acordo com os seguin-tes critérios de elegibilidade: duração do tratamento supe-rior a 72 horas e com valores disponíveis de creatinina séricaimediatamente antes e após o tratamento.Este estudo utiliza a classificação KDIGO, que define lesãorenal aguda quando um dos seguintes critérios é encontrado:- Aumento da creatinina sérica maior ou igual a 0,3 mg/dLem 48 horas;- Aumento da creatinina sérica maior ou igual a 1,5x o valor

de referência, que se sabe ou presume-se que tenha oco-rrido dentro de uma semana;- Débito urinário inferior a 0,5 ml/kg/h por mais de 6 horasconsecutivas.Resultados: Os resultados obtidos para as amostras analisadasindicam que 30,8% dos pacientes tratados com a combinaçãovancomicina+piperacilina/tazobactam desenvolveram lesãorenal aguda; a amostra com tratamento único com piperaci-lina/tazobactam apresentou 12% de casos; os grupos tratadoscom vancomicina isoladamente e com vancomicina associadaa meropenem revelaram uma incidência de 7,1%.Discussão/conclusões: Os resultados obtidos confirmam que háum aumento da incidência de lesão renal aguda em pacientessubmetidos ao tratamento concomitante com vancomicina epiperacilina/tazobactam, comparativamente a pacientes trata-dos com vancomicina ou piperacilina/tazobactam isoladamenteou até com a associação vancomicina+meropenem.Embora a associação entre lesão renal aguda e o tratamentoconcomitante com vancomicina e piperacilina/tazobactamseja conhecida e alvo de estudos recentes em vários países,ainda não foi desenvolvido um trabalho de pesquisa nestaárea em Portugal, apesar de se tratar de uma opção tera-pêutica muitas vezes considerada nos hospitais nacionais.Perante uma situação de antibioterapia empírica, sempreque possível, a combinação de vancomicina+piperacilina/ta-zobactam deve ser evitada e substituída por outras alterna-tivas mais seguras, particularmente em pacientes cominsuficiência renal ou tratados concomitantemente com fár-macos potencialmente nefrotóxicos.

Palavras-chave: Vancomicina, piperacilina/tazobactam, meropenem, lesão renal aguda, creatinina.

+ António Coutinho Cabral w Serviços Farmacêuticos - Hospital Sousa Martins – ULS Guarda w Avenida Rainha D. Amélia w 6300-035 Guarda (Portugal)8 [email protected]




Coutinho Cabral A

INTRODUÇÃOAs infecções nosocomiais são uma problemática a nível hos-pitalar, não só pela morbilidade e mortalidade associadas,mas também pela despesa que implicam em termos de re-cursos hospitalares. A maior susceptibilidade dos doentesde risco e o aparecimento de agentes cada vez mais resis-tentes aos antibióticos disponíveis são factores determinan-tes para a sua gravidade.

A necessidade de recorrer, na maior parte dos casos, aassociações entre dois ou mais antibióticos de modo a com-bater este tipo de infecções, abre novas janelas de discussão,sobretudo pela possibilidade de ocorrência de novas inter-acções ou efeitos adversos, que não eram conhecidos ouatribuídos a cada um dos antibióticos quando utilizados emregime de monoterapia.

A associação de vancomicina+piperacilina/tazobactam(frequentemente prescrita e uma das mais visadas em estu-dos recentes, a nível mundial, sobre a incidência de lesãorenal aguda), estará associada a um aumento dos valores decreatinina sérica em pacientes submetidos a este tratamentocom consequente indução de nefrotoxicidade1,5,7,12-14.

A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo que é ac-tivo principalmente contra bactérias gram positivas, in-cluindo o staphylococcus aureus resistente à meticilina(MRSA), sendo utilizada em regime de associação com ou-tros antibióticos, como por exemplo a piperacilia/tazobactam(antibiótico de amplo espectro com actividade antipseudo-monas)1.

Um dos aspectos a ser considerado aquando a prescriçãode um antibiótico, prende-se com a necessidade de averi-guar a necessidade de ajuste de dose de acordo com a fun-

ção renal do paciente, e/ou a presença de outros fármacosque, quando administrados concomitantemente, possamprovocar algum tipo de lesão.

A lesão renal aguda (LRA) é definida como sendo o de-clínio abrupto da função de filtração renal (da capacidade ex-cretora do rim), levando a um aumento transitório decreatinina e corpos nitrogenados de ureia no sangue. É acom-panhada frequentemente de oligúria e distúrbios hidroelec-trolíticos2,3.

Considerando que uma associação entre vancomicina enefrotoxicidade está bem documentada4, a piperacilina/ta-zobactam não é comumente associada a este tipo de lesão.No entanto, estudos recentes têm vindo a referir um au-mento da nefrotoxicidade associada ao uso concomitantede ambos os antibióticos5-7. Um mecanismo proposto é anefrite intersticial aguda associada à penicilina (incluindoagentes semi-sintéticos, como a piperacilina/tazobactam),que pode aumentar a nefrotoxicidade associada à vanco-micina8,9.

Embora o mecanismo que esteja na base do desenvol-vimento de lesão renal aguda na terapia conjunta de van-comicina com piperacilina/tazobactam ainda não sejatotalmente conhecido, algumas hipóteses têm sido con-sideradas: a lesão renal pode ocorrer como resultado denefrite intersticial subclínica causada por piperacilina/tazo-bactam, que é aumentada pelo stresse oxidativo induzidopela vancomicina6; a piperacilina/tazobactam pode ser res-ponsável pela diminuição da depuração da vancomicina, le-vando à sua acumulação no nefrónio7,10. No entanto, nãohá nenhuma evidência experimental capaz de fundamentaressas hipóteses.

SUMMARYObjectives: Evaluate the incidence ofacute renal injury in patients receivingconcomitant treatment with vancomy-cin and piperacillin/tazobactam, com-pared to groups of patients treatedwith both antibiotics alone or withvancomycin associated to merope-nem. Methods: Were defined 4 study groupsconsisting of patients submitted to thefollowing antibiotic treatment regimensin the last 2 years: one group concomi-tantly treated with vancomycin and pipe-racillin/tazobactam; a group treated onlywith piperacillin/tazobactam; a group ofpatients treated with vancomycin alone;a group treated with vancomycin andmeropenem in combination.For each patient in the study groups,serum creatinine values were analyzed im-mediately prior to the start of each treat-ment and after the end of treatment.A database was elaborated in whichpatient identification, age, start andend date of treatment, initial and final

serum creatinine values as respectivediferences, were established.Patients were selected according to thefollowing eligibility criteria: treatmentduration greater than 72 hours and withavailable serum creatinine values imme-diately before and after treatment.This study uses the KDIGO classification,which defines acute kidney injury whenone of the following criteria is found:- Increased serum creatinine greater thanor equal to 0.3 mg/dL within 48 hours;- Increased serum creatinine greaterthan or equal to 1.5x the referencevalue, which is known or presumed tohave occurred within one week;- Urine output less than 0.5 ml/kg/hrfor more than 6 consecutive hours.Findings: The results obtained for theanalyzed samples indicate that 30.8%of the patients treated with the com-bination vancomycin+piperacillin/ta-zobactam developed acute renalinjury, whereas the sample with a sin-gle treatment with piperacillin/tazo-bactam presented 12% of cases and

the vancomycin groups alone and van-comycin plus meropenem showedboth an incidence of 7.1%.Discussion/conclusions: The results ob-tained, confirm the tendency to increasethe incidence of acute renal injury in pa-tients submitted to concomitant treat-ment with vancomycin and piperacillin/tazobactam compared to patients trea-ted with vancomycin or piperacillin/ta-zobactam alone, or with the associationvancomycin+meropenem.Although the association between acuterenal injury and concomitant treatmentwith vancomycin and piperacillin/tazo-bactam is known and has been the tar-get of several recent studies in somecountries, a research work in this fieldhas not yet been developed in Portugal,especially when it is a therapeutic optionoften considered in national hospitals.In the context of empiric antibiotic the-rapy, whenever possible, the combinationof vancomycin+piperacillin/tazobactamshould be avoided and replaced by othersafer alternatives, particularly in patientswith impaired renal function or treatedconcomitantly with potentially nephroto-xic drugs.

Acute kidney injury in the concomitant treatmentof vancomycin with piperacillin/tazobactam

Key Words: Vancomycin, piperacillin/tazobactam, meropenem, acute renal injury, creatinine.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:45-48 / ORIGINALES / 47Lesão renal aguda no tratamento concomitante de vancomicina com piperacilina/tazobactam

A incidência de lesão renal aguda em pacientes subme-tidos a tratamento concomitante de vancomicina com me-ropenem também está documentada em alguns estudos,sendo mais elevada do que em pacientes que recebem tra-tamento único com meropenem (carbapenem de largo es-pectro, activo contra microorganismos gram positivos e gramnegativos, aeróbios e anaeróbios)11-13. Atendendo ao factoda associação vancomicina+meropenem ser outra das opçõesterapêuticas, também comumente utilizada, no tratamentoempírico de infecções bacterianas e nosocomiais, já foi de-monstrado que é menos nociva para a função renal do quea associação vancomicina+piperacilina/tazobactam14.

A recolha dos valores séricos de creatinina para cada pa-ciente, antes e após cada tratamento em análise15, permiteavaliar de que forma cada um dos fármacos isoladamente(vancomicina e piperacilina/tazobactam) e em associação, po-derão estar na base de uma maior incidência de lesão renalaguda. Também será interessante perceber de que forma aassociação vancomicina+meropenem (caso a situação clínicao permita), possa apresentar menor risco de nefrotoxicidadedo que a associação vancomicina+piperacilina/tazobactam.

MÉTODOFoi realizado um estudo retrospectivo de coorte, que implicou arecolha de dados de pacientes internados no Hospital SousaMartins da Guarda ao longo de 2 anos (Abril de 2017 a Marçode 2019), e que foram submetidos aos tratamentos em análise.

Foi elaborada uma base dados na qual constam a iden-tificação dos pacientes, idade, data de início e fim de trata-mento, valores de creatinina sérica inicial e final assim comoas respectivas diferenças.

A informação foi obtida para cada paciente, tanto noque diz respeito à antibioterapia instituída durante o inter-

namento como a duração de cada tratamento, através doprograma de prescrição electrónica GHAF.

Os pacientes (222) foram seleccionados obedecendo aosseguintes critérios de elegibilidade: duração do tratamentosuperior a 72 horas e com valores analíticos de creatinina sé-rica disponíveis, imediatamente antes e após o tratamento.

Os valores de creatinina sérica foram consultados noprograma informático modulab.

A partir da amostra total (222 pacientes, 123 ho-mens e 98 mulheres, com uma média de idades de79,93 – desvio padrão de 12,64) foram definidos 4 gru-pos: grupo de vancomicina+piperacilina/tazobactam(A - 39 pacientes); grupo de piperacilina/tazobactam(B - 99 pacientes), grupo de vancomicina (C - 56 pa-cientes) e grupo de vancomicina+meropenem (D - 28pacientes). A duração média de tratamento foi de 6,74dias no grupo A (desvio padrão de 3,34); média de7,69 dias no grupo B (desvio padrão de 1,70); médiade 11,65 dias no grupo C (desvio padrão de 5,); médiade 11,18 dias no grupo D (desvio padrão de 6).

Este estudo utiliza a classificação diagnóstica KDIGO15,que define lesão renal aguda quando um dos seguintes cri-térios é encontrado:

- Aumento de creatinina sérica maior ou igual a 0,3mg/dL dentro de 48 horas;

- Aumento de creatinina sérica maior ou igual a 1,5x ovalor de referência, o qual é conhecido ou presumido quetenha ocorrido dentro de uma semana;

- Débito urinário inferior a 0,5 ml/kg/hr por mais de 6horas consecutivas.

RESULTADOSOs resultados são apresentados nas tabelas 1 e 2, e na Figura 1.

Tabela 1. Frequências absolutas e relativas de pacientes que evidenciaram lesão renal aguda em cada grupo de tratamento

Tabela 2. Significado estatístico dos resultados obtidos

Lesão renal aguda

Grupo

Creatinina sérica

Total1,5 a 1,9 vezes o basal ouaumento ≥ 0,3 mg/dL 2,0 a 2,9 vezes o basal 3,0 vezes o basal ou

aumento de 4,0 mg/dL

fi fi (%) fi fi (%) fi fi (%)

A 9 23,10 2 5,13 1 2,56 12 30,79

B 10 10,10 2 2,02 0 0 12 12,12

C 4 7,14 0 0 0 0 4 7,14

D 1 3,55 1 3,55 0 0 2 7,10

Grupo Média das diferenças entre Cr final e Cr inicial Desvio padrão Erro padrão

A 0,216 0,818 0,133

B -0,107 0,644 0,065

C 0,026 0,236 0,032

D -0,045 0,315 0,061


Coutinho Cabral A

DISCUSSÃOPerante os resultados obtidos, é possível confirmar que existeuma tendência de aumento da incidência de lesão renalaguda em pacientes submetidos a tratamento concomitantecom vancomicina e piperacilina/tazobactam (30,8%), com-parativamente a pacientes tratados apenas com vancomicina(7,1%), piperacilina/tazobactam (12%) e vancomicina+me-ropenem (7,1%).

Embora a ocorrência de lesão renal aguda na associaçãode vancomicina a piperacilina/tazobactam tenha sido alvo devários estudos nos últimos anos, a sua prescrição continua aser uma prática comum, e como tal, a pertinência desde es-tudo deve ser analisada pela inexistência de estudos em Por-tugal sobre esta relação, assim como pelo desconhecimentoda mesma por parte de muitos profissionais de saúde.

Este trabalho pretende, acima de tudo, alertar para a im-portância de serem consideradas outras opções terapêuticasem pacientes cuja resistência a antibióticos seja uma possibi-lidade, nomeadamente vancomicina associada a uma cefa-losporina antipseudomona (preferencialmente a cefepima,cuja associação já demonstrou eficácia em infecções multi-re-sistentes e com uma menor incidência de efeitos adversos) ouum carbapenem antipseudomona, cuja segurança, em termosde nefrotoxicidade, também ficou demonstrada5,6,10,12-14.

Quando a única alternativa terapêutica viável for a asso-ciação vancomicina+piperacilina/tazobactam, a função renaldeve ser monitorizada minuciosamente, sobretudo em pa-cientes com função renal diminuída ou tratados concomitan-temente com fármacos potencialmente nefrotóxicos.

O estudo em questão apresenta algumas limitações epode estar sujeito a alguns vieses ou factores de confusão(um estudo prospectivo no qual fosse possível controlartodas as variáveis seria indubitavelmente mais rigoroso).

A dimensão da amostra em análise (seria interessanteum estudo que envolvesse várias instituições hospitalaresnacionais em simultâneo), o período de tempo a que se re-fere (apenas 2 anos), o facto do distrito da Guarda possuiruma população envelhecida (pacientes com múltiplas pato-logias associadas e polimedicados, logo maior risco de inter-acções medicamentosas e reacções adversas), são factoresque devem ser tidos em conta na interpretação dos resul-tados. Além disso, o grupo de pacientes submetidos a tra-tamento com piperacilina/tazobactam é mais heterogéneoem termos do tipo de internamento, na medida em que éconstituído tanto por pacientes internados em serviços ci-rúrgicos (cirurgia geral e ortopedia) como em serviços mé-dicos (medicina interna e pneumologia), ao passo que osrestantes grupos em análise reportam maioritariamente a

pacientes internados na medicina interna com diferenteperfil clínico e farmacológico.

Conflito de interesses: Os autores declaram não haver con-flito de interesses.

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Figura 1. Comparativo da incidência de lesão renal aguda entre as amostras em análise

vancomicina+meropenem

vancomicina

Lesão renal aguda (%)

7,1 7,112,1

30,8

piperacilina/tazobactam

vancomicina+piperacilina/tazobactam

40

30

20

10

0



Monitorización farmacocinética deterapias biológicas en enfermedadinflamatoria intestinalALAÑÓN PARDO MM1, RONCERO GARCÍA-ESCRIBANO O2, BERNARDOS MARTÍN E2, LEGAZ HUIDOBRO ML2, MORENO LÓPEZ MP2, VALENZUELA GÁMEZ JC1

1 Servicio de Farmacia2 Servicio de Digestivo

Hospital General La Mancha – Centro (Alcázar de San Juan). Ciudad Real (España)

RESUMENObjetivo: Analizar la actividad desarrollada por un equipomultidisciplinar formado por farmacéuticos, digestólogos yanalistas clínicos para la monitorización farmacocinética(TDM) de terapias anti-TNFα en la enfermedad inflamatoriaintestinal (EII).Métodos: Estudio observacional prospectivo (enero–diciem-bre 2019) de las interconsultas de TDM de anti-TNFα (infli-ximab/adalimumab) en pacientes adultos con EII, solicitadaspor digestólogos a la Unidad de Farmacocinética Clínica(UFC) del Servicio de Farmacia de un hospital general. Lasconcentraciones séricas (Cs) de anti-TNFα fueron cuantifica-das en el Laboratorio de Análisis Clínicos mediante cromato-grafía de flujo lateral. Cuando las Cs fueron indetectables, seanalizó la presencia de anticuerpos anti-fármaco (AAF).La UFC realizó recomendaciones en base a la correcta inter-pretación de las Cs de anti-TNFα, algoritmos terapéuticos ymodelos farmacocinéticos poblacionales implementados en

el programa informático de ajuste bayesiano MW-Pharm++®. Resultados: Se solicitaron interconsultas para 84 pacientes(81,0% enfermedad de Crohn, 8,3% AAF positivos) con in-fliximab (46,4%) ó adalimumab (53,6%). 64,3% recibía otrosinmunomoduladores (IMM) concomitantes. 63 interconsultas(75,0%) se relacionaron con monitorización ‘pro-activa’ (op-timizar tratamiento); el resto fueron ‘re-activas’ a fallo tera-péutico. Se observaron Cs de anti-TNFα subterapéuticas en36,9% de pacientes, terapéuticas en 39,3% y supraterapéu-ticas en 23,8%. Las Cs subterapéuticas/indetectables fueronsignificativamente (p≤0,004) más frecuentes en pacientes tra-tados con infliximab versus adalimumab (64,1% vs. 13,3%);y en ‘no-adherentes’ versus ‘sí-adherentes’ al IMM concomi-tante (85,7% vs. 25,5%). Conclusiones: En estos pacientes, la TDM de anti-TNFα es fre-cuentemente ‘pro-activa’. Existe gran variabilidad en las Cs deanti-TNFα, explicada en parte por el fármaco anti-TNFα y laadherencia al IMM.

Palabras clave: Monitorización farmacocinética, infliximab, adalimumab, enfermedad inflamatoria intestinal.

+ María del Mar Alañón Pardo w Avenida de la Constitución, 3 w 13600 Alcázar de San Juan, Ciudad Real (España)8 [email protected]

SUMMARYObjective: To analyze the activity develo-ped by a multidisciplinary team of phar-macists, digestive specialists and clinicalanalysts for the therapeutic drug monito-ring (TDM) of anti-TNFα therapies in in-flammatory bowel disease (IBD).Methods: A prospective observationalstudy (January-December 2019) was con-ducted of referrals from digestive specia-lists to the Clinical Pharmacokinetics Unit(CPU) of our general hospital for the TDMof anti-TNFα drugs (infliximab/adalimu-mab) in adults with IBD. Serum anti-TNFαconcentrations were quantified in our Cli-nical Analysis Laboratory using lateral flow

chromatography. When concentrationswere undetectable, the presence of anti-drug antibodies (ADAs) was analyzed.CPU recommendations were based onthe correct interpretation of anti-TNFαconcentrations, therapeutic algorithms,and populational pharmacokinetic mo-dels implemented using MW-Pharm++®

software. Results: Referrals were received for 84patients (81.0% with Crohn’s disease,8.3% with ADAs) treated with inflixi-mab (46.4%) or adalimumab (53.6%);64.3% were also treated with conco-mitant immunomodulators (IMMs).Sixty-three referrals (75.0%) were for

proactive monitoring (treatment optimi-zation) and the remainder for reactivemonitoring after therapeutic failure.Anti-TNFα concentrations were subthe-rapeutic in 36.9% of patients, therapeu-tic in 39.3%, and supratherapeuticin 23.8%. Subtherapeutic/undetectableconcentrations were significantly morefrequent (p≤0.004) in patients treatedwith infliximab versus adalimumab(64.1% vs.. 13.3%) and in concomitantIMM non-adherents versus adherents(85.7% vs. 25.5%). Conclusions: Anti-TNFα TDM is fre-quently proactive in patients with IBD.The wide variability in anti-TNFα con-centrations is in part explained by thetype of anti-TNFα drug and adherenceto IMM.

Pharmacokinetic monitoring of biological therapiesin inflammatory bowel disease

Key words: Pharmacokinetic monitoring, infliximab, adalimumab, inflammatory bowel disease.




Alañón Pardo MM, Roncero García-Escribano O, Bernardos Martín E, Legaz Huidobro ML, Moreno López MP, Valenzuela Gámez JC

INTRODUCCIÓNLa terapia biológica dirigida frente al factor de necrosis tu-moral alfa (anti-TNFα) ha supuesto un cambio importanteen el manejo de enfermedades crónicas inmunomediadas,como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Sin em-bargo, existe elevada variabilidad en la respuesta clínica: el15-20% de pacientes no responde a la terapia de inducción(falta de respuesta primaria), y hasta el 60% pierde la res-puesta inicial con el tiempo (pérdida de respuesta secunda-ria)1-4. La falta de respuesta puede deberse a una eliminaciónacelerada del fármaco (fallo farmacocinético), ó porque sumecanismo de acción no está dirigido a la principal diana te-rapéutica (fallo farmacodinámico).

Múltiples publicaciones científicas han puesto de mani-fiesto una correlación entre las concentraciones séricas defármacos anti-TNFα y la respuesta terapéutica en pacientescon EII5-8. Asimismo, la dosificación basada en concentra-ciones séricas ha sido relacionada con mejores resultadosterapéuticos frente a la dosificación empírica7,8.

Sin embargo, las concentraciones séricas de anti-TNFαpueden afectarse por su elevada variabilidad farmacocinéticainterindividual. Debido a su naturaleza proteica, estas terapiasbiológicas pueden producir inmunogenicidad. La aparición deanticuerpos anti-fármaco (AAF) se ha relacionado con la for-mación de imununocomplejos que aceleran el aclaramientoplasmático de los fármacos, disminuyendo sus concentracio-nes séricas y su efecto terapéutico. Asimismo, los AAF deno-minados ‘neutralizantes’ bloquean el lugar de unión delfármaco al TNFα, reduciendo su actividad farmacológica. Encambio, el uso concomitante de fármacos inmunomodulado-res (IMM) ha sido relacionado con menor formación de AAF9.Otros factores que pueden modificar la eliminación de los fár-macos anti-TNFα en los pacientes son: el sexo, el índice demasa corporal (IMC), la carga inflamatoria o extensión y gra-vedad de la enfermedad, y la existencia de polimorfismos ge-néticos en el sistema retículo-endotelial implicado en elcatabolismo de estos fármacos9,10. En este sentido, la intro-ducción de modelos farmacocinéticos predictivos ayudaría ala correcta interpretación de concentraciones séricas y la indi-vidualización posológica.

La falta de adherencia terapéutica constituye un pro-blema prioritario para la Organización Mundial de la Salud,debido a su elevada prevalencia en pacientes con enferme-dades inmunomediadas crónicas y a su relación con un peorcontrol de la enfermedad, un incremento de la morbimor-talidad y un incremento del gasto sanitario11. Se ha repor-tado hasta un 15% de pacientes ‘no-adherentes’ con EII,principalmente para terapias biológicas subcutáneas debidoal dolor de la inyección12. Otros autores han encontradopeor adherencia para los fármacos IMM concomitantes13.

La monitorización farmacocinética de terapias biológicas[therapeutic drug monitoring (TDM)] en pacientes con EIIpodría contribuir a la identificación temprana de fallos te-rapéuticos y su etiología, incluso antes de la manifestaciónde los síntomas clínicos. De esta manera, permitiría la opti-mización del tratamiento, especialmente importante en lospacientes con EII teniendo en cuenta las pocas alternativasterapéuticas cuando fracasan los anti-TNFα. Dado que lasterapias biológicas suponen un alto impacto económico, laTDM facilitaría el desescalado terapéutico en aquellos pa-cientes con buena respuesta sostenida y concentracionesséricas elevadas, reduciendo además la exposición innece-saria al fármaco y la iatrogenia del tratamiento. Asimismo,

la medición de concentraciones séricas de fármaco es unmétodo directo para evaluar la adherencia11.

Dada la reciente introducción de la técnica analítica ennuestro centro hospitalario, el objetivo principal de este es-tudio fue analizar la actividad de TDM de terapias anti-TNFα(infliximab o adalimumab) en pacientes con EII, desarrolladapor un equipo multidisciplinar formado por farmacéuticos,digestólogos y analistas clínicos. Los objetivos secundariosfueron analizar las concentraciones séricas basales de anti-TNFα y su implicación en la actitud terapéutica en los pa-cientes monitorizados.

MATERIAL Y MÉTODOSDiseño, población y ámbito del estudioEstudio observacional prospectivo (enero–diciembre 2019)de las interconsultas de los digestólogos solicitadas al Ser-vicio de Farmacia para la TDM de terapias biológicas (infli-ximab o adalimumab) en pacientes adultos con EII desde suimplantación en un hospital general universitario, con unapoblación adscrita de 122.383 habitantes y pertenecienteal Servicio de Salud de Castilla – La Mancha (España).

Circuito operativoSe desarrolló un equipo multidisciplinar formado por farma-céuticos, digestólogos y analistas clínicos para definir el cir-cuito de TDM y seleccionar las variables incluidas en lapetición electrónica al Servicio de Farmacia (“fármaco anti-TNFα”, “IMM concomitantes”, “diagnóstico”, “motivo depetición”, “fecha última dosis”, “fecha extracción mues-tra”, “peso corporal”, “talla”,“observaciones”) y en la pe-tición electrónica de pruebas de laboratorio al Servicio deAnálisis Clínicos [hemograma, concentraciones séricas deanti-TNFα, albúmina, proteína C reactiva (PCR) y calprotec-tina fecal (CPF)].

El mismo día que el paciente acudía a las consultas ex-ternas de Aparato Digestivo, su médico le entregaba el vo-lante del laboratorio, indicándole la fecha exacta de laextracción.

En las áreas de dispensación a pacientes externos y am-bulantes, el farmacéutico entregaba al paciente informaciónoral y escrita para la correcta extracción de concentracionesséricas valle (Cmin) de los fármacos anti-TNFα: el mismo díade la siguiente administración del fármaco, antes de su infu-sión intravenosa en el Hospital de Día (infliximab) ó antes desu inyección subcutánea (adalimumab). Asimismo, la adhe-rencia fue evaluada mediante dos métodos indirectos: 1) cál-culo a partir de registros electrónicos de dispensación de la“razón posesión de medicación” (MPR), definida como por-centaje de días cubiertos con medicación dispensada respectoal total de días con medicación prescrita; y 2) cuestionario deMorisky-Green. Los pacientes fueron considerados ‘adheren-tes’ a los anti-TNFα y/o IMM concomitantes cuando el MPRcalculado fue ≥80% y respondieron adecuadamente a todaslas preguntas del cuestionario.

Las concentraciones séricas de anti-TNFα fueron cuan-tificadas en el Laboratorio de Análisis Clínicos del hospitalmediante inmunocromatografía de flujo lateral en formatomonotest (Quantum Blue®). La presencia o ausencia de AAFsolamente fue determinada en caso de concentraciones in-detectables de infliximab (<0,4 µg/mL) o adalimumab (<1,3µg/mL) debido a la sensibilidad al fármaco de la técnica ana-lítica (“drug-sensitive”). Esta determinación fue realizada enun laboratorio externo, mediante enzimoinmunoensayo

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:49-57 / ORIGINALES / 51Monitorización farmacocinética de terapias biológicas en enfermedad inflamatoria intestinal

tipo sándwich: Matriks Biotek® (anticuerpos anti-infliximab)y Theradiag® (anticuerpos anti-adalimumab).

En la Unidad de Farmacocinética Clínica (UFC), el far-macéutico llevó a cabo la interpretación de la concentraciónsérica del fármaco y recomendaciones farmacocinéticas enbase a la estimación de parámetros farmacocinéticos y mo-delos poblacionales optimizados14-17, implementados en elprograma informático de ajuste bayesiano MW-Pharm++.

Las decisiones terapéuticas fueron tomadas en base aun algoritmo (Figura 1)9,18-21, considerando las concentra-ciones séricas del fármaco, inmunogenicidad y actividad dela EII, así como las recomendaciones farmacocinéticas y grá-ficas de predicción bayesiana registradas en la historia clí-nica electrónica.

VariablesPara cada paciente, se registraron variables sociodemográfi-cas [sexo (varón/mujer), edad], antropométricas (IMC), des-

criptivas de la enfermedad [tipo EII (enfermedad de Crohn/co-litis ulcerosa), afectación perianal fistulizante (sí/no), manifes-taciones extradigestivas (sí/no)], parámetros analíticos deactividad [albúmina, PCR, velocidad de sedimentación glo-merular (VSG) en suero y calprotectina en heces], farmacoló-gicas [fármaco anti-TNFα (infliximab/adalimumab, originaló biosimilar) y pauta posológica actual, fase de tratamiento(inducción/mantenimiento), IMM (azatioprina, 6-mercapto-purina, metotrexato) y corticoides concomitantes, terapiaprevia con anti-TNFα (sí/no), adherencia, efectos adversos],farmacocinéticas [concentración sérica de anti-TNFα, imu-nogenicidad (presencia o ausencia de AAF en suero), acla-ramiento plasmático (Cl), volumen de distribución (Vd) yvida media (t1/2) del fármaco anti-TNFα], motivos de inter-consulta [TDM ‘proactiva’ (control de inducción/manteni-miento) y ‘reactiva’ [falta de respuesta primaria, pérdida derespuesta secundaria ó efectos adversos)] y decisión tera-péutica tomada.

Figura 1. Algoritmo de actitud terapéutica con anti-TNFα en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinalen función de la respuesta al tratamiento, farmacocinética e inmunogenicidad

Buenarespuesta

Intensificardosis de

anti‐TNFαó

suspenderc,d

Mantenermisma pauta

posológica

1. Comprobaradherencia al

anti‐TNFα+/‐ IMM

2. Intensificardosis de

anti‐TNFα+/‐ añadir

IMM


anti‐TNFα+/‐ añadir

IMM

2. Cambiar aotro anti‐TNFα

+/‐ añadirIMM

1. Descartarsobreinfeccióno complicación

local.


anti‐TNFα +/‐añadir IMM

ócambiar diana

terapéutica

Desintensificardosis de

anti‐TNFα

1. Descartarsobreinfeccióno complicación

local

2. Cambiardiana

terapéutica

Pérdida derespuesta

AAFnegativos

AAFpositivos

Terapéuticasa Supraterapéuticasa

Buenarespuesta


Buenarespuesta


AAF: anticuerpos anti-fármaco; anti-TNFα: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CPF: calprotectina fecal; IMM: inmunomo-duladores; PCR: proteína C reactiva en suero.a: intervalos terapéuticos: infliximab: 3-10 µg/mL (límite superior 10-15 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante; 4-10µg/mL en semana 14). Adalimumab: 5-12 µg/mL (7,5-12 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante).b: concentraciones indetectables: concentraciones inferiores al límite detección de la técnica analítica (Quantum Blue®):<0,4 µg/mL (infliximab); <1,3 µg/mL (adalimumab). c: valorar suspender anti-TNFα (“vacaciones farmacológicas”) en pacientes que se mantienen en remisión clínica, biológica(CPF <250 µg/g; PCR sérica <0,5 mg/dL) y endoscópica durante al menos 12 meses. d: considerar criterios de alto riesgo (mal pronóstico): enfermedad perianal fistulizante, resección quirúrgica previa, terapiaprevia con anti-TNFα, requerimiento de corticoides durante los 6-12 meses previos, biomarcadores elevados (PCR ≥0,5mg/dL, CPF ≥250 µg/g), actividad endoscópica, ausencia de tratamiento IMM concomitante.Periodicidad de monitorización de concentraciones séricas de anti-TNFα en pacientes en seguimiento farmacocinético: Después de 2-3 meses si cambio posológico.Después de 2-3 meses si cambio en el tratamiento IMM concomitante.En cualquier momento si cambios significativos en la clínica o la actividad inflamatoria. Cada 6-12 meses en pacientes estables.

Subterapéuticasa

ó indetectablesb

Concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα



Análisis estadísticoPara el análisis descriptivo, las variables cuantitativas se ex-presaron en medidas de tendencia central y dispersión y lascualitativas, en frecuencias absolutas y relativas.

Para el análisis bivariante, se utilizó el test X2 de Pearsonpara comparar proporciones entre grupos ó el test exactode Fisher en los casos de tablas 2x2 en las que el porcentajede frecuencias esperadas menores de 5 fue superior al 20%.Para analizar las diferencias entre los valores medios entredos grupos independientes, se aplicó el test “t” de Student;o bien, U de Mann-Whitney cuando no se cumplía la hipó-tesis de normalidad. El nivel de significación estadística fuep<0,05. El software utilizado fue IBM-SPSS Statistics v.19.

RESULTADOSDesde su implantación, se han solicitado interconsultas de TDMpara 84 pacientes (71,4% varones, edad media: 45,7±16,4años, IMC: 26,5±6,6 Kg/m2) diagnosticados de enfermedad deCrohn (81,0%) ó colitis ulcerosa (19,0%) y en tratamiento coninfliximab (46,4%) ó adalimumab (53,6%) (tabla 1). La ma-yoría (60,7%) de fármacos anti-TNFα estaban dosificadossegún su ficha técnica. La utilización de biosimilares fue signi-ficativamente más frecuente (p<0,001) en los pacientes tra-tados con infliximab (84,6%) que en los pacientes tratadoscon adalimumab (13,3%). El 64,3% de pacientes tenía pres-crito IMM concomitantes (principalmente, tiopurinas) y el13,1%, corticoides. El 92,9% de pacientes fue adherente alanti-TNFα y el 87,0%, al IMM concomitante.

La monitorización fue ‘re-activa’ en 21 interconsultas(25,0%): falta de respuesta primaria (19,0%), pérdida derespuesta secundaria (71,4%) y efectos adversos (9,5%). 63interconsultas (75,0%) se relacionaron con monitorización‘pro-activa’: control de inducción (11,1%) y terapia mante-nimiento (88,9%).

Las concentraciones séricas basales de anti-TNFα, inmu-nogenicidad y parámetros farmacocinéticos individuales seanalizaron en la tabla 2. Se encontraron concentracionesterapéuticas de anti-TNFα en el 39,3% de pacientes.

Entre los pacientes dosificados según ficha técnica, lamayoría de pacientes con infliximab presentó concentracio-nes subterapéuticas (43,5%) ó indetectables (30,4%). Porel contrario, la mayoría de pacientes con adalimumab pre-sentó concentraciones terapéuticas (50,0%) ó supratera-péuticas (39,3%).

La tabla 3 compara las variables descriptivas en funciónde las concentraciones subterapéuticas ó indetectables defármaco anti-TNFα. Las concentraciones subterapéuticas óindetectables fueron significativamente (p≤0,004) más fre-cuentes en los pacientes en tratamiento con infliximab versuslos pacientes que recibían adalimumab (64,1% vs. 13,3%);y en los ‘no-adherentes’ versus ‘sí-adherentes’ al IMM con-comitante (85,7% vs. 25,5%). No se encontraron diferenciasestadísticamente significativas en cuanto a la frecuencia deconcentraciones subterapéuticas ó indetectables de fármacooriginal versus biosimilar para infliximab (66,7% vs. 62,5%,p=0,615), ni tampoco para adalimumab (10,3% vs. 33,3%,p=0,175).

Los AAF fueron positivos en la mitad de los pacientes conconcentraciones indetectables de fármaco (n=14). Debido alreducido número de pacientes, no fue posible valorar su aso-ciación con las distintas variables del estudio. Sin embargo,cabe destacar que la mayoría de pacientes con AAF positivosse caracterizaron por recibir terapia combinada con inflixi-

mab y otros IMM (71,4%), siendo baja la adherencia al IMMconcomitante (60,0%); y además presentaron un IMC >30Kg/m2 (57,1%).

La figura 2 describe la actitud terapéutica tomada en lospacientes monitorizados según las concentraciones séricasde anti-TNFα, inmunogenicidad y respuesta al tratamiento.La terapia anti-TNFα fue modificada según el algoritmo en47,6% de pacientes.

Se detectaron 12 efectos adversos en 10 pacientes conterapia anti-TNFα (40,0% infliximab vs. 60,0% adalimumab),combinada con IMM. En este grupo de pacientes, las concen-traciones de anti-TNFα fueron mayoritariamente terapéuticas(40,0%) ó supraterapéuticas (30,0%). Los efectos adversosregistrados fueron: infecciones recurrentes (58,3%), artralgias(8,3%), parestesias (8,3%), cefaleas (8,3%), reacciones infu-sionales (8,3%) y hepatitis autoinmune (8,3%).

DISCUSIÓNSegún la experiencia en nuestra práctica clínica, las trescuartas partes de las interconsultas de TDM de terapias bio-lógicas en pacientes con EII son ‘pro-activas’, siendo su prin-cipal finalidad el control de la terapia de mantenimiento. Eneste escenario, la monitorización de las concentraciones sé-ricas de fármaco sería útil en la optimización del tratamientobiológico, permitiendo seleccionar de forma objetiva la dosismínima efectiva con la consiguiente reducción de costes yel riesgo de efectos adversos (principalmente, infecciones yalgunos tumores)9,22. Esta actitud ha permitido desintensifi-car la dosis del anti-TNFα en el 15,5% de pacientes a con-secuencia de concentraciones elevadas de fármaco y buenarespuesta. Asimismo, se ha suspendido la terapia anti-TNFαen cuatro pacientes debido a concentraciones subterapéu-ticas ó indetectables de fármaco y respuesta clínica, bioló-gica y endoscópica sostenidas. En este grupo de pacientes,sería interesante en futuras investigaciones evaluar la evo-lución de la enfermedad y los resultados clínicos durante unseguimiento a más largo plazo.

La TDM ‘pro-activa’ parece ser una herramienta objetivapara mejorar y anticipar las decisiones en el manejo clínico ha-bitual de pacientes con EII, prevenir posibles recaídas e iden-tificar la etiología de los fracasos terapéuticos, incluso antesde que se manifiesten los síntomas clínicos9,22. Por otro lado,la monitorización fue ‘re-activa’ en la cuarta parte de las in-terconsultas, pudiendo identificar mecanismos para guiar lasdecisiones terapéuticas ante falta de respuesta. En base aestos escenarios, más de la mitad (58,1%) de los pacientesmonitorizados con concentraciones subterapéuticas o inde-tectables de fármaco ha intensificado su terapia anti-TNFα pormala respuesta o criterios de alto riesgo de recaídas (fallo far-macocinético). Dos pacientes cambiaron su terapia anti-TNFαpor otro fármaco con diferente mecanismo de acción debidoa concentraciones terapéuticas ó supraterapéuticas de anti-TNFα y mala respuesta (fallo farmacodinámico).

Como sucede en otros estudios realizados en práctica clí-nica21-24, nuestros resultados muestran gran variabilidad en lasconcentraciones séricas de anti-TNFα. Los pacientes monitori-zados presentaron con poca frecuencia concentraciones dentrode los intervalos terapéuticos óptimos. Se encontraron concen-traciones subterapéuticas o indetectables de anti-TNFα en el36,9% de pacientes, siendo más frecuentes en los pacientestratados con infliximab que en los que recibían adalimumab.Estos resultados son acordes con los obtenidos por otros au-tores21,24. Estas diferencias en las concentraciones séricas en


Tabla 1. Características basales de los pacientes monitorizados con enfermedad inflamatoria intestinal

Variables Total IFX ADA p

Varones, n (%)N

60 (71,4)84

30 (76,9)39

30 (66,7)45

0,467

Edad (años), media (DE)N

45,7 (16,4)84

50,0 (16,5)39

42,0 (15,3)45

0,025*

IMC (Kg/m2), media (DE)N

26,5 (6,6)84

28,1 (7,7)39

25,2 (5,2)45

0,049*

Tipo de EII, n (%)Enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosaN

68 (81,0)16 (19,0)

84

29 (74,4)10 (25,6)

39

39 (86,7)6 (13,3)

45

0,168

Afectación perianal fistulizante, n (%)N

14 (16,7)84

8 (20,5)39

6 (13,3)45

0,324

Manifestaciones extradigestivas, n (%)N

10 (11,9)84

5 (12,8)39

5 (11,1)45

0,608

Albúmina (g/dL), n (%)<3,5≥3,5

N

1 (1,6)61 (98,4)

62

0 (0,0)27 (100,0)

27

1 (2,9)34 (97,1)

35

0,565

PCR (mg/dL), n (%)<0,5≥0,5

N

49 (74,2)17 (25,8)

66

22 (71,0)9 (29,9)

31

27 (77,1)8 (22,9)

35

0,587

VSG (mm/h), n (%)<21≥21N

35 (68,6) 16 (31,4)

51

13 (56,5)10 (43,5)

23

22 (78,6)6 (21,4)

28

0,214

CPF (µg/g), n (%)<250≥250

N

29 (63,0)17 (36,9)

46

13 (61,9)8 (38,1)

21

16 (64,0)9 (36,0)

25

0,826

Terapia previa con anti-TNFα, n (%)N

12 (14,3)84

4 (10,3)39

8 (17,8)45

0,533

Fármaco anti-TNFα actual, n (%)Original

BiosimilarN

45 (53,6)39 (46,4)

84

6 (15,4)33 (84,6)

39

39 (86,7)6 (13,3)

45<0,001*

Pauta posológica actual, n (%)Dosificación según ficha técnicaa

Intensificación por mala respuestab

Optimización por buena respuestac

N

51 (60,7)24 (28,6)9 (10,7)

84

23 (59,0)11 (28,2)5 (12,8)

39

28 (62,2)13 (28,9)4 (8,9)

45

0,817

Fase de tratamiento, n (%)Inducción

MantenimientoN

7 (8,3)77 (91,7)

84

2 (5,1)37 (94,9)

39

5 (11,1)40 (88,9)

45

0,620

IMM concomitante, n (%)Ninguno

AzatioprinaMetotrexato

6- MercaptopurinaN

30 (35,7)45 (53,6)8 (9,5)1 (1,2)

84

11 (28,2)23 (59,0)5 (12,8)0 (0,0)

39

19 (42,2)22 (48,9)3 (6,7)1 (2,2)

45

0,303

Corticoides, n (%)N

11 (13,1)84

4 (10,3)39

7 (15,6)45

0,322

Adherencia al anti-TNFα, n (%)N

78 (92,9)84

37 (94,9)39

41 (91,1)45

0,364

Adherencia al IMM concomitante, n (%)N

47 (87,0)54

21 (75,0)28

26 (100,0)26

0,010*

ADA: adalimumab; anti-TNFα: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CPF: calprotectina fecal; DE: desviación estándar; EII: enfermedad in-flamatoria intestinal; IFX: infliximab; IMC: índice de masa corporal; IMM: inmunomodulador; PCR: proteína C reactiva sérica; VSG: velocidadde sedimentación glomerular. *: significación estadística (p<0,050).a: pacientes dosificados según ficha técnica: IFX (n=23): fase de induc-ción: 5 mg/Kg en semanas 0, 2 y 6; fase de mantenimiento: 5 mg/Kg/8 semanas. ADA (n=28): fase de inducción: 160 mg semana 0, seguidode 80 mg semana 2; fase de mantenimiento: 40 mg/2 semanas.b: pacientes intensificados por mala respuesta: IFX: 5 mg/Kg/4 semanas(n=6), 5 mg/Kg/6 semanas (n=5). ADA: 40 mg semanal (n=7), 40 mg/10 días (n=4), 80 mg/2 semanas (n=2).c: pacientes optimizados porbuena respuesta: IFX: 3 mg/Kg/8 semanas (n=1), 4,5 mg/Kg/12 semanas (n=1), 5 mg/Kg/10 semanas (n=2), 5 mg/kg/12 semanas (n=1).ADA: 40 mg/3 semanas (n=4).



