E. Martnez Velasco et al. Farm Hosp 2007; 31: 124-127

Resumen

Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad del tratamientocon rituximab en pacientes con prpura trombocitopnica y ane-mia hemoltica autoinmune.

Mtodo: Se han revisado las historias clnicas de los pacientesque iniciaron tratamiento con rituximab como uso compasivo enel ao 2004 a dosis de 375 mg/m2 semanal durante 4 semanas.Se evalu la tasa de pacientes que alcanz respuesta completasegn los mejores criterios encontrados en la bibliografa. Se reco-gieron las reacciones adversas descritas en la historia clnica.

Resultados: Seis pacientes con prpura trombocitopnicaautoinmune fueron candidatos a tratamiento. Cinco iniciaron trata-miento, cuatro de ellos completaron el tratamiento, de los cuales tresobtuvieron respuesta completa. Dicha respuesta es alcanzada endiferentes tiempos y es mantenida al menos durante 6 meses. Dospacientes con anemia hemoltica autoinmune fueron tratados yambos alcanzaron respuesta completa tambin en diferentes tiemposy esta se mantuvo al menos durante 8 meses. Las reacciones adver-sas al tratamiento que sufri algn paciente fueron leves.

Conclusiones: Rituximab es una nueva expectativa al trata-miento de citopenias autoinmunes refractarias, con un buen perfilde seguridad.

Palabras clave: Rituximab. Anemia hemoltica autoinmune.Prpura trombocitopnica. Uso compasivo.

Summary

Objective: To evaluate the efficacy and safety of treatmentwith rituximab in patients presenting autoimmune thrombocy-topenic purpura and haemolytic anaemia.

Method: A check was carried out of the medical records ofthe patients starting treatment with rituximab for compassionateuse in 2004 at doses of 375 mg/m2 per week for 4 weeks. Therate of patients achieving full response in accordance with the bestcriteria found in the bibliography was assessed. All adverse reac-tions described in the medical records were gathered.

Results: Six patients with thrombocytopenic purpura were can-didates for treatment. Five began treatment, four of them complet-ed treatment, and three of these patients achieved full response.This response was achieved at different times and was sustained forat least six months. Two patients with autoimmune haemolyticanaemia were treated and both achieved full response again at dif-ferent times and in this case, it was sustained for at least 8 months.One patient suffered mild adverse reactions to treatment.

Conclusions: Rituximab is a new perspective for the treat-ment of refractory autoimmune cytopenias, and has a good safetyprofile.

Key words: Rituximab. Autoimmune haemolytic anaemia.Thrombocytopenic purpura. Compassionate use.

INTRODUCCIN

La prpura trombocitopnica autoinmune (PTA) y laanemia hemoltica autoinmune (AHAI) son alteracioneshematolgicas autoinmunes caracterizadas por la destruc-cin celular prematura mediada por anticuerpos en el sis-tema reticuloendotelial.

La PTA se caracteriza por trombocitopenia persistente(contaje de plaquetas en sangre perifrica < 150 x 109/L)y generalmente por un sndrome hemorrgico mucocut-neo1,2. La presentacin aguda de la enfermedad ocurre en

Recibido: 20-09-2006Aceptado: 02-01-2007

Correspondencia: E. Martnez Velasco. Servicio de Farmacia. HospitalVirgen de la Luz. Hermandad de Donantes de Sangre, 1. 16002 Cuenca.e-mail: estrellamarvel@yahoo.es

Efectividad de rituximab en prpura tombocitopnica y anemiahemoltica autoinmune refractarias

E. Martnez Velasco, J. J. Gmez Castillo, M. J. Fernndez Mega, B. Gonzlez Joga,D. Barreda Hernndez, M. I. Gmez Roncero1

Servicio de Farmacia y 1Hematologa. Hospital Virgen de la Luz. Cuenca

1130-6343/2007/31/2/124FARMACIA HOSPITALARIACopyright 2007 ARN EDICIONES, S. L.

FARM HOSPVol. 31. N. 2, pp. 124-127, 2007

ORIGINAL BREVE

Este trabajo fue presentado parcialmente en el 50 Congreso Nacional deFarmacia Hospitalaria y en 11th Congress of the European Association ofHospital Pharmacy.

Martnez Velasco E, Gmez Castillo JJ, Fernndez Mega MJ, Gon-zlez Joga B, Barreda Hernndez D, Gmez Roncero MI. Efectivi-dad de rituximab en prpura tombocitopnica y anemia hemolticaautoinmune refractarias. Farm Hosp 2007; 31: 124-127

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nios y suele estar precedida de infeccin viral, sus mani-festaciones hemorrgicas son abruptas y remiten espont-neamente3. En adultos se presenta de forma recurrentecon manifestaciones hemorrgicas de leves a graves enpiel, mucosas o encas. La incidencia anual es de 5,8-6,6casos/100.000 habitantes4.

