Q U I M I O T E R A P I A, Fin
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE TAMAULIPAS
FACULTAD DE MEDICINA DE TAMPICODR. ALBERTO ROMO CABALLERO
ONCOLOGIADR. FRANK BONILLA
“QUIMIOTERAPIA”8° B
INTEGRANTES:AMARO ESTRADA YASMIN
CONCEPCION CARRASCO MORENO IVETH
HERNANDEZ SANCHEZ RUBY
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER
HISTORIA PAUL EHRLICH
AGENTES ALQUILANTES HIPOPLASIA MEDULAR Y LINFOIDE
SIDNEY FARBER,patólogo de la Escuela Médica de Harvard. ACIDO FOLICO EN
PACIENTES CON LEUCEMIA.
SOLO AQUELLAS DROGAS DE LAS QUE SE SABE SON PARCIALMENTE EFECTIVAS CONTRA EL MISMO TUMOR EN SU EMPLEO AISLADO DEBEN SER SELECCIONADAS PARA COMBINACIONES.
ELEGIRSE UN FARMACO DETERMINADO TENIENDO EN CUENTA SU TOXICIDAD.
EMPLEARSE EN SUS DOSIS Y ESQUEMAS DE TRATAMIENTO OPTIMOS.
SER ADMINISTRADAS EN INTERVALOS ADECUADOS.
DE GRAN IMPORTANCIA: FACTORES ESTIMULANTES DE
COLONIAS PUEDEN ACELERAR LA RECUPERACION
MEDULAR PREVENIR LA APARICION DE NADIRES
SEVEROS.
TABLAS UNIVERSALES PARA AJUSTE DE DOSIS PUBLICADAS CON LA MAYOR PARTE DE LOS NUEVOS
TRATAMIENTOS.
PROPORCIONAR GUIAS PARA LA REDUCCION DE DOSIS.
PROPORCIONAN HOMOGENEIDAD ENTRE LOS PACIENTES Y ENTRE LOS ESTUDIOS
DESARROLLO ESPONTANEO DE RESISTENCIA A LA QUIMIOTERAPIA
LURIA Y DELBRUCK,EN 1943. DESCRIBIERON UN PRINCIPIO DE LA GENETICA BACTERIANA.
GOLDIE Y COLDMAN, EN 1979. APLICARON ESTE PRINCIPIO AL DESARROLLO DE
RESISTENCIA DE LAS CELULAS CANCEROSAS A FARMACOS ANTINEOPLASICOS SIN PREVIA EXPOSICION A LOS MISMOS.
PROPUSIERON QUE LOS CAMBIOS CITOGENETICOS NO ALEATORIOS, PROBABLEMENTE ESTABAN RELACIONADOS CON EL DESARROLLO DE CAPACIDAD DE RESISTENCIA .
DAY EN 1986: SUGIRIO UNA FORMA DIFERENTE DE SECUENCIAR
LAS COMBINACIONES
REGLA DEL PEOR FARMACO APROXIMACION NO INTUITIVA
DE LA BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL
PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA DESARROLLADOS POR SKIPPER EN LA LEUCEMIA L1210 (en ratones)
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS CÁNCERES EN HUMANOS
DETERMINAR LAS TASAS DE CRECIMIENTO DE LOS TEJIDOS NORMALES EN RATONES Y
HUMANOS
LEUCEMIA L1210• TUMOR DE RÁPIDO
CRECIMIENTO
• ELEVADO % DE CELULAS SINTETIZANDO DNA
• FRACCIÓN DE CRECIMIENTO AL 100%
• TODAS SUS CÉLULAS PROGRESAN ACTIVAMENTE AL CICLO CELULAR
• CICLO DE VIDA ESTABLE Y PREDECIBLE
FRACCIÓN DE CRECIMIENTO AL 100%
TIEMPO DE DUPLICACIÓN DE 12 HRS.