Tabla 2. Análisis de concentraciones séricas valle de fármaco anti-TNFα, inmunogenicidad y parámetros farmacocinéticosindividuales estimados en los pacientes monitorizados con enfermedad inflamatoria intestinal

Variable IFX ADA

Concentración sérica de anti-TNFα (µg/mL)Mediana (RIQ)

N1,4 (<0,4-3,3)

3911 (7,4-18,5)

45

Pacientes dosificados según ficha técnica, n (%):Concentraciones dentro del intervalo terapéuticoa

Concentraciones supraterapéuticasa

Concentraciones subterapéuticasa

Concentraciones indetectablesb

N

6 (26,1)0 (0,0)

10 (43,5)7 (30,4)

23

14 (50,0)11 (39,3)2 (7,1)1 (3,6)

28

Pacientes intensificados por mala respuesta, n (%):Concentraciones dentro del intervalo terapéuticoa




N

4 (36,4)2 (18,2)1 (9,1)4 (36,4)

11

5 (38,5)7 (53,8)0 (0,0)1 (7,7)

13

Pacientes optimizados por buena respuesta, n (%):Concentraciones dentro del intervalo terapéuticoa




N

2 (40,0)0 (0,0)2 (40,0)1 (20,0)

5

2 (50,0)0 (0,0)2 (50,0)0 (0,0)

4

AAF positivosc, n (%):N

6 (50,0)12

1 (50,0)2

CL (L/día), media (DE)N

0,57 (0,1)39

0,24 (0,3)45

Vd (L), media (DE)N 6,42 (0,9) 39 8,1 (4,6) 45

t1/2 (días), media (DE)N

11,9 (3,0)39

19,9 (11,5)45

AAF: anticuerpos anti-fármaco; ADA: adalimumab; anti-TNFα: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CL: aclaramiento plas-mático; DE: desviación estándar; IFX: infliximab; RIQ: rango intercuartílico; t1/2: semivida de eliminación; Vd: volumen dedistribución. a: intervalos terapéuticos: infliximab: 3-10 µg/mL (límite superior 10-15 µg/mL en enfermedad perianal fistuli-zante 4-10 µg/mL en semana 14); adalimumab: 5-12 µg/mL (7,5-12 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante); b: concen-traciones indetectables ó inferiores al límite de detección de la técnica analítica (Quantum-Blue®): <0,4 µg/mL (infliximab);<1,3 µg/mL (adalimumab); c: AAF positivos en pacientes con concentraciones indetectables de fármaco.

función del fármaco biológico empleado pueden estar relacio-nadas con el mayor riesgo de inmunogenicidad asociado a in-fliximab por tratarse de un anticuerpo monoclonal quimérico(humano-ratón), con el consiguiente aumento del aclaramientoplasmático del fármaco25. Por el contrario, adalimumab es unanticuerpo monoclonal humano recombinante y se ha relacio-nado con menor incidencia de AAF9,25. Sin embargo, existenotros factores que influyen en la inmunogenicidad de los anti-TNFα, como su estructura tridimensional o modificacionespostraslacionales, vía de administración, características indivi-duales del paciente y medicación inmunosupresora concomi-tante9,22. El porcentaje de pacientes adherentes al IMMconcomitante fue significativamente inferior en los pacientesen tratamiento con infliximab frente a los que recibían adali-mumab. Esta falta de adherencia al IMM elevaría el porcentajede pacientes en monoterapia con infliximab, lo que supondríamayor riesgo de inmunogenicidad. Por el contrario, a pesarde los posibles problemas relacionados con la administraciónsubcutánea, no se encontraron diferencias significativas encuanto a la adherencia al anti-TNFα.

El 21,4% de pacientes monitorizados fueron obesos,coincidiendo con la prevalencia de obesidad en la EII repor-tada en otros estudios (15-40,0%)26. La situación de inflama-ción crónica que se produce en la obesidad puede modificar

el aclaramiento plasmático de los fármacos anti-TNFα, en re-lación con el aumento de la proteolisis y formación de AAFneutralizantes26. En este sentido, la mayor frecuencia de con-centraciones subterapéuticas o indetectables de anti-TNFαen el grupo de pacientes tratados con infliximab podría rela-cionarse también con su mayor frecuencia de obesidad encomparación con el grupo de pacientes que recibían adali-mumab.

Según nuestros resultados, la TDM puede tener utilidaden la individualización posológica, teniendo en cuenta quela dosificación empírica por respuesta clínica parece inducirconcentraciones de anti-TNFα fuera de intervalos terapéu-ticos óptimos, al igual que se ha descrito en algunas des-cripciones de casos27. En cambio, la farmacocinética clínicaparece ser una nueva herramienta para ajustar el esquemaposológico a la concentración objetivo, y añade a la prácticaclínica un parámetro objetivo para individualizar la terapia.

Las concentraciones subterapéuticas ó indetectables deanti-TNFα fueron significativamente más frecuentes en los pa-cientes tratados con infliximab y en los pacientes ‘no-adhe-rentes’ al IMM concomitante. Por este motivo, se debe evaluarla adherencia al IMM durante el seguimiento farmacocinéticodel paciente para interpretar correctamente las concentracio-nes séricas de anti-TNFα.


Tabla 3. Análisis de las concentraciones subterapéuticas o indetectables de fármaco anti-TNFα en función devariables sociodemográficas, antropométricas, descriptivas de la enfermedad, analíticas y farmacológicas

Variables Concentraciones subterapéu-ticas ó indetectables

SÍ No p

Varones, n (%)N

22 (71,0)31

38 (71,7)53 0,870

Edad (años), media (DE)N

47,2 (18,7)31

44,8 (15,0)53 0,546

IMC (Kg/m2), n (%)<30≥30N

23 (74,2)8 (25,8)

31

43 (81,1)10 (18,9)

53

0,414

Tipo de EII, n (%)Enfermedad de Crohn

Colitis ulcerosaN

26 (83,9)5 (16,1)

31

42 (79,2)11 (20,8)

53

0,650

Afectación perianal fistulizante, n (%)N

6 (19,4)31

8 (15,1)53 0,613

Manifestaciones extradigestivas, n (%)N

2 (6,7)30

7 (13,5)53 0,357

Albúmina (g/dL), n (%)<3,5≥3,5

N

1 (4,3)22 (95,7)

23

0 (0,0)39 (100,0)

39

0,371

PCR (mg/dL), n (%)<0,5≥0,5

N

19 (76,0)6 (24,0)

25

30 (73,2)11 (26,8)

41

0,519

VSG (mm/h), n (%)<21≥21N

12 (57,1)10 (42,9)

22

23 (79,3)6 (20,7)

29

0,059

CPF (µg/g), n (%)<250≥250

N

8 (53,3)7 (46,7)

15

21 (67,7)10 (32,3)

31

0,265

Terapia previa con anti-TNFα, n (%)N

2 (6,5)31

10 (18,9)53 0,125

Fármaco anti-TNFα, n (%)Infliximab

AdalimumabN

25 (80,6)6 (19,4)

31

14 (26,4)39 (73,6)

53

<0,001*

IMM concomitante, n (%)N

18 (58,1)31

36 (67,9)53 0,362

Corticoides, n (%)N

6 (19,4)31

5 (9,4)53 0,317

Adherencia al anti-TNFα, n (%)N

30 (96,8)31

47 (88,7)53 0,646

Adherencia al IMM concomitante, n (%)N

12 (66,6)18

35 (97,2)36 0,004*

Anti-TNF-α: anti-factor de necrosis tumoral alfa; CPF: calprotectina fecal; DE: desviación estándar; EII: enfermedad inflama-toria intestinal; IMC: índice de masa corporal; IMM: inmunomodulador; PCR: proteína C reactiva sérica; VSG: velocidad desedimentación glomerular. *: significación estadística (p<0,050).



La utilización de biosimilares fue significativamente másfrecuente para infliximab debido a su introducción más tem-prana en el hospital que adalimumab. No obstante, no seencontraron diferencias significativas en la frecuencia deconcentraciones subterapéuticas ó indetectables de fár-maco original versus biosimilar, confirmando los resultadosobtenidos por otros autores28,29.

Los efectos adversos fueron poco frecuentes, consis-tiendo mayoritariamente en infecciones recurrentes y relacio-nándose principalmente con concentraciones terapéuticas osupraterapéuticas de anti-TNFα y con la utilización de IMMconcomitantes.

El presente trabajo expone algunas aportaciones farma-céuticas durante el seguimiento farmacocinético de terapiasbiológicas. En primer lugar, el farmacéutico entrega informa-ción oral y escrita al paciente, explicándole los motivos de lamonitorización farmacocinética y las instrucciones para la co-rrecta extracción de la muestra. También participa en la posibledetección de falta de adherencia y sus causas, como olvidosfrecuentes, errores en la técnica de administración ó remisiónclínica. Estos aspectos son importantes a tener en cuenta a la

hora de interpretar correctamente las concentraciones séricasobtenidas. El farmacéutico contribuye también a la individuali-zación posológica en base a principios farmacocinéticos y far-macodinámicos (modelos poblacionales optimizados), pudiendollevar a cabo la simulación y predicción bayesiana del compor-tamiento cinético del fármaco ante posibles cambios en los prin-cipales factores que afectan a su aclaramiento en los pacientesmonitorizados. Otras contribuciones farmacéuticas incluyen elasesoramiento a los facultativos clínicos y la constante mejora yactualización de protocolos, algoritmos terapéuticos y modelosfarmacocinéticos poblacionales.

Este trabajo presenta algunas limitaciones. Al tratarse deun estudio en práctica clínica, algunas decisiones terapéuti-cas se han ido implementando según el investigador sin ajus-tarse en su totalidad al algoritmo establecido. La mediciónde concentraciones de fármaco y AAF debe combinarsejunto con parámetros clínicos objetivos de actividad de la en-fermedad (como Harvey Bradshaw para enfermedad deCrohn; Mayo para colitis ulcerosa). Sin embargo, estos indi-cadores no fueron analizados en este estudio porque no sonrecogidos de forma homogénea en la historia clínica.

Figura 2. Actitud terapéutica en los pacientes monitorizados en función de las concentraciones séricas de fármacoanti-TNFα, inmunogenicidad y respuesta al tratamiento

Subterapéuticasa ó indetectablesb:31 pacientes (36,9%)

Terapéuticasa:33 pacientes (39,3%)

Supraterapéuticasa:20 pacientes (23,8%)

18 pacientes (58,1%) intensifica-ron la dosis del anti-TNFα:

11 por criterios de alto riesgoc

+7 por mala respuesta clínica

4 pacientes (12,9%) suspendieronel fármaco anti-TNFα por remisión

clínica, biológica y endoscópicamantenidas

2 pacientes (6,1%) intensificaronladosis del fármaco anti-TNFα

por carga inflamatoria alta

1 paciente (3,0%) cambió dediana terapéutica por mala respuestaclínica y endoscópica

7 pacientes (35,0%) continuaronel mismo tratamiento

1 paciente (5,0%) cambió dediana terapéutica por mala respuesta clínica y endoscópica

1 paciente (3,0%) desintensificóla dosis del fármaco anti-TNFα

por respuesta clínica

1 paciente (3,2%) cambió de dianaterapéutica por mala respuesta y terapia previa con otro anti-TNFα


3 pacientes (9,7%) añadieronIMM concomitante


12 pacientes (60%)desintensificaron la dosis del

fármaco anti-TNFα porrespuesta clínica

Concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα84 pacientes

Anti-TNF: anti factor de necrosis tumoral-α; IMM: inmunomoduladores.a: intervalos terapéuticos: infliximab: 3-10 µg/mL (límite superior 10-15 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante; 4-10µg/mL en semana 14). Adalimumab: 5-12 µg/mL (7,5-12 µg/mL en enfermedad perianal fistulizante).b: concentraciones indetectables: concentraciones inferiores al límite detección de la técnica analítica (Quantum Blue®):<0,4 µg/mL (infliximab); <1,3 µg/mL (adalimumab). c: criterios de alto riesgo (mal pronóstico): enfermedad perianal fistulizante, resección quirúrgica previa, terapia previa conanti-TNFα, requerimiento de corticoides durante los 6-12 meses previos, biomarcadores elevados (PCR ≥0,5 mg/dL, CPF≥250 µg/g), actividad endoscópica, ausencia de tratamiento IMM concomitante.


El reducido tamaño muestral en algunos subgrupos im-pide tener potencia para obtener resultados estadística-mente significativos en algunas comparaciones.

Los AAF solamente pueden determinarse cuando las con-centraciones de fármaco son indetectables, ya que por el mo-mento la técnica analítica disponible en el hospital es sensiblea fármaco (“drug sensitive”). Por este motivo, no pudieronanalizarse en el grupo de pacientes con concentraciones de-tectables de anti-TNFα, probablemente enmascarados porexceso de fármaco aunque continúen produciéndose30. Paraoptimizar la posible detección de AAF y minimizar la interfe-rencia por el fármaco, las muestras de suero fueron extraídasen valle.

CONCLUSIONESEn nuestros pacientes con EII, la TDM de terapias anti-TNFαes frecuentemente ‘pro-activa’ y ha permitido individualizar laterapia en la mitad (47,6%) de los pacientes monitorizados.

Existe gran variabilidad en las concentraciones séricasde anti-TNFα, explicada en parte por el tipo de fármaco bio-lógico utilizado y la adherencia al IMM concomitante.


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Optimización de procesos relacionadoscon la gestión del inventario de unafarmacia hospitalaria mediante el usode la metodología Lean Six SigmaTEILER JS1, TRAVERSO ML2, BUSTOS FIERRO C3

1 Instituto Modelo de Cardiología Privado S.R.L. Córdoba (Argentina)2 Área de Farmacia Asistencial. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Universidad Nacional de Rosario (Argentina)3 Farmacia Central. Hospital Nacional de Clínicas. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Córdoba (Argentina)

RESUMENIntroducción: La gestión eficiente del inventario es un desafíopara los Servicios de Farmacia Hospitalaria (SFH). Se han re-portado resultados favorables en la mejora de procesos hos-pitalarios utilizando la metodología Lean Six Sigma (LSS). Estetrabajo tiene como objetivo implementar la metodología LSSpara mejorar el desempeño de tres procesos que influyen enel inventario del SFH en un 70% y alcanzar un mínimo del90% de stocks correctos.Métodos: El estudio se desarrolló en el SFH del Instituto Mo-delo de Cardiología Privado S.R.L. Se aplicó metodologíaDMAIC (definir, medir, analizar, implementar mejoras, con-trolar) en el proceso de recepción (PR), proceso de dispen-sación por dosis diaria unitaria (PDDU) y proceso dedistribución de insumos a servicios (PDS). Se definieron tresperíodos: inicial (08/18-09/18) para calcular el desempeño

base medido en número de errores/ciclo, implementación(10/18-12/18) para aplicar mejoras, y consolidación (01/19-03/19) para evaluar consistencia en el tiempo. Se controlómensualmente el inventario del SFH y mediante control es-tadístico se monitoreó estabilidad y capacidad. Resultados: Comparando el período inicial vs. consolidaciónlos errores disminuyeron: PR de 0,135 errores/recepción a0,033 errores/recepción, PDDU de 0,064 errores/paciente a0,008 errores/paciente y PDS de 1,294 errores/pedido a 0,044errores/pedido respectivamente. En el período de consolida-ción el 95,95% de stocks fueron correctos vs. el 63,42% delperíodo diagnóstico.Conclusión: La implementación de LSS en un SFH eficientizóla gestión del stock y disminuyó los errores en los procesosde PR, PDDU y PDS, demostrando ser una herramienta muyútil para las organizaciones de salud.

Palabras clave: Gestión de calidad, Lean Six Sigma, calidad en salud, farmacia hospitalaria.

+ Jessica Teiler w Gregorio Carreras 2541, Barrio Villa Cabrera w X5009BWA Córdoba Capital (Argentina)8 [email protected]

SUMMARYIntroduction: Efficient inventory mana-gement is a challenge for Hospital Phar-macy Services (HPS). Positive resultshave been reported in the improvementof hospital processes using the Lean SixSigma (LSS) methodology. This workaims to implement the LSS methodo-logy to improve the performance ofthree processes that influence the in-ventory of the HPS by 70% and reach aminimum of 90% of correct stocks.Methods: The study was carried out atthe HPS of the Instituto Modelo de Car-

diología Privado S.R.L. DMAIC methodo-logy (define, measure, analyse, improve,control) was applied in the receiving pro-cess (RP), the unit dose daily drug distri-bution system (UDDDDS) and the supplydistribution to hospital services process(SDHSP). Three periods were defined:initial (08/18-09/18) to calculate thebase performance measured in num-ber of defects/cycle, implementation(10/18-12/18) to apply improvements,and consolidation (01/19-03/19) to eva-luate consistency over time. The inven-tory of the SPH was checked monthly

and the stability and capacity of eachprocess was monitored with statisticalcontrol techniques.Results: Comparing the initial periodvs. consolidation the defects decrea-sed: RP from 0.135 defects/receptionto 0.033 defects/reception, UDDDDSfrom 0.064 defects/patient to 0.008defects/patient and SDHSP from 1.294defects/order to 0.044 defects/orderrespectively. In the consolidation pe-riod 95.95% of stocks were correct vs.63.42% of the diagnostic period.Conclusion: The implementation of LSSin an HPS efficient the stock manage-ment and reduced errors in the proces-ses of RP, UDDDDS and SDHSP, provingto be a very useful tool for health careorganizations.

Optimization of processes related to the inventorymanagement of a hospital pharmacy using the LeanSix Sigma methodology

Key Words: Quality management, Lean Six Sigma, quality of health care, hospital pharmacy.



Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:58-63 / ORIGINALES / 59Optimización de procesos relacionados con la gestión del inventario de una farmacia hospitalaria mediante el uso de la metodología Lean Six Sigma

INTRODUCCIÓNLas farmacias hospitalarias cumplen dos funciones principa-les: una función asistencial de apoyo al equipo de salud paragarantizar el uso racional y seguro de los medicamentos, yuna función administrativa de gestión integral de los medi-camentos y productos médicos1,2.

La gestión de un Servicio de Farmacia Hospitalaria (SFH)se encuentra enfocada en la mejora continua de todos susprocesos. Es importante por ello, implementar un sistemade gestión de calidad que incluya un plan, métodos y téc-nicas que permitan evaluar y mejorar la performance enforma continua para obtener los mejores resultados asisten-ciales que satisfagan las necesidades del paciente3.

La gestión del inventario es el proceso continuo de pla-nificación, organización y control que apunta a la utilizacióneficiente de los recursos, agregando valor al paciente y a lainstitución al minimizar la inversión en inventario mientrasse equilibra la oferta y la demanda. Una gestión eficiente,posibilita la disminución de los costos de adquisición, deemisión de pedidos, de posesión y de ruptura de stock,mientras mantiene un stock adecuado de medicamentos yproductos médicos para satisfacer las demandas de los pa-cientes en forma oportuna4.

Los procesos del SFH modifican diariamente el inventa-rio. La falta de efectividad en la ejecución de las etapas decada proceso produce errores en los stocks y conlleva inevi-tablemente a una deficiente gestión del inventario.

Se ha comenzado a implantar en instituciones de saludde Estados Unidos y Europa la metodología Lean Six Sigma(LSS) ampliamente difundida en la industria automotriz5,6.Existe evidencia que afirma que los principios de LSS,cuando se aplican en forma transversal en toda la organi-zación, pueden tener un impacto positivo en la productivi-dad, el costo y la calidad de los servicios de salud7.Al-Araidah et al.5, lograron una reducción del 45% deltiempo de ciclo de dispensación de medicamentos y Horgnet al.8, por su parte, alcanzaron una reducción de 40 minu-tos en el tiempo de administración de la primera dosis deantibióticos en pacientes sépticos. Se puede definir a la cul-tura LSS como una gestión que enfatiza el uso de metodo-logías y herramientas "lean" para eliminar desperdicios,mejorar el flujo y aumentar la velocidad del proceso, se-guido por el uso de metodologías y herramientas "SixSigma" para identificar y reducir o eliminar la variación delproceso9,10. Six Sigma se basa en el concepto de que la va-riación del proceso se puede reducir usando herramientasestadísticas, de modo que un proceso centrado en el obje-tivo tenga seis desviaciones estándar entre la media del pro-ceso y el límite de especificación más cercano; en estepunto, el proceso producirá sólo 3,4 defectos por millón deoportunidades11.

La filosofía LSS propone la mejora continua de los pro-cesos (eventos Kaizen) y utiliza, como una herramienta cien-tífica para la solución de problemas, la metodología DMAIC(D: definir los objetivos de la actividad de mejora; M: medirel proceso existente; A: analizar el proceso para identificarformas de cerrar la brecha entre el rendimiento actual y elobjetivo deseado, I: implementar mejoras en el proceso y C:controlar el nuevo proceso)12.

Poco se conoce del uso de LSS en Argentina, Frika13 ensu estudio sobre el alcance del LSS en Argentina concluyóque la metodología comenzó a difundirse entre empresasmultinacionales de servicios y manufactura, mayormente en

la ciudad y provincia de Buenos Aires, alcanzando diferentesniveles de difusión de la metodología a través de la empresay con resultados variados.

El Instituto Modelo de Cardiología (IMC) es un estableci-miento asistencial privado de alta complejidad de la Ciudadde Córdoba, Argentina, que comenzó una transformaciónhacia una “cultura organizacional” LSS a partir del año 2012con proyectos exitosos en las áreas de secretaría, rehabilitacióncardiovascular, quirófano, internado, laboratorio, recursos hu-manos, consultorios, hemodinamia, pero sin implementaciónen el SFH.

El SFH posee un plantel de 5 farmacéuticas y 6 adminis-trativos, permanece operativo las 24h del día, realiza activi-dades asistenciales y de gestión de insumos para 71 camas,3 quirófanos y 2 salas de hemodinamia, con 8.150 interna-ciones anuales.

Durante el control de stock realizado en el período abril-julio 2018 se detectaron diferencias entre el stock físico y elstock del sistema informático en el 36% de los insumoscontabilizados, lo que daba un total de 29.897 unidades dediferencia. Con estos datos como punto de partida, el SFHse propuso mejorar 3 procesos que afectaban al inventario:proceso de recepción (PR), proceso de dispensación pordosis diaria unitaria (PDDU) y proceso de distribución de in-sumos a Servicios del IMC (PDS).

Se planteó como hipótesis que la metodología LSS opti-mizaría los procesos seleccionados y la gestión del inventario,otorgando un beneficio directo al SFH y a los pacientes delIMC.

OBJETIVOMejorar el desempeño del PR, PDDU y PDS en un 70% y al-canzar un 90% de stocks correctos a partir de la implemen-tación de la metodología LSS en el SFH.

MATERIAL Y MÉTODOSEl estudio se desarrolló en el SFH del IMC durante los mesesde agosto 2018-marzo 2019. Se aplicó la metodologíaDMAIC para la mejora de tres procesos que afectaban di-rectamente al inventario del SFH:

- PR: proceso que comprende desde la recepción de losmedicamentos y productos médicos hasta el registro de in-greso en el sistema informático y el posterior almacena-miento.

- PDDU: proceso de dispensación de todas las dosis demedicamentos prescriptas para cada paciente internadoabarcando un período de 24h de tratamiento.

- PDS: proceso de distribución, en forma periódica, delos medicamentos y PM necesarios para que todos los Ser-vicios del IMC puedan desarrollar sus actividades.

Se delimitaron tres períodos: • Inicial (agosto-septiembre 2018): se calculó el desem-

peño y el nivel Sigma inicial de cada uno de los tres proce-sos. Se utilizó la fórmula entitlement para establecer lasmetas [ – ( -mejor performance) * 0,7]. Se propuso unamejora del 70% del desempeño inicial.

• Implementación (octubre-diciembre 2018): se utilizóla metodología DMAIC para mejorar cada proceso.

• Consolidación (enero-marzo 2019): se monitorearonlos procesos para evaluar su estabilidad en el tiempo.

Se definieron dos métricas por proceso: ✓ % de aciertos: número de ciclos de un proceso correctos x 100

número total de ciclos de un proceso

⨱ ⨱


Teiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C

Se definió “ciclo” para cada proceso, PR: cada recepciónde insumos. PDDU: cada dispensación por DDU a un pacientey PDS: cada pedido entregado.

Para cada proceso, se analizó la media de porcentaje deaciertos obtenida en cada período de estudio y se las com-paró mediante análisis ANOVA (p<0,05).

✓ Error en el proceso: desviación del resultado final delproceso o de una etapa de este, con respecto al estándardefinido.

Se validó el sistema de medición mediante un análisisde concordancia de atributos para cada métrica.

Se realizó control estadístico de los procesos durante todoel período de estudio. Se monitoreó estabilidad mediante lagráfica U y se determinó el desempeño medido en defectos porunidad (DPU) mediante el análisis de la capacidad de Poisson.Se definió DPU como: error/recepción para PR, error/pacientepara PDDU y error/pedido para PDS.

Se calculó el valor Sigma y los defectos por mi-llón de oportunidades (DPMO) para cada proceso.

Se definió a un stock como “correcto” cuandola cantidad física (stock físico) era coincidente conla cantidad registrada en el sistema informático(stock informático) y se definió “unidad de diferen-cia” a la cantidad de unidades de medicamentos yproductos médicos en las que diferían.

Se contó el stock de todos los insumos delSFH mensualmente. Se realizó el seguimiento dela evolución del inventario mediante un gráficode la media mensual de stock correctos y el re-gistro de unidades absolutas de diferencia.

Se utilizó el Software Minitab 18 para el aná-lisis estadístico de los datos.

RESULTADOSLas figuras 1; 2 y 3 exponen los gráficos de controlobtenidos durante las tres etapas. En la etapa inicialse obtuvo una media de 0,135 errores/recepción enPR, 0,064 errores/paciente en PDDU y 1,294 erro-res/pedido en PDS. En la etapa de implementaciónla media fue de 0,056 errores/recepción en PR,0,017 errores/paciente en PDDU y 0,37 errores/pe-dido en PDS. Durante consolidación la media fue de0,033 errores/recepción en PR, 0,008 errores/pa-ciente en PDDU y 0,044 errores/pedido en PDS.Comparando la etapa inicial vs. la etapa de conso-lidación se advierte una disminución significativa dela cantidad de errores.

Como se observa en la figura 4, el nivel Sigmade cada proceso aumentó progresivamente al-canzado un nivel Sigma máximo de 4,6 en el PR;5,1 en el PDDU y 4,8 en el PDS.

La tabla 1 muestra la media de los porcen-tajes de aciertos de cada proceso en las tres eta-pas.

En el PR la media inicial fue del 87,20%(84,40%-90,01%), durante la implementacióndel 94,75% (93,05%-96,46%) y en la etapa deconsolidación del 96,93% (94,65%-99,21%) conun aumento estadísticamente significativo entrela etapa inicial y las subsiguientes. En la mismatabla se observa: que la media inicial del PDDU fuedel 93,82% (92,96%-94,67%), en la etapa deimplementación del 98,30% (97,78%-98,82%)

y en la de consolidación del 99,11% (98,41%-99,82%). Mi-rando al PDS la media de aciertos inicial fue del 27,34%(22,28%-32,40%), la etapa de implementación aumentó al73,72% (65,99%-81,45%) y la de consolidación al 96,28%(92,07-100,49). Tanto el PDDU como el PDS hubo un incre-mento estadísticamente significativo entre la etapa inicial y lade implementación, solamente mostrando una diferencia sig-nificativa adicional en el caso del PDS entre la etapa de imple-mentación y la de consolidación.

El inventario del SFH se componía de 2.174 medicamentosy productos médicos que representaban una media mensualde 33.2967 unidades de stock. La figura 5 muestra la evoluciónde la media mensual de porcentajes de stock correctos conuna media durante el período inicial de 87,43% vs. 95,95%en el período de consolidación. Las unidades de diferencia destock disminuyeron significativamente de 29.897 (previo al ini-cio del proyecto) a 824 en el mes de marzo de 2019.

Figura 1. Gráfica U de control de errores en el proceso de recepción. Cadapunto representa el número de defectos por ciclos diarios. La línea inferiorrepresenta el promedio de defectos por ciclo en cada período de estudio.La línea superior representa el límite de control superior (LCS) que se en-cuentran 3 desviaciones estándar por arriba de la media. El límite de con-trol inferior (LCI) se fija en 0 ya que no es posible adoptar valores negativos

Figura 2. Gráfica de control del proceso de dispensación por dosisdiaria unitaria. Cada punto representa el número de defectos porciclos diarios. La línea inferior representa el promedio de defectospor ciclo en cada período de estudio. La línea superior representael límite de control superior (LCS) que se encuentran 3 desviacionesestándar por arriba de la media. El límite de control inferior (LCI)se fija en 0 ya que no es posible adoptar valores negativos


DISCUSIÓNLa aplicación de la metodología LSS en el sec-tor de salud comenzó a tomar importancia enlos últimos años14. Libertatore15, en su revisiónde la literatura sobre la implementación de LSSen este sector encontró aplicaciones en áreasde atención para pacientes hospitalizadoscomo admisión, administración de medica-mentos, quirófanos, cirugía cardíaca y cuida-dos intensivos. Existen ejemplos en el sector defarmacia hospitalaria, la farmacia interna delCentro Médico de la Universidad de Minnesotautilizó la metodología LSS en el área de elabo-ración de medicamentos estériles alcanzandomejoras en el entorno ahorrando 275.500 US$anuales por la reducción de desechos en elárea16. Arias Rico et al.17 por su parte, dismi-nuyó el número de pasos ineficientes en elárea de preparaciones estériles, mejorando lacalidad del proceso, con un indicador de “ca-lidad en el primer intento” que aumentó de56% a 95% al finalizar el proyecto.

Implementar un sistema de gestión de lacalidad implica buscar la satisfacción de losclientes, involucrar activamente a los recursoshumanos, y diseñar estrategias dirigidas a lamejora continua en los procesos18. En este sen-tido, el principal hallazgo de nuestro trabajofue que la aplicación de la filosofía LSS en elSFH permitió optimizar los procesos selecciona-dos logrando un uso más eficiente de los recur-sos, disminuyendo el número de insumosfarmacéuticos con diferencias de stock y mini-mizando la cantidad de unidades de diferencia.El uso de la metodología DMAIC posibilitó su-perar las metas mediante acciones simples,pero de gran impacto y bajo costo.

El porcentaje de stock correctos evidenciauna mejora marcada durante la fase inicial y deimplementación y tiende a una asíntota du-rante el período de consolidación, lo que reflejaque las mejoras implementadas durante esteproyecto permitieron superar el nivel propuestodel 90% como objetivo.

Al igual que Font Noguera et al.19 en su es-tudio sobre mejoras en el proceso farmacoterapéutico yMithu Molla et al.20 en su proyecto de mejora del horariodel alta hospitalaria, se realizó control estadístico de los pro-cesos que facilitó el seguimiento diario, permitió detectardesviaciones y a su vez analizar estas desviaciones medianteeventos Kaizen para corregirlas oportunamente. Del análisisde las gráficas de control de los tres procesos, se puede evi-denciar que, en la etapa inicial los procesos se encontrabanbajo control, con puntos dentro de los límites de 3 desviacio-nes estándar desde la media. Se observa también que los in-tervalos eran amplios debido a la gran variación de los datos.En la etapa de implementación, los límites se redujeron y du-rante los primeros meses, se detectaron puntos fuera de con-trol, esperable para procesos que estaban siendo sometidosa cambios. Hacia la etapa de consolidación, los intervalos eranestrechos coincidentes con una desviación estándar menordebido a la optimización y disminución de la variación en cadaproceso. Los procesos se encontraban estables y predecibles

en el tiempo y la capacidad de entrega superó las metas del70% de mejora con respecto a los meses de diagnóstico ini-cial.

Durante los meses de enero-marzo 2019, tanto en el PRcomo en el PDDU, no se hallaron diferencias estadística-mente significativas en la métrica de “porcentaje de acier-tos” entre la fase de implementación y la de consolidación.Durante esos meses el staff del SFH atravesaba el períodode vacaciones por lo que no se contaba con la dotación depersonal especializado en cada actividad lo que limitó la re-alización de eventos Kaizen para disminuir aún más lafuente de variación y el número de errores.

Resulta interesante destacar algunos principios y herra-mientas de LSS que fueron determinantes para la obtenciónde los resultados. El Gemba Walk (definida por nosotroscomo: realizar observación y obtención de datos en el áreadonde se lleva a cabo el trabajo) resultó una herramienta fun-damental para conocer en profundidad cada proceso. Imple-

Figura 3. Gráfica de control del proceso de distribución de insumosa servicios. Cada punto representa el número de defectos por ciclossemanales. La línea inferior representa el promedio de defectos porciclo en cada período de estudio. La línea superior representa el lí-mite de control superior (LCS) que se encuentran 3 desviaciones es-tándar por arriba de la media. El límite de control inferior (LCI) sefija en 0 ya que no es posible adoptar valores negativos

Figura 4. Evolución del nivel Sigma durante el período de estudio inicial(agosto-septiembre 2018), implementación (septiembre-diciembre 2018) yconsolidación (enero-marzo 2019). Línea gris claro: proceso de dispensaciónpor dosis diaria unitaria (PDDU). Línea gris oscuro: proceso de distribuciónde insumos a servicios (PDS). Línea negra: proceso de recepción (PR)

4,5

Inicial Implementación Consolidación

Evolución del nivel Sigma

6

5

4

3

4,22

3,68

4,89 5,1

PR4,844,66

4,52

4,21

PDDUPDS


Teiler JS, Traverso ML, Bustos Fierro C

mentar una pizarra de métricas permitió visibilizarlos problemas y destacar las mejoras involucrandoen el proyecto a todo el personal del SFH, dichametodología es llamada en LSS “administraciónvisual”. La técnica de los 5 ¿por qué? para la ela-boración de diagramas causa-raíz permitió detec-tar el origen de la variabilidad y seleccionaraquellas causas sobre las cuales implementaracciones correctivas. Una herramienta relevantefue la utilización de una matriz esfuerzo-beneficio(Figura 6) que facilitó seleccionar e implementarlas acciones más costo-eficientes (el costo fue me-dido en tiempo, dinero, recursos humanos y fac-tibilidad).

Se implementaron mejoras simples, pero degran impacto como realizar 5S (técnica paracrear un ambiente de trabajo limpio y ordenado)en las distintas zonas del SFH. Se estableció a suvez un modelo “staff to demand”, rediseñandoel horario de los auxiliares de farmacia, estanda-rizando su rutina diaria según los picos de de-manda y estandarizando los procesos paradisminuir la variación y así, mantener los resul-tados en el tiempo. Uno de los objetivos princi-pales de la metodología LSS es la de diseñarprocesos a prueba de error17. En este trabajo, sepriorizaron las acciones de mejora en las prime-ras etapas de los procesos para prevenir comen-zar con errores que fuesen trasladados a lo largodel ciclo del proceso. En el PDDU, por ejemplo,se trabajó en el primer paso (transcripción) me-jorando el registro y en el segundo paso (armadode la DDU) estandarizando esta etapa para evitaro hacer evidentes los errores.

Implementar la metodología LSS requiere uncambio cultural que sólo puede lograrse me-diante el compromiso de toda la institución. Elapoyo de la gerencia del IMC y la capacitacióndel personal del SFH en conceptos y herramien-tas de LSS fueron fundamentales para alcanzarlas metas. Un punto importante fue la realizaciónde reuniones diarias para analizar las métricas,

Figura 5. Gráfico de evolución de porcentaje de stocks correctos(abril-marzo 2019)

Tabla 1. Análisis de la varianza a un solo factor: % aciertos etapa inicial (08/18-09/18); etapa implementación (10/18-12/18);etapa consolidación (01/19-03/19)

Desv. Est.: desviación estándar; DDU: dosis diaria unitaria; GL: grados de libertad; IC: intervalo de confianza; MC Ajust: cuadrados me-dios ajustados; PDS: proceso de distribución de insumos a servicios; PR: proceso de recepción; R-cuad.: R-cuadrado; SC Ajust: suma decuadrados ajustada.

Figura 6. Ejemplo de matriz esfuerzo-beneficio realizada para el pro-ceso de recepción. Recuadro gris: mejoras implementadas con granbeneficio y bajo esfuerzo. Recuadro negro: mejoras implementadasque requirieron mayor esfuerzo. Recuadro trazado: mejoras no im-plementadas, requieren gran esfuerzo para un moderado beneficio

OC: orden de compra; SFH: Servicio de Farmacia Hospitalaria.

Unirpaso 1 y

3 delproceso

Reorganizaciónde horarios

Reparametrizacióndel sistema Cambiar

mobiliario de SFH

Estandarizar “stock máximos”

Esfuerzo (+)

5S en zona derecepción

Estandarizacióndel PR

Estandarizaciónde rutina diaria

Impresióndiaria de OC

5S en SFH

Agregarcomputadora -

escritorioalejado deventana derecepciónEstandarización

de marcasaceptadas

Estandarizaciónde forma dealmacenar

(-)

(+)

Beneficio


evaluar las tendencias y desarrollar nuevos eventos Kaizenpara reaccionar en forma oportuna a las desviaciones quepodían aparecer. En este sentido, el SFH se encuentra reali-zando nuevos eventos Kaizen con ciclos DMAIC para superarel 95,95% de stock correctos alcanzado.

Un resultado colateral beneficioso para la institución ylos pacientes fue la disminución del tiempo farmacéuticodestinado a tareas de control del inventario. Con esto, losfarmacéuticos del SFH obtuvieron tiempo valioso que lespermitió participar de las revistas de sala y profundizar ensu rol asistencial.

La experiencia favorable de aplicación de LSS en Servi-cios de Farmacia se encuentra demostrada en mejoras deflujo y procesos administrativos, es un desafío para futurasinvestigaciones comprobar la validez de su aplicación enprocesos asistenciales como, por ejemplo, validación deprescripciones médicas o farmacovigilancia.

CONCLUSIÓNLa implementación de LSS en un SFH eficientizó el manejode stocks y disminuyó los errores en los procesos de PR,PDDU y PDS, demostrando ser una herramienta útil, de altoimpacto y bajo costo para las organizaciones de salud.


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Relación entre niveles plasmáticosde efavirenz y alteraciones lipémicasARAGONÈS EROLES AM1, SCHOENENBERGER ARNAIZ JA2, CANO MARRÓN SM2, PUIG GANAU T2, MORALES PORTILLO A2, MANONELLES FERNÁNDEZ A2

1 IRB Lleida. Fundació Privada Dr. Pifarré. Lleida (España)2 Hospital Universitari Arnau de Vilanova. Lleida (España)

RESUMENEl objetivo del presente trabajo es evaluar si existe relaciónentre los niveles plasmáticos de efavirenz y la aparición dedislipemia como hipercolesterolemia, hipretrigliceridemia oaumento de LDL-c.Se realizaron niveles plasmáticos de efavirenz a los pacientesen tratamiento con este fármaco desde septiembre de 2012hasta junio de 2015. Se registraron los parámetros lipídicoscorrespondientes a cada analítica. Las determinaciones de

efavirenz se realizaron mediante cromatografía líquida dealta eficacia. Los datos se manejaron mediante el programaQuick Statistics Calculator y Excel 2007.Los niveles plasmáticos de efavirenz superiores a 4.000ng/ml se asocian en nuestro estudio con una mayor frecuen-cia de niveles de colesterol superiores a 200 mg/dl.Este estudio puede ser de utilidad para aquellas zonas enlas que usen pautas de tratamiento con este fármaco demanera frecuente.

Palabras clave: Efavirenz, dislipemia, cromatografía, reacción adversa, monitorización terapéutica de fármacos.

+ Ana M. Aragonès Eroles w IRB Lleida Hospital - Universitari Arnau de Vilanova w Avda. Alcalde Rovira Roure, 80 w 25198 Lleida (España)8 [email protected]

SUMMARYThe aim of this study is to evaluate if thereis a relationship between plasma levels ofefavirenz and the occurrence of dyslipide-mia such as hypercholesterolemia, hypre-trigiceridemia or increased LDL-c.Plasma levels of efavirenz were perfor-

med to patients under treatment withthis drug during the period from Sep-tember 2012 to June 2015. Lipid para-meters corresponding to each analyticalwere recorded. Determinations of efavi-renz were analyzed by high performanceliquid chromatography. Data were ma-

naged using the Quick Statistics Calcu-lator and Excel 2007 program.Plasma levels of efavirenz higher than4,000 ng/ml were associated, in ourstudy, with a higher frequency of cho-lesterol levels higher than 200 mg/dl.This study may be useful to those areaswhere treatment guidelines with thisdrug are used on a frequent basis.