La AHAI incluye un grupo heterogneo de procesoscaracterizados por una destruccin temprana de los hematesmediada por anticuerpos contra su membrana5. Su prevalen-cia es de 1-3 casos/100.000 habitantes. Segn el tipo de anti-cuerpo pueden clasificarse en AHAI por anticuerpos calien-tes (IgG) dirigidos hacia alguno de los antgenos Rh6 o bienAHAI por anticuerpos fros (IgM) que actan contra antge-nos relacionados con la membrana eritrocitaria.

Ambas patologas (PTA y AHAI) responden normal-mente al tratamiento con corticoides7-9, tratamiento indi-cado en primera lnea. Como segunda eleccin se reco-mienda la esplenectoma9,10, efectiva en el 60-70% yposteriormente si no responden o recaen se recurre a tra-tamientos con inmunosupresores10,11 (danazol, vincristina,ciclofosfamida, azatioprima, ciclosporina A) o inmuno-globulinas intravenosas (IGIV)12,13 que han mostrado serefectivos temporalmente en el incremento del recuentode plaquetas, aunque no hay consenso sobre la seleccinde tratamiento en estos casos refractarios.

La complejidad y la refractariedad de los tratamientosy la cronicidad de la enfermedad han motivado la investi-gacin de nuevas terapias como los anticuerpos monoclo-nales, los cuales ya han sido utilizados en otras enferme-dades autoinmunes para modificar la respuestainmunolgica1,2,4,14. Rituximab es un anticuerpo monoclo-nal quimrico murino/humano que se une especficamen-te por su dominio Fab al antgeno de membrana, CD20 deLB normales y malignos, pero no de clulas progenitorashematopoyticas, mientras el dominio Fc establece fun-ciones efectoras de lisis mediante citotoxicidad. Adems,la unin al antgeno induce la muerte celular va apopto-sis7. El tratamiento de estas patologas autoinmunes conrituximab requieren la autorizacin como uso compasivopor el Ministerio de Sanidad.

El objetivo de este trabajo es analizar la efectividad yseguridad de los tratamientos de PTA y AHAI en un solocentro durante el ao 2004.

MTODO

Se realiz un estudio retrospectivo en el que se revisaronlas solicitudes de uso compasivo de rituximab del ao2004. Se recogieron los datos de los pacientes a los cualesse les autoriz el tratamiento con rituximab en el tratamien-to de PTA y AHAI. El consentimiento informado para esteuso tiene la particularidad de recabar datos sobre el conoci-miento por parte del paciente del sndrome de liberacin decitoquinas.

Se estudiaron las historias clnicas de estos pacientes,recogindose los siguientes datos: edad y sexo, diagnsti-

co, pauta posolgica, tratamientos previos, evolucin cl-nica y efectos secundarios. La dosis utilizada de rituxi-mab fue semanal de 375 mg/m2 durante cuatro semanas.

Como criterios de respuesta se consideraron lossiguientes. Para la PTA (Tabla I), el incremento de pla-quetas alcanzado al menos dos semanas despus de admi-nistrarse la ltima dosis de rituximab. Aunque hay algunadiscrepancia15, la clasificacin ms aceptada es la pro-puesta por Stasi10 que pone el lmite para la respuestacompleta en en 100.000 plaquetas/mm3. Para la AHAI(Tabla II), la concentracin de hemoglobina al menos unmes tras administrarse la ltima dosis de rituximab3. Otrocriterio de respuesta adicional es la negativizacin deltest de Coombs.

Tabla I. Criterios de respuesta en PTI

Tipo de respuesta Incremento del recuentoplaquetas/mm3

Respuesta completa > 100.000/mm3

Respuesta parcial 50-100.000/mm3

Respuesta mnima 30-50.000/mm3

No respuesta < 30.000/mm3

Tabla II. Criterios de repuesta en AHAI

Tipo de respuesta Incrementos de hemoglobina

Respuesta completa 1,5 g/dL respecto a la concentracin pretratamien-to y la concentracin de hemoglobina > 10 g/dL sinnecesidad de transfusin al menos un mes despusde finalizar el tratamiento.Negativizacin del test Coombs directo

No respondedores < 1,5 g/dl respecto a la concentracin pretratamien-to o si las concentraciones de hemoglobina son < 10g/dl.No negativizacin del test Coombs directo

RESULTADOS

Prpura trombocitopnica autoinmune

Se solicit el uso compasivo de rituximab a 6 pacien-tes. Slo se lleg administrar a 5 de ellos (3 hombres y 2mujeres). La mediana de edad de los pacientes fue de 66aos. Tres pacientes estaban diagnosticados de PTA idio-ptica, 1 presentaba PTA asociado a LLC-B y otro diag-nosticado de sndrome de Evans (PTA + AHAI) aunqueel tratamiento fue motivado por la sintomatologa asocia-da a la PTA.