MUERTE = INTERVALO REQUERIDO PARA ALCANZAR UNA POBLBACIÓN DE 10⁹ CELULAS
19 DÍAS TRAS LA INYECCIÓN DE UNA SOLA CÉLULA
10 DÍAS TRAS LA INYECCIÓN DE 10⁵
5 DÍAS TRAS LA INYECCCIÓN DE 10⁸
SKIPPER Y COL.
TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE QUIMIOTERAPIA CITOTÓXICA, EL INCREMENTO DE LA ESPERANZA DE VIDA SE DEBE EN GRAN PARTE AL EFECTO CITOTÓXICO DEL TRATAMIENTO EN LA POBLACIÓN DE CÉLULAS TUMORALES
NÚMERO RESIDUAL DE CÉLULAS POST – TRATAMIENTO
SEGÚN LA PROLONGACIÓN DE VIDA TRAS UN ÚNICO TRATAMIENTO
ADMINISTRACIÓN DE MÚLTIPLES MEDICAMENTOS
MUERTE CELULAR NETA POR
TRATAMIENTO
=
NO. DE CELULAS SUPERVIVIENTES
+
NO. DE CELULAS QUE RECRECEN
ANTES DEL PRÓXIMO
TRATAMIENTO
EFECTOS DESTRUCTIVOS DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS = MUERTE LOGARÍTMICA
MUERTE LOGARÍTMICA
DOSIS LOGARITMO(DESTRUCIÓN)
CARGA TUMORAL
(REDUCCIÓN)
ÚNICA 3 - LOG 10¹⁰ - 10⁷
3 - LOG 10⁵ - 10³
“MUERTE CELULAR ES PROPORCIONAL (SIN
TENER EN CUENTA LA CARGA TUMORAL)”
PRINCIPIO CARDINAL DE LA QUIMIOTERAPIA:
RELACIÓN INVERSA ENTRE EL NÚMERO DE CÉLULAS Y LA CURACIÓN
LEUCEMIAS EN ROEDORES = CRECIMIENTO EXPONENCIAL
TUMORES EN HUMANOS= CRECIMIENTO Y REGRESIÓN GOMPERTIZIANO
FRACCIÓN DEL CRECIMIENTO DEL TUMOR NO ES CONSTANTE
DISMINUYE EXPONENCIALMENTE CON EL TIEMPO = EL CRECIMIENTO EXPONENCIAL
ESTA EMPAREJADO CON EL RETRASO EXPONENCIAL DEL CREMIENTO
MODELO GOMPERTIZIANO PACIENTE CON CÁNCER AVANZADO + TRATAMIENTO:
MASA TUMORAL GRANDE FRACCIÓN DE CRECIMIENTO BAJA PROPORCIÓN DE CÉLULAS ELIMINADAS : PEQUEÑA
RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA DEPENDE DE LA PARTE DE LA CURVA DE CRECIEMIENTO EN QUE ESTÉ EL TUMOR
TUMOR CLÍNICAMENTE INDETECTABLE:
FRACCIÓN DE CRECIMIENTO AL MÁXIMO REDUCCIÓN EN EL NÚMERO DE CÉLULAS: MUY ALTA
CRECIMIENTO GOMPERTIZIANO:
AFECTA A LOS PATRONES DE RECRECIMIENTO DE LAS CÉLULAS TUMORALES RESIDUALES
RESISTENCIA FARMACOLÓGICA Y LA VÍA
DEL GEN SUPRESOR TUMORAL P53
CAPACIDAD DE RESISTENCIA TUMORAL
EFECTOS CITOTÓXICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLASICA
SECUNDARIA A: PÉRDIDA DE REGULACIÓN SOBRE LOS GENES
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
RASGO MÁS DESTACABLE TANTO DE LA RADIOTERAPIA COMO DE LA QUIMIOTERAPIA:
TEJIDO NORMAL NUNCA DESARROLLA RESISTENCIA
TRATAMIENTO EN TUMORES SENSIBLES
EFECTOS TÓXICOS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS SUPERIORES EN CÉLULAS NEOPLÁSICAS
QUE EN LOS TEJIDOS CORPORALES MÁS SENSIBLES: SISTEMA HEMATOPOYÉTICO Y EL TRACTO GI.