Efavirenz plasma levels and dyslipidemia

Key Words: Efavirenz, dyslipidemia, adverse drug reaction, therapeutic drug monitoring.


INTRODUCCIÓNLa instauración del tratamiento antirretroviral de larga efi-cacia (TAR)1, ha disminuido la morbimortalidad asociada ala infección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)y ha mejorado significativamente el estatus inmunológicode la población infectada, transformando esta infección enuna enfermedad manejable con una marcada mejora en supronóstico.

El hecho de que la infección por VIH se haya convertidoen una enfermedad crónica controlable, hace que una delas preocupaciones sean las comorbilidades asociadas a lapropia infección y los efectos secundarios del tratamiento alargo término1,2, ya que comprometen la calidad de vida yla adherencia al tratamiento por parte del paciente.

Desde principios de la década de los años 2000, la bús-queda de tratamientos más sencillos y con menos efectos ad-

versos como alternativas al TAR triple ha sido un objetivo,como se evidencia en las recomendaciones de GESIDA/PNS, yen menor medida en las guías europeas y norteamericanas3.

Por otro lado, es preciso asegurar un adecuado cumpli-miento debido a la posibilidad de aparición de resistenciasen casos de tratamiento subóptimo.

Se han utilizado diferentes estrategias de tratamiento, yuno de los logros más importantes ha sido que en muchoscasos se pueda administrar la medicación una sola vez al día.

Aunque recientemente las pautas recomendadas paratratamiento de inicio han cambiado y ya no incluyen a losanálogos no nucleósidos de la transcriptasa inversa (ANNTI)inicialmente comercializados4, muchos pacientes siguen entratamiento con esta clase de fármacos que seguirán siendomuy utilizados si el acceso a las pautas recomendadas noes posible.


Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:64-69 / ORIGINALES / 65Relación entre niveles plasmáticos de efavirenz y alteraciones lipémicas

Entre los efectos adversos producidos por estos fárma-cos, son frecuentes la toxicidad hepática y en general las al-teraciones metabólicas (sobre todo cambios en el perfillipídico).Entre las alteraciones metabólicas, se incluyen la hi-percolesterolemia, aumento del HDL-c, del LDL-c y VLDL-c,la hipertrigliceridemia, la resistencia a la insulina asociada ono a diabetes mellitus, hiperlactacidemia y acidosis láctica,alteraciones óseas como osteopenia, osteoporosis y osteo-necrosis5-8 .Marzolini et al. describieron una mayor inciden-cia de efectos adversos a nivel de SNC relacionado con losniveles plasmáticos de efavirenz (EFV) superiores a 4.000ng/ml9.

En los últimos años se han incorporado nuevos fármacosy nuevas familias al arsenal antirretroviral, cuya toxicidadtanto a corto como a largo plazo es mucho menor que lade los antirretrovirales de primera generación. En el desarro-llo de nuevos fármacos con menos toxicidad, así como enel conocimiento de los determinantes genéticos de la toxi-cidad farmacológica, es donde residen las mayores esperan-zas para minimizar la toxicidad secundaria al TAR10.

Los fármacos antirretrovirales, son fármacos que pre-sentan una alta variabilidad interindividual en sus nivelesplasmáticos11, por esta razón, resulta interesante monitori-zar sus niveles para verificar que la concentración obtenidase mantiene dentro de un margen terapéutico (entre unaconcentración mínima capaz de inhibir la replicación viraly una concentración que se relacionaría con la aparición deefectos adversos). El objetivo de monitorizar los fármacosantirretrovirales y fármacos en general, es obtener nivelesconstantes en el plasma de un determinado paciente den-tro de un intervalo de referencia12,13, modificando la dosis,interrogando sobre la correcta toma del fármaco, o valo-rando los posibles factores que interfieran en su farmaco-cinética.

Se han observado incrementos en el colesterol total del10-20% en voluntarios no infectados tratados con TAR, asícomo algunos incrementos moderados de los niveles séricosde triglicéridos, a corto plazo14.

No existe evidencia de que por encima de una determi-nada concentración plasmática de EFV, existan más dislipe-mias, aunque basándonos en nuestra experiencia en datosno publicados, apreciamos una tendencia a que la dislipe-mia esté presente hasta en un 50% más de pacientes conniveles de EFV superiores a 4.000 ng/ml.

Con el presente trabajo, hemos querido investigar siexiste una relación entre las concentraciones de EFV y la pre-sencia de dislipemia, teniendo en cuenta los parámetrosmás fácilmente accesibles en una analítica general comoson el colesterol total, los triglicéridos y el LDL-c7.

MATERIAL Y MÉTODOSTipo de estudioSe trata de un estudio observacional prospectivo, de unacohorte de pacientes que recibían tratamiento antirretroviralcon EFV como fármaco de potencia en un hospital de nivel II.El periodo observacional se situó desde septiembre de 2012hasta junio de 2015.

PacientesTodos los pacientes en tratamiento con EFV durante este pe-riodo, así como los que iniciaron la terapia, eran candidatospotenciales a entrar en el estudio. A los pacientes debían ha-bérseles realizado, por lo menos, dos determinaciones de ni-

veles plasmáticos de efavirenz, para lo cual, se valoró su his-tórico. Los pacientes a los que no se había realizado nuncaningún nivel plasmático, se les realizó un mínimo de dos paraser incluidos en el estudio.

Se realizó también una entrevista inicial para detallar lassiguientes variables: tiempo desde el inicio del tratamientohasta la primera determinación, tratamiento concomitante,existencia de problemas de hiperlipemia, problemas cardio-vasculares y efectos adversos a nivel de SNC.

Para la valoración de las alteraciones lipídicas se tuvieronen cuenta los valores obtenidos el día de la extracción.

Se consideraron criterios de exclusión si la determina-ción realizada al paciente no se correspondía entre las 8 ylas 20 horas post toma, aquellos pacientes de los que sedesconociera la fecha de inicio del tratamiento o pacientesmenores de 18 años.

Todos los pacientes firmaron un consentimiento infor-mado.

Manejo de las muestrasLas extracciones sanguíneas para las determinaciones de losniveles plasmáticos de EFV y parámetros lipémicos se reali-zaron en una extracción matutina durante la rutina normalde control de los pacientes. Las muestras se almacenaron a-20ºC hasta el análisis. La medida de los niveles plasmáticosse realizó con una versión modificada de un método analí-tico por cromatografía líquida en fase reversa15,16, que de-mostró ser exacto y preciso en las series intradía e interdíade tres niveles de control de calidad, con un error relativode 0,3% a 3,2% de las concentraciones nominales de efa-virenz, y con un rango de imprecisión intradía de 1,6% a5,7% e interdía de 2,3% a 6,3%. El límite de cuantificaciónse situaba en 100 ng/ml. Nuestro laboratorio participadesde el año 2006 en el programa de control externo decalidad KKGT anti-VIH (Dutch Association for Quality As-sessment in Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxi-cology of the Radbound University Medical CentreNijmen)17.

Análisis estadísticoSe utilizó la hoja de cálculo Excel 2007 para realizar los cálcu-los descriptivos y de dispersión, y para la creación de gráficos.

Se utilizó el programa gratuito Quick Statistics Calcula-tor (www.socscistatistics.com), para realizar los estudioscomparativos necesarios entre las variables.

RESULTADOS- Demográficos: 63 pacientes, de los cuales 47 (74,6%) eranhombres y 16 (25,39%) eran mujeres. 46 pacientes (73%)eran de raza caucasiana, 14 (22,22%) de raza negra y unpaciente era latino (1,5%)

La media de edad a la entrada del paciente en el estudiose situaba en 44,6 años con una desviación estándar de± 11,4 años.- Determinaciones niveles efavirenz y distribución según de-mografía: se realizaron 185 determinaciones en 63 pacien-tes. 173 de las cuales disponían de determinación decolesterol en esa misma analítica, 173 de triglicéridos y 167de LDL.

El número de determinaciones de niveles de EFV por pa-ciente fue de 2,92±1,08.

El promedio de tiempo entre determinaciones fue de356±308 días.


Aragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM, Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A

Dos de las determinaciones se situaron por debajo dellímite de cuantificación de 100 ng/ml.

El rango de determinaciones plasmáticas (sin tener encuenta las dos mencionadas anteriormente) se situabadesde 430 ng/ml a 14.600 ng/ml, y su media era de 4.039,7±2.505,2 ng/ml.

El coeficiente de correlación edad - niveles plasmáticosfue de 0,07701.

La distribución de las concentraciones plasmáticas segúnla edad de los pacientes se refleja en la tabla 1 donde seobserva una media de niveles más altos en la franja de edadde 51-60 años.

La distribución de las concentraciones (promedio ± SDen ng/ml) según raza y sexo se observa en la tabla 2. El pro-medio de niveles más altos se da en hombres de raza negra.- Distribución de los niveles de parámetros lipémicos: la dis-tribución se observa en la tabla 3.

El promedio de niveles de colesterol, triglicéridos y LDLfueron de 180,33±44,17, 135,43±110,43 y 107,45±40,37mg/dl respectivamente.- Relación niveles EFV con las variables estudiadas: el pro-medio de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la en-trada en el estudio, se situaba en 63,5±46 meses. Lacorrelación entre el tiempo desde el inicio del tratamiento ylas medias de los niveles plasmáticos fue de -0,02917.

Las correlaciones entre las medias de las concentracionesde colesterol, triglicéridos y LDL-c y el tiempo desde el inicio deltratamiento fueron respectivamente -0,044, -0,037 y -0,0204.

Los coeficientes de correlación entre nivel de EFV y nivelde colesterol, triglicéridos y LDL-c fueron respectivamente0,203027, 0,31425 y 0,05508. (Figuras 1, 2 y 3)

Evaluamos la probabilidad de que siendo el nivel plas-mático de efavirenz superior a 4.000 ng/ml, el paciente tu-viera algún tipo de alteración lipémica, siendo el resultadono significativo. Enfrentamos posteriormente los nivelesplasmáticos superiores a 4.000 ng/ml a los diferentes pará-metros lipémicos. Se aplicó la prueba de Chi cuadradosiendo el resultado significativo para colesterol >200 mg/dl(para p<0,05, Chi cuadrado 7,96, p-valor 0,04), indepen-dientemente de si los pacientes en aquel momento llevabantratamiento hipolipemiante o no. No fue significativo en elcaso de triglicéridos (>200 mg/dl) y LDL-c (>130 mg/dl).

El riesgo de que los niveles de colesterol fueran superio-res a 200 mg/dl cuando los niveles plasmáticos de fármacoeran superiores a 4.000 ng/ml fue del 42,8%, mientras quecuando los niveles plasmáticos de fármaco eran inferiores a4.000 ng/ml era del 21,69%. El riesgo relativo se situó en1,97.- Grupos según tratamiento concomitante:Otros antirretroviralesEn la tabla 4 se reflejan los promedios de las concentracio-nes plasmáticas de efavirenz según el tratamiento antirre-troviral concomitante, así como las concentraciones deparámetros lipémicos correspondientes.

No se encontró correlación entre los niveles plasmáticosde efavirenz y los parámetros lipídicos en el grupo conTDF/FTC, ni relación significativa entre los niveles superioresa 4.000 ng/ml y los niveles de lípidos superiores a los nivelesde corte.

Sí se encontró correlación en el grupo en tratamientocon abacavir/lamivudina para los tres parámetros analíticos(Figura 4).

Grupo deedad

20-30 años(n=6)

31-40 años(n=17)

41-50 años(n=18)

51-60 años(n=17)

61-70 años(n=6)

Promedio±SD(ng/ml) 3.005±1.230 3.814±1.785 4.079±2.416 4.366±2.726 3.739±1.485

Tabla 2. Distribución de los niveles plasmáticos según raza y sexo

Tabla 3. Porcentaje de niveles lipémicos superiores a rangos deseables según pacientes y determinaciones

Tabla 1. Distribución NP EFV vs. edad

n: número; SD: desviación estándar.

n: número; ng/ml: nanogramos/mililitro: R: raza; cauc: caucasiana.

LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; mg/dl: miligramos por decilitro.

Sexo Raza (independientemente del sexo)

Hombres n=47 Mujeres n=16 Caucasiana n=47 Negra n=15 Latina n=1

3.809±2.341 ng/ml 4.266±1.364 ng/ml 3.639±1.533 ng/ml 4.823±3.650 ng/ml 3.804 ng/ml

R. negra R. cauc. R. negra Raza cauc.

5.067±3.857 ng/ml 3.472±1.490 ng/ml 3.926±1.296 ng/ml 4.345±1.418 ng/ml

Colesterol >200 mg/dl Triglicéridos >200 mg/dl LDL-c >130 mg/dl

Pacientes 22,5% 13% 21,3%

Determinaciones 33% 14% 24%


Tratamiento hipolipemianteEn la figura 5 se observa la distribución de nivelesplasmáticos de EFV y de parámetros lipémicos,según los pacientes tomaran o no tratamiento hi-polipemiante. Entre paréntesis coeficiente de corre-lación NP EFV vs. parámetros lipémicos.

Evaluamos la probabilidad de que siendo elnivel plasmático de efavirenz superior a 4.000ng/ml, el nivel de colesterol fuera superior a 200mg/dl en el grupo de pacientes sin tratamiento hi-polipemiante. Se aplicó la prueba de Chi cuadradosiendo el resultado no significativo (para p<0,05).No lo fue tampoco para triglicéridos (>200 mg/dl)y LDL-c (>130 mg/dl).

Tampoco fueron significativas estas relacionesen el grupo de pacientes en tratamiento hipolipe-miante.- Otros efectos adversos: un 26,9% (n=17) de lospacientes presentó efectos adversos al inicio deltratamiento, 94% de los cuales referían al sistemanervioso central, siendo los trastornos del sueño(56%) los más frecuentes. Los efectos adversos ce-dieron en todos los pacientes, salvo en uno. No seobservó una relación significativa entre la apariciónde efectos adversos y los niveles plasmáticos deEFV.- Eventos cardiovasculares: en el momento de en-trar en el estudio, un 23,8% refirió haber tenidoalgún evento cardiovascular. 9 pacientes (60%)HTA, 3 (20%) IAM, 4 pacientes refirieron algúnevento trombótico (26,6%), dos de ellos conjunta-mente con hipertensión arterial.

No había relación significativa entre la apariciónde problemas cardiovasculares y los niveles plasmá-ticos superiores a 4.000 ng/ml.

Se evaluó esta relación para los subgrupos depacientes tratados con TDF/FTC o abacavir/lamivu-dina. No hubo ningún paciente con los niveles deEFV >4.000 ng/ml y eventos cardiovasculares en elprimer grupo. En el segundo grupo (n=15) habíacuatro pacientes (33,33% del grupo) que sí teníanniveles elevados con evento cardiovascular, pero noexistía una relación significativa para una p<0,05.

DISCUSIÓNEl control de la dislipemia es un factor importante parala prevención de problemas cardiovasculares (HTA,cardiopatía isquémica).Estos problemas aparecen másfrecuentemente en la población infectada por el VIHcon o sin tratamiento1,2. El detectar y tratar los factoresexternos que pueden influir en la aparición de dislipe-mia, pueden ayudar a que la morbimortalidad por en-fermedad cardiovascular disminuya.

Nuestro estudio demuestra que existe una corre-lación entre los niveles plasmáticos de efavirenz y losde colesterol y triglicéridos (0,203027 y 0,31425 respectiva-mente), que se refuerza en el grupo de pacientes que habíanprecisado tratamiento hipolipemiante (0,479 y 0,636 para co-lesterol y triglicéridos), lo que nos hace pensar que los nivelesplasmáticos de fármaco tuvieron un papel en el aumento delos niveles de estos parámetros.

El segundo punto importante a tener en cuenta, es quepor encima de 4.000 ng/ml, la aparición de niveles de coles-

terol superiores a 200 mg/dl es significativa, con un riesgorelativo de 1,97. Hemos situado este nivel de corte para efa-virenz para seguir la línea inicial de Marzolini et al.9, que si-tuaba en este nivel de corte la aparición de efectos adversosa nivel de sistema nervioso central.

La frecuencia de dislipemia en la literatura se sitúa alre-dedor de un 70%18 de los pacientes en TAR. Teniendo encuenta el porcentaje de pacientes tratados con hipolipe-miantes respecto al total de pacientes (20,6%), y que existían

Colesterol

Figura 2. NP EFV vs. concentraciones de triglicéridos

Triglicéridos

Figura 3. NP EFV vs. concentraciones LDL-c

LDL-c

Conc: concentración; EFV: efavirenz.


Co

nc.

co

lest

ero

l

Conc. EFV

Co

nc.

tri

gli

céri

do

s

Conc. EFV

Conc: concentración; LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad;EFV: efavirenz.

Co

nc.

LD

L-c

Conc. EFV

Figura 1. NP EFV vs. concentraciones colesterol


Aragonès Eroles AM, Schoenenberger Arnaiz JA, Cano Marrón SM, Puig Ganau T, Morales Portillo A, Manonelles Fernández A

12 pacientes que no recibían tratamiento hipolipe-miante pero presentaban alguna alteración lipémica(19,04%), nos situaría en un 39,6% del total. Pro-bablemente sería determinante que el tratamientocon ANNTI es menos aterogénico que el tratamientocon inhibidores de la proteasa19.

Respecto a la medicación antirretroviral conco-mitante, los niveles de colesterol, triglicéridos y LDL-cson más altos en el grupo tratado con abacavir/la-mivudina.

En los resultados del estudio DAD20, se asociabaun mayor riesgo de infarto a los pacientes que habíansido tratados con abacavir y didanosina. Carecemosde datos para postular que los niveles de lípidos pu-dieran tener algún papel en estos resultados.

También existe una correlación positiva en estegrupo de pacientes entre el nivel plasmático de EFVy los parámetros lipémicos, que nos podría orientara que los niveles plasmáticos de EFV jugarían unpapel potenciador de la dislipemia.

Existen trabajos que revelan aumento a nivel de li-poproteínas después del inicio de TAR5, pero no se hanevaluado referidos a un nivel de corte de fármaco de-terminado. Creemos que éste es un factor importante,ya que nos permite incidir en el tratamiento del pa-ciente, manteniendo al fármaco dentro de un margenterapéutico que pueda ayudar a una aparición mástardía, a una menor severidad e incluso a una dismi-nución de los lípidos aplicando el TDM.

Curiosamente, en nuestro estudio, no hallamosuna relación significativa entre la referencia por partedel paciente de efectos adversos a nivel del SNC alinicio del tratamiento y los niveles plasmáticos porencima de 4.000 ng/ml, probablemente debido aque la mayoría de pacientes ya llevaban tiempo entratamiento, y se hubiese evaluado mejor este factor,si el nivel plasmático se hubiera realizado en cuantoel paciente hubiera llegado al estado de equilibriodel fármaco. También hay que tener en cuenta quepara evaluarlo, se utilizaron los promedios de los ni-veles de los pacientes frente a si existieron o no efec-tos adversos.

Una vez valorados todos los datos, podemosconcluir que los pacientes que más se beneficiaríandel TDM serían aquellos de edad entre 40-60 años,de raza negra, en tratamiento concomitante conabacavir/lamivudina y que ya han requerido trata-miento hipolipemiante.

Tabla 4. Concentraciones de EFV y parámetros lipémicos según tratamiento ARV concomitante

ARV concomitanteTDF/FTC

N=45(71,43%)

ABV/3TCN=15

(23,8%)

LamivudinaN=2 (3,17%)

3TC/DDIN=1 (1,58%)

Concentración promedio EFV (ng/ml ± ng/ml) 3.816±2.041 3.769±1.505 7.803±6.133 2.159

Colesterol (mg/dl ± mg/dl) 170±17 197,5±46,9 219 240

Triglicéridos (mg/dl ± mg/dl) 121±66,1 144±76,3 292 67,5

LDL-c (mg/dl ± mg/dl) 96,68±31 133,5±48 117 150

ARV: antirretroviral; EFV: efavirenz; LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; TDF/FTC: tenofovir disoproxilfumarato/emtricitavina; 3TC/DDI: lamivudina/didadosina.

EFV vs. colesterol

EFV vs. LDL-c

EFV vs. triglicéridos


Conc: concentración; LDL-c: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad;EFV: efavirenz.

Co

nc.

co

lest

ero

l

Conc. EFV

Co

nc.

LD

L-c

Conc. EFV


Co

nc.

tri

gli

céri

do

s

Conc. EFV

Figura 4. Correlación NP EFV vs. parámetros lipémicos enpacientes en tratamiento con ABV-LMV


CONCLUSIÓNLos niveles plasmáticos de efavirenz superiores a 4.000ng/ml se asocian en nuestro estudio con una mayor frecuen-cia de niveles de colesterol superiores a 200 mg/dl. El man-tener las concentraciones de este fármaco por debajo deesta concentración plasmática podría disminuir la apariciónde hipercolesterolemia y la prescripción de tratamientos hi-polipemiantes, con la consiguiente disminución de efectosadversos derivados de éstos últimos y el poder disponer du-rante más tiempo de un mayor arsenal terapéutico.

Se deberían monitorizar las concentraciones del fármacoy realizar una vigilancia de la adherencia al tratamiento dadoel bajo umbral de resistencias de efavirenz.

Dado que los ANNTI han dejado de ser tratamiento deprimera línea, estos datos pueden ser interesantes paraaquellas situaciones en las que no se tenga un fácil accesoa las nuevas terapias antirretrovirales.


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Figura 5. Distribución de NP EFV y parámetros lipémicossegún se siguiera tratamiento hipolipemiante o no

Tratamiento hipolipemiante por pacientes

Colesterol210±43 mg/dl

(0,479)

Triglicéridos238±191 mg/dl

(0,636)

LDL-c124±34 mg/dl

(0,128)

Colesterol172±34 mg/dl

(0,114)

Triglicéridos112±49 mg/dl

(0,0846)

LDL-c104±4 mg/dl

(0,0266)

Sín=13 (20,6%)

Non=50 (79,4%)

NP EFV4.103±3.299 ng/ml

NP EFV3.898±1.986 ng/ml



Acceso a medicamentos en pacientes delSeguro Integral de Salud (SIS) con diabetesmellitus y/o hipertensión arterial en PerúESPINOZA-MARCHAN H1, ALVAREZ-RISCO A2, SOLÍS-TARAZONA Z3, VILLEGAS-CHIGUALA J3, ZAVALETA-CALDERÓN A4, ASTUVILCA-CUPE J5,6,ESPINOZA-HUERTAS R7, BÉJAR-CÁCERES R8

1 Management Sciences for Health. Lima (Perú). Químico Farmacéutico. Magister en Salud Pública2 Universidad de Lima. Facultad de Ciencias Empresariales y Económicas. Lima (Perú)3 Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas. Lima (Perú). Químico Farmacéutico 4 Unidad de Coordinación Técnica (UCT). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Médico Cirujano5 Área de Evaluación y Gestión de Evidencias (AEGE). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Médico Epidemiólogo6 Sección de Epidemiología del Instituto de Medicina Tropical “Daniel A. Carrión”. Facultad de Medicina de San Fernando. UniversidadNacional Mayor de San Marcos (UNMSM). Callao (Perú). Médico Investigador 7 Unidad de Coordinación Técnica (UCT). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Químico Farmacéutico8 Unidad de Coordinación Técnica (UCT). Programa de Apoyo a la Reforma del Sector Salud-PARSALUD II. Lima (Perú). Médico Cirujano

RESUMENObjetivos: Investigar el acceso a medicamentos en pacientesafiliados al Seguro Integral de Salud (SIS) con diabetes mellitus(DM) y/o hipertensión arterial (HTA) en tres regiones de Perú.Material y métodos: Estudio descriptivo transversal realizadomediante dos encuestas adaptadas métodos desarrolladospor la OMS. Se encuestaron pacientes afiliados al SIS conDM y/o HTA a la salida de farmacia de establecimientos desalud públicos, y se visitaron instalaciones de establecimien-tos farmacéuticos públicos y privados en las provincias deCajamarca y Trujillo, y región Callao.Resultados: 46% de los pacientes recibió todos los productosprescritos. La disponibilidad promedio en oficinas farmacéuticasprivadas fue de 53% y en la públicas de 36%. En las oficinas

farmacéuticas privadas la mediana de precios en promedio fue7,7 veces mayor al precio de referencia y en las públicas fue de1,5. A pesar de la diferencia de precios los tratamientos oralesson asequibles y el tratamiento con insulina no lo es. El 30% delos pacientes tardó más de 30 minutos en llegar a los estableci-mientos de salud públicos y pagaron en promedio 13,45 nuevossoles. En las farmacias de los establecimientos de categorías II-2y III-1 el 29% los pacientes son atendidos en 30 minutos o más.El 44% de pacientes están de acuerdo con la frase “el SIS cubretodos los medicamentos y yo no tengo que pagarlos”.Conclusión: Existen barreras que limitan el acceso a medi-camentos de los pacientes afiliados al SIS con DM y/o HTAen los establecimientos de salud públicos y oficinas farma-céuticas privadas en Perú.

Palabras clave: Accesibilidad a los servicios de salud, medicamentos esenciales, diabetes mellitus, hipertensión arterial.

+ Aldo Alvarez-Risco w Universidad de Lima. Facultad de Ciencias Empresariales y Económicas w Av. Javier Prado Este 4600, Santiago de Surco w 15023, Perú8 [email protected]

SUMMARYObjectives: To investigate access to me-dicines in patients affiliated with the Se-guro Integral de Salud (SIS) with diabetesmellitus (DM) and/or arterial hyperten-sion (HT) in three regions of Peru.Material and methods: Cross-sectionaldescriptive study carried out through twosurveys adapted methods developed byWHO. Patients affiliated to the SIS withDM and/or HTA were surveyed at the exitof a pharmacy from public health facili-

ties, and facilities of public and privatepharmaceutical establishments were vi-sited in the provinces of Cajamarca andTrujillo, and Callao region.Results: 46% of patients received allprescribed products. The average avai-lability in private pharmaceutical offi-ces was 53% and in the public 36%.In private pharmaceutical offices themedian price on average was 7.7 timeshigher than the reference price and inpublic offices it was 1.5. Despite the

difference in prices, oral treatmentsare affordable and insulin treatment isnot. 30% of the patients took morethan 30 minutes to reach public healthfacilities and paid an average of 13.45nuevos soles. In pharmacies in esta-blishments of categories II-2 and III-1,29% of patients are treated in 30 mi-nutes or more. 44% of patients agreewith the phrase "the SIS covers all me-dications and I don't have to pay forthem".Conclusion: There are barriers thatlimit access to medicines for patientsaffiliated with SIS with DM and/or HTAin public health facilities and privatepharmaceutical offices in Peru.

Access to medications in patients of the SeguroIntegral de Salud (SIS) with diabetes mellitusand/or arterial hypertension in Peru

Key words: Access to health services, essential medicines, diabetes, hypertension.




Espinoza-Marchan H, Alvarez-Risco A, Solís-Tarazona Z, Villegas-Chiguala J, Zavaleta-Calderón A, Astuvilca-Cupe J, Espinoza-Huertas R, Béjar-Cáceres R

INTRODUCCIÓNEn el 2005 los Estados Miembros de la Organización Mundialde la Salud (OMS) asumieron el compromiso de alcanzar lacobertura sanitaria universal, que consiste en asegurar quetodas las personas reciban los servicios sanitarios que nece-sitan, sin tener que pasar penurias financieras para pagar-los1,2; sin embargo, el informe sobre la salud en el mundodel 2013 reporta que todos los años unos 150 millones depersonas son víctimas de una catástrofe económica al tenerque pagar de su propio bolsillo los servicios de salud quenecesitan, a pesar de existir avances en materia de presta-ción y cobertura financiera en salud3. Situación similar su-cede en las Américas donde se evidencian notables avancesen materia de salud, pero persisten inequidades, tanto enlos resultados de salud como en los indicadores sociales4.

En los últimos años, las muertes prematuras por enfer-medades no transmisibles y lesiones, a nivel mundial, handesplazado a las originadas por enfermedades infecciosas.Las enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, cáncery enfermedades respiratorias crónicas son responsables dedos tercios de los 57 millones de defunciones que se produ-cen cada año en el mundo5,6. En el Perú se estima que el66% de las muertes son debidas a enfermedades no trans-misibles7. El impacto socioeconómico de estas enfermedadesestá retrasando el avance hacia los Objetivos de Desarrollodel Milenio de las Naciones Unidas. Ante esta situación laOMS recomienda combinar intervenciones poblacionalespara prevenir la aparición de estas enfermedades, e indivi-duales para personas que las padecen o corren el riesgo dedesarrollarlas5,6.

El Estado Peruano, a través del Ministerio de Salud(MINSA), está comprometido en lograr la cobertura sanitariauniversal de sus ciudadanos y hacer frente a la creciente epi-demia mundial de enfermedades no transmisibles, para elloviene impulsando políticas en materia de salud colectiva e in-dividual, entre las que destacan: la creación del Seguro Inte-gral de Salud (SIS) y de la Estrategia Sanitaria Nacional dePrevención y Control de Daños no Transmisibles, responsablede establecer políticas públicas, promover la vigilancia, la pro-moción de salud y la prevención de enfermedades8; sin em-bargo, la cobertura de un seguro de salud no es garantía deacceso a medicamentos9. Indagaciones recientes10-12 reportanque, pacientes con seguro SIS atendidos en los establecimien-tos de salud públicos no reciben todos los productos que lefueron prescritos. Para completar su tratamiento estos pa-cientes deberán comprar los productos en establecimientosprivados o resignarse a soportar los síntomas de su enferme-dad. Esta situación puede ser una de las causas de que loshogares en el Perú sean la primera fuente de financiamientode los servicios de salud: en el año 2010 el 39,5% del gastototal en salud correspondió a gasto de bolsillo13. No obstante,la investigación bibliográfica revela la ausencia de datos sóli-dos de la magnitud y características del problema de accesoa medicamentos en el Perú.

El presente trabajo busca obtener información sobre lasituación del acceso a medicamentos de pacientes afiliadosal SIS con diagnóstico de diabetes mellitus (DM) y/o hiper-tensión arterial (HTA), en farmacias de establecimientos desalud públicos de las categorías I-4, II-1, II-2 y III-1 y oficinasfarmacéuticas privadas de las provincias de Cajamarca y Tru-jillo y la región Callao, para contar con más elementos queorienten al MINSA en la formulación de estrategias que ase-guren la continuidad del tratamiento farmacológico.

MATERIAL Y MÉTODOSEstudio descriptivo transversal realizado mediante dos encuestasadaptadas de instrumentos y métodos desarrollados por laOMS14. El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité deÉtica en Investigación de la Asociación Benéfica PRISMA. Se ob-tuvo el consentimiento informado de los participantes. El uni-verso del estudio está conformado por los pacientes condiagnóstico de DM y/o HTA atendidos en establecimientos desalud públicos de las categorías I-4, II-1, II-2 y III-1, que cuentancon seguro de salud SIS y que reciben una prescripción con me-dicamentos para su tratamiento en las provincias de Cajamarcay Trujillo, y la región Callao. La muestra fue diseñada para de-terminar la situación del acceso a medicamentos en tres domi-nios independientes entre sí (provincias de Cajamarca y Trujillo yregión Callao). Para estimar el tamaño se utilizó en cada dominiouna prevalencia del 50% de pacientes con HTA y DM que acce-den a los medicamentos, con un error máximo permisible del10%, efecto de diseño igual a 1 y una confiabilidad del 95%.

La selección de la muestra se realizó en dos etapas. Enla primera se seleccionaron los establecimientos y en la se-gunda los pacientes. Para la selección de los establecimien-tos se conformaron dos conglomerados según la categoría(conglomerado 1 establecimientos I-4 y II-1, conglomerado2 establecimientos II-2 y III-1) y luego se realizó la selecciónen forma sistemática, con arranque aleatorio y probabilidadproporcional al número de pacientes atendidos. La selecciónde pacientes se realizó a la salida de la farmacia de los es-tablecimientos de salud seleccionados, durante el horariode funcionamiento de la consulta externa, en forma conse-cutiva y hasta completar la cantidad de muestra.

Para completar los datos de disponibilidad y precios querequiere todo estudio sobre acceso a medicamentos, se apli-caron encuestas al personal de la farmacia del establecimientode salud público incluido en el estudio y en tres oficinas far-macéuticas privadas cercanas a éste. Los resultados obtenidosde las encuestas son de carácter exploratorio.

Se utilizaron dos formularios que son complementarios, unopara encuestar al paciente a la salida de farmacia y el otro diri-gido al personal responsable de las farmacias del establecimientode salud público y de la oficina farmacéutica privada. El primerocontenía preguntas sobre: información general, medicamentosprescritos y dispensados para HTA y enfermedades cardiovascu-lares asociadas, medicamentos prescritos y dispensados para DMy síntomas asociados, medicamentos prescritos y dispensadospara otros diagnósticos, tiempo de la prescripción, razón por laque no le entregaron los medicamentos, accesibilidad geográ-fica, tiempo de espera para la atención en farmacia y percepciónsobre accesibilidad geográfica, asequibilidad y calidad de aten-ción. El segundo dirigido a recolectar información sobre personalque dispensa, disponibilidad de medicamentos, precios y con-diciones de conservación y manipulación de medicamentos.

Se encuestó a los pacientes con diagnóstico de DM y/oHTA de 18 años o más, que recibieron una prescripción conmedicamentos para su enfermedad y que pudieron recibiradicionalmente medicamentos para enfermedades relacio-nadas y no relacionadas a los diagnósticos de interés. Poresta razón, se utilizaron dos categorías para evaluar los me-dicamentos: (a) medicamentos para DM y/o HTA que tienena la vez otros para enfermedades relacionadas (en adelantedenominados como DM y/o HTA); (b) medicamentos paraDM y/o HTA y otras enfermedades no relacionadas (en ade-lante denominados como todo diagnóstico). Los medica-mentos considerados para DM y HTA son los que tienen

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:71-77 / ORIGINALES / 73Acceso a medicamentos en pacientes del Seguro Integral de Salud (SIS) con diabetes mellitus y/o hipertensión arterial en Perú

dicho efecto terapéutico y los de enfermedades relaciona-das son aquellos que se utilizan en las patologías clasificadascon los Códigos CIE 10: E10, E11, I10, I11, I12, I13 e I15.

El estudio evalúa 7 aspectos clave del acceso a medica-mentos:

a. Disponibilidad: determina el porcentaje de medicamen-tos disponibles de un listado de 39 identificados por el MINSAy catalogados como “Listado de medicamentos esencialespara el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterialy diabetes mellitus para su utilización en el marco de la im-plementación del mecanismo de farmacias inclusivas”.

b. Medicamentos efectivamente dispensados: mide elporcentaje de pacientes que recibieron gratuitamente todoslos medicamentos que le prescribieron en las farmacias delos establecimientos de salud públicos.

c. Precios: identifica cuánto mayor o menor es la me-diana de los precios recopilados de un medicamento en re-lación al precio máximo establecido por el MINSA (ratio dela mediana de precios).

d. Asequibilidad: determina el precio mediano de trata-mientos estándares y lo compara con un día de trabajo deun empleado con remuneración mínima vital.

e. Accesibilidad geográfica: identifica el porcentaje depacientes que les toma más de 30 minutos en llegar al es-tablecimiento de salud y el gasto que realizan en transporte.

f. Tiempo de espera: determina el porcentaje de perso-nas que esperan más de 30 minutos en farmacia para recibirsus medicamentos.

g. Percepción: utiliza la escala de Likert para determinarel grado de aceptación a las frases: “La ubicación del esta-blecimiento donde fue atendido le parece conveniente”, “ElSIS cubre todos los medicamentos y yo no tengo que pa-garlos” y “La atención recibida en la farmacia del estable-cimiento de salud es buena”. La percepción de los pacienteses influenciada por la reciente atención en la farmacia y porla acumulación de experiencias pasada favorables o no.

RESULTADOSEn el conjunto de los tres dominios se encuestaron 471 pa-cientes, los establecimientos II-2 y III-1 concentran la mayor

proporción de la muestra, 37% y 44% respectivamente. El72% fueron mujeres. El 50% tenía diagnóstico de HTA, el36% DM y el 14% ambas enfermedades concomitante-mentes. Las personas que no completaron el nivel educativoprimario o no tienen educación formal representan el 46%de la muestra, con mayor proporción en Cajamarca (72%).La edad de los encuestados oscila entre los 22 y 102 años,con una mayor concentración entre los 50 y 70 años (58%).De los 471 encuestados 301 (64%) señalaron haber sido re-feridos de otro establecimiento de salud, la mayor concen-tración se presenta en las categorías III-1 (56%) y II-2 (39%).

Disponibilidad: ninguno de los establecimientos far-macéuticos encuestados tienen todos los productos dispo-nibles. En general las oficinas farmacéuticas privadasmuestran mejor disponibilidad (53%) que las del sector pú-blico (36%). Las boticas asociadas a cadenas grandes tienenvalores promedio más altos en los tres dominios del estudio.En el sector público, los establecimientos de categorías I-4 yII-1 presentan los porcentajes más bajos. En las categorías II-2 y III-1 la disponibilidad varía de 41% a 56%. A nivel gene-ral las pruebas estadísticas muestran asociación de esteindicador con la categoría del establecimiento de salud pú-blico (Fisher, p-value <0,01), por lo tanto, se puede afirmarque a mayor categoría del establecimiento mayor es el por-centaje de disponibilidad (tabla 1).

Medicamentos efectivamente dispensados: el46% de los pacientes encuestados recibió todos los produc-tos que le fueron prescritos para todos los diagnósticos. Elporcentaje es mayor (51%) si se evalúa únicamente los pro-ductos prescritos para DM y/o HTA. Esta tendencia se des-cribe en los tres dominios del estudio y por categoría deestablecimiento de salud. A nivel general, los dos indicadoresdecrecen conforme aumenta la categoría del establecimientode salud. Las pruebas estadísticas muestran asociación deeste indicador con la categoría del establecimiento de salud(Fisher, p-value <0,01), por lo tanto se puede afirmar queexisten diferencias significativas entre las categorías de los es-tablecimientos de salud públicos. A nivel de dominio, esta re-lación sólo se pudo calcular en Callao donde se observa lamisma tendencia (Fisher, p-value <0,01) (tabla 2).

Tabla 1. Disponibilidad promedio de los productos del listado de farmacias inclusivas en farmacias de establecimientosde salud públicos y oficinas farmacéuticas privadas. Perú, 2015

CategoríaTotal Cajamarca Callao Trujillo

Prom% IC 95% Prom% IC 95% Prom% IC 95% Prom% IC 95%

I – 4 27 21-33 29 28-31 25 21-31 28 26-33

II – 1 32 23-44 NA NA 44 44-44 28 23-33

II – 2 55 54-56 56 56-56 54 54-54 NA NA

III – 1 50 36-74 NA NA 41 41-41 55 36-74

Total públicos 36 21-74 38 28-56 35 21-54 35 23-74

Botica cadena grande 76 [69-83] 79 [59-100] 77 [69-85] 73 [59-87]

Botica cadena pequeña 42 [17-66] 31 [31-31] 60 [33-88] 15 [15-15]

Botica independiente 46 [38-54] 34 [7-61] 55 [46-64] 42 [30-54]

Farmacia privada 50 [39-61] 46 [27-65] 49 [49-49] 52 [36-69]

Total privados 53 [47-59] 46 [30-62] 61 [54-69] 50 [40-59]

IC: intervalo de confianza; Prom: promedio; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría.



Precios: en las oficinas farmacéuticas privadas la me-diana de precios de venta de los medicamentos en prome-dio fue 7,7 veces mayor al precio de referencia, con valoresque varían entre 1 y 43 veces el precio de referencia. Lasboticas asociadas a cadenas (grandes o pequeñas) tienenlos precios más bajos que las boticas o farmacias indepen-dientes. En los establecimientos de salud públicos este valorfue de 1,5, siendo menor en los de categorías I-4 y II-1 (ratiopromedio 0,6 y 0,7, respectivamente) y mayor en las cate-gorías II-2 y III-1 (ratio promedio 1,3 y 1,8, respectivamente).Este hallazgo llama la atención pues los productos son ad-quiridos mediante compra corporativa a un precio único.

Asequibilidad: si se considera como asequible que elprecio del tratamiento para un mes en una enfermedad cró-

nica es menor o igual a un día de trabajo de remuneraciónmínima vital, se puede afirmar que los tratamientos oralespara HTA son asequibles en el sector público y privado en lostres dominios, el tratamiento oral para DM es asequible enCallao y Trujillo y no en el sector privado en Cajamarca, y eltratamiento para DM con insulina es asequible en el sectorpúblico de Cajamarca y no lo es Callao y Trujillo. Si bien, enlos tres dominios los tratamientos son asequibles en el sectorprivado, sus precios son más altos que en el público (tabla 3).

Accesibilidad geográfica: el 30% de los encuestadosrecorrieron distancias que les tomaron más de 30 minutospara llegar a los establecimientos de salud públicos. En esterecorrido tuvieron que pagar en promedio desde 3,50 nuevossoles en Callao hasta 19,27 nuevos soles en Cajamarca. Los

Tabla 2. Porcentaje de pacientes que recibieron todos los productos en la farmacia de los establecimientos de salud públicos. Perú, 2015

Tabla 3. Precio de un tratamiento estándar de DM y HTA y días de trabajo invertidos. Perú, 2015

Catego-ría

Total Cajamarca Callao Trujillo

(n)% IC 95% (n)% IC 95% (n)% IC 95% (n)% IC 95%

Pacientes que recibieron todos los productos para todo diagnóstico

I – 4 70 (44/63) [58-81] 27 (3/11) [0-55] 88 (37/42) [78-98] 40 (4/10) [8-72]

II – 1 56 (15/27) [36-75] NA NA 67 (4/6) [NS] 52 (11/21) [30-74]

II – 2 55 (95/173) [47-62] 51 (52/101) [42-61] 60 (43/72) [48-71] NA NA

III – 1 30 (62/208) [24-36] NA NA 27 (36/131) [20-35] 34 (26/77) [23-44]

Total 46 (216/471) [41-50] 49 (55/112) [40-58] 48 (120/251) [42-54] 38 (41/108) [29-47]

Pacientes que recibieron todos los productos para DM y/o HTA

I – 4 75 (47/63) [64-85] 27 (3/11) [0-55] 95 (40/42) [89-102] 40 (4/10) [8-72]

II – 1 59 (16/27) [40-78] NA NA 67 (4/6) [NS] 57 (12/21) [35-79]

II – 2 58 (101/173) [51-66] 55 (56/101) [46-65] 63 (45/72) [51-74] NA NA

III – 1 37 (76/208) [30-43] NA NA 31 (41/131) [23-39] 45 (35/77) [34-57]

Total 51 (240/471) [46-55] 53 (59/112) [43-62] 52 (130/251) [46-58] 47 (51/108) [38-57]

IC: intervalo de confianza; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría; NS: no significativo.