Previamente al tratamiento con rituximab los pacienteshaban recibido mltiples esquemas de tratamiento.Todos incluyeron esteroides e IGIV, cuatro de ellos dana-zol y dos inmunosupresores como vincristina, azatiopri-ma, ciclosporina y metotrexato. Solamente uno de lospacientes estaba esplenectomizado. La media de trata-mientos previos recibidos fue de 4. Las cifras de plaque-

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tas de los pacientes antes del inicio del tratamiento osci-laron entre 1.000 y 29.000/mm3 .

Rituximab se administr a dosis de 375 mg/m2 sema-nal durante cuatro semanas. Uno de ellos nicamenterecibi la primera dosis ya que falleci por causa ajena altratamiento, los cuatro restantes (83,3%) recibieron eltratamiento completo. Los pacientes recibieron rituximabasociado a otros tratamientos, corticoides en cuatropacientes y danazol en otro.

De los cuatro pacientes que recibieron el tratamientocompleto, tres (75%) obtuvieron RC y l nico pacienteque estaba esplenectomizado, no respondi al tratamientoen las ocho semanas posteriores a la ltima dosis de ritu-ximab por lo que se decidi reiniciar el tratamiento men-sual con inmunoglobulinas.

En cuanto a los tres pacientes que consiguieron RC,dos de ellos la consiguieron en la primera semana de tra-tamiento alcanzando cifras de plaquetas de 100.000/mm3y 107.000/mm3 respectivamente. Sin embargo, el tercerpaciente tuvo respuesta ms tarda consiguiendo respues-ta mnima a las tres semanas tras la finalizacin del trata-miento, respuesta parcial a las cinco semanas y completaa las doce semanas tras la administracin de la ltimadosis.

Los tres pacientes consiguieron recuentos de plaquetaspor encima de 100.000/mm3 incluso dos de ellos obtuvie-ron concentraciones de plaquetas por encima de150.000/mm3 llegando a cifras de 269.000/mm3 y203.000/mm3 respectivamente.

A los 6 meses tras finalizacin del tratamiento, dospacientes mantenan la RC y a los 16 meses uno presentarespuesta parcial y est tratamiento con corticoides y elotro paciente (el que respondi ms tardamente) conti-na en RC dos aos tras la finalizacin del tratamientomanteniendo cifras de plaquetas de 131.000/mm3 y sintratamiento adicional.

Todos los pacientes presentaron buena tolerancia altratamiento no observndose reacciones adversas de inte-rs.

Anemia hemoltica autoinmune

Se autoriz el tratamiento compasivo a dos pacientes.El primero de ellos, fue un hombre de 66 aos, no esple-nectomizado, tratado previamente con clorambucilo paratratar la LLC y esteroides al presentar episodios deAHAI. Tambin haba sido tratado previamente conciclofosfamida, vincristina y prednisona mensual reci-biendo 8 ciclos. Posteriormente present nuevos episo-dios de AHAI por lo que se decidi tratar mensualmentecon rituximab (375 mg/m2), ciclofosfamida (750 mg/m2)y dexametasona (12 mg durante 7 das) recibiendo 6dosis. La concentracin de hemoglobina al inicio era 11,6g/dL y presentaba test de Coombs directo positivo. Trasel tratamiento, el paciente alcanz RC con hemoglobinade 13,7 g/dL. La respuesta comenz a las 6 semanas de

iniciar el tratamiento y la RC se obtuvo a las 12 semanas.A los dos meses tras la administracin del ltimo ciclo senegativiz el Coombs directo, y a los 8 meses mantena larespuesta completa con una hemoglobina alcanzada de13,7 mg/dL. Entre el 2 y 3 ciclo present diarrea, dolorabdominal y fiebre de 5 das de evolucin resolvindosesin problemas.

El segundo fue un hombre de 69 aos, no esplenecto-mizado, con diagnstico asociado a LLC-B tratado confludarabina y esteroides. Presentaba test de Coombsdirecto positivo y la concentracin de hemoglobina alinicio era 8,3 g/dL. Se trat con rituximab a dosis de(375 mg/m2), ciclofosfamida (750 mg/m2) y dexameta-sona (12 mg durante 7 das). Tras recibir 2 dosis, la con-centracin de hemoglobina aument hasta 11,2 g/dLobtenindose una RC. A los 6 meses tras el tratamientopresent concentracin de hemoglobina de 14,1 g/dL ya los 12 meses de 15,4 g/dL y test de coombs negativo.El paciente sufri reaccin leve que remiti con hidro-cortisona y disminucin de la velocidad de infusin, sinser necesaria la suspensin del tratamiento.