AQUELLLAS DOSIS CAPACES DE ERRADICAR ALGUNOS TUMORES SENSIBLES
NO TENDRÁN EFECTO ABLATIVO SOBRE LA MÉDULA ÓSEA
NI DESTRUIRÁ LA CAPACIDAD DE REGENERACIÓN DE LA MUCOSA GI
ÍNDICE TERAPÉUTICO
MECANISMOS CELULARES QUE PERMITEN SU RENOVACIÓN TRAS EXPONERESE A AGENTES ANTINEOPLÁSICOS:
DETECTAR SU ADN DAÑADO Y REPARARLO
DESTRUIR AQUELLAS CÉLULAS CON LESIONES IRREPARABLES EN SU ADN
EVITANDO SU PREGRESIÓN EN EL CICLO CELULAR
EVITANDO REPRODUCCIÓN DE SU ADN DAÑADO
LAS CÉLULAS NORMALES PUEDEN RECUPERARSE CASI SIEMPRE DE LA EXPOSICIÓN A AGENTES ANTICANCEROSOS QUE DAÑAN EL DNA
EXCEPTO A DOSIS MUY ALTAS
EMPLEADAS EN LOS PROGRAMAS DE TRANSPLANTE
DESTRUCCIÓN DE LAS CÉLULAS EXPUESTAS MEDIANTE NECROSIS DIRECTA
GEN P53 DETIENE EL CICLO CELULAR ENLA FASE G1
MEDIA LA ACTIVACIÓN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA: APOPTOSIS DE LA CÉLULA CUYO DNA HA SIDO DAÑADO
APOPTOSIS OCURRE: CUANDO LA CÉLULA INTENTA LA SÍNTESIS DEL DNA TRAS LA EXPOSICIÓN DE DICHA CÉLULA NORMAL A
RADIACIÓN O QUIMIOTERAPIA
INDUCCIÓN DE LA APOPTOSIS:
SEGÚN EL GRADO DE DAÑO EN EL DNA FASE DEL CICLO CELULAR EN EL CUÁL LA LESIÓN DEL DNA
OCURRE MUTACIONESEN EL APARATO REGULADOR DEL CICLO CELULAR EXISTENCIA EN ALGUNAS CÉLULAS DE MECANISMOS PARA LA
APOPTOSIS COMO PARTE DE SU DESARROLLO NORMAL
MUTACIÓN PUNTUAL EN LA PROTEÍNA P53
EVITA APOPTOSIS MEDIADA POR EL DAÑO AL DNA EN LA FASE DE SÍNTESIS
DEL DNA DEL CICLO CELULAR
RESISTENCIA A QUIMIOTERAPIA EN TUMORES
SÓLIDOS
• PERDIDA FUNCIONAL EN 2 FORMAS:
• DIRECTA• INDIRECTAMENTE
INHIBICIÓN DE UNA P53 NORMAL POR UNA P53
MUTANTE :INHIBICIÓN
TRANSDOMINANTE NEGATIVA
LA INACTIVACIÓN FUNCIONAL DE LA P53 TAMBIÉN PUEDE OCURRIR POR LA MODIFICACIÓN POSTTRALACIONAL DE DICHA PROTEÍNA
LMA
SU UNIÓN A MDM – 2 REDUCE LOS NIVELES DE P53 FUNCIONAL DENTRO DE LA CÉLULA
DOSIS DE TRATAMIENTO ALTOS: MUERTE CELULAR NO APOPTÓTICA NECROSIS CELULAR DEBIDA A DAÑO AL DNA
DOSIS DE TRATAMIENTO INTERMEDIOS: MUERTE CELULAR APOPTÓTICAS DEPENDIENTES O NO DE P53
P53 FUNCIONAL NIVEL DE SUS
INHIBIDORES BAJOS CÉLULA ESCAPA A LA