Esquema

Cajamarca Callao La Libertad

Públicas Privadas Públicas Privadas Públicas Privadas

PrecioDíasde

trabajoPrecio

Díasde

trabajoPrecio

Díasde

trabajoPrecio

Díasde

trabajoPrecio

Díasde

trabajoPrecio

Díasde

trabajo

HTA

Enalapril 10 mg tab,2 por día x 30 días

1,8 0,07 12,0 0,48 1,8 0,07 6,0 0,24 1,2 0,05 6,0 0,24

Losartan 50 mg tab,2 por día x 30 días

2,4 0,10 24,0 0,96 2,4 0,10 19,8 0,79 2,4 0,10 18,0 0,72

DM

Metformina 850 mgtab, 2 por día x 30 días

3,0 0,12 30,0 1,2 2,4 0,10 22,5 0,90 6,0 0,24 24,0 0,96

Insulina isófona humana100 UI/mL x 10 mL inyx 1 al mes

25,0 1 … … 32,7 1,31 40,0 1,60 177,0 7,08 55,0 2,2


valores son más altos en los establecimientos de las categoríasIII-2 y III-1. Cajamarca tiene el porcentaje y monto más alto, alparecer debido al menor número de establecimientos de lacategoría II-1, haciendo que los pacientes sean derivados dediversas provincias al Hospital Regional. Este recorrido lo tieneque hacer mensualmente el 89,6% de pacientes que recibenrecetas por periodos mensuales (tabla 4).

Tiempo de espera: en las farmacias de los estableci-mientos de salud de las categorías I-4 y II-1 la atención delos pacientes toma menos de 30 minutos en todos los casos.En los establecimientos de las categorías II-2 y III-1 se ob-servan pacientes que son atendidos en 30 minutos o más,4% y 25% respectivamente. La categoría III-1 en Callao pre-senta el valor más alto (37%), aquí los pacientes tienen quehacer largas colas para su atención (tabla 5).

Percepción: el 68% de encuestados respondieronestar de acuerdo o muy de acuerdo con la ubicación del es-tablecimiento de salud donde fueron atendidos. Callao

tiene el valor más alto (81%), le sigue Trujillo (55%) y final-mente Cajamarca (49%). En general se observa que este in-dicador está relacionado con el porcentaje de pacientes queles toma más de 30 minutos (Chi Cuadrado, p-value <0,01).Esta situación es similar en los tres dominios del estudio.Respecto de la frase “El SIS cubre todos los medicamentosy yo no tengo que pagarlos”, el 44% de encuestados estánde acuerdo o totalmente de acuerdo con esta. El porcentajemás bajo lo muestra Cajamarca (26%), le sigue Trujillo(34%) y finalmente Callao (57%). En general se observaque este indicador está relacionado con el porcentaje de pa-cientes que recibieron todos los medicamentos (Chi, p-value<0,01). Al indagar sobre la frase “La atención recibida enla farmacia del establecimiento de salud es buena”, el 58%de encuestados están de acuerdo o totalmente de acuerdocon esta. En los tres dominios del estudio el porcentaje essimilar. Los valores más altos están en la categoría I-4 y vandecreciendo conforme aumenta esta (tabla 6).

Tabla 4. Porcentaje de pacientes que les tomó más de 30 minutos llegar al establecimiento de salud público ysu gasto promedio. Perú, 2015

CategoríaTotal Cajamarca Callao Trujillo

% IC 95% % IC 95% % IC 95% % IC 95%

Pacientes que les tomó más de 30 minutos llegar al establecimiento de salud público

I – 4 5 (3/63) [NS] 0 (0/11) [NS] 5 (2/42) [NS] 10 (1/10) [NS]

II – 1 0 (0/27) [NS] NA NA 0 (0/6) [NS] 0 (0/21) [NS]

II – 2 48 (83/173) [41-55] 60 (61/101) [51-70] 31 (22/72) [NS] NA NA

III – 1 27 (56/208) [21-33] NA NA 28 (37/131) [NS] 25 (19/77) [NS]

Total 30 (142/471) [26-34] 54 (61/112) [45-64] 24 (61/251) [19-30] 19 (20/108) [11-26]

Gasto promedio (nuevos soles) de los pacientes que les tomó más de 30 minutos llegar al establecimiento de salud público

Promedio S/. IC 95% Promedio S/. IC 95% Promedio S/. IC 95% Promedio S/. IC 95%

I – 4 2,33 [NS] … … 3,50 [2,52-4,48] 0.00 [NS]

II – 1 … … NA NA … … … …

II – 2 15,98 [12,72-19,24] 19,27 [15,20-23,33] 6,86 [4,75-8,98] NA NA

III – 1 10,29 [7,49-13,08] NA NA 10,38 [6,98-13,77] 10,11 [5,04-15,17]

Total 13,45 [11,19-15,70] 19,27 [15,20-23,33] 8,89 [6,65-11,12] 9.60 [4,70-14,50]



Tabla 5. Porcentaje de pacientes que les tomó más de 30 minutos en ser atendidos en la farmacia del establecimientode salud público. Perú, 2015

Catego-ría


% IC 95% % IC 95% % IC 95% % IC 95%

I – 4 0 (0/63) [NS] 0 (0/11) [NS] 0 (0/42) [NS] 0 (0/10) [NS]

II – 1 0 (0/27) [NS] NA NA 0 (0/6) [NS] 0 (0/21) [NS]

II – 2 4 (7/173) [NS] 3 (3/101) [0-6] 6 (4/72) [0-11] NA NA

III – 1 25 (52/208) [19-31] NA NA 37 (48/131) [28-45] 5 (4/77) [0-10]

Total 13 (59/471) [10-16] 3 (3/112) [0-6] 21 (52/251) [16-26] 4 (4/108) [0-7]



DISCUSIÓNLa disponibilidad promedio de los medicamentos en las far-macias de los establecimientos de salud públicos encon-trada (36%) es consistente con un reporte de la OMS, quemenciona un valor similar de disponibilidad promedio demedicamentos genéricos para enfermedades crónicas en elsector público en 40 países, los cuales son consideradoscomo subóptimos15. Los establecimientos de salud de cate-goría I-4 y II-1 muestran los valores más bajos, debido a queen estos se prescriben medicamentos para tratamientos deprimera elección o estadíos tempranos de la enfermedad;por el contrario, en los establecimientos de categoría II-2 yIII-1, que cuentan con especialidades médicas de endocri-nología y cardiología, y que atienden mayoritariamente apacientes referidos de otros establecimientos (95,7%), elpromedio de disponibilidad llega en el mejor de los casos al56%, no obstante deberían contar con todos los medica-mentos evaluados. Estos resultados influyen negativamenteen la atención completa de las recetas y se constituyen enuna barrera que limita el acceso a medicamentos. La dispo-nibilidad en las oficinas farmacéuticas privadas es mayor(53%) destacando las boticas asociadas a cadenas grandes(76%) en los tres dominios; sin embargo, sigue siendo in-suficiente para atender las necesidades de los pacientes, alo que se suma el hecho que tendrán que pagar de su bol-sillo por los medicamentos que cuestan más y que les pue-den resultar inasequibles. La baja disponibilidad en lascategorías I-4 y II-1 puede ser un factor que promueva la

referencia de los pacientes a establecimientos de mayor ca-tegoría y limita a la vez la contrarreferencia, lo cual conges-tiona los servicios de salud hospitalarios.

El efecto de la disponibilidad de los medicamentos se ob-serva en la entrega de medicamentos prescritos por paciente,observándose que el 46% de los encuestados recibieron com-pletamente los productos prescritos para todo diagnóstico(51% si se evalúa solamente los medicamentos prescritos paraDM y/o HTA). También influye en este hallazgo la prescripciónde medicamentos fuera del Petitorio Nacional Único de Me-dicamentos Esenciales (9% a nivel general). Los valores en-contrados son similares a los que reporta una evaluación noprobabilística realizada por el MINSA en febrero de 2013 en19 hospitales de Lima, donde el 44,6% (n=709) de pacientescubiertos por el SIS recibieron todos los medicamentos pres-critos. El hallazgo de precios mayores al precio de referenciaen el sector público es particularmente relevante para el estu-dio, al tratarse de pacientes cubiertos por un seguro de saludque cubre atenciones que incluyen medicamentos y presta-ción médica. Por lo tanto, a mayor precio del tratamientomenor será el saldo para otros gastos de la atención. Esta si-tuación (sobreprecio de los tratamientos) podría generar prác-ticas restrictivas que limitan el acceso, como la entrega parcialde los medicamentos prescritos.

Los precios altos y la variabilidad encontrada (desde 1 y43 veces el precio de referencia) en las oficinas farmacéuticasprivadas, deja notar que los pacientes pueden llegar a pagarlos valores extremos, que resultan inasequibles, dependiendo

Tabla 6. Porcentaje de pacientes que están de acuerdo o totalmente de acuerdo con las frases sobre acceso geográfico,asequibilidad y calidad de atención en las farmacias de los establecimientos de salud públicos. Perú, 2015

Catego-ría


% IC 95% % IC 95% % IC 95% % IC 95%

La ubicación del establecimiento donde fue atendido le parece conveniente

I – 4 89 (56/63) [81-97] 91 (10/11) [73-109] 90 (38/42) [81-99] 80 (8/10) [54-106]

II – 1 89 (24/27) [77-101] NA NA 100 (6/6) [100-100] 86 (18/21) [70-101]

II – 2 54 (93/173) [46-61] 45 (45/101) [35-54] 67 (48/72) [56-78] NA NA

III – 1 70 (145/208) [63-76] NA NA 85 (112/131) [79-92] 43 (33/77) [32-54]

Total 68 (318/471) [63-72] 49 (55/112) [40-58] 81 (204/251) [76-86] 55 (59/108) [45-64]

El SIS cubre todos los medicamentos y yo no tengo que pagarlos

I – 4 51 (32/63) [38-63] 18 (2/11) [-6-42] 69 (29/42) [55-83] 10 (1/10) [-10-30]

II – 1 44 (12/27) [25-64] NA NA 17 (1/6) [-16-49] 52 (11/21) [30-74]

II – 2 46 (80/173) [39-54] 27 (27/101) [18-35] 74 (53/72) [63-84] NA NA

III – 1 40 (84/208) [34-47] NA NA 45 (59/131) [36-54] 32 (25/77) [22-43]

Total 44 (208/471) [40-49] 26 (29/112) [18-34] 57 (142/251) [50-63] 34 (37/108) [25-43]

La atención recibida en la farmacia del establecimiento de salud es buena

I – 4 78 (49/63) [67-88] 73 (8/11) [45-100] 88 (37/42) [78-98] 40 (4/10) [8-72]

II – 1 59 (16/27) [40-78] NA NA 33 (2/6) [-8-75] 67 (14/21) [46-87]

II – 2 57 (99/173) [50-65] 52 (53/101) [43-62] 64 (46/72) [53-75] NA NA

III – 1 51 (107/208) [45-58] NA NA 47 (62/131) [39-56] 58 (45/77) [47-70]

Total 58 (271/471) [53-62] 54 (61/112) [45-64] 59 (147/251) [52-65] 58 (63/108) [49-68]

IC: intervalo de confianza; NA: no aplica porque no se tienen establecimientos de esa categoría.


de la práctica comercial que aplique el establecimiento farma-céutico, como la venta de medicamentos de marca que tienenprecios más altos y por lo tanto mayor rentabilidad. Si los pa-cientes tuvieran que comprar sus medicamentos y estos sevendieran a la mediana de precios, los tratamientos orales es-tándares para HTA les serían asequibles en todos los estable-cimientos públicos y privados. El tratamiento oral estándarpara DM sería asequible en los establecimientos públicos yprivados de Callao y Trujillo, y en Cajamarca sólo en el sectorpúblico. El tratamiento de DM con insulina sería asequible so-lamente en el sector público en Cajamarca. La insulina no estáincluida en la compra corporativa, por lo que se observan pre-cios diferenciados debido a compras individuales, su inclusiónen la compra nacional podría mejorar su asequibilidad.

La práctica de atención de pacientes con DM y/o HTA, iden-tificada durante el estudio, que consiste en el diagnóstico inicialen establecimientos de salud de menor categoría y su posteriorreferencia a categoría superiores, se constituye en una barreraque limita el acceso geográfico a los servicios de salud y por lotanto a medicamentos, haciendo que los pacientes –de escasosrecursos económicos y en su mayoría con edades superiores alos 60 años (73,6%)– recorran distancias que les toman másde 30 minutos de desplazamiento y paguen por el transporte(30% de los encuestados) cada vez que requieren atención mé-dica y medicamentos para tu tratamiento, en la mayoría decasos todos los meses (89,6% de pacientes reciben recetas paraun mes de tratamiento). Además del tiempo invertido por elpaciente en llegar al establecimiento, confirmar su cita, esperarpor la atención médica, este deberá acudir a farmacia para re-cibir los medicamentos de su tratamiento. En los establecimien-tos de categoría I-4 y II-1 la espera para la atención de farmaciano excedió de 30 minutos; sin embargo, en los de categoría II-2 y III-1 se observan pacientes que son atendidos en 30 minutoso más, 4% y 25% respectivamente. En estos establecimientoslos pacientes realizaron largas colas, generándoles malestar, quefue aun mayor cuando no recibieron los medicamentos parasu tratamiento completo. La práctica de referencia, que incre-menta el flujo de pacientes en estas categorías (95,7% fueronreferidos), las prescripciones mayoritariamente mensuales(89,6%), que obligan al paciente a retornar por una nueva do-tación de medicamentos, y la falta de organización de la far-macia para atender eficientemente la demanda de pacientespueden explicar los prolongados periodos de espera en los es-tablecimientos de mayor categoría.

La percepción que se forman los pacientes, en su interaccióncon la farmacia de los establecimientos de salud públicos, res-pecto de la conveniencia de su ubicación geográfica (68%), estáinfluenciada por la cercanía a sus domicilios y por el esfuerzo,en términos de tiempo y dinero gastados, en cada episodio deatención (70% tarda hasta 30 minutos en desplazarse). La per-cepción sobre la frase “El SIS cubre todos los medicamentos yyo no tengo que pagarlos” refleja la impresión en la recienteatención recibida y la acumulación de experiencias pasadas,por esta razón el 44% de encuestados expresa una respuestapositiva (de acuerdo y totalmente de acuerdo), valor que es si-milar al porcentaje de personas que recibieron todos los medi-camentos prescritos en su receta (46%). En Cajamarca (26%)y Trujillo (34%) la percepción puede ser producto de episodioscrónicos de falta de atención completa de recetas. La percep-ción positiva sobre la frase “La atención recibida en la farmaciadel establecimiento de salud es buena” (58%), parece estarinfluenciada por la entrega completa de las recetas (46%) enla reciente atención, por el tiempo de espera en farmacia (87%

espera menos de 30 minutos) y por el trato del personal y lasfacilidades proporcionadas, tales como atención preferencial ycomodidad para la espera identificadas en pocos estableci-mientos durante el estudio.

CONCLUSIÓNPese a los esfuerzos del estado peruano, existen barreras quelimitan el acceso a medicamentos de los pacientes afiliados alSIS con diagnóstico de DM y/o HTA en los establecimientosde salud públicos de la región del Callao y las provincias deCajamarca y Trujillo, debido a: 1) limitaciones en el acceso alos servicios públicos de salud; 2) prescripciones de medica-mentos fuera del PNMUE que la farmacia no puede atender;3) falta de disponibilidad debida a desabastecimiento o prác-ticas institucionales que restringen la entrega. Por su parte, enel sector privado la falta de disponibilidad y los precios altosde los medicamentos limitan esta alternativa de suministro algrupo de pacientes evaluados, que son de escasos recursoseconómicos. Para asegurar el acceso equitativo al tratamientose debe dar mayor atención al control de las enfermedadescrónicas, incluyendo el acceso a los medicamentos, en los ni-veles que gestionan las políticas de salud, los que las financiany los que prestan servicios.


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Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98 / REVISIÓN / 79

Agentes hemostáticos tópicos deuso quirúrgicoROMERO CRESPO I1, MORA HERRERA C2, QUIRANTE CREMADES A3, LÓPEZ SÁNCHEZ P4, GASPAR CARREÑO M5, ACHAU MUÑOZ R5

1 Hospitales VITHAS (España)2 Servicio de Farmacia. Hospital SAS Jerez de la Frontera. Cádiz (España)3 Servicio de Farmacia. Hospital VIAMED San José. Murcia (España)4 Servicio de Farmacia. Hospital General de Tomelloso. Ciudad Real (España)5 Servicio de Farmacia. Hospital Intermutual de Levante. Valencia (España)

RESUMENIntroducción: La morbilidad, mortalidad y costes tras la cirugíase hallan influenciados en gran medida por la pérdida hemáticao hemorragia y las consecuencias derivadas de la misma. Para controlar la hemorragia, es frecuente el uso de agenteshemostáticos tópicos en combinación o en adyuvancia aotras técnicas hemostáticas, cuando éstas resultan inefica-ces o impracticables. Material y métodos: Se realizó una revisión sistemática enCochrane y MEDLINE desde el año 2000 a 2017 para identi-ficar las publicaciones relacionadas con el uso de hemostáticospasivos, activos y sellantes en comparación con otros agenteshemostáticos en todos los tipos de intervenciones quirúrgicas. Resultados: Se seleccionaron 20 ensayos clínicos. La variableprincipal de eficacia en el 95% fue el tiempo hasta la he-mostasia y en el 5% la disminución del sangrado.

Las intervenciones quirúrgicas más frecuentes fueron; ciru-gía hepática (30%), vascular (20%), cardíaca (10%), espinal(10%), general (5%), plástica (5%), y otros tipos de cirugía(20%).Los estudios se dividieron en 7 grupos, en función del tipode agente hemostático a estudio y el comparador: a) he-mostáticos mixtos versus pasivos (10%), b) sellantes de fi-brina versus hemostáticos activos (5%), c) sellantes defibrina versus hemostáticos pasivos (50%), d) hemostáticosmixtos entre sí (15%), e) sellantes de fibrina entre sí (5%),f) hemostáticos pasivos entre sí (5%), g) hemostáticos acti-vos entre sí (10%).Conclusiones: Los hemostáticos activos, mixtos y sellantesde fibrina demuestran superioridad frente a los pasivos entérminos de eficacia clínica, con un coste superior y un perfilde efectos adversos similar.

Palabras clave: Hemostasia, hemostáticos, pérdida de sangre quirúrgica.

+ Isabel Romero Crespo w C/Gátova 3, 1º pta 3 w 46100 Burjasot, Valencia (España)8 [email protected]

SUMMARYIntroduction: Morbidity, mortality, andcosts after surgery are greatly influen-ced by blood loss or bleeding and theconsequences of it.To control bleeding, the use of topicalhemostatic agents in combination or ad-juvant to other hemostatic techniques isfrequent, when these are ineffective orimpractical.Method: A systematic review was con-ducted in Cochrane and PubMed from2000 to 2017 to identify publicationsrelated to the use of passive, active

and sealant hemostatics compared toother hemostatic agents in all types ofsurgical interventions.Results: Twenty clinical trials were se-lected. The main variable of efficacy in95% was the time to hemostasis andin 5% the decrease in bleeding.The most frequent surgical interven-tions were; liver surgery (30%), vascu-lar (20%), cardiac (10%), spinal (10%),general (5%), plastic (5%), and othertypes of surgery (20%).The studies were divided into 7 groups,depending on the type of hemostatic

agent under study and the compara-tor: a) mixed hemostatic versus passive(10%), b) fibrin sealants versus activehemostatic agents (5%), c) fibrin sea-lants versus passive hemostatic (50%),d) mixed hemostatic with each other(15%), e) fibrin sealants with eachother (5%), f) passive hemostatic witheach other (5%), g) active hemostaticwith each other (10%).Conclusions: Active and mixed he-mostatics and fibrin sealants showedsuperiority over the passive hemosta-tics in terms of clinical efficacy, with ahigher cost and a similar profile ofside effects.

Topical hemostatic agents for surgical use

Key words: Topical haemostatic agents, haemostasis, surgical bleeding.



80 / REVISIÓN / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:79-98

Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz R

INTRODUCCIÓNLa morbilidad, mortalidad y costes tras la cirugía se hallaninfluenciados en gran medida por la pérdida hemática o he-morragia y las consecuencias derivadas de la misma. Preve-nir la hemorragia es fundamental para conseguir el éxito dela cirugía y resultados beneficiosos en el paciente. Un ma-nejo inadecuado del sangrado puede derivar en un au-mento del tiempo quirúrgico y la necesidad de transfusionessanguíneas. Además, el sangrado incontrolado puede influiren la curación de la herida quirúrgica y aumentar el riesgode infección, y está asociado con un incremento en las tasasde mortalidad, así como de los costes asociados1,2.

Para controlar la hemorragia, es frecuente el uso deagentes hemostáticos tópicos en combinación o en adyu-vancia a otras técnicas hemostáticas cuando éstas resultanimpracticables o ineficaces3. Se aplican directamente en ellugar del sangrado en presencia de sangre circulante.

Aunque algunos agentes hemóstáticos tópicos como Ta-chosil® y trombina se consideran medicamentos, la mayoríason productos sanitarios (PS) incluidos principalmente den-tro de los PS de clase III que engloban; algunos productosimplantables, los productos destinados a entrar en contactocon el sistema nervioso central o con el sistema circulatoriocentral con fines de terapia o diagnóstico, los productos quecontienen sustancias medicinales, los productos que se ab-sorben totalmente y los productos que contienen derivadosanimales. Se consideran PS frontera, puesto que por sucomposición, propiedades, estructura, aplicación y uso, sucomportamiento es muy similar al de los medicamentos.

Para su comercialización y puesta en el mercado, debendisponer de: marcado CE en el etiquetado (acompañado delnúmero de organismo notificado que ha intervenido en suevaluación), Declaración de Conformidad del fabricante yanotación en el registro de la Agencia Española de Medica-mentos y PS.

Se dividen en tres grandes grupos: agentes hemostáticospasivos, agentes hemostáticos activos y sellantes de fibrina.

- Los agentes hemostáticos pasivos o mecánicos (ej.esponjas de gelatina, colágeno o apósitos de celulosa oxi-dada regenerada entre otros) intervienen en la hemostasiaprimaria, ayudando a la formación del coágulo de plaque-tas. Crean una matriz tridimensional donde las plaquetas seagregan para formar el coágulo. Son altamente higroscópi-cos, pudiendo absorber varias veces su peso4. Son efectivosen el control de hemorragias menores, y son los hemostáti-cos de menor coste.

- Los agentes hemostáticos activos (ej. trombina) in-tervienen en la hemostasia secundaria ayudando a la for-mación del coágulo. Requieren de la presencia defibrinógeno para producir fibrina, por lo que no son efecti-vos en pacientes con hipofibrinogenemia o afibrinogene-mia5,6. Están indicados como soporte para controlarhemorragias menores de capilares y pequeñas vénulas.

- Los sellantes de fibrina son concentrados de trom-bina y fibrinógeno. El fibrinógeno, al reaccionar con la trom-bina se convierte en monómeros de fibrina, que polimerizanpara formar el coágulo de fibrina. La fuerza mecánica del co-águlo, dependiente del número de entrecruzamientos de fi-brina, se relaciona principalmente con la concentración defibrinógeno. Sin embargo, no es la fuerza mecánica del coá-gulo sino la velocidad con la que se forma, la que determinala eficacia hemostática y, esta velocidad, la proporciona laconcentración de trombina5,7-10.

Los sellantes de fibrina están indicados para evitar la pér-dida de líquidos, sólidos o gases. Disponen de autorizaciónde uso como hemostáticos, sellantes y adhesivos, lo que loshace útiles en una gran variedad de procedimientos, inclu-yendo aquellos con sustanciales pérdidas de sangre11. Ade-más, pueden ser utilizados en pacientes con coagulopatía,déficit de fibrinógeno y anticoagulados, incluyendo heparina,ya que actúan de manera independiente a la cascada de lacoagulación8,12,13. Pueden presentarse en forma líquida o enparche. Su forma líquida permite la aplicación en spray sobreáreas con sangrado difuso, puesto que la misma cantidadpermite cubrir áreas de sangrado mayores. Sin embargo, adiferencia de los parches, su aplicación en spray conlleva unriesgo potencial de embolia gaseosa, debiendo aplicarse a lapresión y distancia al tejido recomendadas por el fabricante.

La combinación de agentes pasivos (ej. esponja de gela-tina o colágeno) con activos (ej. trombina), a los que denomi-namos agentes hemostáticos mixtos en esta revisión,pueden utilizarse como sellantes, pero a diferencia de estos, pre-cisan de contacto directo con la sangre como fuente de fibrinó-geno5. La evidencia sugiere que el efecto mecánico del agentepasivo les confiere mayor eficacia que a los sellantes de fibrinaen la consecución de la hemostasia en sangrado arterial5,14.

Aunque en la bibliografía consultada se menciona el usocombinado de trombina tópica y esponja de gelatina, ac-tualmente la trombina tópica no está comercializada en Es-paña ni tampoco disponible como Medicamento Extranjero,con lo que no es posible su uso. Consideración especial eneste grupo de agentes hemostáticos merecen los agenteshemostáticos mixtos que se presentan en kits cuya compo-sición incluye la gelatina, en forma de matriz fluida (no es-ponja) y la trombina. Se conocen como hemostáticos dematriz fluida o "flowables".

En la última década, los avances en biotecnología hanresultado en un crecimiento explosivo de los agentes he-mostáticos tópicos disponibles (Anexo I). El uso adecuadode estos agentes es vital para lograr los mejores resultadosclínicos. Así mismo, el conocimiento de las contraindicacio-nes y los eventos adversos potenciales asociados a los he-mostáticos tópicos pueden ser pieza clave en la prevenciónde resultados no deseados.

En este marco, entender los beneficios y riesgos poten-ciales asociados a estos agentes permitirá a los farmacéuti-cos de hospital intervenir en la selección de los mismos ydesarrollar e implementar políticas institucionales que ase-guren el uso seguro y efectivo de estos agentes15.

MATERIAL Y MÉTODOSSe realizó una revisión sistemática de la literatura en la biblio-teca Cochrane y en MEDLINE desde el año 2000 a 2017 paraidentificar las publicaciones relacionadas con el uso de hemos-táticos pasivos, activos y sellantes en todos los tipos de inter-venciones quirúrgicas. Se incluyeron únicamente ensayosclínicos controlados aleatorizados. Se realizó una segunda bús-queda de las citas de las revisiones sistemáticas identificadaspara asegurar la selección de todos los artículos relevantes.

Como palabras clave se utilizaron: "topical haemostaticagents", "haemostasis", "surgical bleeding".

Los artículos identificados en la estrategia de búsquedase seleccionaron si cumplían los siguientes criterios de inclu-sión: a) ensayos clínicos controlados aleatorizados, b) idiomade publicación: inglés o español, c) en humanos, d) en el ám-bito de una intervención quirúrgica, e) tratamiento con agen-

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tes hemostáticos tópicos pasivos y/o ac-tivos y sellantes en comparación conotros agentes hemostáticos tópicos, f) va-riable primaria de eficacia: tiempo hastala hemostasia y/o disminución del san-grado. Se excluyeron todos los estudiosque no cumplían los criterios de inclusiónanteriores.

La búsqueda se realizó entre 3 revi-sores (R1, R2 y R3). Los revisores R1 yR2 realizaron la búsqueda en PubMed yel revisor R3 en Cochrane. Durante elproceso de selección, los revisores seintercambiaron los artículos identifica-dos y discutieron las discrepancias en-contradas.

En la figura 1 se muestra el diagramade flujo de la estrategia de búsqueda.Una vez descartados los artículos duplica-dos, se rechazaron un total de 126 artí-culos tras revisar título y abstract, y 56estudios tras revisar el texto completo.Estos 182 artículos excluidos, se rechaza-ron por no cumplir con los criterios de in-clusión predefinidos y por no tener accesoal texto completo.

RESULTADOSLos artículos seleccionados en base a los criterios de inclu-sión definidos se clasificaron por intervención quirúrgica,obteniéndose los 7 grupos que se detallan en la tabla 1.

La variable primaria estudiada en el 95% (19/20) de losartículos seleccionados fue el tiempo hasta conseguir la he-mostasia, y la reducción del sangrado en el 5% (1/20).

Los resultados de los estudios seleccionados se detallan enla Anexo II, divididos en 7 grupos: A) hemostáticos mixtos ver-sus pasivos, B) sellantes de fibrina versus hemostáticos activos,C) sellantes de fibrina versus hemostáticos pasivos, D) hemos-táticos mixtos de matriz fluida versus hemostáticos mixtos, E)sellantes de fibrina versus sellantes de fibrina, F) hemostáticospasivos versus pasivos, G) hemostáticos activos versus activos.

A) Hemostáticos mixtos de matriz fluida versushemostáticos pasivos (n=2)Se seleccionaron 2 estudios que comparaban la eficacia he-mostática y las complicaciones de 2 agentes hemostáticosde matriz fluida versus hemostáticos pasivos: Costasis® (ma-triz fluida de colágeno bovino + trombina) versus hemostá-tico de colágeno Instat® en cirugía hepática22, y Floseal®

(matriz fluida de gelatina bovina + trombina) versus hemos-tático de gelatina (Gelfoam®) y de celulosa oxidada regene-rada (Surgicel®) en cirugía cardíaca17.

- Resultados de eficaciaEn ambos estudios, la proporción de pacientes que al-

canzó la hemostasia en ≤10 min resultó significativamentesuperior en el grupo tratado con el hemostático mixto;100% versus 69% (p<0,001) en el estudio de Chapman ycols.22, y 92% versus 61% (p<0,001) en el estudio de Nassoy cols.17. Respecto al tiempo hasta conseguir la hemostasia,fue significativamente inferior en el grupo tratado con elhemostático mixto; 1,0 versus 4,2 min (p<0,001) en el es-tudio de Chapman y cols.22, y 3,8 versus 6,8 min (p<0,001)en el estudio de Nasso y cols.17

- Resultados de seguridadNo se observaron diferencias significativas en el perfil de

reacciones adversas entre los grupos tratados con hemos-táticos mixtos y los tratados con hemostáticos pasivos.

B) Sellantes de fibrina versus hemostáticos activos (n=1)- Resultados de eficaciaDrake y cols.29 estudiaron el efecto hemostático del se-

llante de fibrina Vivostat® versus una solución de trombina(spray) en injertos de piel, observando una mediana deltiempo hasta la hemostasia significativamente inferior enlas heridas tratadas con Vivostat® versus las tratadas contrombina (31 versus 58 segundos, p=0,0012).

- Resultados de seguridadNo se observaron anomalías en la curación de las heridas

para ninguno de los sitios tratados 1 semana tras la intervención.

C) Sellantes de fibrina versus hemostáticos pasivos (n=10)Se han seleccionado 10 estudios que comparan la actividadhemostática y las complicaciones entre sellantes de fibrina yagentes hemostáticos pasivos. En 4 estudios los pacientes fue-ron intervenidos de cirugía hepática20,21,25,35, en 3 de cirugíavascular16,23,27 y en 3 estudios se incluyeron pacientes someti-dos a varias intervenciones quirúrgicas (cardiovascular, obste-tricia, vascular, espinal, hepática y tejidos blandos)24,32,33.

En lo que se refiere a la composición de los hemostáticospasivos con los que se comparan los sellantes de fibrina; en5 ensayos se comparan con hemostáticos de celulosa oxi-dada regenerada23-25,33,35, en 3 ensayos con hemostáticos degelatina21,27,32, en 1 ensayo con hemostático de colágeno20

y en 1 ensayo con alginato cálcico16.- Resultados de eficaciaLas variables principales de los ensayos seleccionados

fueron: proporción de pacientes que alcanzan la hemostasiaen un tiempo determinado y tiempo medio en conseguir lahemostasia.

Figura 1. Diagrama de flujo de la estrategia de búsqueda

R1,R2 R3Identificación

R1,R2

R1,R2

R3

R3

Selección:Título y abstract

R1,R2 R3Selección:Texto completo

R1,R2

R3

PubMed(n=197)

Incluidos tras eliminar 5 duplicados(n=202)

Cochrane(n=10)

Rechazados(n=123)

Incluidos(n=74)

Rechazados(n=3)

Incluidos(n=2)

Rechazados(n=55)

Incluidos(n=19)

Rechazados(n=1)

Incluidos(n=1)

Incluidos(n=20)



La eficacia en el control de sangrado en todos los estu-dios, salvo el de Moench y cols.20 (estudio de no inferioridadque comparaba el sellante de fibrina con un apósito de co-lágeno) fue significativamente superior en el grupo tratadocon sellante de fibrina. A continuación, se resumen los re-sultados por grupo de comparación:

- Sellante de fibrina versus apósito de celulosa oxidada re-generada (n=5): Schenk y cols.23 observaron un menor tiempode hemostasia al comparar un sellante de fibrina con Surgicel®

en cirugía vascular (media ± desviación estándar: 0,9±0,2 minversus 12,0±1,9 min p≤0,0001). En la misma línea, Hanks ycols.24 observaron menores tiempos de hemostasia (1,6 versus3,3 min, p<0,0001) al comparar un sellante de fibrina (Vivos-tat®) con Surgicel® en pacientes sometidos a cirugía cardioto-rácica, general, ginecológica y vascular.

Dos estudios25,33 compararon la eficacia hemostática en≤4 min del sellante de fibrina Evarrest® versus Surgicel®. Enel estudio de Fischer y cols.25, en pacientes sometidos a ci-rugía abdominal, retroperitoneal, pelvica y torácica, el98,3% de los pacientes tratados con Evarrest® consiguió lahemostasia en ≤4 min versus el 53% en los tratados conSurgicel® (p<0,001). Resultados similares encontraron Koeay cols.33 al estudiar ambos agentes hemostáticos en cirugíahepática (82,5% versus 29,5%, p<0,001).

Finalmente, en el estudio de Genyk y cols.35 el 80,7% depacientes tratados con el sellante de fibrina Tachosil® consi-guió la hemostasia en ≤3 min versus el 50,0% (p<0,001) depacientes tratados con Surgicel®.

- Sellante de fibrina versus apósito de colágeno (n=1):en cuanto a la variable principal a estudio (consecución dela hemostasia en ≤3 minutos), Moench y cols.20 demostra-ron la no inferioridad del apósito de colágeno (Sangustop®)respecto al sellante de fibrina (Tachosil®); 86,9% versus80,0% (p=0,3453) tras resección hepática.

- Sellante de fibrina versus apósito de gelatina (n=3): dosestudios compararon la aplicación de Fibrocaps® (sellante defibrina) en combinación con un apósito de gelatina con la apli-cación de un apósito de gelatina sólo en 4 tipos de interven-ciones quirúrgicas distintas (cirugía espinal, hepática, vasculary de tejidos blandos)21,27. El tiempo hasta alcanzar la hemosta-sia fue significativamente menor en el grupo tratado con el se-llante de fibrina más apósito de gelatina que en el grupotratado con apósito de gelatina sólo (media ± desviación es-tándar); 1,9±1,3 min versus 4,8±3,1 min (p<0,001) en el es-tudio de Verhoef y cols.21 y de 2,0 versus 4 min (p<0,002) en

el estudio de Gupta y cols.27 En las mismas 4indicaciones, Bochichio y cols.32 compararonla eficacia del sellante de fibrina sólo frente ala aplicación de un apósito de gelatina. Laproporción de pacientes que alcanzó la he-mostasia a los 5 minutos también resultó sig-nificativamente superior (p<0,001) en las 4indicaciones a estudio en los pacientes trata-dos con Fibrocaps®.

- Sellante de fibrina versus alginato cálcico-sodico (n=1): en el estudio de Sintler y cols.16

la mediana de tiempo hasta la hemostasia y lamediana de pérdida de sangre fueron signifi-cativamente inferiores en el grupo tratado consellante de fibrina (Quixil®); 2,5 minutos (1-4min) versus 17 min (7-59 min) p<0,001, y 24,5ml (5,5-105,0 ml) versus 203 ml (54,5-817,0)p<0,001, respectivamente.


reacciones adversas entre los grupos tratados con sellantede fibrina y los tratados con agente hemostático pasivo.

D) Hemostáticos mixtos de matriz fluida versushemostáticos mixtos (n=3)Se han seleccionado 3 estudios que comparan la actividadhemostática y las complicaciones de agentes hemostáticosde matriz fluida de gelatina + trombina, versus la combina-ción de esponja de gelatina bovina y trombina: Floseal® ver-sus Gelfoam® + trombina, en cirugía cardiaca31, cirugíavascular34 y cirugía espinal (Proceed®, presentación de Flo-seal® para aplicaciones espinales)28.

- Resultados de eficaciaLa variable principal fue el tiempo hasta conseguir la he-

mostasia en ≤10 minutos. En el estudio de Oz y cols.31, el 94% de los pacientes con

Floseal® consiguió completar la hemostasia en ≤10 minutos ver-sus 60% en el grupo control (p<0,001). Resultados similaresobservaron Weaver y cols.34 en cirugía vascular, resultando unefecto hemostático más rápido y efectivo de Floseal® versus elgrupo control (Gelfoam® + trombina); el tiempo medio hastala hemostasia con Floseal® fue de 2,5 min (IC 95% 2 y 4) versus6,5 minutos (IC 95% 4,5 y 8) para el grupo control (p=0,001).

Así mismo, el estudio prospectivo multicéntrico de Ren-kens28 en 127 pacientes sometidos a cirugía espinal, ob-servó mayor eficacia clínica en los pacientes tratados conProceed® en términos de tiempo y tasa de éxito hasta la he-mostasia, así como reducción del tiempo quirúrgico en com-paración con Gelfoam® + trombina. Proceed® consiguió elcese del sangrado en el 98% de los pacientes en ≤10 minversus el 90% en el grupo control (p=0,001). A los 3 min,Proceed® consiguió la hemostasia en el 97% de los pacien-tes (p=0,001) versus el 71% en el grupo control (p=0,0001).


reacciones adversas entre ambos grupos.

E) Sellantes de fibrina versus sellantes de fibrina (n=1)- Resultados de eficaciaEn el estudio de Ollinger y cols.26 en pacientes sometidos

a cirugía hepática, el tiempo medio hasta conseguir la hemos-tasia con Veriset® fue significativamente inferior (p<0,001) aTachosil® (1 versus 3 min, p<0,001).

Tabla 1. Número de artículos seleccionados por intervención quirúrgica

Intervención quirúrgica Nº de artículos seleccionados

Cirugía hepática 6

Cirugía vascular 4

Cirugía cardíaca 2

Cirugía espinal 2

Cirugía general 1

Cirugía plástica 1

Otros tipos de cirugía 4

Total 20


No se observaron diferencias significativas en ningunade las variables secundarias estudiadas; tiempo medio qui-rúrgico (p=0,899), duración de la estancia en UCI (p=0,67)y duración del ingreso hospitalario (p=0,301).

- Resultados de seguridadNo se encontraron diferencias significativas en el nú-

mero, severidad y tipo de efectos adversos entre ambos gru-pos de tratamiento, los parámetros de laboratorio fueronsimilares en ambos grupos y tampoco se observaron dife-rencias significativas en el número y volumen de las trans-fusiones requeridas.

Se observaron 131 efectos adversos en el 76% de lospacientes (37/49), 3 de los cuales se relacionaron con elagente hemostático; fuga biliar y hematoma con Veriset® yhemorragia postoperatoria con Tachosil®.

Se notificaron efectos adversos graves en 10 (31%) y 8(47%) pacientes tratados con Veriset® versus grupo control,respectivamente. La mayoría fueron de intensidad leve; 36(47%) pacientes tratados con Veriset® versus 29 (51%) pa-cientes en el grupo control, o moderada; 29 (39%) pacien-tes tratados con Veriset® versus 20 (35%) pacientes en elgrupo control, siendo los más frecuentes: ascitis, derramepleural, alteración de la función hepática, fiebre y dehiscen-cia de la herida.

F) Hemostáticos pasivos versus hemostáticos pasivos (n=1)- Resultados de eficaciaPingsmann y cols.19 demostraron la eficacia hemostática

equivalente de dos agentes hemostáticos pasivos (BoneSeal® versus Lyostypt®) a través de un sistema de puntuaciónde sangrado (media ± desviación estándar) que resultó de4,5±1,3 en el grupo tratado con Bone Seal® versus 4,3±1,3en el grupo tratado con Lyostypt® (p<0,005).

- Resultados de seguridadLa curación de la herida e incidencia de efectos adversos

resultó similiar en ambos grupos.Un 12,72% (7/55) de los pacientes en el grupo Bone

Seal® presentó un total de 10 eventos adversos y un 22,41%(13/58) en el grupo Lyostypt®, siendo los más frecuentes; he-matoma y anemia postoperatoria.

G) Hemostáticos activos versus hemostáticos activos (n=2)- Resultados de eficaciaSe han seleccionado dos artículos que comparan la acti-

vidad hemostática y las complicaciones entre hemostáticosactivos. Chapman y cols.18 estudiaron el tiempo hasta hemos-tasia en 401 pacientes tratados con trombina recombinantehumana versus trombina bovina. La hemostasia se consiguióen ≤10 minutos en el 95% de los pacientes en ambos gruposde tratamiento. Resultados similares publicaron Doria y cols.30

al comparar el tiempo hasta la hemostasia en pacientes tra-tados con trombina humana versus trombina bovina, resul-tando equivalente en ambos grupos; 97,4% versus 97,4%(ratio humana/bovina, 1,00; IC95% 0,96-1,05).