DISCUSIN

La RC al tratamiento de PTA con rituximab descrita enla bibliografa1,8 es alrededor del 50% y la respuesta man-tenida despus de 10-18 meses tras tratamiento se descri-be entre 25-30% de los pacientes. En concordancia conestos resultados el 75% de nuestro pacientes con PTA tra-tados con rituximab alcanzaron RC tras el tratamiento. Eltiempo en alcanzar la RC es variable observndose res-puestas tardas. La respuesta mantenida se observ entodos los pacientes incluso se mantienen al ao del trata-miento en dos pacientes (50%). No se observaron reac-ciones adversas destacables durante el tratamiento ni unao despus.

Rituximab en AHAI parece tambin ser efectivo enAHAI asociada a sndromes linfoproliferativos. A dosisde 375 mg/m2 semanales durante 4 semanas se consiguenremisiones completas segn bibliografa alrededor de un40% y mantenidas durante 15-22 meses despus del tra-tamiento sin encontrarse efectos adversos severos oinfecciones derivadas, presentando buen perfil de seguri-dad14. El 100% de nuestros pacientes con AHAI asociadaa patologas linfocitarias obtuvo respuesta completa. Eltiempo en alcanzar la RC es variable de 2 a 6 semanas.Este tratamiento no present efecto adversos importantesa corto plazo.

A pesar de tener estas alteraciones una fisiopatologaconocida desde hace ms de 50 aos, los esquemas terapu-ticos estn basados en opiniones de expertos. La literaturaadolece de ensayos clnicos que permitan una terapia msracional, conocer sus marcadores de severidad o pronsti-cos, definir factores predictivos de respuesta y duracin deesta, la dosis y el esquema de administracin ptima y de laimplicacin del uso de las terapias combinadas.

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Bibliografa

1. Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab forimmune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura,autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. Mayo ClinProc 2003; 78 (Supl. 11): 1340-6.

2. Virgolini L, Marzocchi V. Rituximab in autoimmune diseases. Bio-med Pharmacother 2004; 58 (Supl. 5): 299-309.

3. Zecca M, Nobili B, Ramenghi U, Perrotta S, Amendola G, Rosito P,et al. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemoly-tic anemia in children. Blood 2003; 101 (Supl. 10): 3857-61.

4. Silverman GJ, Weisman S. Rituximab therapy and autoimmune disor-ders: prospects for anti-B cell therapy. Arthritis Rheum 2003; 48(Supl. 6): 1484-92.

5. Barquero-Romero J, Garca Domnguez M, Prez Miranda M. Effi-cacy of therapy with anti-CD20 antibody (rituximab) in a patient withautoimmune hemolytic anemia associated. Med Clin (Barc) 2005;124 (Supl. 13): 517-8.

6. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am JHematol 2002; 69 (Supl. 4): 258-71.

7. Chong BH, Ho SJ. Autoimmune thrombocytopenia. J Thromb Hae-most 2005; 3 (Supl. 8): 1763-72.

8. Calabresi AR, Veith RW, Rigby PG. High-dose cycles of dexametha-sone in idiopathic thrombocytopenic purpura. J La State Med Soc2004; 156 (Supl. 5): 269-72.

9. Vesely SK, Perdue JJ, Rizvi MA, Terrell DR, George JN. Manage-ment of adult patients with persistent idiopathic thrombocytopenicpurpura following splenectomy: a systematic review. Ann Intern Med2004;140 (Supl. 2): 112-20.

10. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab chirmeric antiCD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopat-hic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98: 952-7.

11. Maloisel F, Andres E, Zimmer J, Noel E, Zamfir A, Koumarianou A,et al. Danazol therapy in patients with chronic idiopathic thrombocy-topenic purpura: long-term results. Am J Med 2004; 116 (Supl. 9):590-4.

12. Bierling P, Godeau B. Intravenous immunoglobulin for autoimmunethrombocytopenic purpura. Hum Immunol 2005; 66 (Supl. 4): 387-94.

13. Ballow M. Clinical and investigational considerations for the use ofIGIV therapy. Am J Health Syst Pharm 2005; 62 (16 Supl. 3): S12-8;quiz S19-21.

14. Robak T. Monoclonal antibodies in the treatment of autoimmunecytopenias. Eur J Haematol 2004; 72 (Supl. 2): 79-88.

15. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S, Feuerstein M, Leonard J,Amadori S, et al. The efficacy and safety of B-cell depletion withanti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immunethrombocytopenic purpura. Br J Haematol 2004; 125: 232-9.

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