INTERRUPCIÓN DE LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR QUE OCURRE TRAS EL DAÑO AL DNA
APOPTOSIS DEPENDIENTE DE
P53
ALTERACIONES EN EL ALTERACIONES EN EL GEN P53:GEN P53:
MUTACIONES PUNTUALES
INACTIVACIÓN POSTTRASLACIONAL DE LA P53
UNIÓN DE LA P53 A MOLÉCULAS QUE LA INACTIVAN: MDM
O QUE INTENSIFICAN SU DEGRADACIÓN: PROTEINA E6 DEL VPH
NO OCURRIRÁ APOPTOSIS TRAS EL
DAÑO AL DNA
INACTIVACIÓN FUNCIONAL DE LA P53 HACE POSIBLE:
ACUMULACIÓN DE MUTACIONES EN EL GENOMA
PROGRESIÓN A CÁNCER
“CÉLULAS CANCEROSAS CON P53 FUNCIONANTE SON MÁS SENSIBLES A LA QUIMIOTERAPIA QUE LAS CÉLULAS
NORMALES”:
GEN RAS MUTADO
APOPTOSIS RELACIONADA CON P53 (ACTIVADOS POR EL DAÑO AL DNA) PERMANECEN INTACTOS
CÉLULAS TUMORALES DESTRUIDAS CON LA QUIMIOTERAPIA, MIENTAS LAS CÉLULAS NORMALES SOBREVIVEN
MUTACIONES EN P53: PEOR PRONÓSTICO (LINFOMA)
¿CÓMO PUEDE INCREMENTARSE LA RESISTENCIA A DROGAS, ADEMÁS DEL FRACASO DE LA INDUCCIÓN DE APOPTOSIS?
GENES SUJETOS A LA INDUCCIÓN POR P53
PROTEÍNA P21 (WAF – 1 Y CIP – 1)
INHIBICIÓN DE KINASAS DEPENDIENTES DE
CICLINA
INHIBICIÓN DE LA
SÍNTESIS DEL DNA
FORMAR COMPLEJO CON
PCNA
INHIBICIÓN DE CDK
LA ACTIVACIÓN DEL CICLO CELULAR PROMUEVE Y FAVORECE LA INCORPORACIÓN DE LA CÉLULA A LA FASE S
CUANDO LA P53 NORMAL ES ACTIVADA DESPUÉS DE UN DAÑO AL DNA:
LOS NIVELES DE P21, P27, MDM – 2, GADD 45 SE HACEN MUY ALTOS
EFECTO INHIBITORIO EN LA FORMACIÓN DE CDK
SÍNTESIS DEL DNA INHIBIDA
PERDIDA DE LA VÍA P53:
IMPORTANTE MECANISMO DE RESISTENCIA A DROGAS
SECUNDARIA A: SOBREPRODUCCIÓN DE PRODUCTOS GENÉTICOS RESPONSABLES DE LA ENTRADA EN FASE S Y EL RÁPIDO CRECIMIENTO CELULAR
PRODUCTOS GÉNICOS
(RESISTENCIA)
• METOTREXATE• 2 – CLORODEOXIADENOSINA• HIDROXIUREA• FLUDARABINA• ARABINÓSIDO DE CITOSINA• 5 – FLUOURACILO
FACTOR QUE LIMITA LA CAPACIDAD DE CURACION
DISMINUCION DE TASA DE CURACION SIN REDUCCION EN LA TASA DE REMISION COMPLETA
AUMENTO= 10 VECES MUERTE CELULAR
DATOS UTILES: CONSECUENCIAS DE LAS REDUCCIONES DE DOSIS Y
LOS RETRASOS NECESARIOS EN EL TRATAMIENTO QUE SUCEDEN EN LA PRACTICA REAL.