- Resultados de seguridadEn el estudio de Chapman y cols.18 los efectos adversos

(resultados anormales de coagulación o sangrado, eventostromboembólicos o de hipersensibilidad) resultaron similaresen ambos grupos. Sin embargo, 43 pacientes (21,5%) en elgrupo de trombina bovina desarrollaron anticuerpos versus 3pacientes (1,5%), en el grupo de trombina recombinante(p<0,0001). En el estudio de Doria y cols.30, el 12,3% de lospacientes con trombina bovina presentó seroconversión versus

3,3% con trombina humana para ≥1 de los 4 anticuerpos en-sayados. Ningún paciente con trombina humana mostró se-rocoversión para antígenos humanos.

CONCLUSIONESAunque la gran diversidad de agentes hemostáticos ofrecevariedad de opciones a los clínicos, la elección del agentemás adecuado para cada situación se ve dificultada por elnúmero creciente de productos disponibles.

La validez interna de los estudios publicados no es lamás óptima, sólo dos de los ensayos clínicos controladosaleatorizados seleccionados en esta revisión son dobleciego, y como se puede observar en la Anexo II, muy pocoscomparan con un alto grado de calidad metodológica losagentes hemostáticos disponibles.

Los dos estudios seleccionados del grupo de hemostá-ticos mixtos demuestran la mayor eficacia de este grupo dehemostáticos de matriz fluida, en términos de reducción deltiempo hasta conseguir la hemostasia, respecto a los he-mostáticos pasivos de celulosa oxidada regenerada, gelatinay colágeno, con un perfil de efectos adversos similar, en dostipos de intervenciones quirúrgicas; cirugía hepática y car-díaca17,22.

Además, tres ensayos clínicos aleatorizados prospectivosdemostraron que los hemostáticos mixtos de matriz fluida(Floseal® en cirugía cardíaca y vascular y Proceed® en cirugíaespinal), son más eficaces que la combinación de esponjade gelatina con trombina (Gelfoam® + trombina), con unareducción significativa en el tiempo hasta la hemostasia yun mayor control del sangrado28,31,34.

En el caso de los sellantes de fibrina, los estudios selec-cionados demuestran una eficacia hemostática superior alcomparar con hemostáticos pasivos de celulosa oxidada re-generada, gelatina y alginato cálcico en todas las interven-ciones quirúrgicas estudiadas. Sin embargo, Moench ycols.20 no encontraron resultados de superioridad conclu-yentes al comparar con un hemostático pasivo de colágenoen cirugía hepática, ni tampoco diferencias significativas enel número de unidades transfundidas una semana tras la in-tervención quirúrgica.

Según indica el fabricante, este hemostático de colá-geno tiene mayor capacidad de absorción que otros hemos-táticos del mismo tipo. Serían necesarios más estudios paraafirmar que este tipo de agentes hemostáticos pasivos tienela misma eficacia hemostática que los sellantes de fibrina.

En cirugía hepática, Ollinger y cols.26, compararon dossellantes de fibrina entre sí (Veriset® versus Tachosil®), de-mostrando la superioridad de Veriset® en términos de tiempohasta conseguir la hemostasia, con un perfil de efectos ad-versos similar en número, severidad y tipo. Sin embargo, noobservaron diferencias significativas relativas a la prolonga-ción del tiempo quirúrgico, aumento de la estancia en UCIo del ingreso hospitalario.

Los dos estudios doble ciego seleccionados, compararonhemostáticos activos entre sí, demostrando eficacia equiva-lente y un perfil de efectos adversos similar entre los trestipos de trombina; humana, bovina y recombinante. Sin em-bargo, tanto la trombina recombinante como la trombinahumana resultaron menos inmunogénicas que la trombinabovina18,30.

Únicamente un estudio comparó la eficacia hemostáticade un sellante de fibrina respecto a una solución de trombina.El sellante de fibrina consiguió la hemostasia en un tiempo



significativamente inferior a la trombina, sin presencia deefectos adversos una semana tras la intervención29. En defi-nitiva, los estudios seleccionados demuestran que los hemos-táticos activos, mixtos y sellantes de fibrina son más eficacesque los hemostáticos pasivos, reduciendo el tiempo hastaconseguir la hemostasia, con un perfil de efectos adversos si-milar. Sin embargo, debido a la escasez de ensayos que com-paran la eficacia y seguridad de los hemostáticos mixtos y/oactivos frente a los sellantes de fibrina, no es posible extraerconclusiones entre estos grupos. Son necesarios estudios alea-torizados y controlados de alta calidad metodológica quecomparen la eficacia hemostática y perfil de efectos adversosde estos agentes hemostáticos entre sí. Mientras tanto, la de-cisión de utilizar este tipo de agentes hemostáticos deberíabasarse en términos de coste efectividad.


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Anex

o I.

Tipo

s de

age

ntes

hem

ostá

tico

s tó

pico

s de

uso

qui

rúrg

ico

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

ción

Fabr

ican

teM

anej

oM

ecan

ism

o de

acc

ión

Indi

caci

ones

Cont

rain

dica

cion

es

Age

ntes

hem

ostá

tico

s pa

sivo

s (c

olág

eno)

Age

ntes

hem

ostá

tico

s co

láge

no (o

rige

n bo

vino

)

Avit

ene®

Colág

eno

bovin

om

icrof

ibril

ar (A

viten

e®)

y esp

onja

(Avit

ene

Ultra

foam

®).

BARD

Cu

ando

sea

posib

le, la

s sup

erfic

ies a

trata

r deb

en co

mpr

imir

con

espo

njas

seca

s inm

ediat

amen

te a

ntes

de

laap

licac

ión

del p

rodu

cto

en se

co.

A co

ntin

uació

n, a

plica

r pre

sión

con

una

espo

nja

seca

dur

ante

un

perio

doqu

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ría se

gún

la fu

erza

y gr

aved

adde

la h

emor

ragi

a. P

uede

ser n

eces

ario

entre

3 y

5 m

inut

os o

más

par

ahe

mor

ragi

as fu

erte

s. Tr

as 5

-10

min

utos

pue

de se

r ret

irado

fácil

men

tesin

sang

rado

med

iante

asp

iració

n tra

sirr

igac

ión

con

suer

o.

Pote

ncia

los m

ecan

ismos

de

coag

ulac

ión

del p

ropi

o or

gani

smo,

atra

yend

o pl

aque

tas q

ue se

adh

ieren

a su

s fib

rillas

de

colág

eno,

uni

éndo

sete

nazm

ente

al f

oco

de sa

ngra

do.

No a

umen

ta d

e vo

lum

en e

n co

ntac

toco

n la

sang

re.

Indi

cado

en

proc

edim

iento

s qui

rúrg

icos

com

o ad

yuva

nte

a la

hem

osta

siacu

ando

el c

ontro

l de

la he

mor

ragi

am

edian

te p

roce

dim

iento

s con

venc

io-

nales

o lig

adur

a es

inef

ectiv

o o

impr

actic

able.

Apr

obad

o po

r la

FDA

para

toda

s las

apl

icacio

nes q

uirú

rgica

s,in

cluid

as n

euro

cirug

ía y u

rolo

gía.

Es

efec

tivo

inclu

so e

n pa

cient

es co

ntra

storn

os h

emos

tátic

os.

No d

ebe

utiliz

arse

en

el cie

rre d

ein

cisio

nes d

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piel,

ni e

n su

perfi

cies

ósea

s en

las q

ue se

util

izan

adhe

sivos

de m

etilm

etac

rilat

o.

Helit

ene®

/Hel

ista

t®Co

lágen

o bo

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fibril

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elite

ne®) o

esp

onja

(Heli

stat®

).

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Pu

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ser u

tiliza

do d

e fo

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seca

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hidr

atad

o co

n sa

lina

o tro

mbi

nao

dexa

met

ason

a y a

ntib

iótic

os.

Dise

ñado

par

a se

r abs

orbi

do co

mpl

e-ta

men

te o

par

a se

r deja

do in

situ

desp

ués d

e ha

cer h

emos

tasia

. Tam

bién

pued

e se

r ret

irado

des

pués

de

la he

-m

osta

sia u

tiliza

ndo

fórc

eps o

irrig

ació

n.

Se a

dhier

e a

la su

perfi

cie d

e sa

ngra

dopr

omov

iendo

la a

greg

ació

n pl

aque

taria

.Ti

empo

hem

osta

sia: 2

-5 m

in.

Indi

cado

en

proc

edim

iento

s qui

rúrg

icos

com

o ad

yuva

nte

a la

hem

osta

sia cu

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el co

ntro

l de

la he

mor

ragi

a m

edian

tepr

oced

imien

tos d

e lig

adur

a o

conv

encio

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l es i

nefe

ctivo

o im

prac

ticab

le.FIB

RILA

R: e

n ne

uroc

irugí

a,of

talm

olog

ía, u

rolo

gía,

odo

ntol

ogía.

Hem

acol

l®Es

ponj

a de

colág

eno

bovin

o tip

o I.

VUP

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ICA

LPu

ede

hum

edec

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con

solu

ción

salin

a. A

plica

r la

espo

nja

de co

lágen

oy p

resio

nar g

entil

men

te co

n ay

uda

deun

a ab

raza

dera

o u

nas p

inza

s has

taqu

e qu

ede

adhe

rida.

Par

a pr

even

ir el

desp

lazam

iento

, la

espo

nja

debe

fijar

se co

n un

siste

ma

tradi

ciona

l.Si

se h

a ad

herid

o a

la he

rida,

hum

edec

erla

espo

nja

para

des

pega

rla. P

uede

perm

anec

er e

n la

herid

a ha

sta su

tota

l abs

orció

n.

La e

struc

tura

por

osa

de la

esp

onja

form

a un

gel

con

el ex

udad

o de

lahe

rida,

abs

orbi

endo

rápi

dam

ente

laex

udac

ión.

Indi

cado

par

a la

hem

osta

sia lo

cal e

nin

terv

encio

nes q

uirú

rgica

s par

a he

mo-

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as m

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es, e

n ca

sos d

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uma

de ó

rgan

os p

aren

quim

atos

os y

encir

ugía

vasc

ular

con

pacie

ntes

que

sufra

n co

agul

opat

ía. M

uestr

a m

uybu

enos

efe

ctos

en

caso

s de

sang

rado

en su

perfi

cies d

ifusa

s. Ta

mbi

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uede

utiliz

arse

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la ci

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a, e

n ca

so d

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ngra

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la h

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na h

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ica co

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icada

.

Hem

opat

ch®

Parc

he d

e co

lágen

obo

vino

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to co

nNH

S-PE

G (p

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l éte

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ccin

imid

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tara

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BAXT

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hum

edec

er d

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pres

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ca p

resio

nar

unifo

rme

y sua

vem

ente

sobr

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min

.Re

tirar

la g

asa,

hum

edec

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fuer

a pr

eciso

. Una

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hem

osta

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l par

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El re

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lente

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te y

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.

Indi

cado

com

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spos

itivo

hem

ostá

tico

y sell

ante

qui

rúrg

ico p

ara

proc

edim

iento

sen

los q

ue e

l con

trol d

e la

hem

orra

gia

ola

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de

otro

s líq

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pora

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aire

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prac

ticab

le.Pu

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rrar l

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efec

tos

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dur

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cció

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gim

iento

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la du

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No u

tiliza

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isépt

icos q

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eren

cloro

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nino

s caú

stico

s. No

utiliz

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trava

scul

arm

ente

, en

pres

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fecc

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perse

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ilidad

cono

cida

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eínas

bov

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l col

oran

te a

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brilla

nte.


Romero Crespo I, Mora Herrera C, Quirante Cremades A, López Sánchez P, Gaspar Carreño M, Achau Muñoz RAn

exo

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táti

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tópi

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posi

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Fabr

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caci

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dica

cion

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e®Co

lágen

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vino

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MAT

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irect

amen

te so

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trat

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resio

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avem

ente

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osta

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barg

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omen

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tirar

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ceso

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mism

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El co

ntac

to d

el co

lágen

o co

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pla-

quet

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tiva-

ción

plaq

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ria y

en ú

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a in

stanc

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form

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gulo

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empo

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abso

rció

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.

Indi

cado

en

proc

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iento

s qui

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com

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mpl

emen

to d

e la

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osta

siacu

ando

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ontro

l de

la he

mor

ragi

am

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te p

roce

dim

iento

s de

ligad

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o co

nven

ciona

l es i

nefe

ctivo

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prac

ticab

le.

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ponj

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bovin

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ácid

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nico

.

VUP

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solu

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salin

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resio

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raza

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nas p

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s has

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rida.

Par

a pr

even

ir el

desp

lazam

iento

, la

espo

nja

debe

fijar

se co

n un

siste

ma

tradi

ciona

l.Si

se h

a ad

herid

o a

la he

rida,

hum

edec

erla

espo

nja

para

des

pega

rla. P

uede

perm

anec

er e

n la

herid

a ha

sta su

tota

l abs

orció

n.

La e

struc

tura

por

osa

de la

esp

onja

form

aun

gel

con

el ex

udad

o de

la h

erid

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sorb

iendo

rápi

dam

ente

la e

xuda

-ció

n. E

l ácid

o hi

aluró

nico

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taca

por s

us e

fect

os a

ntiin

flam

ator

ios

mod

ifica

ndo

posit

ivam

ente

el p

roce

sode

cica

triza

ción.

Pacie

ntes

con

defe

ctos

pro

fund

os o

supe

rficia

les e

n la

piel,

her

idas

agu

das

o su

perfi

ciales

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vez e

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adas

las

necr

osis

infe

ctad

as),

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lain

sufic

iencia

veno

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dont

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cirug

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ástic

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mo

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no o

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s con

sínd

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ético

, que

mad

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ifusa

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oscó

pico

s, o

bien

, util

izar e

n la

form

a m

icrof

ibril

lar.

El co

ntac

to d

el co

lágen

o co

n las

plaq

ueta

s pro

mue

ve la

agr

egac

ión/

activ

ació

n pl

aque

taria

y en

últi

ma

insta

ncia

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Indi

cado

en

proc

edim

iento

s qui

rúrg

icos

com

o ad

yuva

nte

a la

hem

osta

siacu

ando

el c

ontro

l de

la he

mor

ragi

apo

r med

io d

e pr

oced

imien

tos d

elig

adur

a o

conv

encio

nal e

s ine

fect

ivoo

impr

actic

able.

No e

stá in

dica

do e

n ne

uroc

irugí

a ni

en ci

rugi

a of

talm

ológ

ica.

Lyos

typt

®Fie

ltro

de fi

bras

de

colág

eno

puro

de

orig

enbo

vino.

BBRA

UNSU

RGIC

AL

Pres

iona

r uno

s seg

undo

s sob

re la

herid

a ha

sta q

ue la

form

ació

n de

fibrin

a lo

man

teng

a su

jeto.

Se

pued

eco

rtar y

man

ipul

ar a

l tam

año

dese

ado.

Utiliz

ar in

strum

enta

l sec

o.

El co

ntac

to d

el co

lágen

o co

n las

plaq

ueta

s pro

mue

ve la

agr

egac

ión/

activ

ació

n pl

aque

taria

y en

últi

ma

insta

ncia

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Tiem

po re

abso

rció

n: 3

-4 se

m.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

men

ores

;he

mos

tasia

loca

l de

hem

orra

gias

capi

lares

, hem

orra

gias

de

órga

nos

pare

nqui

mat

osos

, de

sang

rado

lent

o,y c

omo

med

ida

de so

porte

par

a ot

ras

técn

icas d

e he

mos

tasia

(tra

s pun

cione

spe

rcut

ánea

s).

Nov

acol

®Fie

ltro

de fi

bras

de

colág

eno

puro

de

orig

enbo

vino.

PRIM

Aplic

ar d

irect

amen

te so

bre

la su

perfi

ciesa

ngra

nte e

jercie

ndo

pres

ión n

o oc

lusiva

.La

cant

idad

requ

erid

a y e

l tiem

po d

epr

esió

n, d

epen

den

de la

inte

nsid

ad y

natu

ralez

a de

l sa

ngra

do. E

l col

ágen

oso

bran

te p

uede

retir

arse

o d

ejarse

insit

uun

a ve

z con

segu

ida

la he

mos

tasia

.

Acció

n m

ecán

ica: s

e ad

hier

e al

luga

rde

la h

erid

a al

pasa

r de

ser u

n m

ater

ialfib

roso

seco

a u

n m

ater

ial g

elatin

oso

que

sella

la h

erid

a.Ac

ción

bioq

uím

ica: e

l col

ágen

o ac

tiva

la ca

scad

a de

la co

agul

ació

n pa

ra e

sta-

biliz

ar d

e fo

rma

más

efic

az e

l luga

r de

la he

rida,

sella

do m

ecán

icam

ente

. Ti

empo

hem

osta

sia: 5

min

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

6 se

m.

Indi

cado

en

proc

edim

iento

s qui

rúrg

icos

com

o ad

yuva

nte

a la

hem

osta

siacu

ando

el c

ontro

l de

la he

mor

ragi

apo

r med

io d

e pr

oced

imien

tos d

elig

adur

a o

conv

encio

nal e

s ine

fect

ivoo

impr

actic

able.

Sang

usto

p®Fie

ltro

de fi

bras

de

colág

eno

puro

de

orig

enbo

vino.

BBRA

UNSU

RGIC

AL

Listo

par

a su

uso

(no

requ

iere

prep

arac

ión

prev

ia).

Su e

struc

tura

de

alta

dens

idad

, (po

rom

icrom

étric

o) p

erm

ite u

n m

ayor

cont

acto

entre

las f

ibras

de c

oláge

no y

la sa

ngre

,ap

orta

ndo

más

pot

encia

y ra

pidez

alpr

oces

o na

tura

l de c

oagu

lación

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

3 se

m.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

may

ores

;he

mos

tasia

loca

l de

hem

orra

gias

capi

-lar

es, h

emor

ragi

a de

órg

anos

par

en-

quim

atos

os, h

emor

ragi

as se

vera

s, en

sába

na y

com

o m

edid

a de

sopo

rtepa

ra o

tras t

écni

cas d

e he

mos

tasia

.


Anex

o I.

Tipo

s de

age

ntes

hem

ostá

tico

s tó

pico

s de

uso

qui

rúrg

ico

(con

t.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ngtr

aind

icac

ione

s

Age

ntes

hem

ostá

tico

s co

láge

no (o

rige

n eq

uino

)

Colla

tam

p EG

®Es

ponj

a de

colág

eno

equi

no im

preg

nada

de

gent

amici

na.

ACU

ÑA

&FO

MBO

NA

Aplic

ar e

n se

co co

n un

a lig

era

pres

ión.

El ta

mañ

o de

l def

ecto

y el

peso

del

pacie

nte

dete

rmin

an la

dos

is de

lalám

ina.

Se

debe

util

izar e

quip

o se

coy g

uant

es.

La m

atriz

de

colág

eno

actú

a co

mo

porta

dor d

e la

gent

amici

na q

ue se

liber

a rá

pida

men

te tr

as la

impl

anta

-ció

n, a

ctua

ndo

en la

pro

filax

is de

lain

fecc

ión

quirú

rgica

, con

sigui

endo

altas

conc

entra

cione

s loc

ales y

baja

sco

ncen

tracio

nes s

istém

icas y

úric

as.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

a la

hem

osta

sia e

n pr

oced

imien

tos

quirú

rgico

s (ex

cept

o cir

ugia

oftá

lmica

)cu

ando

el c

ontro

l de

la he

mor

ragi

am

edian

te lig

adur

a o

proc

edim

iento

sco

nven

ciona

les e

s ine

fect

ivo o

impr

actic

able.

Gen

ta-C

oll®

Espo

nja

de co

lágen

oeq

uino

impr

egna

da d

esu

lfato

de

gent

amici

na.

RESO

RBA

Corta

r la

lámin

a de

colág

eno

alta

mañ

o de

sead

o y c

oloc

ar e

nla

herid

a sin

trat

amien

to p

revio

.

La m

atriz

de

colág

eno

actú

a co

mo

porta

dor d

e la

gent

amici

na q

ue se

liber

a rá

pida

men

te tr

as la

impl

anta

ción,

actu

ando

en

la pr

ofila

xis d

e la

infe

cció

nqu

irúrg

ica, c

onsig

uien

do a

ltas c

once

n-tra

cione

s loc

ales y

baja

s con

cent

racio

-ne

s sist

émica

s y ú

ricas

.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

veno

sas,

capi

lares

, difu

sas y

gra

ves d

e ór

gano

spa

renq

uim

atos

os. H

emos

tasia

tras

extra

cció

n de

ntal.

Sus

tituc

ión

tem

pora

lde

piel

par

a co

bertu

ra si

n do

lor

(úlce

ras e

n las

pier

nas,

quem

adur

as),

yre

lleno

s des

pués

de i

njerto

s de e

spon

josa.

Gen

taFl

eece

®Lá

min

a de

colág

eno

equi

no im

preg

nada

de

gent

amici

na.

BAXT

ERCo

rtar l

a lám

ina

de co

lágen

o al

tam

año

dese

ado

y col

ocar

en

la he

rida

sin tr

atam

iento

pre

vio.

La m

atriz

de

colág

eno

actú

a co

mo

porta

dor d

e la

gent

amici

na q

ue se

liber

a rá

pida

men

te tr

as la

impl

anta

-ció

n, a

ctua

ndo

en la

pro

filax

is de

lain

fecc

ión

quirú

rgica

, con

sigui

endo

altas

conc

entra

cione

s loc

ales y

baja

sco

ncen

tracio

nes s

istém

icas.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

veno

sas,

capi

lares

, difu

sas y

gra

ves d

e ór

gano

spa

renq

uim

atos

os. H

emos

tasia

tras

extra

cció

n de

ntal.

Sus

tituc

ión

tem

pora

lde

piel

par

a co

bertu

ra si

n do

lor

(úlce

ras e

n las

pier

nas,

quem

adur

as),

y rell

enos

des

pués

de

injer

tos d

e es

ponj

osa.

Sept

ocol

l E®

Med

icam

ento

Extr

anje

ro

Após

ito d

e co

lágen

oeq

uino

impr

egna

do d

esa

les d

e su

lfato

(lib

erac

ión

rápi

da) y

crob

efat

o(lib

erac

ión

prol

onga

da)

de g

enta

mici

na.

BIO

MET

DEU

TSCH

LAN

DG

MBH

No h

umed

ecer

pre

via im

plan

tació

npa

ra e

vitar

la e

lució

n de

l sul

fato

de

gent

amici

na y

la re

ducc

ión

de la

capa

cidad

de

abso

rció

n de

la sa

ngre

.No

se re

com

ienda

util

izar m

ás d

e 10

após

itos d

e Se

ptoc

oll E

20 o

5 d

e E4

0o

3 de

E80

. El a

pósit

o es

am

arillo

de

bido

al c

robe

fato

de

gent

amici

na(u

na se

crec

ión

de co

lor a

mar

illent

a,no

deb

e se

r ind

icativ

a de

infe

cció

n).

Mat

riz d

e co

lágen

o ac

túa

com

opo

rtado

r de

la ge

ntam

icina

que

selib

era

rápi

dam

ente

tras

la im

plan

tació

n,ac

tuan

do e

n la

prof

ilaxis

de

lain

fecc

ión

quirú

rgica

cons

igui

endo

altas

conc

entra

cione

s loc

ales y

baja

sco

ncen

tracio

nes s

istém

icas y

úric

as.

Indi

cado

en

oste

osín

tesis

, artr

osco

pias

,ar

tropl

asias

, ciru

gía

de co

lum

na, d

em

ano,

plás

tica,

am

puta

cione

s,os

teop

lastia

, hist

erec

tom

ías,

mas

tect

omías

, san

grad

o pa

red

abdo

-m

inal

o re

trope

riton

eo, r

esec

cione

she

pátic

as p

arcia

les o

lobe

ctom

íashe

pátic

as, p

ost-c

olec

istec

tom

ías,

nefre

ctom

ías, c

irugí

a tir

oide

a, re

ctal,

vasc

ular

, san

grad

o di

fuso

epi

card

ial y

de tu

mor

es m

argi

nales

.

Tiss

uFle

ece®

Lám

ina

de co

lágen

oeq

uino

.BA

XTER

Corta

r la

lámin

a de

colág

eno

alta

mañ

o de

sead

o y c

oloc

ar e

n la

herid

asin

trat

amien

to p

revio

.

El co

ntac

to d

el co

lágen

o co

n las

plaq

ueta

s pro

mue

ve la

agr

egac

ión/

activ

ació

n pl

aque

taria

y en

últi

ma

insta

ncia

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

veno

sas,

capi

lares

, difu

sas y

gra

ves d

e ór

gano

spa

renq

uim

atos

os. H

emos

tasia

tras

extra

cció

n de

ntal.

Sus

tituc

ión

tem

pora

lde

piel

par

a co

bertu

ra si

n do

lor

(úlce

ras e

n las

pier

nas,

quem

adur

as),

y rell

enos

des

pués

de i

njerto

s de

espo

njosa

.



exo

I. Ti

pos

de a

gent

es h

emos

táti

cos

tópi

cos

de u

so q

uirú

rgic

o (c

ont.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ngtr

aind

icac

ione

s

Age

ntes

hem

ostá

tico

s co

láge

no (o

rige

n po

rcin

o)

Hem

ocol

l®Co

lágen

o pu

rifica

do d

ede

rmis

porc

ina.

M

EDIC

AL

BIO

MAT

ERIA

LPR

OD

UCTS

Extra

er co

n in

strum

ento

s sec

os y

aplic

ar so

bre

la he

rida

limpi

a,pr

esio

nand

o co

n un

a ga

sa o

toru

nda.

Se p

uede

reco

rtar a

l tam

año

dese

ado.

El co

ntac

to d

el co

lágen

o co

n las

plaq

ueta

s pro

mue

ve la

agr

egac

ión/

activ

ació

n pl

aque

taria

y en

últi

ma

insta

ncia

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Indi

cado

en

el ta

pona

mien

to d

ehe

mor

ragi

as ve

noso

-cap

ilare

s opa

renq

uim

atos

as cu

ando

los m

étod

osco

nven

ciona

les so

n in

efec

tivos

oim

prac

ticab

les.

Surg

icol

l®M

atriz

de

colág

eno

esté

rilde

orig

en p

orcin

o.BI

O IM

PLA

MTS

MED

ICA

LEx

traer

del

sobr

e co

n in

strum

enta

lse

co y

aplic

ar so

bre

la he

rida

limpi

a,pr

esio

nand

o co

n un

a to

rund

a. S

epu

ede

reco

rtar a

l tam

año

dese

ado.

Elim

inar

el e

xces

o de

colág

eno

una

vez

cons

egui

da la

hem

osta

sia. E

n he

ridas

exte

rnas

, fija

r con

vend

aje e

lástic

o.

La su

perfi

cie d

el ap

ósito

es p

oros

a y

pued

e ab

sorb

er g

rand

es ca

ntid

ades

de

sang

re, in

cluid

os co

mpo

nent

es ce

lular

es.

Indi

cado

par

a de

tene

r el s

angr

ado

cuan

do lo

s mét

odos

conv

encio

nales

son

inef

ectiv

os o

impr

actic

ables

;ne

uroc

irugí

a, ci

rugí

a ge

nera

l,ca

rdio

vasc

ular

y to

rácic

a, o

rtopé

dica

,m

axilo

facia

l, OR

L, gi

neco

logí

a y

urol

ogía.

Cont

rain

dica

do e

n he

ridas

infe

ctad

as.

No u

sar j

unto

con

adhe

sivo

dem

etac

rilat

o de

met

ilo n

i par

aap

licac

ión

intra

vasa

l.

Age

ntes

hem

ostá

tico

s pa

sivo

s (g

elat

ina)

Age

ntes

hem

ostá

tico

s ge

lati

na (o

rige

n bo

vino

)

Surg

ispo

n®Es

ponj

a de

gela

tina.

A

EGIS

LIFE

SCIE

NCE

SCo

rtar a

l tam

año

dese

ado.

Apl

icar e

nes

tado

seco

o u

na ve

z sat

urad

o en

antib

iótic

o o

solu

ción

salin

a es

téril

.Pr

esio

nar c

on fi

rmez

a en

el lu

gar d

esa

ngra

do, q

ueda

rá fi

jo e

n po

cotie

mpo

, con

trolan

do a

sí el

sang

rado

.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Abso

rbe

apro

ximad

amen

te 4

5 ve

ces

su p

eso

en sa

ngre

.

Indi

cado

en

cir. g

ener

al: e

stánd

ar,

regu

lar y

espe

cial f

ilm, v

agin

al/an

al:ta

mpó

n, O

RL/m

axilo

/den

tal;

cubo

,na

sal,

com

o ve

hícu

lo p

ara

otro

sm

edica

men

tos/a

ntib

iótic

os y

com

ose

llado

r con

trom

bina

(neu

rocir

ugía,

cir. h

epát

ica y

vasc

ular

).

Age

ntes

hem

ostá

tico

s ge

lati

na (o

rige

n po

rcin

o)

Cura

spon

®Es

ponj

a de

gela

tina.

CURA

MED

ICA

L Ap

licar

en

seco

o h

umed

ecid

o co

nsu

ero

salin

o, p

resio

nand

o la

zona

sang

rant

e. E

n br

eve

se fi

ja a

lasu

perfi

cie ti

sular

y co

ntro

la la

hem

orra

gia.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

La e

spon

ja ab

sorb

e 50

vece

s su

peso

.Ti

empo

hem

osta

sia: 2

-4 m

in.

Tiem

po re

abso

rció

n: 1

mes

.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

en

sába

nao

proc

eden

tes d

e pe

queñ

as ve

nas

o ar

teria

s, cu

ando

los m

étod

osco

nven

ciona

les re

sulte

n in

efec

tivos

o im

prac

ticab

les.

Cuta

npla

st®

Film

de

gelat

ina.

BIO

-IMPL

AN

TSM

EDIC

AL

Aplic

ar se

co o

hum

edec

ido

enso

lució

n sa

lina

ejerc

iendo

una

suav

eco

mpr

esió

n. S

e pu

ede

dejar

sobr

e la

herid

a o

retir

ar u

na ve

z con

segu

ida

la he

mos

tasia

.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Abs

orbe

apr

oxim

adam

ente

50 ve

ces s

u pe

so e

n se

co.

Tiem

po re

abso

rció

n: 3

sem

.

Indi

cado

en

oper

acio

nes q

uirú

rgica

seje

rcien

do u

na su

ave

pres

ión

para

con-

trolar

el s

angr

ado

de ca

pilar

esve

noso

s o a

rteria

les cu

ando

no

espo

sible

empl

ear t

écni

cas h

emos

tátic

asco

nven

ciona

les.

Espo

ngos

tan®

Espo

nja

de g

elatin

a.N

YCO

MED

Usar

sólo

la ca

ntid

ad m

ínim

a ne

cesa

riapa

ra lo

grar

la h

emos

tasia

. Apl

icar s

eco

o sa

tura

do co

n so

lució

n sa

lina

isotó

-ni

ca e

stéril

o so

lució

n de

trom

bina

tópi

ca e

stéril

. Ret

irar e

l exc

eso.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Abs

orbe

4 ve

ces s

u pe

som

ojad

o y 4

3 su

pes

o en

seco

.

POLV

O: in

dica

do e

n he

mor

ragi

asve

nosa

s y e

n sá

bana

.ES

TÁND

AR: e

n cir

. gen

eral

y tor

ácica

.FIL

M: e

n ne

uroc

irugí

a y c

ir. va

scul

ar.

ANAL

: en

cirug

ía an

al.

Urol

ogía

y ofta

lmol

ogía.


Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ntra

indi

caci

ones

Gel

foam

®Es

ponj

a de

gela

tina.

PFIZ

ERSe

pue

de u

sar s

eco

o sa

tura

do e

nso

lució

n de

clor

uro

sódi

co. S

i se

usa

satu

rado

en

solu

ción

de cl

orur

o só

dico

se d

ebe

seca

r lig

eram

ente

ant

es d

eus

ar. A

plica

r man

ualm

ente

sobr

e el

luga

r de

sang

rado

man

teni

endo

una

pres

ión

mod

erad

a ha

sta q

ue se

pro

-du

zca

hem

osta

sia. S

i se

usa

satu

rada

en so

lució

n sa

lina

aplic

ar co

n to

rund

ade

alg

odón

o g

asa

pequ

eña.

Sob

resu

perfi

cies m

ucos

as se

deb

e de

jarha

sta q

ue se

reab

sorb

a.

Gelfo

am®

detie

ne la

hem

orra

gia

med

iante

la fo

rmac

ión

de u

n co

águl

oar

tifici

al y p

rodu

ciend

o un

a m

atriz

mec

ánica

que

facil

ita la

coag

ulac

ión.

Adem

ás re

duce

el f

lujo

de

sang

re,

prot

ege

la fo

rmac

ión

de co

águl

os y

ofre

ce u

n en

tram

ado

para

que

sede

posit

en lo

s elem

ento

s celu

lares

de

la sa

ngre

.

Indi

cado

en

proc

edim

iento

s qui

rúrg

icos

com

o un

disp

ositi

vo h

emos

tátic

ocu

ando

el c

ontro

l de

la he

mor

ragi

aca

pilar

, ven

osa

y arte

rial p

or p

roce

di-

mien

tos d

e pr

esió

n, lig

adur

a o

cual-

quier

otro

pro

cedi

mien

to tr

adici

onal

es in

efica

z o p

oco

prác

tico.

Aun

que

no e

s nec

esar

io, G

ELFO

AM p

uede

ser

usad

o co

n o

sin tr

ombi

na p

ara

cons

egui

rla

hem

osta

sia.

- No

debe

utili

zarse

dur

ante

el ci

erre

de u

nahe

rida a

bierta

por

que p

uede

inte

rferir

con

lacic

atriz

ación

de l

os b

orde

s cut

áneo

s.- N

o de

be d

epos

itarse

en co

mpa

rtim

ento

sint

rava

scula

res d

ebido

al ri

esgo

de e

mbo

lia.

- No

utiliz

ar en

pac

iente

s con

aler

gia al

colág

eno

porci

no.

- No

se re

com

ienda

el u

so si

exist

e una

in-

fecc

ión.

- Deb

e evit

arse

relle

nar c

on G

ELFO

AMhu

ecos

, esp

ecial

men

te en

tre h

ueso

s, da

doqu

e el a

umen

to a

su ta

mañ

o or

igina

l pue

deint

erfe

rir co

n el

norm

al fu

ncion

amien

toy/o

pos

iblem

ente

resu

ltar e

n un

a nec

rosis

com

pres

iva d

e los

tejid

os ci

rcund

ante

s.

Gel

ita®

Espo

nja

de g

elatin

a.BB

RAUN

SURG

ICA

LSi

se u

sa e

n se

co, c

orta

r la

espo

nja

alta

mañ

o de

sead

o y a

plica

r bajo

una

liger

a pr

esió

n ha

sta q

ue se

det

enga

el

sang

rado

. Si s

e ut

iliza

hum

edec

ido

con

suer

o sa

lino,

esc

urrir

par

a re

tirar

las

burb

ujas

de

aire.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Abso

rbe

54 ve

ces s

u pe

so e

n se

co.

Tiem

po re

abso

rció

n: 1

mes

.

Indi

cado

en

el ta

pona

mien

to d

ehe

mor

ragi

as ve

noso

-cap

ilare

s opa

renq

uim

atos

as. P

ara

relle

nar

cavid

ades

óse

as y

espa

cios m

uerto

s.Ti

mpa

nopl

ástia

.

Gel

itas

pon®

Espo

nja

de g

elatin

a.G

ELIT

A M

EDI-

CAL

Si se

usa

en

seco

, cor

tar l

a es

ponj

a al

tam

año

dese

ado

y apl

icar b

ajo u

nalig

era

pres

ión

hasta

que

se d

eten

ga e

lsa

ngra

do. S

i se

utiliz

a hu

med

ecid

o co

nsu

ero

salin

o, e

scur

rir p

ara

retir

ar la

sbu

rbuj

as d

e air

e.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Abso

rbe

50 ve

ces s

u pe

so e

n se

co.

Indi

cado

par

a us

o ge

nera

l, pa

ra la

hem

orra

gia

capi

lar y

veno

sa, y

dur

ante

y des

pués

de

proc

edim

iento

s qui

rúrg

icos

ORL p

ara

logr

ar la

hem

osta

sia lo

cal

por e

fect

o de

tapo

nam

iento

.

Hem

ospo

n®Es

ponj

a de

gela

tina.

EURO

TEC

HNEW

LDA

Aplic

ar e

n es

tado

seco

o u

na ve

zsa

tura

do e

n an

tibió

tico

o so

lució

nsa

lina

esté

ril. P

resio

nar c

on fi

rmez

a en

el lu

gar d

e sa

ngra

do, q

ueda

rá fi

jo e

npo

co ti

empo

, con

trolan

do a

sí el

sang

rado

.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Abso

rbe

apro

ximad

amen

te 4

0-50

vece

s su

peso

en

sang

re.

Tiem

po re

abso

rció

n: 1

5 dí

as.

Indi

cado

dur

ante

y de

spué

s de

proc

edi-

mien

tos q

uirú

rgico

s par

a la

obte

nció

n de

hem

osta

sia lo

cal, e

spec

ialm

ente

cuan

doel

cont

rol d

el sa

ngra

do p

or m

étod

osco

nven

ciona

les e

s ine

fect

ivo o

impr

acti-

cabl

e. Ta

mbi

én a

ctúa

en

la co

nten

ción

del c

oágu

lo sa

nguí

neo

y en

el re

lleno

de

los e

spac

ios g

ener

ados

, por

ejem

plo,

en

extra

ccio

nes d

enta

les, e

xtra

cció

n de

qu

istes

y tu

mor

es, e

tc…

Will

ospo

n®Es

ponj

a de

gela

tina.

WIL

LOCA

RE(d

istr

ibui

dor:

INTE

RSUR

GI-

CAL)

Aplic

ar e

n se

co, h

umed

ecid

a co

nso

lució

n sa

lina

fisio

lógi

ca o

impr

egna

dade

ant

ibió

ticos

, tro

mbi

na, c

itostá

ticos

sin p

erde

r su

efica

cia h

emos

tátic

a.

Las p

laque

tas s

e ac

tivan

y ag

rega

n al

adhe

rirse

a la

supe

rficie

de

la es

ponj

apr

omov

iendo

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lode

fibr

ina.

Abso

rbe

hasta

30

vece

s su

prop

io p

eso.

Indi

cado

en

proc

edim

iento

s qui

rúrg

icos

cuan

do lo

s mét

odos

conv

encio

nales

son

inef

ectiv

os o

impr

actic

ables

par

ade

tene

r el s

angr

ado

capil

ar, p

aren

quim

al,ar

terio

veno

so, e

n co

mbi

nació

n co

npr

esió

n lo

cal.

Anex

o I.

Tipo

s de

age

ntes

hem

ostá

tico

s tó

pico

s de

uso

qui

rúrg

ico

(con

t.)



exo

I. Ti

pos

de a

gent

es h

emos

táti

cos

tópi

cos

de u

so q

uirú

rgic

o (c

ont.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ntra

indi

caci

ones

Age

ntes

hem

ostá

tico

s pa

sivo

s (c

elul

osa)

Celli

styp

t®M

alla

tejid

a de

celu

losa

oxid

ada

rege

nera

daES

TÁND

AR: t

ejido

liger

amen

te e

ntre

lazad

o.FIB

RILA

R: e

n ca

pas.

KNIT

(alta

den

sidad

): te

jido

fuer

tem

ente

ent

relaz

ado.

BBRA

UNSU

RGIC

AL

May

or e

fect

o he

mos

tátic

o cu

ando

seap

lica

en se

co. U

tiliza

r sól

o la

cant

idad

nece

saria

par

a la

hem

osta

sia,

soste

nien

do fi

rmem

ente

en

su lu

gar

hasta

cese

del

sang

rado

. Elim

inar

cualq

uier

exc

eso

ante

s de

finali

zar l

ain

terv

enció

n qu

irúrg

ica co

n el

fin d

efa

cilita

r la

abso

rció

n y r

educ

ir al

mín

imo

la po

sibilid

ad d

e re

acció

na

cuer

po e

xtra

ño.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del

coág

ulo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po h

emos

tasia

: 1,5

-4 m

in.

Tiem

po re

abso

rció

n: 1

-2 se

m.

ESTÁ

NDAR

: ind

icado

en

sang

rado

slev

es o

en

sába

na e

n pr

oced

imien

tos

quirú

rgico

s abi

erto

s o m

ínim

amen

tein

vasiv

os.

KNIT:

indic

ado

en ca

sos d

e este

rnón

frág

ilpa

ra en

volve

r órg

anos

par

enqu

imat

osos

.FIB

RILA

R: in

dica

do e

n sa

ngra

dos l

eves

o en

sába

na, e

spec

ialm

ente

en

área

s de

difíc

il acc

eso

y en

supe

rficie

s cor

ticale

sde

spué

s de

extra

ccio

nes t

umor

ales.

Cura

cel®

Celu

losa

oxid

ada

yre

gene

rada

.ES

TÁND

AR: t

ejido

liger

amen

te e

ntre

lazad

o.FIB

RILA

R: e

n ca

pas.

KNIT

(alta

den

sidad

): te

jido

fuer

tem

ente

ent

relaz

ado.

CURA

MED

ICA

LM

ayor

efec

to h

emos

tátic

o cu

ando

seap

lica e

n se

co. U

tiliza

r sólo

la ca

ntida

dqu

e sea

nec

esar

ia pa

ra la

hem

osta

sia,

soste

niend

o fir

mem

ente

has

ta ce

se d

elsa

ngra

do. E

limina

r cua

lquier

exce

so an

tes

de fi

naliz

ar la

inte

rvenc

ión p

ara f

acilit

ar la

abso

rción

y re

ducir

al m

ínim

o la

posib

ili-da

d de

reac

ción

a cue

rpo

extra

ño.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del c

oágu

lo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po h

emos

tasia

: 3-4

min

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

1-2

sem

.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

enpr

oced

imien

tos q

uirú

rgico

s par

afa

cilita

r el c

ontro

l de

hem

orra

gias

en

capi

lares

, ven

as y

pequ

eñas

arte

rias

cuan

do e

l ven

daje

u ot

ros m

étod

osco

nven

ciona

les so

n in

efec

tivos

oim

prac

ticab

les.

No d

ebe

ser u

tiliza

do p

ara:

- Tap

onam

iento

s ni v

enda

jes.

- Def

ecto

s óse

os.

- Con

trol d

e la

hem

orra

gia

de g

rand

esar

teria

s.

Equi

cel®

Mall

a te

jida

de ce

lulo

saox

idad

a re

gene

rada

.A

SSUT

EUR

OPE

May

or ef

ecto

hem

ostá

tico

cuan

do se

aplic

a en

seco

. Utili

zar s

ólo la

cant

idad

que s

ea n

eces

aria

para

la h

emos

tasia

,so

stenie

ndo

firm

emen

te h

asta

cese

del

sang

rado

. Elim

inar c

ualqu

ier ex

ceso

ante

sde

fina

lizar

la in

terve

nción

par

a fac

ilitar

laab

sorci

ón y

redu

cir al

míni

mo

la po

sibili-

dad

de re

acció

n a c

uerp

o ex

traño

.

Al e

ntra

r en

cont

aco

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del

coág

ulo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po h

emos

tasia

: 2-4

min

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

4-6

días

.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

enpr

oced

imien

tos q

uirú

rgico

s par

afa

cilita

r el c

ontro

l de

hem

orra

gias

en

capi

lares

, ven

as y

pequ

eñas

arte

rias

cuan

do e

l ven

daje

u ot

ros m

étod

osco

nven

ciona

les so

n in

efec

tivos

oim

prac

ticab

les.

Equi

tam

p®M

alla

tejid

a de

celu

losa

oxid

ada

rege

nera

da.

ESTÁ

NDAR

: teji

do lig

era-

men

te e

ntre

lazad

o.FIB

RILA

R: 7

capa

s de

Equi

tam

p®es

tánd

ar.KN

IT (a

lta d

ensid

ad):

tejid

ofu

erte

men

te e

ntre

lazad

o.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del

coág

ulo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po h

emos

tasia

: 2-4

min

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

4-6

días

.Tie

mpo

reab

sorci

ón (F

IBRI

LAR)

: 5-8

días

.

Gel

itac

el®

Celu

losa

oxid

ada

yre

gene

rada

. G

ELIT

A M

EDI-

CAL

May

or ef

ecto

hem

ostá

tico

cuan

do se

aplic

a en

seco

. Utili

zar s

ólo la

cant

idad

que s

ea n

eces

aria

para

la h

emos

tasia

,so

stenie

ndo

firm

emen

te h

asta

cese

del

sang

rado

. Elim

inar c

ualqu

ier ex

ceso

ante

sde

fina

lizad

a la i

nter

venc

ión p

ara f

acilit

arla

abso

rción

y re

ducir

al m

ínim

o la

posib

ilidad

de r

eacc

ión a

cuer

po ex

traño

.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del

coág

ulo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po h

emos

tasia

: 2-3

min

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

1 se

man

a.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

enpr

oced

imien

tos q

uirú

rgico

s par

afa

cilita

r el c

ontro

l de

hem

orra

gias

en

capi

lares

, ven

as y

pequ

eñas

arte

rias

cuan

do e

l ven

daje

u ot

ros m

étod

osco

nven

ciona

les so

n in

efec

tivos

oim

prac

ticab

les.


Anex

o I.

Tipo

s de

age

ntes

hem

ostá

tico

s tó

pico

s de

uso

qui

rúrg

ico

(con

t.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ntra

indi

caci

ones

Paha

cel®

Celu

losa

oxid

ada

rege

nera

da.

ESTÁ

NDAR

: teji

dolig

eram

ente

ent

relaz

ado.

FIBRI

LAR:

en

capa

s.KN

IT (a

lta d

ensid

ad):

tejid

ofu

erte

men

te e

ntre

lazad

o.

INTE

RSUR

GIC

AL

May

or e

fect

o he

mos

tátic

o cu

ando

seap

lica

en se

co. U

tiliza

r sól

o la

cant

idad

que

sea

nece

saria

par

a la

hem

osta

sia,

soste

nien

do fi

rmem

ente

has

ta ce

se d

elsa

ngra

do. E

limin

ar cu

alqui

er e

xces

oan

tes d

e fin

aliza

r la

inte

rven

ción

para

facil

itar l

a ab

sorc

ión

y red

ucir

alm

ínim

o la

posib

ilidad

de

reac

ción

acu

erpo

ext

raño

.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del

coág

ulo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po h

emos

tasia

: 2-3

min

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

1-2

sem

.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

enpr

oced

imien

tos q

uirú

rgico

s par

afa

cilita

r el c

ontro

l de

hem

orra

gias

en

capi

lares

, ven

as y

pequ

eñas

arte

rias

cuan

do e

l ven

daje

u ot

ros m

étod

osco

nven

ciona

les so

n in

efec

tivos

oim

prac

ticab

les.

Surg

icel

®Ce

lulo

sa o

xidad

are

gene

rada

.ES

TÁND

AR: t

ejido

liger

amen

te e

ntre

lazad

o.FIB

RILA

R: 7

capa

s de

Surg

icel®

está

ndar

.KN

IT (a

lta d

ensid

ad):

tejid

ofu

erte

men

te e

ntre

lazad

o.SN

OW: f

ibra

s no

tejid

as.

ETHI

CON

May

or e

fect

o he

mos

tátic

o cu

ando

seap

lica

en se

co. U

tiliza

r sól

o la

cant

idad

que

sea

nece

saria

par

a la

hem

osta

sia,

soste

nien

do fi

rmem

ente

has

ta ce

se d

elsa

ngra

do. E

limin

ar cu

alqui

er e

xces

oan

tes d

e fin

aliza

r la

inte

rven

ción

para

facil

itar l

a ab

sorc

ión

y red

ucir

alm

ínim

o la

posib

ilidad

de

reac

ción

a cu

erpo

ext

raño

.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del

coág

ulo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po h

emos

tasia

:- E

STÁN

DAR:

2-8

min

.- F

IBRI

LAR:

1-3

min

.- K

NIT/

SNOW

: 1-5

min

.Ti

empo

reab

sorc

ión:

1-2

sem

.

Indica

do co

mo

adyu

vant

e en

proc

edim

ien-

tos q

uirúr

gicos

par

a fac

ilitar

el co

ntro

l de

hem

orra

gias e

n ca

pilar

es, v

enas

y pe

que-

ñas a

rteria

s cua

ndo

el ve

ndaje

u o

tros

mét

odos

conv

encio

nales

son

inef

ectiv

oso

impr

actic

ables

.FIB

RILA

R: e

n pr

oced

imien

tos l

apar

oscó

pi-

cos y

hem

orra

gias

de

supe

rficie

s gra

ndes

y anc

has.

KNIT:

en

hem

orra

gias

difu

sas i

nten

sas,

sang

rado

s exc

esivo

s, pr

oced

imien

tos

lapar

oscó

pico

s o cu

ando

se re

quier

ere

cubr

ir ór

gano

s.SN

OW: a

porta

más

velo

cidad

(por

más

supe

rficie

de

cont

acto

) y m

ás m

aneja

bili-

dad.

Trau

mas

tem

TA

F®Ga

sa d

e ce

lulo

sa o

xidad

aela

bora

da m

edian

tetra

tam

iento

de

algod

ónde

fibr

a lar

ga.

BIO

STER

Colo

car l

a ga

sa e

n la

supe

rficie

sang

rant

e, si

n pr

esio

nar.

Utiliz

ar la

cant

idad

nec

esar

ia pa

ra co

nseg

uir

el ef

ecto

hem

ostá

tico,

man

teni

éndo

lofir

mem

ente

en

la zo

na d

e la

hem

orra

gia

hasta

su ce

se.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

,se

tran

sform

a en

una

mas

a ge

latin

osa

que

ayud

a en

la fo

rmac

ión

del

coág

ulo,

favo

recie

ndo

la he

mos

tasia

.Pr

opied

ades

ant

ibac

teria

nas.

Tiem

po d

e he

mos

tasia

: 1-2

min

.Tie

mpo

de

reab

sorci

ón: h

asta

8 d

ías.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

capi

lares

,ve

nosa

s y a

rteria

les m

enor

es y

difu

sas

de la

s zon

as re

seca

das d

e pa

rénq

uim

ade

órg

anos

, mús

culo

s o ca

vidad

esco

rpor

ales c

inrc

unsc

ritas

sin

cont

rain

-di

cacio

nes.

Veri

set

Celu

losa

oxid

ada

impr

egna

da d

e sa

lesta

mpó

n, tr

ilisin

a y u

npo

lietil

engl

icol r

eact

ivo.

MED

TRO

NIC

Corta

r el p

arch

e al

tam

año

nece

sario

.De

be u

tiliza

rse e

n lo

s 60

min

sigu

ien-

tes a

su a

pertu

ra. A

plica

r en

seco

, con

la pa

rte m

ás o

scur

a so

bre

la su

perfi

ciede

sang

rado

. Pre

siona

r dur

ante

30

segu

ndos

par

a as

egur

ar a

dher

encia

ein

spec

ciona

r la

supe

rficie

de

sang

rado

.Si

el sa

ngra

do n

o ce

de, r

epet

ir la

oper

ació

n.

La tr

ilisin

a y e

l PEG

pol

imer

izan

enco

ntac

to co

n la

sang

re p

ara

form

arun

hid

roge

l.Al

hid

rata

rse, e

l par

che

pued

e au

men

tar

su ta

mañ

o ha

sta e

n un

50%

.Tie

mpo

de

hem

osta

sia: 3

0 se

g a

1 m

in.

Tiem

po d

e re

abso

rció

n: h

asta

8 d

ías.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

enpr

oced

imien

tos q

uirú

rgico

s par

afa

cilita

r el c

ontro

l de

hem

orra

gias

en

capi

lares

, ven

as y

pequ

eñas

arte

rias

cuan

do e

l ven

daje

u ot

ros m

étod

osco

nven

ciona

les so

n in

efec

tivos

oim

prac

ticab

les.



exo

I. Ti

pos

de a

gent

es h

emos

táti

cos

tópi

cos

de u

so q

uirú

rgic

o (c

ont.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ntra

indi

caci

ones

Age

ntes

hem

ostá

tico

s pa

sivo

s (o

rige

n di

vers

o)

Bone

Seal

®

Med

icam

ento

Extr

anje

ro

Mez

cla d

e po

lietil

engl

icol,

acid

o po

liláct

ico e

hidr

oxiap

atita

.

HEM

OST

ASI

SLL

CM

olde

ar y

aplic

ar m

anua

lmen

te.

Hem

osta

sia in

med

iata.

Se

abso

rbe

com

plet

amen

te a

las 6

sem

anas

.Pr

omue

ve la

form

ació

n de

hue

so(tr

abec

ular

) y o

steob

lasto

s.

Indi

cado

par

a co

ntro

lar e

l san

grad

o en

todo

tipo

de

supe

rficie

s óse

assa

ngra

ntes

.

Bone

wax

®M

ezcla

de

cera

de

abeja

e iso

prop

ilo p

almita

to.

MED

TRO

NIC

Mol

dear

y ap

licar

man

ualm

ente

. Re

tirar

el e

xces

o de

spué

s de

alcan

zar

una

hem

osta

sia a

decu

ada.

Barre

ra m

ecán

ica.

Indi

cado

par

a co

ntro

lar la

pér

dida

de

sang

re e

n ac

tos q

uirú

rgico

s que

impl

ique

n el

tejid

o ós

eo. S

e ut

iliza

enne

uroc

irugí

a, ci

rugí

a or

topé

dica

ytra

umat

olog

ía, ci

rugí

a to

rácic

a,m

axilo

facia

l, ca

rdíac

a y v

ascu

lar.

Inhi

be la

oste

ogén

esis

alter

ando

lacic

atriz

ació

n ós

ea, a

umen

ta la

s tas

asde

infe

cció

n y p

erm

anec

e co

mo

cuer

po e

xtra

ño d

uran

te a

ños.

No e

mpl

ear n

unca

en

un ca

mpo

quirú

rgico

cont

amin

ado.

Haem

ocer

Plu

s®Ch

itosa

n, p

olisa

cárid

obi

ocom

patib

le na

tura

lpr

oced

ente

de

las co

ncha

sde

cam

arón

.

NEO

MED

ICIN

TERN

ACI

ON

AL

Aplic

ar d

irect

amen

te e

n la

zona

de

sang

rado

y eje

rcer

pre

sión

utiliz

ando

una

gasa

seca

. Ant

es d

e re

tirar

laga

sa, i

rriga

r la

zona

par

a di

solve

rad

hesio

nes d

e la

gasa

y re

tirar

el

exce

so d

e he

mos

tátic

o.

Barre

ra m

ecán

ica +

des

hidr

atac

ión

debi

da a

las p

artíc

ulas

abs

orbi

bles

.In

dica

do p

ara

proc

edim

iento

squ

irúrg

icos o

lesio

nes,

com

o ad

yuva

nte

hem

ostá

tico

cuan

do e

l con

trol d

elsa

ngra

do ca

pilar

, ven

oso

o ar

terio

lar, la

ligad

ura,

y ot

ros m

edio

s con

venc

iona

lesso

n in

efec

tivos

o im

prac

ticab

les.

Hem

Com

®Po

lisác

arid

o ul

trahi

drof

ílico

reab

sorb

ible.

MER

MA

IDM

EDIC

AL

IBER

IA S

L

Retir

ar la

vain

a y d

ejar q

ue sa

lga

un p

oco

de sa

ngre

, par

a ro

dear

lazo

na d

e pu

nció

n.Co

loca

r el p

arch

edi

rect

amen

te so

bre

la zo

na d

e pu

n-ció

n y a

plica

r pre

sión

hasta

cont

rolar

el sa

ngra

do. F

inalm

ente

, fija

r con

un

vend

aje a

prop

iado.

El p

arch

e pu

ede

perm

anec

er h

asta

48

hora

s. Pa

ra

retir

arlo

, irri

gar c

on a

gua

esté

ril o

solu

ción

salin

a.

Barre

ra m

ecán

ica.

Parc

he h

emos

tátic

o in

dica

do p

ara

el co

ntro

l ext

erno

y te

mpo

ral d

e las

herid

as co

n sa

ngra

do se

vero

. El

Parc

he H

emCo

n®ta

mbi

én co

ntro

lael

sang

rado

en

pacie

ntes

des

pués

de

hem

odiál

isis y

está

indi

cado

par

a el

cont

rol d

el sa

ngra

do d

e la

piel

en

acce

sos p

ercu

táne

os, v

ascu

lares

yzo

nas d

e ac

ceso

de

caté

ter p

ercu

táne

o(p

roce

dim

iento

s pos

tcat

eter

izació

n,ra

diol

ogía

diag

nósti

ca e

inte

rven

cioni

sta,

proc

edim

iento

s de

elect

rofis

iolo

gía)

.

Kalt

osta

t®Fib

ras d

e alg

inat

ocá

lcico

-sódi

co d

eriva

dode

alg

as m

arin

as.

CON

VATE

CAp

licar

Kalt

osta

t®en

la zo

nasa

ngra

nte

para

cons

egui

r la

hem

osta

sia. R

etira

rlo cu

idad

osam

ente

cuan

do la

hem

orra

gia

haya

par

ado.

En co

ntac

to co

n un

a he

rida

sang

rant

efa

vore

ce la

hem

osta

sia. A

dem

ás,

com

o ap

ósito

prim

ario

de

cura

húm

eda

abso

rbe

el ex

udad

o y s

eco

nvier

te e

n un

gel

firm

e /a

lmoh

adilla

de fi

bra

que

prop

orcio

na u

n am

bien

tefre

sco

y húm

edo

en la

supe

rficie

de

lales

ión

que

favo

rece

el p

roce

so n

atur

alde

cica

triza

ción.

Após

ito d

e cu

ra h

úmed

a in

dica

do p

ara

abso

rber

el e

xuda

do y

favo

rece

r la

hem

osta

sia e

n he

ridas

de

sang

rado

leve

.Po

r sus

pro

pied

ades

hem

ostá

ticas

seut

iliza

para

el e

l tra

tam

iento

loca

l de

herid

as sa

ngra

ntes

: lace

racio

nes,

abra

sione

s, ep

istax

is, e

xtra

ccio

nes

dent

ales y

des

pués

de

desb

ridam

iento

squ

irúrg

icos d

e he

ridas

.


Anex

o I.

Tipo

s de

age

ntes

hem

ostá

tico

s tó

pico

s de

uso

qui

rúrg

ico

(con

t.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ntra

indi

caci

ones

Qui

ckcl

ot®

Kaol

ín (m

iner

al in

erte

) en

un ta

miza

do m

olec

ular

de

min

erale

s ine

rtes,

com

oóx

idos

de

silici

o, a

lum

inio

,M

g y N

a.

Z. M

EDIC

A L

LCIN

TERV

ENTIO

NAL:

colo

car e

l apó

sito

hem

ostá

tico

sobr

e el

sitio

de

punc

ión

y apl

icar c

ompr

esió

n m

anua

l.RA

DIAL

: col

ocar

el r

ollo

de

gasa

hem

os-

tátic

a so

bre

el sit

io d

e pu

nció

n, a

plica

rco

mpr

esió

n m

anua

l mien

tras s

e pr

epar

ala

vend

a adh

esiva

y se

extra

e el in

trodu

ctor.

Cent

rar l

a ve

nda

adhe

siva

sobr

e el

rollo

,m

ante

nien

do la

com

pres

ión

man

ual y

estir

ar la

vend

a alr

eded

or d

e la

muñ

eca

hasta

supe

rpon

er lo

s ext

rem

os. D

ejar a

lm

enos

30

min

. Se

dejar

á de

apl

icar

com

pres

ión

en e

l rol

lo g

radu

almen

te, c

or-

tand

o las

ban

das e

lástic

as d

e la

vend

aad

hesiv

a de

man

era

alter

na e

n am

bos

lados

dur

ante

los 3

0 m

in si

guien

tes.

Alca

bo d

e 1

hora

deja

r de

aplic

ar p

resió

nco

rtand

o to

das l

as b

anda

s elás

ticas

. El

rollo

de

gasa

hem

ostá

tica

se p

uede

deja

rpu

esto

has

ta 2

4h.

Inte

racc

ión

con

los f

acto

res X

I y X

IIde

la co

agul

ació

n.In

dica

do p

ara

el cie

rre d

e pu

ncio

nes

arte

riales

(fem

oral

y rad

ial) e

n pr

oced

i-m

iento

s diag

nósti

cos y

de

inte

rven

cio-

nism

o y c

omo

com

plem

ento

a la

com

pres

ión

man

ual p

ara

el co

ntro

lte

mpo

ral d

e un

a he

mor

ragi

a ex

tern

am

oder

ada

debi

da a

her

idas

qui

rúrg

icas

o a

corte

s y la

cera

cione

s.QU

IKCL

OT IN

TERV

ENTIO

NAL e

stáap

roba

do p

ara

el cie

rre d

e pu

ncio

nes

de h

asta

12F

.QU

IKCL

OT R

ADIA

L inc

orpo

ra u

nap

ósito

com

pres

ivo q

ue su

stitu

ye la

com

pres

ión

man

ual y

que

deb

em

ante

nerse

dur

ante

1 h

ora.

Al r

educ

irel

tiem

po d

e co

mpr

esió

n, re

duce

la p

o-sib

ilidad

de

oclu

sión

tard

ía de

laar

teria

radi

al.

No u

tiliza

r en

cavid

ades

corp

orale

s.

Age

ntes

hem

ostá

tico

s fl

uido

s (a

gent

e pa

sivo

+ a

gent

e ac

tivo

)

Flos

eal®

gel (

Proc

eed®

para

apl

icacio

nes

espi

nales

)

Mat

riz d

e ge

latin

a bo

vina

+ tro

mbi

na h

uman

aBA

XTER

Reco

nstit

uir l

a tro

mbi

na co

n 5

ml d

edi

luye

nte

(clor

uro

de ca

lcio)

y ag

itar

hasta

com

plet

a di

solu

ción

(esta

bilid

ad=

4h).

A co

ntin

uació

n, m

ezcla

r la

trom

bina

reco

nstit

uida

con

la m

atriz

de g

elatin

a (e

stabi

lidad

= 2

h). A

plica

rso

bre

el fo

co d

e sa

ngra

do e

jercie

ndo

una

leve

pres

ión

(2 m

in) c

on u

na g

asa

impr

egna

da e

n so

lució

n sa

lina

esté

ril.

Retir

ar e

l exc

eso

de h

emos

tátic

o.

Los g

ránu

los d

el ge

l rell

enan

la h

erid

are

strin

gien

do e

l flu

jo sa

nguí

neo.

Latro

mbi

na co

nvier

te e

l fib

rinóg

eno

enfib

rina

form

ando

el c

oágu

lo a

lrede

dor

de la

mat

riz m

ecán

icam

ente

esta

ble.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

a la

hem

osta

sia e

n pr

oced

imien

tos

quirú

rgico

s (ex

cept

o cir

ugía

oftá

lmica

)cu

ando

el c

ontro

l de

la he

mor

ragi

am

edian

te lig

adur

a o

proc

edim

iento

sco

nven

ciona

les e

s ine

fect

ivo o

impr

actic

able.

- Con

train

dica

do e

n pa

cient

es co

nale

rgias

bov

inas

.

Surg

iflo

®M

atriz

de

gelat

ina

porc

ina

+/- t

rom

bina

hum

ana

ETHI

CON

Mez

clar l

a m

atriz

pre

carg

ada

dege

latin

a co

n la

solu

ción

salin

a es

téril

o co

n la

trom

bina

(esta

bilid

ad =

8h)

.Re

tirar

el e

xces

o de

hem

ostá

tico.

La m

ezcla

de

gelat

ina

con

trom

bina

o so

lució

n sa

lina,

pro

porc

iona

una

mat

riz p

ara

la ad

hesió

n y a

greg

ació

npl

aque

taria

. La

trom

bina

conv

ierte

el

fibrin

ógen

o en

fibr

ina

form

ando

el

coág

ulo

alred

edor

de

la m

atriz

mec

ánica

men

te e

stabl

e.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

a la

hem

osta

sia e

n pr

oced

imien

tos

quirú

rgico

s (ex

cept

o cir

ugía

oftá

lmica

)cu

ando

el c

ontro

l de

la he

mor

ragi

am

edian

te lig

adur

a o

proc

edim

iento

sco

nven

ciona

les e

s ine

fect

ivo o

impr

actic

able.

- Con

train

dica

do e

n pa

cient

es co

nale

rgias

por

cinas

.



exo

I. Ti

pos

de a

gent

es h

emos

táti

cos

tópi

cos

de u

so q

uirú

rgic

o (c

ont.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ngtr

aind

icac

ione

s

Sella

ntes

de

fibr

ina

Art

iss®

Fibrin

ógen

o +

trom

bina

.BA

XTER

Sólo

deb

e de

ser a

plica

do d

uran

te la

inte

rven

ción

quirú

rgica

y co

mo

una

capa

fina

. Se

prep

ara

en u

na je

ringa

de d

oble

cám

ara

com

o do

s sol

ucio

nes

(solu

ción

de p

rote

ína

sella

nte

yso

lució

n de

trom

bina

), las

cuale

s se

mez

clan

cuan

do se

apl

ican.

Aplic

ació

n po

r pul

veriz

ador

:ase

gura

rqu

e la

pres

ión

y la

dista

ncia

al te

jido

seen

cuen

tran

dent

ro d

e lo

s int

erva

los

reco

men

dado

s por

ries

go d

e em

bolia

gase

osa.

Form

ació

n de

un

polím

ero

de fi

brin

a.In

dica

do e

n el

sella

do d

e te

jidos

blan

-do

s en

cirug

ía pl

ástic

a, re

cons

truct

ivao

de q

uem

ados

. Pue

de u

tiliza

rse p

ara

pega

r inj

erto

s de

piel

o co

lgajo

s de

piel

a las

her

idas

pro

ducid

as p

or q

uem

adu-

ras o

par

a pe

gar l

a pi

el al

tejid

o su

bya-

cent

e en

ciru

gía

plás

tica.

Tam

bién

par

ape

gar p

iel a

rtific

ial a

las h

erid

as.

No u

tiliza

r en

hem

orra

gias

mas

ivas.

No in

dica

do p

ara

reem

plaz

ar la

s sut

uras

de la

piel

reali

zada

s par

a ce

rrar u

nahe

rida

quirú

rgica

ni p

ara

su u

so e

nne

uroc

irugí

a, ci

rugí

a lap

aros

cópi

ca, n

ico

mo

sutu

ra d

e ap

oyo

en a

nasto

mos

isga

stroi

ntes

tinal

o va

scul

ar. N

o se

deb

ein

yect

ar d

entro

de

vaso

s san

guín

eos o

de lo

s teji

dos.

Evar

rest

®Fib

rinog

eno

+ tro

mbi

na+

celu

losa

oxid

ada

rege

nera

da.

ETHI

CON

Retir

ar e

l exc

eso

de sa

ngre

o fl

uido

del s

itio

de a

plica

ción.

Apl

icar l

a ca

raac

tiva

del a

pósit

o a

la zo

na d

esa

ngra

do, d

ebe

qued

ar u

n bo

rde

de1

a 2

cm. C

oloc

ar so

bre

Evar

rest®

una

gasa

o a

pósit

o y a

plica

r com

pres

ión

man

ual s

obre

toda

supe

rficie

del

após

ito d

uran

te 3

min

utos

. Ret

irar

gasa

o a

pósit

o sin

qui

tar o

mov

erEv

arre

st®.

Al e

ntra

r en

cont

acto

con

la sa

ngre

sepr

oduc

e la

activ

ació

n de

l fib

rinóg

eno

y la

trom

bina

form

ándo

se u

n co

águl

ode

fibr

rina

en la

supe

rficie

y en

el

após

ito.

El ap

ósito

ade

más

form

a un

a ba

rrera

física

impi

dien

do sa

ngra

do.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

con

com

pres

ión

man

ual p

ara

cons

egui

rla

hem

osta

sia e

n p

acien

tes a

dulto

sso

met

idos

a ci

rugí

a cu

ando

med

idas

conv

encio

nales

par

a co

ntro

larhe

mor

ragi

a (su

tura

s, lig

adur

as…

)no

son

efec

tivas

o im

prac

ticab

les.

- San

grad

o de

arte

rias y

vena

s.- A

plica

ción

intra

vasc

ular

.- A

ntec

eden

te d

e re

accio

nes a

nafilá

ctica

sa

prod

ucto

s der

ivado

s de

la sa

ngre

.- Z

onas

cont

amin

adas

o in

fect

adas

.

Fibr

ocap

s®

Med

icam

ento

Extr

anje

ro

Fibrin

ógen

o +

trom

bina

.PR

OFI

BRIX

Fibro

caps

®se

pre

sent

a en

un

polvo

listo

par

a su

uso

. Pue

de a

plica

rsedi

rect

amen

te e

n el

sitio

de

sang

rado

opu

lveriz

arse

a tr

avés

de

un d

ispos

itivo

(Pro

fibix

fibr

ospr

ay) c

on b

oqui

llas d

eas

persi

ón (r

ígid

as y

flexib

les).

Los c

ompo

nent

es e

ncap

sulad

os e

n el

mism

o via

l se

activ

an si

mul

táne

amen

teen

el m

omen

to q

ue e

l pol

vo co

ntac

taco

n la

sang

re d

e la

herid

a. La

trom

bina

conv

ierte

el f

ibrin

ógen

o en

fibr

ina,

prot

eína

resp

onsa

ble

de la

coag

ula-

ción.

Hem

ostá

tico

tópi

co e

n po

lvo se

co p

ara

el tra

tam

iento

de

la he

mor

ragi

a se

vera

cuan

do e

l con

trol m

edian

te té

cnica

squ

irúrg

icas e

stánd

ar e

s ine

ficaz

o p

oco

prác

tico.

Qui

xil®

Cros

seal

®Co

mpo

nent

e bi

ológ

icoac

tivo

(BAC

): fib

rinóg

eno,

fibro

nect

ina

y ácid

otra

nexá

mico

+ tr

ombi

nahu

man

a.

ETHI

CON

Quixi

l®pu

ede

aplic

arse

got

a a

gota

sobr

eel

tejid

o o

pulve

rizar

se so

bre

el te

jido

enpe

queñ

as ca

ntid

ades

. Par

a la

aplic

ació

npo

r pul

veriz

ació

n de

be e

mpl

earse

un

re-

gulad

or d

e pr

esió

n co

n CO

2 pr

esur

izado

que

limite

la p

resió

n m

áxim

a a

2,5

bare

s.El

aplic

ador

Mixj

ect s

e pr

esen

ta co

mpl

e-ta

men

te p

rem

onta

do.

El di

seño

de

tripl

e lu

z del

caté

ter e

vita

la ob

struc

ción

y por

lo ta

nto,

per

mite

utiliz

ar la

mism

a pu

nta

del a

plica

dor

dura

nte

todo

el p

roce

dim

iento

qui

rúr-

gico

.

Una

vez c

ombi

nado

s, el

BAC

yso

lucio

nes t

rom

bina

inm

ediat

amen

teem

piez

an a

form

ar fi

brin

a, p

rote

ína

natu

ral r

espo

nsab

le de

la co

agul

ació

n.

Trat

amien

to d

e ap

oyo

en p

acien

tes

som

etid

os a

ciru

gía

cuan

do e

l con

trol

de la

hem

orra

gia

med

iante

técn

icas

quirú

rgica

s está

ndar

es i

nefic

az o

poco

prá

ctico

. Efic

acia

dem

ostra

da e

ncir

ugía

hepá

tica

y orto

pédi

ca.

- Con

train

dica

do e

n pr

oced

imien

tos

endo

scóp

icos.

- Pue

sto q

ue co

ntien

e ác

ido

trane

xá-

mico

no

debe

util

izarse

en

proc

edi-

mien

tos d

e ne

uroc

irugí

a o

cirug

íado

nde

pued

e pr

oduc

irse

el co

ntac

toco

n líq

uido

cefa

lorra

quíd

eo o

con

ladu

ram

adre

(ej:

otor

rino,

ofta

lmol

ogía

ycir

ugía

verte

bral)

deb

ido

al rie

sgo

deto

xicid

ad n

euro

lógi

ca ce

rebr

al (e

dem

ay c

onvu

lsion

es).


Anex

o I.

Tipo

s de

age

ntes

hem

ostá

tico

s tó

pico

s de

uso

qui

rúrg

ico

(con

t.)

Mar

ca c

omer

cial

Com

posi

sicó

nFa

bric

ante

Man

ejo

Mec

anis

mo

de a

cció

nIn

dica

cion

esCo

ngtr

aind

icac

ione

s

Tach

osil®

Fibrin

a +

trom

bina

+

espo

nja

colág

eno.

NYC

OM

EDHu

med

ecer

la e

spon

ja en

una

solu

ción

salin

a y a

plica

r. La

cara

act

iva d

e co

lor

amar

illo d

e la

espo

nja

se a

plica

a la

supe

rficie

de

la he

mor

ragi

a y s

e su

jeta

ejerc

iendo

una

liger

a pr

esió

n du

rant

eun

per

iodo

de

3 a

5 m

in. L

a pr

esió

n se

aplic

a co

n ay

uda

de u

nos g

uant

eshu

med

ecid

os o

de

una

com

pres

ahú

med

a. D

ebid

o a

la fu

erte

afin

idad

del c

olág

eno

con

la sa

ngre

, Tac

hosil

®

pued

e ad

herir

se ta

mbi

én a

instr

umen

-to

s qui

rúrg

icos o

gua

ntes

cubi

erto

s de

sang

re.

El fib

rinóg

eno

y la

trom

bina

reac

ciona

ny p

olim

eriza

n fo

rman

do u

n co

águl

ode

fibr

ina,

que

man

tiene

la m

atriz

de

colág

eno

fuer

tem

ente

adh

erid

a a

lasu

perfi

cie d

e la

herid

a cr

eánd

ose

una

red

firm

e y m

ecán

icam

ente

esta

ble

con

buen

as p

ropi

edad

es a

dhes

ivas.

Indi

cado

com

o ad

yuva

nte

en ci

rugí

apa

ra m

ejora

r la

hem

osta

sia, f

avor

ecer

el se

llado

tisu

lar, c

omo

refu

erzo

de

sutu

ra e

n cir

ugía

vasc

ular

cuan

do la

sté

cnica

s está

ndar

dem

uestr

an se

rin

sufic

iente

s y co

mo

com

plem

ento

para

el s

ellad

o de

la d

uram

adre

par

aev

itar f

ugas

pos

tope

rato

rias d

e líq

uido

cefa

lorra

quíd

eo d

espu

és d

e ne

uroc

irugí

a.

No se

deb

e ap

licar

por

vía

intra

vasc

ular.

Hipe

rsens

ibilid

ad a

fibr

ina

trom

bina

oco

lágen

o.

Tiss

el®

Fibrin

ógen

o +

trom

bina

.BA

XTER

Desp

ués d

e ca

lenta

r Tiss

el ha

sta u

nm

áxim

o de

37º

C, lo

s com

pone

ntes

sella

ntes

pue

den

aplic

arse

sigu

iendo

las si

guien

tes t

écni

cas:

Aplic

ació

n sim

ultá

nea:

a) u

tiliza

ndo

unsis

tem

a de

dob

le jer

inga

Duo

(Dup

lojec

t),b)

utili

zand

o un

siste

ma

de je

ringa

dedo

ble

cám

ara

(AST

), c)

utiliz

ando

otro

sac

ceso

rios a

decu

ados

par

a us

o en

dos-

cópi

co, c

irugí

a m

ínim

amen

te in

vasiv

a,ap

licac

ión

en á

reas

gra

ndes

o d

e di

fícil

acce

so.

Aplic

ació

n po

r pul

veriz

ador

:ase

gura

rqu

e la

pres

ión

y la

dista

ncia

al te

jido

seen

cuen

tran

dent

ro d

e lo

s int

erva

los

reco

men

dado

s por

ries

go d

e em

bolia

gase

osa.

Pued

e ap

licar

se a

socia

do a

mat

erial

esbi

ocom

patib

les, c

omo

colág

eno.

Form

ació

n de

un

polím

ero

de fi

brin

a.In

dica

do co

mo

adyu

vant

e pa

raco

nseg

uir l

a he

mos

tasia

en

hem

orra

gias

en

sába

na, s

ellad

o y/o

adhe

sión

de te

jido

en in

terv

encio

nes

quirú

rgica

s.

No e

stá in

dica

do e

n el

trata

mien

tode

hem

orra

gias

arte

riales

o ve

nosa

sm

asiva

s e in

tens

as n

i par

a re

empl

azar

las su

tura

s de

la pi

el re

aliza

das p

ara

cerra

r una

her

ida

quirú

rgica

.Nu

nca d

ebe a

plica

rse p

or ví

a int

rava

scula

r(p

uede

resu

ltar e

n ev

ento

s tro

mbo

em-

bólic

os).

No a

plica

r en

caso

de

hipe

rsens

iblid

ada

prin

cipio

s act

ivos o

exc

ipien

tes.

Vivo

stat

®Fib

rina

autó

loga

+fa

ctor

es d

e cr

ecim

iento

.M

BAAn

tes d

e la

adm

inist

ració

n es

nec

esa-

rio o

bten

er la

fibr

ina

autó

loga

a p

artir

de 1

20 m

l san

gre

del p

acien

te p

orpr

oces

os d

e ce

ntrif

ugac

ión,

reac

cione

sde

com

pleja

ción

y filt

ració

n ut

ilizan

doel

equi

po d

e pr

oces

ado.

Se

aplic

a en

form

a de

spra

y con

un

plum

a so

bre

elte

jido

dian

a. Ta

mbi

én h

ay a

plica

dore

sen

dosc

ópico

s y d

e fís

tula.

Indi

cado

en

hem

orra

gias

difu

sas,

sella

do d

e te

jidos

y lín

eas d

e su

tura

,y c

omo

aero

está

tico

en p

roce

sos

quirú

rgico

s.

El pa

cient

e de

be p

esar

al m

enos

18

kgpa

ra e

xtra

er d

e fo

rma

segu

ra 1

20 m

lde

sang

re.



exo

II. C

arac

terí

stic

as d

e lo

s es

tudi

os s

elec

cion

ados

Inte

rven

ción

qui

rúrg

ica

Aut

or y

año

Dis

eño

estu

dio

Valid

ez in

tern

aCo

mpa

rado

r y p

acie

ntes

por

gru

po (n

)Va

riab

les

prim

aria

sRe

sult

ados

pri

ncip

ales

Hem

ostá

tico

s m

ixto

s vs

hem

ostá

tico

s pa

sivo

s

Ciru

gía

hepá

tica

Chap

man

200

0EC

C Pr

ospe

ctivo

Abier

to /

AHe

mos

tátic

o m

ixto:

mat

riz fl

uida

de

colág

eno

bovin

o +

trom

bina

bov

ina

(Cos

tasis

®, n

=38)

vshe

mos

tátic

o pa

sivo

colág

eno

(Insta

t®, n

=29)

.

Tiem

po h

asta

la

hem

osta

sia ≤

10 m

in.

EFIC

ACIA

: el 1

00%

de

los p

acien

tes d

el gr

upo

expe

rimen

tal c

onsig

uió

com

plet

arla

hem

osta

sia e

n 10

min

vs69

% (2

0/29

) en

el gr

upo

cont

rol (

p<0,

001)

. El t

iempo

med

io h

asta

la h

emos

tasia

(250

vs62

segu

ndos

) y e

l tiem

po m

edio

has

ta co

mpl

e-ta

rla (1

50 vs

360

segu

ndos

) fue

más

pro

long

ado

en e

l gru

po co

ntro

l (p<

0,00

1).

SEGU

RIDA

D: n

o se

obs

erva

ron

efec

tos a

dver

sos e

n el

grup

o ex

perim

enta

l.

Ciru

gía

card

íaca

Nass

o 20

09

ECC

Pros

pect

ivoAb

ierto

/ A

/ ITT

Hem

ostá

tico

mixt

o: m

atriz

flui

da d

e ge

latin

a+

trom

bina

bov

ina

(Flos

eal®

, n=2

09) v

she

mos

tátic

o pa

sivo

celu

losa

(Sur

gice

l®)

o he

mos

tátic

o pa

sivo

gelat

ina

(Gelf

oam

®,

n=20

6).

Tiem

po y

tasa

de

éxito

hasta

la h

emos

tasia

in

traop

erat

oria

(cese

sang

rado

).

EFIC

ACIA

: may

or ta

sa d

e éx

ito e

n co

nseg

uir l

a he

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tasia

y m

enor

tiem

po d

e he

mos

tasia

en

el gr

upo

de Fl

osea

l®(a

mbo

s p<0

,001

).

Sella

ntes

de

fibr

ina

vshe

mos

táti

cos

acti

vos

Ciru

gía

plás

tica

Drak

e 20

03EC

C Pr

ospe

ctivo

Abier

to /

ASe

llant

e de

fibr

ina

autó

logo

(Vivo

stat®

) vs

hem

ostá

tico

activ

o (tr

ombi

na so

lució

nsp

ray).

Tiem

po h

asta

lahe

mos

tasia

≤10

min

.EF

ICAC

IA: l

a m

edian

a de

tiem

po h

asta

cons

egui

r la

hem

osta

sia fu

e sig

nific

ativa

-m

ente

men

or e

n las

her

idas

trat

adas

con

Vivo

stat®

(31

segu

ndos

) vst

rom

bina

(5

8 se

gund

os) (

p=0,

0012

).

Sella

ntes

de

fibr

ina

vshe

mos

táti

cos

pasi

vos

Ciru

gía

hepá

tica

Geny

k 20

16EC

C Pr

ospe

ctivo

Abier

to /

A Se

llant

e de

fibr

ina

(Tach

osil®

, n=1

14)

vshe

mos

tátic

o pa

sivo

celu

losa

(Sur

gice

l®,

n=11

0).

Tiem

po h

asta

la he

mos

tasia

in

traop

erat

oria

≤3 m

in.

EFIC

ACIA

: se

cons

igui

ó la

hem

osta

sia e

n ≤3

min

en

92 p

acien

tes c

on Ta

chos

il®

(80,

7%) v

s55

pacie

ntes

(50,

0%) c

on S

urgi

cel®

(OR=

4,87

; IC9

5% 2

,55-

9,29

; p<

0,00

1). L

a pr

opor

ción

de p

acien

tes q

ue a

lcanz

o la

hem

osta

sia a

los 5

min

utos

fue

tam

bién

may

or e

n el

grup

o tra

tado

con

sella

ntes

de

fibrin

a (9

4,7%

vs76

,4%

;OR

=6,2

4; IC

95%

2,3

9-16

,30,

p<0

,001

). A

los 1

0 m

inut

os to

dos l

os p

acien

tes

trata

dos c

on se

llant

es d

e fib

rina

alcan

zaro

n la

hem

osta

sia y

12 p

acien

tes (

10,9

%)

de lo

s pac

iente

s tra

tado

s con

celu

losa

oxid

ada

rege

nera

da te

nían

sang

rado

visib

lequ

e ne

cesit

ó re

scat

e.

SEGU

RIDA

D: a

mbo

s tra

tam

iento

s fue

ron

bien

toler

ados

.

Koea

201

3EC

C Pr

ospe

ctivo

Ab

ierto

/ A

/ ITT

Sella

nte

de fi

brin

a (E

varre

st®, n

=39)

vs

hem

ostá

tico

pasiv

o ce

lulo

sa (S

urgi

cel®

,n=

45)

Tiem

po h

asta

lahe

mos

tasia

intra

oper

ator

ia(4

min

).

EFIC

ACIA

: un

82,5

% (3

3/40

) de

los p

acien

tes c

on p

arch

e de

fibr

ina

y 29,

5% (1

3/44

)co

n Su

rgice

l®co

nsig

uier

on la

hem

osta

sia a

los 4

min

(dife

renc

ia 53

,0%

, p<0

,001

).En

dos

pac

iente

s tra

tado

s con

sella

ntes

de

fibrin

a se

requ

irió

trata

mien

to a

dicio

nal;

en e

l gru

po tr

atad

o co

n ce

lulo

sa o

xidad

a 25

pac

iente

s nec

esita

ron

trata

mien

toad

icion

al pa

ra e

l san

grad

o a

los 4

min

utos

.

Moe

nch

2014

ECC

Pros

pect

ivom

ultic

éntri

coAb

ierto

/ A

/ ITT

Hem

ostá

tico

pasiv

o co

lágen

o (S

angu

stop®

, n=6

1) vs

cont

rol:

sella

nte

de fi

brin

a (Ta

chos

il®, n

=65)

.

Tiem

po h

asta

la

hem

osta

sia

(3, 5

, 10

min

).

EFIC

ACIA

: un

86,9

% (5

3/61

) de

los p

acien

tes c

onsig

uier

on e

l obj

etivo

con

Sang

usto

p®

vs80

,0%

(52/

65) c

on Ta

chos

il®. E

l IC95

% d

e es

ta d

ifere

ncia

(-6%

, 19,

8%) n

o in

cluyó

el

límite

infe

rior d

e no

infe

riorid

ad (-

10%

). No

se e

ncon

traro

n di

fere

ncias

sign

ifica

tivas

entre

am

bos g

rupo

s. Un

93%

de

los p

acien

tes t

rata

dos c

on co

lágen

o alc

anza

ron

hem

osta

sia a

los 5

min

utos

vsel

95%

de

los t

rata

dos c

on se

llant

es d

e fib

rina.

IC95

%

(-10%

,6,1

%),

p=0,

7114

. A lo

s 10

min

utos

98%

de

los p

acien

tes t

rata

dos c

onco

lágen

o alc

anza

ron

la he

mos

tasia

y el

100%

de

los p

acien

tes t

rata

dos c

on se

llant

ede

fibr

ina.

Tras

una

sem

ana

de la

inte

rven

ción

las t

rans

fusio

nes d

e sa

ngre

fuer

onne

cesa

rias e

n 20

pac

iente

s tra

tado

s con

colág

eno

(33%

) vs1

9 pa

cient

es tr

atad

osco

n se

llant

es.

SEGU

RIDA

D: n

o hu

bo d

ifere

ncias

en

el p

erfil

de

reac

cione

s adv

ersa

s ent

re d

os g

rupo

s.


Anex

o II.

Car

acte

ríst

icas

de

los

estu

dios

sel

ecci

onad

os (c

ont.)

Inte

rven

ción

qui

rúrg

ica

Aut

or y

año

Dis

eño

estu

dio

Valid

ez in

tern

aCo

mpa

rado

r y p

acie

ntes

por

gru

po (n

)Va

riab

les

prim

aria

sRe

sult

ados

pri

ncip

ales

Sella

ntes

de

fibr

ina

vshe

mos

táti

cos

pasi

vos

Ciru

gía

hepá

tica

Verh

oef 2

015

ECC

Pros

pect

ivoSim

ple

ciego

/ A

Sella

nte

de fi

brin

a (Fi

broc

aps®

)+

hem

ostá

tico

pasiv

o ge

latin

a (n

=47)

vshe

mos

tátic

o pa

sivo

gelat

ina

(n=2

3).

Tiem

po h

asta

la

hem

osta

sia

(3, 5

, 10

min

).

EFIC

ACIA

: el t

iempo

med

io h

asta

la h

emos

tasia

con

Fibro

caps

® +

esp

onja

de g

elatin

afu

e de

1,9

min

vs4,

8 m

in co

n ge

latin

a so

la (p

<0,0

01).

A lo

s 3 m

inut

os, e

l 83%

de

los p

acien

tes t

rata

dos c

on e

l sell

ante

de

fibrin

a +

espo

nja

de g

elatin

a alc

anza

ron

lahe

mos

tasia

vs35

% e

n el

grup

o co

ntro

l (p<

0,00

1). A

los 5

min

utos

, el 9

4% d

e lo

spa

cient

es tr

atad

os co

n se

llant

e de

fibr

ina

+ es

pona

ja de

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tina

alcan

zaro

nhe

mos

tasia

vs61

% e

n el

grup

o co

ntro

l (p=

0,00

1). A

los 1

0 m

inut

os, e

l 100

% d

elo

s pac

iente

s tra

tado

s con

sella

nte

de fi

brin

a +

espo

nja

de g

elatin

a alc

anza

ron

hem

osta

sia vs

78%

en

el gr

upo

cont

rol (

p=0,

003)

.

Ciru

gía

vasc

ular

Gupt

a 20

15EC

C Pr

ospe

ctivo

Simpl

e cie

go /

A Se

llant

e de

fibr

ina

(Fibr

ocap

s®)

+ he

mos

tátic

o pa

sivo

gelat

ina

(n=1

17)

vshe

mos

tátic

o pa

sivo

gelat

ina

(n=5

8).

Tiem

po h

asta

la

hem

osta

sia (5

min

).EF

ICAC

IA: F

ibro

caps

®re

dujo

sign

ifica

tivam

ente

el t

iempo

de

hem

osta

sia vs

grup

oco

ntro

l (Haz

ard

ratio

(HR)

, 2,1

; IC95

% 1

,5-3

,1; m

edian

a de

tiem

po h

asta

la h

emos

tasia

de 2

min

; IC9

5% 1

,5-2

,5 vs

4 m

in; I

C95%

3,0

-5,0

; p<0

,002

).Tam

bién

se o

bser

varo

nre

ducc

ione

s sig

nific

ativa

s en

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ntes

que

recib

iendo

trat

amien

to a

ntip

laque

tario

(H

R, 2

,8; I

C95%

1,0

-7,4

; p<0

,03;

n=3

3), t

rata

mien

to a

ntico

agul

ante

(HR,

2,0

; IC9

5% 1

,0-4

,0; p

=0,0

4; n

=43)

o a

mbo

s (Fib

roca

ps®

vses

ponj

a de

gela

tina

(HR,

2,3

; IC9

5% 1

,2-4

,3; p

=0,0

08; n

=65)

.

Sche

nk 2

003

ECC

Pros

pect

ivoSim

ple

ciego

/ A

/ITT

Sella

nte

de fi

brin

a (n

=24)

vshe

mos

tátic

opa

sivo

celu

losa

(Sur

gice

l®, n

=14)

.Ti

empo

has

ta la

he

mos

tasia

.EF

ICAC

IA: e

l tiem

po h

asta

la h

emos

tasia

resu

ltó si

gnifi

cativ

amen

te m

enor

con

else

llant

e de

fibr

ina

(56,

3±14

,89

segu

ndos

) vsS

urgi

cel®

(722

,9±1

13,6

segu

ndos

) vs

pres

ión

(1,2

69,6

±224

,06

segu

ndos

) (p<

0,00

1).

Sintle

r 200

5EC

C Pr

ospe

ctivo

Abier

to /

A(n

=20)

Sell

ante

de

fibrin

a (Q

uixil

®)

vsag

ente

hem

ostá

tico

algin

ato

cálci

co(K

altos

tat®

).

Tiem

po h

asta

la

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osta

sia y

redu

cció

n de

l sa

ngra

do lo

cal.

EFIC

ACIA

: el t

iempo

en

cons

egui

r la

hem

osta

sia fu

e sig

nific

ativa

men

te m

enor

con

Quixi

l®(m

edian

a: 2

,5 m

in, r

ango

1-4

min

) vsc

ontro

l (m

edian

a: 1

7 m

in, r

ango

: 7-5

9m

in) (

p<0,

001)

. La

pérd

ida

de sa

ngre

tras

el c

lampa

do fu

e sig

nific

ativa

men

te m

enor

con

Quixi

l®(m

edian

a: 2

4,5

mL,

rang

o 5,

5-10

5 m

L) vs

cont

rol (

203

mL,

rang

o 54

,5-

817

mL)

(p<0

,001

).

Ciru

gía

card

ioto

rácic

a,ge

nera

l, ob

stétri

ca y

gine

coló

gica

, y va

scul

ar

Hank

s 200

3EC

C Pr

ospe

ctivo

mul

ticén

trico

Abier

to /

ASe

llant

e de

fibr

ina

(Vivo

stat®

, n=3

5)

vshe

mos

tátic

o pa

sivo

celu

losa

(S

urgi

cel®

, n=3

4).

Tiem

po h

asta

la

hem

osta

sia.

EFIC

ACIA

: el t

iempo

med

io h

asta

cons

egui

r la

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osta

sia fu

e sig

nific

ativa

men

te m

ásco

rto co

n Vi

vosta

t®vs

Surg

icel®

(1,6

vs. 3

,3 m

in, p

<0,0

001)

. El 9

4% d

e lo

spa

cient

es tr

atad

os co

n Vi

vosta

t®no

requ

irier

on m

edid

as h

emos

tátic

as a

dicio

nales

vsel

65%

de

los t

rata

dos c

on S

urgi

cel®

(p=0

,003

).

Ciru

gía

espi

nal,

hepá

tica,

vasc

ular

, teji

dos b

lando

sBo

chicc

hio

2015

EEC

Pros

pect

ivoSim

ple

ciego

/ A

Sella

nte

de fi

brin

a (Fi

broc

aps®

, n=4

80)

vshe

mos

tátic

o pa

sivo

gelat

ina

(n=2

39).

Tiem

po h

asta

la

hem

osta

sia ≤

5 m

in.

EFIC

ACIA

: Fib

roca

ps®

redu

jo si

gnifi

cativ

amen

te la

med

iana

de ti

empo

has

ta la

hem

osta

sia e

n lo

s 4 ti

pos d

e in

terv

encio

nes q

uirú

rgica

s (p<

0,00

1).

Ciru

gía

abdo

min

al,

retro

perit

onea

l, pé

lvica

y t

orác

ica

Fisch

er 2

013

EEC

Pros

pect

ivo

Abier

to /

A Se

llant

e de

fibr

ina

vshe

mos

tátic

o pa

sivo

celu

losa

(Sur

gice

l®, n

=141

).Ti

empo

has

ta la

he

mos

tasia

(4 m

in)

y man

teni

mien

to

dura

nte

los 6

min

sig

uien

tes.

EFIC

ACIA

: el 9

8,3%

de

los p

acien

tes t

rata

dos c

on e

l par

che

de fi

brin

a y u

n 53

,3%

en e

l gru

po co

ntro

l con

sigui

eron

la h

emos

tasia

a lo

s 4 m

in (p

<0,0

001)

.La

hem

osta

sia se

man

tuvo

dur

ante

6 m

in e

n pa

cient

es co

n sa

ngra

do m

edio

(100

%vs

80%

, res

pect

ivam

ente

, p=0

,03)

y 96

,6%

y 26

,7%

en

pacie

ntes

con

sang

rado

mo-

dera

do.



exo

II. C

arac

terí

stic

as d

e lo

s es

tudi

os s

elec

cion

ados

(con

t.)

Inte

rven

ción

qui

rúrg

ica

Aut

or y

año

Dis

eño

estu

dio

Valid

ez in

tern

aCo

mpa

rado

r y p

acie

ntes

por

gru

po (n

)Va

riab

les

prim

aria

sRe

sult

ados

pri

ncip

ales

Hem

ostá

tico

s m

ixto

s (f

luid

os v

sno

flui

dos)

Ciru

gía

vasc

ular

Wea

ver 2

002

ECC

Pros

pect

ivoAb

ierto

/ A

/ ITT

He

mos

tátic

o m

ixto:

mat

riz fl

uida

de

gela-

tina

+ tro

mbi

na b

ovin

a (Fl

osea

l®, n

=43)

vs

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ostá

tico

pasiv

o ge

latin

a (G

elfoa

m®)

+ he

mos

tátic

o ac

tivo

(Trom

bina

, n=4

6).

Tiem

po h

asta

la

hem

osta

sia ≤

10 m

in.

EFIC

ACIA

: con

Flos

eal®

se a

lcanz

ó la

hem

osta

sia d

e fo

rma

más

rápi

da y

efec

tiva.

El tie

mpo

med

io d

e he

mos

tasia

con

Flose

al®fu

e de

de

2,5

min

(IC9

5% 2

y 4)

y de

6,5

min

par

a el

grup

o co

ntro

l (IC

95%

4,5

y 8)

.

Ciru

gía

card

íaca

Oz 2

000

ECC

Pros

pect

ivoAb

ierto

/ A

Hem

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Construyendo un futuro lleno de posibilidades

Personas.Pasión.Posibilidades.

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:101-103 / ARTÍCULO ESPECIAL / 101

Undergraduate education in pharmacovigilanceis effective to develop core competencies toassess drug safety by health professionals?VARALLO FR1, MASTROIANNI PC2

1 PhD. Pharmacist. Professor of School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirão Preto. Universidade de São Paulo. Ribeirão Preto (SP) (Brazil)2 PhD. Pharmacist. Adjunct Professor. Department of Drugs and Medicines. Universidade Estadual Paulista (UNESP). Araraquara (SP) (Brazil)

SUMMARYLack of knowledge, skills, and attitude in pharmacovigilancecontributes to worsening drug-related morbidity and mor-tality and impairing the causality assessment of adverse drugreactions (ADR). The lack of ability of health professionals toidentify and recognize ADR hinders the detection of risk fac-tors, alternative causes, confounders variables, and patientsmore susceptible to drug-induced harm. Underreporting andincomplete reports of ADR (low quality information) stillcomprise the major obstacle to pharmacovigilance, evenafter decades of effort to improve the situation. Continuingeducation for health professionals is encouraged in the third

global challenge of the World Organization (WHO) and is ne-cessary to improve and innovate the teaching method ofpharmacovigilance in the curricula of health courses. The cu-rriculum should include active teaching methodologies,hands-on exercises, and current topics such as pharmacoge-netics. Clinical aspects may be summarized in five key aspectsimportance of pharmacovigilance, identification, manage-ment, prevention and reporting. The objective is to developproactivity in pharmacovigilance activities so that predict therisk and prevent drug-induced harm, as well as produce re-ports with enough information that enable signal generationand causality analysis.

Key Words: Patient safety, education, continuing, drug-related side effects and adverse reactions, pharmacovigilance.

+ Fabiana Rossi Varallo w Av. do Café, s/n w Vila Monte Alegre, Ribeirão Preto w 14040-900 SP/ Brasil8 [email protected]

RESUMENLa falta de conocimiento, habilidades yactitudes en farmacovigilancia contri-buye al empeoramiento de la morbili-dad y mortalidad relacionadas con losmedicamentos y compromete la evalua-ción de la causalidad de las reaccionesadversas a los medicamentos (RAM).La falta de habilidad de los profesiona-les de la salud para identificar y recono-cer las RAM dificulta la detección defactores de riesgo, causas alternativas,

variables de confusión y pacientes mássusceptibles al daño inducido por me-dicamentos. Incluso, después de déca-das de esfuerzos para mejorar la señal,se observa que el principal obstáculoson las notificaciones con informacióninsuficiente, incompleta y de baja cali-dad. Se motiva la educación continuapara los profesionales de la salud en eltercer desafío global de la OrganizaciónMundial (OMS) y se alienta a promovere innovar el método de enseñanza de

la farmacovigilancia en los planes deestudio de los cursos de salud. Se su-giere que los planes de estudio inclu-yan metodologías de enseñanza activa,ejercicios prácticos y temas actuales,como la farmacogenética. Los aspectosclínicos se pueden resumir en cinco as-pectos importantes: importancia de lafarmacovigilancia, identificación, ma-nejo, prevención y notificación. El obje-tivo es desarrollar proactividad en lasactividades de farmacovigilancia parapredecir el riesgo y prevenir el dañocausado por los medicamentos, ademásde producir informes con informaciónsuficiente para permitir la generaciónde señales y el análisis de la causali-dad.

¿La educación de pregrado en farmacovigilanciaes efectiva para desarrollar competencias básicasa los profesionales de la salud para evaluación dela seguridad medicamentosa?

Palabras clave: Seguridad del paciente, educación continua, efectos colaterales y reacciones adversasrelacionadas con medicamentos, farmacovigilancia.


Ponencia presentada en “Simposio la Enseñanza de la Farmacovigilancia en las Universidades” Servicio de Farmacovigilanciadel HNC – Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Córdoba – Argentina – 10 de mayo 2019.


102 / ARTÍCULO ESPECIAL / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:101-103

Varallo FR, Mastroianni PC

The importance of pharmacovigilance is well documentedin the literature1. Its benefits include the oversight and re-gulation of the pharmaceutical market, the evaluation ofdrug safety, effectiveness and quality, as well as the promo-tion of appropriate use of health technologies1. However,undergraduate pharmacy and medical students feel insuffi-ciently trained to perform activities related to drug safety,despite of the relevance of the topic2.

Consequently, human resources are not able to attend so-cial and market demands regarding the detection, manage-ment, prevention and notification of adverse drug reactions(ADR). Therefore, pharmacovigilance does not contribute forhealth promotion, protection and recovery, since health pro-fessionals did not develop skills and attitudes related to drugsafety.

Lack of knowledge, skills, and attitude in pharmacovi-gilance contributes to worsening drug-related morbidityand mortality and impairing the causality assessment ofADR, which should consider the entire context of the pa-tient being treated, besides the suspected drug3.

The lack of ability of health professionals to identify andrecognize ADR hinders the detection of risk factors, alterna-tive causes, confounders variables, and patients more sus-ceptible to drug-induced harm3. It also makes difficulty theopportunities to learn from mistakes, develop risk minimiza-tion plans4 and strategies to improve patient safety throug-hout the drug's life cycle.

The iatrogenic cascade is a typical example of the lackof awareness of health professionals in recognizing and ma-naging ADR. Prescribing cascade comprises the prescriptionof a new medicine to treat undesirable effects of drugs5,being common among older people with chronic illness andwith polypharmacy6.

It is important to highlight that the management of ADRmay include drug withdrawal, dose adjustments, the pres-cription of other pharmacological treatment7, hospitalization,supportive or palliative care, depending on its seriousness.However, inappropriate prescribing cascade occurs when anADR is misinterpreted as a new clinical condition5, resultingin the prescription of unnecessary pharmacotherapy, whichhas a potential to induce harm itself.

Consequently, the patient may develop negative clinicaland humanistic outcomes due to delayed of appropriate tre-atment and unrequired medication. In addition, the occurrenceof the iatrogenic cascade may favor the increase of economicburden8 to health facilities, since it is a preventable event.

Clinical support tools might alert prescribers of potentialiatrogenic cascade occurrence6. However, these technolo-gies do not eliminate pharmacotherapeutic review. This ser-vice allows the assessment of needs of patients and cancontribute for elaborating and implementing deprescribingprotocols of non-required therapies or reducing the dose ofessential drugs, to prevent the ADR6.

Underdiagnose of ADR and the prescription of inappro-priate drugs to older people are causes of hospital admissions9.The lack of awareness and resoluteness of primary attentionin identifying drug-induced harm and monitoring drug safetypost-commercialization overload tertiary healthcare11. Meta-analysis showed that one in ten hospitalizations of elderly isrelated to ADR, most of which are preventable10.

The inclusion of clinical aspects in the pharmacovigilancecurriculum could minimize these problems. This need is rati-fied by students and professionals involved in this area,

mainly for the prevention of ADR12. Another reported subto-pic was risk communication and spontaneous reporting12.

The main purpose of ADR reporting is learning. Thus,there is a possibility to identify and know the weaknessesof the processes of drug use and then, to perform risk ma-nagement and mitigation actions. In general, ADR reportingallows avoiding injuries to the clinical condition of patients,because of the characterization, even of near misses13,which also generate extra hospital costs due to rework.

Spontaneous ADR reporting also contributes to ensuringbioethical principles, safeguarding the rights of: i) patient au-tonomy; ii) nonmaleficence (as already established by Hippo-crates, first do no harm); iii) beneficence (maximize the benefitsof care and minimize the occurrence of risks) and iv) justice13.

However, underreporting and incomplete reports of ADR(low quality information) still comprise the major obstacle topharmacovigilance, even after decades of effort to improve thesituation14. A bibliographic survey identified that lack of kno-wledge is one of the main factors that lead to low adherenceof health professionals in the communication of ADR15.

Continuing education for health professionals is encoura-ged in the third global challenge of the World Organization(WHO) to minimize the occurrence of drug-induced harm,mainly those caused by medication errors16. Studies show thatin-service education is effective to stimulate hospital health pro-fessionals to ADR reporting17. However, the impact is limitedto four months18, requiring periodicity of interventions.

One limitation that may explain this feature is that thecontent addressed in the interventions does not include theclinical aspects of ADR, causality analysis, counterfeit, qua-lity deviations, medication errors and strategies that allowthe recognition, prevention and management of ADR.

Thus, change behavior (attitude) is not possible withoutthe core competences about pharmacovigilance. These shouldbe taught at undergraduate level, which should also providepractice scenarios, for example, during the internships,which enable student interaction with health professionals,companies, patients and risk mitigation strategies.

Therefore, according to Reumerman et al.2, it is necessaryto improve and innovate the teaching method of pharmaco-vigilance in the curricula of health courses. Rocca et al.14

argue that a transdisciplinary approach to this practice shouldbe promoted, which requires changes in medical education,scientific research and pharmaceutical industries.

People working in public health or other fields relatedto drug safety, and who are responsible for teaching andwho feel a need for widespread and in-depth education inthis area, will often be unsure about the topics that shouldmost importantly be covered by pharmacovigilance19.

Therefore, members of pharmacovigilance committeesassociated with the World Health Organization (WHO) orwork at its collaborating centres, as well as members of theExecutive Committee of the International Society of Pharma-covigilance (ISoP) or its Education and Training Project (ETP)group, or work in instit a group of WHO experts, membersof the Executive Committee of the International Society ofPharmacovigilance (ISoP) or its Education and Training Project(ETP) group have proposed a curriculum for the developmentof minimum pharmacovigilance competences19.

The curriculum is divided into 15 chapters, which in-clude active teaching methodologies, hands-on exercises,and current topics such as pharmacogenetics19. Clinical as-pects may be summarized in five key aspects (importance

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:101-103 / ARTÍCULO ESPECIAL / 103Undergraduate education in pharmacovigilance is effective to develop core competencies to assess drug safety by health professionals?

of pharmacovigilance, identification, management, preven-tion and reporting)20, which can be integrated with otherdisciplines such as pharmacology and pharmacotherapy orcan be taught as an independent subject20. The objective isto develop proactivity in pharmacovigilance activities so thatpredict the risk and prevent drug-induced harm, as well asproduce reports with enough information that enable signalgeneration and causality analysis.

Nowadays, pharmacovigilance content is transmittedthrough lectures, with little difference regarding the workloadin universities with health courses: 4 hours for medical students(mode 2h), 5.5 hours for pharmacy students and 3 hours(mode 2h) for other undergraduates12. The workload devotedto practice is scarce and it is exposed without student interac-tion and participation. This may be an independent factor thathindering academic training regarding drug safety assessment.

Thus, the curriculum proposal can be used as a model toimprove the discussion of risk/benefit ratio and damage rela-ted to health technologies, especially drug treatments. In ad-dition to the clinical domain (knowledge, understanding andexperience of the effects of medications on daily health carepractice), the evaluation of emerging evidences from largepopulations exposed to pharmacotherapy21 is critical for goodpharmacovigilance practices. Thus, evidence-based medicineand pharmacoepidemiology also should be addressed.

In this setting, current pharmacovigilance teaching inundergraduate health courses is insufficient to developpharmacovigilance core competences. Recycling and upda-ting the curriculum will contribute health professionals toachieve the primary goal of drug safety assessment, whichis the generation of signals, that is, a hypothesis that harmhas been attributed to drug use. This hypothesis will be tes-ted in epidemiological studies.

Thus, it is possible to train professionals able to contributefor safe and rational use of medicines, improve patient safety,develop risk management protocols and evaluate the risk / be-nefit of the process of drug use in populations, as well as theincorporation and maintenance of new technologies in themarket.


BIBLIOGRAPHY1. World Health Organization, the Uppsala Centre for International Drug Mo-nitoring. The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinalproducts. Geneva: World Health Organization; 2002.

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Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:105-107 / CASOS CLÍNICOS / 105

Prurito y diarrea crónicos y polimedicación:optimización de la farmacoterapia tras laintervención farmacéuticaALZUETA ISTURIZ N, ECHEVERRÍA GORRITI A, SANZ ÁLVAREZ L, GARJÓN PARRA JServicio de Asesoría e Información del Medicamento. Subdirección de Farmacia. Servicio Navarro de Salud (España)

RESUMENLa polimedicación se relaciona con la aparición de efectosadversos y problemas relacionados con medicamentos. Pre-sentamos el caso de una paciente pluripatológica y polime-

dicada en la que tras la revisión del tratamiento por el far-macéutico y sus recomendaciones, se consiguió optimizarla farmacoterapia, reduciendo los problemas relacionadoscon la medicación y mejorando así su calidad de vida.

Palabras clave: Problema relacionado con el medicamento, polifarmacia, pluripatología, intervención farmacéutica.

+ Natalia Alzueta Isturiz w Servicio de Asesoría e Información del Medicamento, Subdirección de Farmacia, Servicio Navarro de Salud w Plaza de la Paz, s/n - 4º w31002 Pamplona, Navarra (España)

8 [email protected]

SUMMARYPolypharmacy is associated with the occu-rrence of adverse effects and drug-related

problems. We present the case of a frailand polymedicated patient. After revie-wing the medication list and the pharma-

ceutical interventions, pharmacotherapywas optimized, reducing drug-related pro-blems and improving her quality of life.

Chronic pruritus, diarrhea and polymedication: pharmacoterapeutic optimizationbased on pharmacist’ interventions

Key Words: Drugs-related problems, polypharmacy, frailty, pharmaceutical intervention.


INTRODUCCIÓNLa revisión de la medicación consiste en evaluar de manerarigurosa el régimen terapéutico del paciente para aumentarlos beneficios en salud y minimizar los riesgos asociados al tra-tamiento1. Estos riesgos aumentan al incrementar el númerode medicamentos que toma un paciente y, de hecho, la poli-medicación es uno de los factores más frecuentemente rela-cionados con la aparición de acontecimientos adversos2 yproblemas relacionados con la medicación (PRM)3. La alta pre-valencia de polifarmacia en los pacientes ancianos conlleva unaumento del riesgo de presentar PRM. En este sentido, el far-macéutico, mediante la revisión del tratamiento, puede ayudara lograr un uso racional y más seguro de los medicamentos.

Se presenta el caso de una paciente en la que tras la re-visión estructurada de la medicación por el farmacéutico,se consigue la desaparición de la diarrea y prurito crónicos,así como la disminución de la carga farmacológica.

DESCRIPCIÓN DEL CASOSe presenta el caso de una mujer caucásica de 80 años,diagnosticada de hipertensión arterial, diabetes mellitus 2,dislipemia, estenosis aórtica leve, bronquitis asmática y os-teoporosis, y con antecedentes de neoplasia de mamahace 11 años. En el momento de la revisión, la pacienterecibía el tratamiento descrito en la tabla 1 y presentabacomo problemas crónicos prurito y diarrea. El prurito es-taba siendo tratado con bilastina, de 6 años de evolución,se extendía por todo el cuerpo y le provocaba nerviosismoe intranquilidad. Además, desde hacía 2 años la pacientepresentaba episodios de diarrea con 3-6 deposiciones dia-rias de consistencia variable (desde líquido a normal), eincontinencia de urgencia, acompañados de dolor abdo-minal intermitente. La paciente nunca presentó rectorra-gias pero sí perdió aproximadamente 3 kg de peso en elúltimo año.


106 / CASOS CLÍNICOS / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:105-107

Alzueta Isturiz N, Echeverría Gorriti A, Sanz Álvarez L, Garjón Parra J

Los datos de la última analítica sanguínea disponible mos-traban: glucosa 166 mg/dL; urea 42 mg/dL; creatinina 0,8mg/dL; ClCr 70 mL/min/1,73m2; colesterol 145 mg/dL; LDL 82mg/dL; Hba1c 7,6%; el resto de parámetros dentro de los ran-gos de normalidad. La tensión arterial se mantenía controlada,mostrando en el último registro valores de 130/70 mm Hg.

Con el fin de solucionar los problemas relacionados conla medicación y reducir la carga farmacológica, el médico so-licita la revisión de la medicación.

DISCUSIÓN Y APORTACIÓN FARMACÉUTICA ESTRUCTU-RADA SEGÚN LOS PROBLEMAS RELACIONADOS CONLOS MEDICAMENTOS DEL CASOEl farmacéutico realizó una revisión exhaustiva del tratamientopara intentar optimizar la farmacoterapia y reducir los proble-mas de la paciente.

1er Problema: pruritoEn un primer momento el prurito se asoció a un posible pro-blema de colestasis, pero las pruebas de función hepáticase encontraban dentro de la normalidad. Por tanto, se de-cidió revisar qué fármacos de los que recibía la paciente po-drían producirlo. Se encontró que con frecuencia rara, muyrara o desconocida los fármacos que podían producir pru-rito eran metformina, ácido risedrónico, lorazepam, simvas-tatina, telmisartan, mirtazapina y bilastina.

Debido a la dificultad para establecer de manera dife-rencial el fármaco causante del prurito, y teniendo en cuentaque el tratamiento crónico con antihistamínicos H1 no estárecomendado4, se propuso como un primer paso la retiradadel tratamiento con bilastina e iniciarlo sólo en caso de quela paciente presentara brotes agudos de prurito.

La evolución tras la deprescripción de bilastina fue favo-rable y 18 meses después de la retirada la paciente se man-tiene asintomática.

2º Problema: diarreaInicialmente se sospechó que la causa de la diarrea fuerauna posible intolerancia a la lactosa. Como recomendación

dietética se indicó una dieta libre de lactosa que la pacienteno llevó a cabo. Tampoco se modificó el tratamiento farma-cológico para excluir este excipiente presente en algunos delos fármacos que recibía (telmisartan, mirtazapina y loraze-pam).

Se revisó frecuencia de aparición de diarrea secundariaa los fármacos y se observó que lorazepam y metforminaeran los que más frecuentemente podían producirla, segui-dos de mirtazapina y omeprazol (frecuente), telmisartan ybilastina (poco frecuente) y raramente podía ser producidapor simvastatina y calcio + vitamina D.

Puesto que también en este caso era difícil establecer unúnico fármaco causante de la diarrea, se decidió comenzar aabordar el problema con las siguientes recomendaciones:

• Administrar la metformina durante o después de lascomidas.

• Disminuir progresivamente la dosis de lorazepam, yaque en pacientes mayores constituye un criterio BEERS demedicación inapropiada4 por el potencial para aumentar elriesgo de deterioro cognitivo, delirio, caídas y fracturas. Larecomendación fue reducir un 15-20% la dosis cada 1-2 se-manas.

• Suspender omeprazol por ser un posible causante de ladiarrea y porque, en este caso, no existía indicación para su uso.Tras su retirada, la paciente no presentó molestias gástricas.

• Sustituir telmisartan por amlodipino, ya que el uso detelmisartan se ha asociado con casos de enteropatía sprue-like5. La enteropatía asociada a telmisartan es una reacciónadversa que produce como síntomas más frecuentes dia-rrea, pérdida de peso y dolor abdominal. Trascurridos 18meses de la retirada de telmisartan, la paciente se mantieneasintomática y con la tensión arterial bien controlada conamlodipino. Al tratarse de una sospecha de reacción ad-versa se notificó al Centro de Farmacovigilancia de Navarra.

3er Problema: polimedicaciónLas recomendaciones fueron las siguientes:

• Suspender el tratamiento con ácido risedrónico, yaque la paciente llevaba 11 años en tratamiento y debería

Tabla 1. Tratamiento antes de la revisión por el farmacéutico

Inicio Tratamiento Indicación

2003 Insulina 42 UI (1-0-0) Diabetes mellitus 2

2007 Metformina 850 mg (0-1-1) Diabetes mellitus 2

2006 Calcio-colecalciferol (1-0-0) Osteoporosis

2011 Telmisartan 40 mg (1-0-0) Hipertensión arterial

2004 Paracetamol 650 mg si precisa Gonartrosis

2003 Lorazepam 1 mg (0,5-0,5-0,5) Ansiedad

2003 Lorazepam 0,5 mg si precisa Ansiedad

2015 Mirtazapina 15 mg (0-0-1) Ansiedad

2005 Omeprazol 20 mg (1-0-0) Protector gástrico

2011 Bilastina 20 mg (0-0-1) Prurito

2009 Timolol+Travoprost (0-0-2) Glaucoma

2003 Simvastatina 20 mg (0-0-1) Prevención primaria

2006 Ácido risedrónico 35 mg (1/semana) Osteoporosis

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:105-107 / CASOS CLÍNICOS / 107Prurito y diarrea crónicos y polimedicación: optimización de la farmacoterapia tras la intervención farmacéutica

haber sido reevaluada tras 5 años. Además, el estudio FLEXdemostró que no hubo diferencias en cuanto a fracturasvertebrales, no vertebrales, de cadera o antebrazo en quie-nes se trataron durante 10 años frente a quienes se tratarondurante 5 años6.

• Monitorizar el tratamiento con calcio y vitamina D y,si los niveles se mantenían en rango, suspender dicho tra-tamiento. La evidencia clínica disponible actualmente nomuestra un efecto protector de los suplementos de calcio yvitamina D para la fractura de cadera en pacientes ancianosno institucionalizados7.

• Suspender la simvastatina ya que estaba pautadacomo prevención primaria de eventos cardiovasculares y nose ha demostrado que en ancianos diabéticos disminuya laaparición de estos eventos8. Tras un año de la suspensión,los niveles de colesterol y LDL fueron 162 mg/dL y 106mg/dL, respectivamente.

• Suspender el paracetamol por falta de adherencia altratamiento, ya que según el registro de las dispensacionesen oficina de farmacia no había recogido el tratamiento enlos dos últimos años.

No se encontraron interacciones relevantes. Tras la revi-sión pasó de tomar 12 medicamentos diarios a 8 (tabla 2).

En resumen, el caso presentado es un ejemplo de tra-bajo multidisciplinar en el que tras la intervención del far-macéutico, mediante la revisión del tratamiento seconsiguió optimizar la farmacoterapia. Además, esta de-prescripción supuso la desaparición tanto de la diarrea cró-nica como del prurito crónico, consiguiendo una mejora enla calidad de vida de la paciente.


BIBLIOGRAFÍA1. Medication Therapy Management Task Force, American Society of Consul-tant Pharmacist. Guidelines for medication Therapy Management Services long-term care facilities. Consult Pharm. 2007;22:335-336.2. Gutiérrez-Valencia M, Aldaz Herce P, Lacalle-Fabo E, Contreras Escámez B,Cedeno-Veloz B, Martinez-Velilla N. Prevalencia de polifarmacia y factores aso-ciados en adultos mayores en España: datos de la Encuesta Nacional de Salud2017. Med Clin (Barc). 2019;153:141-150.3. Grupo de investigación en atención farmacéutica. Tercer consenso de Gra-nada sobre Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) y ResultadosNegativos asociados a la Medicación (RNM). Ars Pharm. 2007;48:5-17. 4. American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel. Ame-rican Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappro-priate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc. 2015; 63:2227-2246.doi: 10.1111/jgs.13702. Epub 2015 Oct 8.5. Mandavdhare HS, Sharma V, Prasad KK, Kuma A, Rathi M, Rana SS. Telmisar-tan-induced sprue-like enteropathy: a case report and a review of patients usingnon-olmesartan angiotensin receptor blockers. Intest Res. 2017;15:419-21.6. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, Cauley JA, Levis S, Quandt SA, et al. Ef-fects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Frac-ture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA.2006;296:2927-2938.7. Zhao JG, Zeng XT Wang J, Liu L. Association Between Calcium or Vitamin DSupplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults:A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2017;318:2466-2482.8. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, etal. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): arandomized controlled trial. Lancet. 2002;360:1623-30.

Tabla 2. Tratamiento de la paciente tras la revisión por parte del farmacéutico

Inicio Tratamiento Indicación

2003 Insulina 42 UI (1-0-0) Diabetes mellitus 2

2007 Metformina 850 mg (0-1-1) Diabetes mellitus 2

2006 Calcio-colecalciferol (1-0-0) Osteoporosis

2004 Paracetamol 650 mg sp Gonartrosis

2003 Lorazepam 1 mg (0,5-0-0,5) Ansiedad

2015 Mirtazapina 15 mg (0-0-1) Ansiedad

2009 Timolol+Travoprost (0-0-2) Glaucoma

2017 Amlodipino 5 mg (1-0-0) Hipertensión arterial


Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:109-111 / CASOS CLÍNICOS / 109

Absorción sistémica de un jarabe de vancomicinaoral para el tratamiento de la infección porClostridium difficileEDO PEÑARROCHA J, BELLES MEDALL MD, GARCIA MUÑOZ S, FERRANDO PIQUERES RServicio de Farmacia. Hospital General Universitario de Castellón (España)

RESUMENLa infección por Clostridium difficile (ICD) ha aumentado suincidencia en los últimos años, convirtiéndose en una de lasinfecciones más comunes adquiridas en el ámbito hospita-lario, causando una diarrea infecciosa que está fuertementeasociada al uso de antibióticos. En la actualidad, los anti-bióticos para su tratamiento son la vancomicina oral y fida-xomicina, siendo la vancomicina oral la más coste-efectivapara el Sistema Nacional de Salud.Se describe el caso de una paciente pluripatológica some-tida a dos sesiones de hemodiálisis semanales, que es diag-nosticada de ICD evolucionada a colitis pseudomembranosaconfirmada por endoscopía. Se inició tratamiento para la

ICD con una fórmula magistral de vancomicina oral a unadosis de 250 mg cada 6 horas. La terapia con vancomicinaoral no fue efectiva ni segura en la paciente, produciéndoseuna absorción sistémica significativa de vancomicina lle-gando a concentraciones plasmáticas de 15,57 mcg/mL.Fueron necesarios 8 días para completar la eliminación dela vancomicina, durante los cuales la paciente se sometió a4 sesiones de hemodiálisis. El caso descrito pone de manifiesto la necesidad de moni-torizar las concentraciones plasmáticas de vancomicina du-rante el tratamiento de ICD, especialmente en pacientes conelevadas dosis de fármaco, con insuficiencia renal y afecta-ción de la integridad del tracto gastrointestinal.

Palabras clave: Vancomicina oral, absorción sistémica, Clostridium difficile.

+ Josep Edo Peñarrocha w Hospital General Universitario de Castellón (Servicio de Farmacia) w Avenida Benicàssim, s/n w 121003 Castellón (España)8 [email protected]

SUMMARYClostridium difficile infection (CDI) hasincreased its incidence in recent years,becoming one of the most common in-fections acquired in the hospital setting,causing an infectious diarrhea that isstrongly associated with the use of an-tibiotics. Currently, the antibiotics usedfor this treatment are oral vancomycinand fidaxomycin, being oral vancomy-cin the most cost-effective for the Na-

tional Health System.We describe the case of a pluripatologi-cal patient who underwent two weeklyhemodialysis sessions, which is diagno-sed as having developed CDI to pseu-domembranous colitis confirmed byendoscopy. Treatment for CDI was initia-ted with a master formula of oral van-comycin at a dose of 250 mg every 6hours. Oral vancomycin therapy wasnot effective and safe in the patient,

resulting in significant systemic absorp-tion of vancomycin reaching plasmavancomycin concentrations of 15.57mcg/mL. It took 8 days to complete theelimination of vancomycin, during whichthe patient underwent 4 hemodialysissessions.The described case highlights the needto monitor vancomycin plasma con-centrations during the treatment ofCDI, especially in patients with highdoses of drug, with renal insufficiencyand impairment of the integrity of thegastrointestinal tract.

Systemic absorption of an oral vancomycin syrup forthe treatment of Clostridium difficile infection

Key Words: Oral vancomycin, systemic absorption, Clostridium difficile.


INTRODUCCIÓNEn la última década, la infección por Clostridium difficile(ICD) ha aumentado su incidencia convirtiéndose en unade las infecciones más comunes adquiridas en el ámbitohospitalario y en un grave problema de salud pública1.Clostridium difficile coloniza y crece en el tracto intestinalhumano cuando la microflora intestinal normal ha sido al-terada, causando una diarrea infecciosa que está fuerte-mente asociada al empleo de antibióticos. En ausencia deun tratamiento efectivo evoluciona a una colitis pseudo-membranosa1,2. Actualmente, los antibióticos de elecciónson vancomicina oral y fidaxomicina3 siendo la vancomi-

cina oral la opción más coste-efectiva para el sistema sa-nitario.

La vancomicina es un antibiótico glucopéptido tricíclicoque inhibe la síntesis de la pared celular de las bacteriasgram-positivas y clostridios y presenta escasa absorción sis-témica cuando es administrada por vía oral4. La pauta poso-lógica habitual para el tratamiento del primer episodio deICD es de 125 mg cada 6 horas vía oral durante 10 días.Ahora bien, para episodios de ICD severa-fulminante se re-comienda una pauta de vancomicina de 250-500 mg vía oralcada 6 horas más metronidazol intravenoso 500 mg cada 8horas, seguido de pauta descendente para vancomicina1.



Edo Peñarrocha J, Belles Medall MD, Garcia Muñoz S, Ferrando Piqueres R

DESCRIPCIÓN DEL CASOSe presenta el caso de una mujer de 46 años con antece-dentes de pancreatitis aguda recidivante, hipotiroidismo ylupus eritematoso con afectación articular y renal. La pa-ciente presenta una función renal comprometida con un fil-trado glomerular de 19 mL/min/1,73 m2, y desde el año2001 recibe sesiones de hemodiálisis cada 72 horas. Es in-gresada por sepsis, de probable origen urinario, iniciandotratamiento empírico con cefuroxima y vancomicina intrave-nosa por antecedente a Staphylococcus aureus meticilin re-sistente en catéter central de hemodiálisis. Al día siguiente,se confirma sepsis de origen urinario por Klebsiella BLEE yPseudomonas aeruginosa. A partir de este momento se es-tablece como tratamiento dirigido piperacilina-tazobactam4/0.5 gramos intravenoso cada 12 horas durante 7 días.

Transcurridos 7 días desde el inicio de la antibioterapia,se le diagnostica gastroenteritis aguda con alteración delritmo deposicional (más de 10 deposiciones diarias). Laprueba de detección de Clostridium difficile toxigénico diopositivo, confirmándose colitis pseudomembranosa tras ex-ploración endoscópica. Se establece como tratamiento deelección vancomicina 250 mg vía oral cada 6 horas durante10 días.

Con el tratamiento de vancomicina oral, el ritmo depo-sicional no mejora, observando una degradación progresivadel estado general del paciente. Desde el Servicio de Far-macia Hospitalaria se solicitan concentraciones plasmáticasde vancomicina por sospecha de absorción sistémica, ya quela paciente, además de sufrir un deterioro en la funciónrenal, también presenta grandes lesiones en el tracto gas-trointestinal. En la primera monitorización se obtiene unaconcentración plasmática previa a la administración de van-comicina de 15,57 mcg/mL. El mismo día, se le realiza sesiónde hemodiálisis de 3 horas de duración, disminuyendo laconcentración plasmática de vancomicina a 9,74 mcg/mL.

Tras confirmar absorción sistémica y fallo terapéutico, se re-comienda cambio de tratamiento a fidaxomicina 200 mgcada 12 horas.

Transcurridas 24h se repite la monitorización farmaco-cinética, observando un aumento de concentración plasmá-tica a 11,53 mcg/mL. Este aumento de la concentración devancomicina persiste hasta las 48 horas de haber finalizadola administración del farmaco oral, llegando a la concentra-ción plasmática de 12,03 mcg/mL (un aumento del 23,5%respecto a la concentración de 9,74 mcg/mL).

Al confirmar el aumento de la concentración de vanco-micina plasmática junto con el deterioro del estado generaldel paciente, se disminuye el tiempo entre sesiones de he-modiálisis a cada 24 horas para forzar la eliminación del fár-maco. Tras ocho días, desde la suspensión del tratamientocon vancomicina oral, se obtiene una concentración plas-mática de 1,48 mcg/mL. En la figura 1 se muestra la evolu-ción de la concentración plasmática de vancomicina a lolargo del tiempo.

El tratamiento con fidaxomicina resolvió la colitis pseu-domembranosa a los 5 días del inicio de la terapia. La pa-ciente sufrió dos recidivas de ICD consecutivas, ambas a los2 meses de finalizar los tratamientos con fidaxomicina. Fi-nalmente, se trata a la paciente con la pauta descendentede vancomicina oral indicada por la guía IDSA 20171, trasconfirmar por endoscopia que la paciente no presentabagrandes lesiones en la mucosa gastrointestinal. En esta oca-sión, se descarta absorción enteral de vancomicina oral me-diante monitorización farmacocinética de concentracionesplasmáticas de vancomicina, los días 7 y 16 post-inicio dela pauta descendente, obteniendo en las dos monitoriza-ciones concentraciones indetectables (x<0,24 mcg/mL).Después de cinco meses desde el inicio del tratamiento devancomicina con la pauta descendente, la paciente no hapresentado recidiva de la ICD.

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Figura 1. Evolución de las concentraciones plasmáticas de vancomicina frente al tiempo

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ntr

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ca (

mcg

/mL)

Tiempo (horas)

192168144120967248240

Hemodiálisis 3✕ Hemodiálisis 4✕

Hemodiálisis 1

Hemodiálisis 5

Hemodiálisis 2

Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:109-111 / CASOS CLÍNICOS / 111Absorción sistémica de un jarabe de vancomicina oral para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile

DISCUSIÓNSe han documentado casos que después de iniciar trata-miento con vancomicina oral a dosis elevadas (500 mg cada6 horas), se observa absorción enteral significativa en pacien-tes con insuficiencia renal y afectación de la mucosa gastroin-testinal5. En cambio, en el estudio de Rao et al. 2011 semonitorizaron 57 pacientes con vancomicina oral a dosis de125 mg cada 6 horas, y no se detectó niveles de vancomicinaen plasma en el 98% de los pacientes, concluyendo que tantola gravedad de la ICD como la insuficiencia renal no presentanrelación con la absorción sistémica de vancomicina6.

En el caso descrito, sólo se produjo absorción significativade vancomicina cuando se administraron dosis de 250 mgcada 6 horas en una situación clínica de grave deterioro dela mucosa gastrointestinal. Además, debido a la insuficienciarenal que presentaba la paciente, fueron necesarios 8 díaspara completar la eliminación de la vancomicina, durante loscuales la paciente se sometió a 4 sesiones de hemodiálisis.Cabe señalar, el aumento de concentraciones plasmáticas ob-servada durante las primeras 48h, después de haber finali-zado la administración de vancomicina por redistribucióncompartimental del fármaco tras sesión de hemodiálisis.

El caso descrito pone de manifiesto la necesidad de monito-rizar las concentraciones de vancomicina durante el tratamientode la ICD, sobre todo en aquellos pacientes con dosis elevadasde fármaco (>125 mg cada 6 horas), con insuficiencia renal yafectación de la integridad del tracto gastrointestinal, consecuen-cia de la colitis pseudomembranosa o de colitis grave, para ase-gurar la seguridad en la administración de la vancomicina oral.


BIBLIOGRAFÍA1. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, etal. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults andChildren: 2017 Update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA)and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) [Internet]. Vol. 66,Clinical Infectious Diseases. 2018 [cited 2019 May 29]. p. e1-48. Available from:https://academic.oup.com/cid/article/66/7/e1/4855916.2. Ooijevaar RE, van Beurden YH, Terveer EM, Goorhuis A, Bauer MP, Keller JJ,et al. Update of treatment algorithms for Clostridium difficile infection. Clin Mi-crobiol Infect [Internet]. 2018 May 1 [cited 2019 May 29];24(5):452.62. Avai-lable from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1198743X18300211.3. Czepiel J, Drózdz M, Pituch H, Kuijper EJ, Perucki W, Mielimonka A, et al.Clostridium difficile infection: review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis [Internet].2019 Apr 3;29(3):103-9. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10096-019-03539-6.4. Yamazaki S, Suzuki T, Suzuki T, Takatsuka H, Ishikawa M, Hattori N, et al.An extremely high bioavailability of orally administered vancomycin in a patientwith severe colitis and renal insufficiency. J Infect Chemother [Internet]. 2017Dec 1 [cited 2019 May 30];23(12):848-51. Available from: https://www.scien-cedirect.com/science/article/pii/S1341321X17301836.5. Loizaga Díaz I, Balzola Regout B, Vilella Ciriza ML, Ezpeleta Lobato G. Ab-sorción sistémica de vancomicina oral en pacientes con colitis. A propósito de2 casos. Farm Hosp. 2014;38(4):382-4. 6. Rao S, Kupfer Y, Pagala M, Chapnick E, Tessler S. Systemic absorption oforal vancomycin in patients with Clostridium difficile infection. Scand J InfectDis. 2011;43(5):386-8.



Bezlotoxumab en prevención de recurrenciasde infección por Clostridium difficileROGADO-VEGAS B, SÁNCHEZ-GUNDÍN J, GÓMEZ-GÓMEZ D, VALERO-DOMÍNGUEZ MServicio de Farmacia. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander (España)

RESUMENClostridium difficile (CD) es la principal causa de diarreaasociada al uso de antibióticos en centros sanitarios y, cadavez más frecuente de diarrea comunitaria. Una de las prin-cipales complicaciones son las recurrencias, suponiendo unimportante problema tanto a nivel sanitario como econó-mico. Una nueva estrategia para la prevención de estas re-currencias sería el uso de anticuerpos monoclonales comouna forma de inmunidad pasiva en pacientes en trata-miento para la infección por Clostridium difficile (ICD). Estesería el caso del bezlotoxumab, que actúa uniéndose a la

toxina B de CD neutralizando su actividad. Se administra enperfusión intravenosa en una dosis única a 10 mg/kg y siem-pre durante el ciclo de tratamiento antibacteriano habitualpara la ICD. Su eficacia se demostró en los ensayos pivotalesMODIFY I y II, sin embargo, hay escasa experiencia publi-cada en la vida real. Se presenta el caso de una paciente in-munosuprimida, con múltiples recidivas de diarrea por ICDtratada hace un año en un hospital de tercer nivel con bez-lotoxumab, y que actualmente presenta una mejoría clínicasignificativa y con cultivos negativos para la toxina de CDen heces.

Palabras clave: Bezlotoxumab, Clostridium difficile, prevención, recurrencias.

+ Berta Rogado Vegas w Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Servicio de Farmacia) w Avda. Valdecilla, 25 w 39008 Santander, Cantabria (España)8 [email protected]

SUMMARYClostridium difficile (CD) is the maincause of diarrhoea associated with anti-biotic use in healthcare centers and anincreasingly frequent cause of commu-nity diarrhoea. One of the principal com-plications are recurrences, involvinghealth and economic problems. A newstrategy for the prevention of these re-

currences would be the use of monoclo-nal antibodies as a form of passive im-munity in patients with treatment forClostridium difficile infection (CDI). Bez-lotoxumab is a monoclonal antibodywhich acts by binding to CD toxin B andneutralize its activity. It is administered inintravenous infusion in a single dose of10 mg/kg and always during the cycle of

antibacterial treatment for the CDI. Itsefficacy was demonstrated in the MO-DIFY I and II pivotal trials, however, thereis little published real-life experience. Thecase of an immunosuppressed patientwith multiple recurrences of diarrhea byCDI treated in a third level hospital withbezlotoxumab is presented. After oneyear of dose administration, the patientclinical improvement was substantial andsince then the tests for CD toxin in fae-ces have been negative.

Bezlotoxumab in prevention of recurrentClostridium difficile infection

Key words: Bezlotoxumab, Clostridium difficile, prevention, recurrences.


INTRODUCCIÓNClostridium difficile (CD) es un bacilo gram positivo, anaero-bio estricto, asociado por primera vez a enfermedad en hu-manos en 1978, al identificarse como agente causal de lacolitis pseudomembranosa1. Es el principal responsable dediarrea asociada al uso de antibióticos en centros sanitarios yuna causa cada vez más frecuente de diarrea comunitaria (de-bido a la aparición de cepas hipervirulentas, envejecimientode la población y uso indiscriminado de antibióticos)1,2. Losprincipales factores de virulencia de CD son la toxina A o en-terotoxina y toxina B o citotoxina, ambas codificadas por losgenes tcdA y tcdB respectivamente, localizados en una regiónde patogenicidad del cromosoma de CD3.

Una de las principales complicaciones de la infección porClostridium difficile (ICD) son las recurrencias en pacientescon ICD previa curada y aunque suele cursar como diarrea

leve, puede producir cuadros graves como colitis pseudo-membranosa, megacolon tóxico, shock séptico e inclusomuerte. Todo ello, supone un importante problema tanto anivel sanitario como económico2,4.

En cuanto al tratamiento de la ICD, las últimas guías clí-nicas y revisiones sistemáticas recomiendan tratar el primerepisodio con vancomicina oral o fidaxomicina sobre metro-nidazol, incluso en cuadros leves5. Respecto a las recurrencias,se sugiere el uso de vancomicina en pulsos (disminución gra-dual de dosis durante un periodo de tiempo determinado)6

siendo además, el trasplante de microbiota fecal una terapiaprometedora para pacientes recidivantes7. Este trasplanteconsiste en introducir microorganismos intestinales de lasheces de un individuo sano en el tracto gastrointestinal deuna persona con infección para restaurar la microbiota intes-tinal dañada.


Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:112-113 / CASOS CLÍNICOS / 113Bezlotoxumab en prevención de recurrencias de infección por Clostridium difficile

Una nueva estrategia para la prevención de las recurren-cias de la ICD sería el uso de anticuerpos monoclonalescomo una forma de inmunidad pasiva en pacientes en tra-tamiento para la ICD8.

Se presenta el caso de una paciente tratada en un hos-pital de tercer nivel, con el anticuerpo monoclonal bezloto-xumab, primer fármaco autorizado por la Agencia Españolade Medicamentos y Productos Sanitarios para prevenir lasrecurrencias en pacientes adultos con ICD, en combinacióncon el tratamiento habitual de la ICD2.

DESCRIPCIÓN DEL CASOMujer de 62 años diagnosticada en 1988 de enfermedadde Rendu-Osler-Weber (trastorno genético que afecta a losvasos sanguíneos), trasplante hepático en 2004 con múlti-ples complicaciones posteriores y dos infecciones previaspor CD asociadas al tratamiento con quinolonas (agosto2009 y enero 2017).

En enero 2018 acudió a urgencias por cuadro de diarrea(hasta 7 deposiciones líquidas diarias sin productos patoló-gicos) de 10 días de evolución iniciada tras tratamiento conazitromicina, sin fiebre, náuseas ni vómitos. La toxina enheces de CD resultó ser positiva, por lo que se inició trata-miento con metronidazol oral 500 mg cada 8 horas durante14 días, así como un complemento a base de lactobacillusdurante un mes. En marzo acudió a consulta para revisiónante persistencia de diarrea (6 deposiciones diarias) confir-mándose infección por CD mediante técnicas moleculares.Ante esta situación, se pautó vancomicina oral 125 mg cada6 horas durante 10 días.

A finales de abril acudió de nuevo a urgencias por cua-dro de diarrea de 24 horas de evolución, siendo de nuevoel cultivo de heces positivo para toxina de CD. En este casose inició fidaxomicina 200 mg cada 12 horas durante 10días. Sin embargo, ante persistencia de diarrea (hasta 15deposiciones diarias, teniendo que ingresar por este motivoen junio 2018) y cultivos positivos sucesivos para toxina deCD, se decidió pautar vancomicina oral en pulsos (1 se-mana: vancomicina oral 125 mg cada 6 horas, 1 semana:125 mg cada 8 horas; 1 semana 125 mg cada 12 horas; 1semana 125 mg cada 24 horas; 1 semana 125 mg cada 48horas y 1 semana 125 mg cada 72 horas).

Ante este escenario de paciente inmunosuprimida portrasplante hepático con diarrea por CD recidivante a pesarde tratamiento, sin posibilidad de suspensión de la vanco-micina oral por reaparición del cuadro diarreico, se solicitótratamiento con bezlotoxumab, siendo administrada unaúnica dosis de 510 mg (10 mg/kg) a finales de agosto 2018a la vez que estaba siendo tratada con vancomicina oral. Apartir de entonces y hasta noviembre 2019 (fecha de la úl-tima revisión) la paciente mejoró clínicamente, siendo todoslos cultivos realizados negativos para toxina de CD, y no pre-sentando efectos adversos con la nueva terapia.

DISCUSIÓNBezlotoxumab es un anticuerpo monoclonal antitoxina humanoque se une con alta afinidad a la toxina B de CD y neutraliza suactividad, estando indicado para la prevención de la recurrenciade la ICD en adultos con alto riesgo de recurrencia. Se adminis-tra en perfusión intravenosa en una dosis única de 10 mg/kg ysiempre durante el ciclo de tratamiento antibacteriano para laICD, sin necesitar ajuste de dosis en pacientes de edad avan-zada o con alteraciones renales o hepáticas9. La eficacia del bez-

lotoxumab se estableció en los ensayos MODIFY I y MODIFY II,donde también se estudió la eficacia de bezlotoxumab asociadoa actoxumab (anticuerpo monoclonal antitoxina A de CD), peroesta asociación pareció no aportar nada significativo a la eficaciade bezlotoxumab en monoterapia8. Respecto a la vida real,existe escasa experiencia publicada. Un estudio llevado a caboen Finlandia en 46 pacientes concluyó que el 73% de los pa-cientes permanecía libre de recurrencia en los siguientes 3meses del tratamiento con bezlotoxumab, 71% en el caso con-creto de pacientes inmunocompometidos10. En el caso que nosocupa, la paciente cumplía los requisitos necesarios para recibirbezlotoxumab bajo los criterios de financiación (paciente tras-plantada, con tratamiento inmunosupresor y quinta recidiva deICD). Si bien es cierto que el trasplante de microbiota fecal hu-biera sido una alternativa válida, pero se descartó por no dis-poner de la logística necesaria en el propio centro (donante conperfil adecuado, técnicas de análisis de muestras y preparaciónpara trasplante posterior, personal experimentado…). Este casopone de manifiesto la importancia de disponer de un trata-miento efectivo para la prevención de recurrencias en casos gra-ves de ICD, no solo para el tratamiento de la infección activa, ybezlotoxumab puede suponer una opción en pacientes selec-cionados, como pueden ser los pacientes inmunosuprimidos.


BIBLIOGRAFÍA1. Rodriguez-Pardo D, Mirelis B, Navarro F. Formación médica continuada: In-fección nosocomial. Fundamentos y actuación clínica. Infecciones producidaspor Clostridium difficile. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31(4):254-63.2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios [página web].Informe de posicionamiento terapéutico bezlotoxumab (Zinplava®) en la pre-vención de la recurrencia de la infección por Clostridium difficile en adultoscon alto riesgo de recurrencia [consultado el 24/09/2019]. Disponible en:https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-bezlotoxumab-Zinplava-inf-Clostridium-difficile.pdf.3. Lyerly DM, Krivan HC, Wilkins TD. Clostridium difficile: its disease and toxins.Clinical microbiology reviews. 1988;1(1):1-18. doi: 10.1128/cmr.1.1.1.4. Asensio A, Bouza E, Grau S, Rubio-Rodríguez D, Rubio-Terrés C. Cost ofClostridium difficile associated diarrhea in Spain. Rev Esp Salud Publica.2013;87(1):25-33. doi: 10.4321/S1135-57272013000100004.5. McDonald LC, Gerding DN, Johnson S, Bakken JS, Carroll KC, Coffin SE, etal. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults andchildren: 2017 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) andSociety for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis. 2018;66(7):987-94. doi: 10.1093/cid/cix1085.6. McFarland LV, Elmer GW, Surawicz CM. Breaking the cycle: treatment stra-tegies for 163 cases of recurrent Clostridium difficile disease. Am J Gastroen-terol. 2002; 97(7):1769-75.7. Li YT, Cai HF, Wang ZH, Xu J, Fang JY. Systematic review with meta-analy-sis: long-term outcomes of faecal microbiota transplantation for Clostridiumdifficile infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):445-57. doi: 10.1111/apt.13492.8. Wilcox MH, Gerding DN, Poxton IR, Kelly C, Nathan R, Birch T, et al. Bezlo-toxumab for prevention of recurrent Clostridium difficile infection. N Engl JMed. 2017;376(4):305-17. doi: 10.1056/NEJMoa1602615.9. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnicade bezlotoxumab (Zinplava®). Centro de información de medicamentos (CIMA)[página web] Madrid. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-tarios. [consultado 29/10/2019]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1161156001/FT_1161156001.html.10. Oksi J. Aalto A, Säilä P, Partanen T, Anttila VJ, Mattila E. Real-world efficacy ofbezlotoxumab for prevention of recurrent Clostridium difficile infection: a retros-pective study of 46 patients in five university hospitals in Finland. Eur J Clin Mi-crobiol Infect Dis. 2019;38(10):1947-52. doi: 10.1007/s10096-019-03630-y.


114 / CARTAS AL DIRECTOR / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:114

Contribución del farmacéutico cubano al cumplimientode las normas ISO en unidades de saludGONZÁLEZ HERNÁNDEZ Z, SABORIDO MARTÍN L, ÁLVAREZ GUERRA S, SÁNCHEZ TEXIDÓ CCentro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. La Habana (Cuba)

+ Zoe González Hernández w Calle 39, N.364, apto 3, e/Colón y Unión, Plaza de la Revolución w 10400 La Habana (Cuba) 8 [email protected]


Señor Director:La carrera de Ciencias Farmacéuticas forma a profesionales queserán los principales encargados de abordar científicamente todolo relacionado con los medicamentos y cumplir con las regulacio-nes vigentes nacionales e internacionales que le permiten posicio-narse en el mercado internacional, cada vez más riguroso. Paraello las empresas se adhieren a las normas ISO, y la certificaciónpor la norma ISO 9001:2015 es la aprobación formal de que unaentidad es capaz y competente para realizar tareas específicas, ins-pirar a los clientes la confianza de que la calidad de los productoso servicios que les suministran satisface sus necesidades y expec-tativas, y añaden valor a su competitividad en el mercado.

La norma se sustenta en 7 principios de gestión de la cali-dad que son el marco de referencia para que la dirección decada organización guíe a la misma. Son aquellos que han deseguir si se quiere obtener los beneficios esperados1,2. A conti-nuación, se pretende demostrar cómo los farmacéuticos cuba-nos, desde su radio de acción, contribuyen al cumplimiento delos principios de dicha norma.

1. Enfoque al cliente: El farmacéutico tiene entre sus fun-ciones proveer servicios especializados orientados al paciente ycoherentes con el seguimiento farmacoterapéutico y uso racio-nal de los medicamentos1-3. Así, el farmacéutico es capaz deconocer y satisfacer sus expectativas de salud y contribuir almejoramiento de la calidad de la atención médica.

2. Liderazgo: Los farmacéuticos están preparados para pro-gramar, dirigir y ejecutar las tareas técnicas y organizativas delos servicios de farmacia comunitaria, hospitalaria y de la pro-ducción1,2,4. Una muestra de ello es el Centro Nacional Coordi-nador de Ensayos Clínicos (Cencec) que cuenta con un Sistemade Gestión de la Calidad certificado por la Norma ISO 9001desde 2008 y en el que han jugado un notable papel los 43 li-cenciados en ciencias farmacéuticas que forman parte del ca-pital humano de la organización. Ellos se desempeñan como:responsables de distribución de insumos médicos a los ensayosclínicos que conduce el Centro en el país, como especialistasen gestión de la calidad, en asuntos regulatorios, asistentes deinvestigación clínica, coordinadores provinciales de ensayos clí-nicos y jefes de secciones y departamentos del Cencec. Entodas esas funciones son capaces de transmitir, a los nuevos in-gresos y a todo el personal, el compromiso con la organización.

3. Compromiso de las personas: El farmacéutico es el únicoprofesional con la formación requerida para interactuar con losmiembros del equipo de salud, como máximo responsable del me-dicamento que forma parte del tratamiento. Es por ello que puedeinfluir positivamente en el logro de los objetivos de la unidad desalud, sobre la base de los principios de la ética profesional1,2,4.

4. Enfoque basado en procesos: Queda en manos, portanto, del licenciado en farmacia, la interrelación efectiva entrelos integrantes de los grupos básicos de trabajo con el objetivo

de garantizar la atención médica individualizada y completa,que no sólo se circunscriba al diagnóstico e indicación de tra-tamiento, sino que sea capaz de evaluar las características decada sujeto, las patologías asociadas, los medicamentos con-comitantes y conseguir con ello mejor calidad de vida y la re-ducción de eventos adversos consecuencia de la polifarmaciacon la recuperación deseada del paciente1,2,4.

5. Mejora: Este requisito constituye un objetivo permanentede cada organización. Es muestra de ello el quehacer de los far-macéuticos en las actividades afines dentro de la industria far-macéutica, con acciones de mejora que permitan minimizarpérdidas, optimizar procesos, entre otros1,2,5.

6. Enfoque basado en hechos para la toma de decisión: Latoma de decisiones basada en evidencias debe ser una cultura encada organización1,6. El licenciado en farmacia es capaz de con-tribuir, de conjunto con los demás integrantes de los grupos detrabajo, a la toma de decisiones encaminadas a mejorar la situa-ción de salud de los pacientes y, por ende, de la comunidad4.

7. Gestión de las relaciones: Este principio se puede cumplirdesde la esencia misma del objeto de trabajo del farmacéutico,a partir de la indispensable interacción con otros profesionalesen áreas de la industria farmacéutica, biotecnológica y cosmé-tica, en las unidades de salud, centros de investigación y edu-cación, además de los servicios farmacéuticos comunitarios yhospitalarios4,6. De la correcta gestión de estas relaciones de-penderá, en gran medida, el éxito de la organización.

Si bien no son pocos los desafíos a los que una organizacióntiene que hacer frente cuando emprende el camino de los sistemasintegrados de gestión, la alta dirección de las instituciones de saludcubanas cuenta con profesionales de perfil amplio, con bases ensu formación académica que les permiten, desde su accionar cons-ciente, racional y ético, contribuir al desarrollo económico del paísy a la mejora continua de los indicadores de salud de la población.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictode intereses.

BIBLIOGRAFÍA1. Norma Internacional ISO 9001. Sistemas de gestión de la calidad-Requisitos.Quinta edición. 2015-09-15.2. Los 7 principios de gestión de la calidad según ISO 9001: 2015. Disponible enwww.qualired.com.3. Suárez Pérez Y. Nuevo plan de estudio para la Licenciatura en Ciencias Farma-céuticas. Revista Cubana de Farmacia. Vol 51. N.2. (2017).4. Licenciatura en Ciencias Farmacéuticas. Disponible en http://ecured.cu/Licencia-tura_en_ Ciencias_Farmacéuticas.5. Plataforma tecnológica para a gestión de la excelencia. Disponible en https://www.isotools.org/2015/03/19. 6. Resolución N.89/2009. Calificador Ramal del Sistema Nacional de Salud. Minis-terio de Trabajo y Seguridad Social.



Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:115 / CARTAS AL DIRECTOR / 115

Equivalencia entre sales de calcio en EspañaGARCÍA LLOPIS P, HERNÀNDEZ LORENTE E, APARICIO RUBIO CServicio de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira (Valencia)

+ Paula García Llopis w Hospital Universitario de La Ribera (Servicio de Farmacia) w Carretera de Corbera, km 1 w 46600 Alzira, Valencia (España)8 [email protected]


Señor Director:Según un documento de elaboración propia, tras el cese dela financiación del gluconato cálcico Suplecal®1, habíamosestablecido una equivalencia de una ampolla de cloruro decalcio al 10% y dos ampollas de gluconato cálcico Suple-cal®. Esto suponía un contenido en calcio elemento de 9,13mEq en la ampolla de 10 mL de cloruro cálcico al 10% y de4,6 mEq en la ampolla de 10 mL de gluconato cálcico.

Al consultar las fichas técnicas disponibles en CIMA deambas presentaciones2,3, confirmamos los datos que tenía-mos recogidos en nuestros protocolos. Sin embargo, al in-tentar contrastar la información en documentos externos,observamos diferentes equivalencias entre ambas sales decalcio en la bibliografía consultada.

Existen protocolos publicados en internet de fuentescon credibilidad (consejerías de salud, sociedades científi-cas,…) y calculadoras médicas, en las que consta una equi-valencia de tres a uno entre el gluconato cálcico y el clorurode calcio al 10%. Además, en la base de datos Lexicomp®

online encontramos información que apoya esta equivalen-cia, donde constan los siguientes datos en la monografíadel cloruro cálcico de Lexi-Drugs Multinational4:

1 g calcium chloride = elemental calcium 273 mg = calcium13.6 mEq = calcium 6.8 mmol

En la misma monografía se advierte de que en otros paí-ses, fuera de Estados Unidos y Canadá, las concentracionescomercializadas pueden variar y ser distintas al 10% (p. ej.14,7% y 3%).

Sin embargo, en la fuente Martindale: The CompleteDrug Reference5 se aclaran las posibles discrepancias, dife-renciando el peso molecular del cloruro cálcico de cada pre-sentación comercial, según su grado de hidratación. La citatextual es:

Each g of calcium chloride (dihydrate) represents about 6.8mmol of calcium and 13.6 mmol of chloride. Calcium chloride(dihydrate) 3.67 g is equivalent to about 1 g of calcium.

Each g of calcium chloride (hexahydrate) represents about4.56 mmol of calcium and 9.13 mmol of chloride. Calcium chlo-ride (hexahydrate) 5.47 g is equivalent to about 1 g of calcium.

En España el cloruro cálcico comercializado por Braunes el hexahidratado, tal y como consta en la ficha técnica2,sin embargo, en Estados Unidos, se utiliza el dihidratado,de ahí las diferencias encontradas en la bibliografía.

Los documentos y calculadoras que han traducido pro-tocolos americanos y no han tenido en cuenta esta diferencia,han cometido un error en la equivalencia entre las diferentessales de calcio comercializadas en España. La conversión co-rrecta debe hacerse de dos ampollas de gluconato cálcico Su-plecal® a una de cloruro de calcio hexahidratado al 10%.

Conflicto de intereses: Las autoras declaran no tener conflictode intereses.

BIBLIOGRAFÍA1. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. BIFIMED: Buscador dela Información sobre la situación de financiación de los medicamentos. No-menclátor de marzo 2020 [consultado 02/03/2020]. Disponible en: https://www.mscbs.gob.es/profesionales/medicamentos.do. 2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnicaCloruro de calcio Braun 100 mg/mL solución inyectable. Centro de informaciónde medicamentos (CIMA) [consultado 02/03/2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/49072/FT_49072.html.3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnicaSuplecal miniplasco solución inyectable. Centro de información de medicamen-tos (CIMA) [consultado 02/03/2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/69465/FT_69465.html. 4. Calcium Chloride. En: Lexi-Drugs Multinational [Internet]. Wolters Kluwer ClinicalDrug Information, Inc. and Lexicomp, Inc.; 2020 [actualizado 27/02/2020; consultado02/03/2020]. Disponible en: http://online.lexi.com. Acceso mediante suscripción.5. Calcium Chloride. En: Martindale: The Complete Drug Reference [Internet].Wolters Kluwer Clinical Drug Information, Inc. and Lexicomp, Inc.; 2020 [ac-tualizado 20/01/20; consultado 02/03/2020]. Disponible en: http://online.lexi.com. Acceso mediante suscripción.



116 / CARTAS AL DIRECTOR / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:116

Secukinumab-associated inflammatorybowel disease?RODRÍGUEZ RAMALLO H1, BÁEZ GUTIÉRREZ N1, DESONGLES CORRALES T2

1 Residente de Farmacia Hospitalaria2 Farmacéutica Especialista en Farmacia Hospitalaria

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla (España)

+ Héctor Rodríguez Ramallo w Hospital Universitario Virgen del Rocío (Servicio de Farmacia planta semisótano) w Avenida de Manuel Siurot, s/n w 41013 Sevilla (España)8 [email protected]


To the Editor:Ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) represent the twomain types of inflammatory bowel disease (IBD)1. Both are chronicidiopathic inflammatory bowel disease condition but UC affectsthe rectum and the colon, whereas CD can affect the entire gas-trointestinal tract from the mouth to the anus.Classic symptomsof IBD include fatigue, prolonged diarrhea with abdominal pain,weight loss, and fever, with or without gross bleeding. IBD annualincidence ranges from 3 to 30 cases per 100,000 in North Ame-rica, Oceania, and many countries in Europe2. The risk factors forthe development of IBD remains unknown, environmental, ge-netic, and immunologic causes have been suggested1.

Several drug classes has been associated with IBD, such asantibiotics, NSAIDs, oral contraceptives and IL-17-inhibitors andespecifically secukinumab3.

Secukinumab is a fully human monoclonal antibody that inhi-bits interleukin (IL)-17A and has shown significant efficacy in thetreatment of psoriasis (PsO), psoriatic arthritis (PsA) and ankylo-sing spondylitis (AS). Interleukin (IL)-17 is a pro-inflammatorycytokine that has been demonstrated to be involved in the pa-thogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). It has been sho-wed that IL-17A is increased in the inflamed areas of patients withInflammatory bowel disease (IBD)4, so it will be rational to thinkIL-17A inhibitors could be an effective treatment for IBD. However,increased adverse effects among IBD patients undergoing treat-ment with IL-17 inhibitors have been described.

Even though IL-17 inhibition has been associated with wor-sening symptoms in Crohn’s disease, it remains uncertain whe-ther IL-17 blockade increases the risk of new-onset IBD or it justput in evidence cases of subclinical or latent disease.

Following this line of thought, it is possible that in contrast toits proinflammatory role in other diseases and locations, IL-17Amay function as a negative regulator of immunity in the gut mu-cosa. Whether IL-17A has pathogenic or protective roles in the gutmucosa is highly controversial, alterations of intestinal microbiomeand chronic mucocutaneous candidiasis has been described in pa-tients with autosomal recessive deficiency in interleukin-17 recep-tor A5. It has been hypothesized that alterations in the intestinalmicrobiome could potentially worsen disease activity in IBD.

This theory is particularly controversial because chronic im-mune-mediated inflammatory diseases such as PsO, PsA and ASshows significant co-heritability with IBD. It is estimated that pa-tients diagnosed with PsO, PsA and AS have a 1–4-fold increasedrisk of developing IBD6,7. Thus the association between secuki-numab and IBD could be due to this confounding factor.

First indications of a possible correlation between the blockadeof IL-17 and the appearance of IBD were found in secukinumabclinical trials. Schreiber et al in a systematic review published in2018, analyzed the results of 21 clinical health trials that includedmore than 7,300 patients. The incidence of IBD after treatment

with secukinumab varies according to the pathology studied: 21cases of ulcerative colitis, 16 cases of crohn's disease and 5 casesof IBD unclassified were identified in this systematic review3.

Real-world-data reports of IBD secukinumab-associated, appearto be uncommon. Recently Fries W et al. review identified five casereports of eight newly diagnosed IBD in secukinumab-treated sub-jects published since its approval and up to the end of December2018 (three IBD undefined cases, four UC, one CD). They alsoidentify four additional newly IBD diagnosed sicilian patients afterbeing treated with secukinumab (three CD and one UC)8.

New onset IBD during secukinumab treatment seems to occurin approximately 1 per 100 patients-year both on clinic trials andreal world patients3,8.

The correlation between the duration of treatment with the ap-pearance of the adverse effect has not being established. The pu-blished cases described the occurrence of IBD with heterogeneoustime to onset, from a rapid onset days after the administration of thefirst dose of secukinumab, to a late onset after months of treatment.

In conclusion, despite the low incidence of emerging cases ofIBD secondary to secukinumab, clinicians should pay attention tothe presence of gastrointestinal symptoms in patients treated withIL-17 inhibitors, especially in patients with risk factors for IBD. Inthese patients, drugs directed to different biological targets suchas vedolizumab, ustekinumab or infliximab may be preferable.

Conflicts of interest: The authors declare that they have no con-flict of interest.

BIBLIOGRAPHY1. Baumgart DC, Carding SR. Inflammatory bowel disease: cause and immunobio-logy. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1627-40.2. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, Underwood FE, Tang W, Benchimol EI, et al. Worldwide inci-dence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematicreview of population-based studies. Lancet. 2017 Dec 3;390(10114):2769-78.3. Schreiber S, Colombel J-F, Feagan BG, Reich K, Deodhar AA, McInnes IB, et al. Inci-dence rates of inflammatory bowel disease in patients with psoriasis, psoriatic arthritisand ankylosing spondylitis treated with secukinumab: a retrospective analysis of pooleddata from 21 clinical trials. Ann Rheum Dis. 2019;78(4):473-9. 4. Rovedatti L, Kudo T, Biancheri P, Sarra M, Knowles CH, Rampton DS, et al. Diffe-rential regulation of interleukin 17 and interferon production in inflammatory boweldisease. Gut. 2009 Dec;58(12):1629-36.5. Puel A, Cypowyj S, Bustamante J, Wright JF, Liu L, Lim HK, et al. Chronic muco-cutaneous candidiasis in humans with inborn errors of interleukin-17 immunity.Science. 2011 Apr 1;332(6025):65-8.6. Cohen AD, Dreiher J, Birkenfeld S. Psoriasis associated with ulcerative colitis andCrohn’s disease. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2009 May;23(5):561-5.7. Makredes M, Robinson D, Bala M, Kimball AB. The burden of autoimmune disease:a comparison of prevalence ratios in patients with psoriatic arthritis and psoriasis. J AmAcad Dermatol. 2009 Sep;61(3):405-10. 8. Fries W, Belvedere A, Cappello M, Orlando A, Trifirò G. Inflammatory Bowel DiseaseOnset During Secukinumab Treatment: Real Concern or Just an Expression of DysregulatedImmune Response? Clin Drug Investig. 2019 Aug 1;39(8):799-803.



Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:117-118 / CARTAS AL DIRECTOR / 117

Bevacizumab colirio en el tratamientoa largo plazo de la neovascularizacióncorneal: a propósito de un casoLÓPEZ-VIÑAU LÓPEZ T1, SÁEZ-TORRES DE VICENTE M1, CUEVAS-ASENCIO I1, MORILLAS TEVA F2

1 Servicio de Farmacia2 Servicio de Oftalmología

Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba (España)

+ Teresa López-Viñau López w Hospital Universitario Reina Sofía (UGC Farmacia Hospitalaria) w Avda. Menéndez Pidal, s/n w 14004 Córdoba (España)8 [email protected]


Señor Director:La neovascularización corneal (NC) produce una pérdida detransparencia y supone además un factor de riesgo para el re-chazo de trasplante de córnea. Existe una gran variedad de tras-tornos que pueden inducir la NC, tales como enfermedadesinflamatorias, infecciosas, degenerativas y traumáticas1. El factorde crecimiento endotelial vascular (VEGF), proteína que inter-viene en la cascada angiogénica, es un elemento clave en eldesarrollo de la NC. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonalrecombinante humanizado que al unirse competitivamente alVEGF actúa a distintos niveles de la angiogéniesis2. Se ha de-mostrado que la inhibición del VEGF reduce la NC en iris y co-roide mejorando la función visual al disminuir las consecuenciasclínicas de la NC (el edema y la opacidad)3. El tratamiento de laNC depende en gran medida de su etiología. Diversas opcionesterapéuticas han sido estudiadas para el tratamiento de la NC.Sin embargo, ninguna dispone de indicación autorizada enficha técnica y en la actualidad no existe un consenso sobrecuál es el tratamiento más efectivo. Se han utilizado tratamien-tos tópicos o de administración subconjuntival con corticoides,AINEs, doxiciclina y ciclosporina, otros fármacos antiangiogé-nicos (ranibizumab y aflibercept) y terapias dirigidas como pa-zopanib. La mayoría han presentado resultados de eficaciavariables o importantes efectos adversos. Otros métodos dis-ponibles como la terapia láser (fotocoagulación directa o terapiafotodinámica) y diatermia con aguja fina han tenido un éxitomás limitado debido al daño térmico corneal asociado4. Por otraparte, nuevas moléculas anti-angiogénicas dirigidas a las víasintracelulares de angiogénesis (siRNA, oligonucleótidos antisen-tido) proporcionan una alternativa prometedora, aunque demomento se encuentran en fase de estudio. Pese a que diversosestudios avalan el uso off-label de bevacizumab en NC, existenpocas referencias sobre su administración tópica en forma decolirio y se desconoce su efectividad y seguridad a largo plazo.

A continuación describimos el caso de una paciente conNC en tratamiento prolongado con bevacizumab colirio for-mulado en nuestro hospital a una concentración de 5 mg/ml.

Mujer de 66 años diagnosticada de úlcera de Mooren yqueratopatía marginal pelúcida en ambos ojos con impor-tante NC asociada. Tras valorar la situación clínica de la pa-ciente y las opciones terapéuticas disponibles, el Servicio deOftalmología solicitó la utilización de bevacizumab colirio.Tras su aprobación como uso off-label, desde el Servicio deFarmacia se elaboró como fórmula magistral un colirio debevacizumab al 0,5% (5 mg/ml) basándonos en los datosaportados en varios estudios5,6. Para la elaboración de uncolirio de 5 ml se tomó 1 ml del vial comercial (Avastin® 25mg/ml) y se completó con 4 ml de suero fisiológico. Se re-envasó en 14 jeringas de 1 ml con 0,3 ml. Se le asignó unacaducidad de 24 h en nevera y 14 días en congelador. Lapreparación se realizó en cabina de flujo laminar horizontaly siguiendo las normas de la Guía de Buenas Prácticas depreparación de medicamentos en servicios de farmacia hos-pitalaria7. Al inicio del tratamiento, desde el Servicio de Far-macia se proporcionó a la paciente información verbal yescrita acerca de la conservación y modo de administración.La efectividad y seguridad fue valorada clínicamente me-diante biomicroscopía y medición de la agudeza visual3 cada3 meses durante el primer año y espaciando las sucesivasrevisiones cada 6 o 12 meses.

La paciente, que no había sido tratada previamente, ini-ció el tratamiento con bevacizumab colirio 5 mg/ml en sep-tiembre de 2009 con una pauta de 1 gota 3 veces al día.Durante el periodo de seguimiento la paciente ha mante-nido esta posología, demostrando una buena adherencia ysin recibir tratamientos concomitantes. A los tres meses delinicio ya mostró una gran mejoría clínica, la vascularizacióncorneal se redujo notablemente y desaparecieron otros sín-tomas asociados a su patología como la irritación ocular.Tras 8 años de tratamiento con el colirio de bevacizumab,se registró una respuesta completa al tratamiento, presen-tando en la actualidad una córnea transparente y avascular.La fórmula ha sido bien tolerada sin registrarse efectos ad-versos locales ni sistémicos.

Este trabajo ha sido presentado en el 61 Congreso de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria que se desarrolló en Gijóndel 4 al 7 de octubre de 2017.


118 / CARTAS AL DIRECTOR / Rev. OFIL·ILAPHAR 2021, 31;1:117-118

López-Viñau López T, Sáez-Torres de Vicente M, Cuevas-Asencio I, Morillas Teva F

En la actualidad, la bibliografía disponible avala el usooff-label de bevacizumab para la NC. Sin embargo, los es-tudios publicados son en su mayoría pequeñas series decasos que muestran una respuesta parcial al tratamiento.La efectividad tan variable demostrada por bevacizumab enlos diferentes estudios parece relacionarse con el tipo deetiología de nuevos vasos, las distintas vías de administra-ción (tópica o subconjuntival), dosis (entre 5-25 mg/mL), du-ración del tratamiento (entre 0,5-12 meses) y las diversasformas de medir los resultados que utilizan los diferentesautores3,4. Además, el periodo de seguimiento de los pa-cientes tratados con bevacizumab colirio en la literatura dis-ponible es limitado, desconociéndose su efectividad yseguridad a largo plazo.

En nuestro caso, bevacizumab colirio utilizado a unabaja concentración (5 mg/ml), ha demostrado ser efectivoy seguro tras 8 años de tratamiento consiguiendo la regre-sión completa de la NC de nuestra paciente. Se trata delprimer caso en el que reportamos la efectividad y seguridadde esta fórmula a tan largo plazo8. Ante estos resultados,consideramos que bevacizumab colirio podría ser una alter-nativa efectiva y segura para el tratamiento a largo plazode la NC. No obstante, siguen siendo necesarios estudiosadicionales prospectivos y controlados con mayor númerode pacientes que ayuden a establecer un régimen terapéu-tico óptimo y que permitan además identificar la posibilidadde reducir dosis o suspender el tratamiento como medidade eficiencia y de seguridad.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningúnconflicto de intereses.

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