• INTENSIDAD DE DOSIS.– CANTIDAD DE DROGA ADMINISTRADA
POR UNIDAD DE TIEMPO (MG/M2/SEM)
CELULAS NORMALES RELACION DOSIS-RESPUESTA = TOXICIDAD
CELULAS NEOPLASICAS
INDICE TERAPEUTICO
TOXICIDAD LIMITANTE DE DOSIS MAXIMA DOSIS TOLERADA
RELACION DOSIS-RESPUESTA LINEAL
DISMINUCION DOSIS = DISMINUCION CAPACIDAD CURATIVA
AUMENTO INTENSIDAD DE DOSIS, FORMA UTIL DE MEJORAR LOS EFECTOS.
DOSIS UMBRAL DE RESPUESTA: DOSIS MÍNIMA EFECTIVA QUE PRODUCE UNA
RESPUESTA DEL TIPO TODO O NADA.
AGENTES ALQUILANTES MIELOSUPRESION
• INTENSIDAD DE DOSIS RELATIVA.– CANTIDAD DE FARMACO ADMINISTRADA POR
UNIDAD DE TIEMPO CON RELACION A UN FARMACO SIMPLE ESTANDAR ELEGIDO ARBITRARIAMENTE O PARA REGIMENES COMBINADOS, LA FRACCION DECIMAL DE LA PROPORCION ENTRE LA INTENSIDAD DE DOSIS MEDIA DE TODOS LOS FARMACOS DEL REGIMEN ANALIZADO COMPARADO CON EL REGIMEN ESTANDAR.
IDENTIFICAR EL FARMACO MAS EFECTIVO EN UNA COMBINACION Y SU IMPORTANCIA.
EVITAR AJUSTES QUE ALTEREN RADICALMENTE LA EFICACIA DE UN PROGRAMA.
SON NECESARIOS LOS DATOS SOBRE LA DOSIS TOTAL DE CADA FARMACO USADO Y DE LAS DOSIS ACUMULADAS DE CADA FARMACO.
SE HA DEMOSTRADO UNA RELACION POSITIVA ENTRE LA INTENSIDAD DE DOSIS Y LA TASA DE RESPUESTA EN CANCERES AVANZADOS DE OVARIO, MAMA, PULMON Y COLON, ASI COMO EN LINFOMAS.
SUMACION DE INTESIDAD DE DOSIS
INFLUENCIA DE MULTIPLES FARMACOS EFECTIVOS EN EL RESULTADO EN CIERTOS TUMORES QUE RESPONDEN AL TRATAMIENTO.
VIAS DE ADMINISTRACION VÍA ORAL COMO VÍA DE ELECCIÓN.
SIEMPRE QUE SEA POSIBLE, DE UTILIDAD HASTA LAS ÚLTIMAS HORAS DE VIDA PARA MÁS DEL 85% DE LOS ENFERMOS.
VÍA ENDOVENOSA.
VÍAS ALTERNATIVAS DE ELECCIÓN: SUBLINGUAL(10-20%), SUBCUTÁNEA(40-70%), RECTAL(10-30%) Y OTRAS (INHALATORIA, TRANSDÉRMICA, VAGINAL)
VÍA INTRAMUSCULAR. EXCEPCIONAL Y RESTRINGIDA POR YATRÓGENA Y DOLOROSA.
VÍA ESPINAL Y OTROS MÉTODOS INVASIVOS.
INDICE DE KARNOFSKY: DISEÑADO PARA CUANTIFICAR EL DESEMPEÑO DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD MALIGNA VA DE 0 A 100.
ECOG (EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP) ES UNA FORMA PRÁCTICA DE MEDIR LA CALIDAD DE VIDA DE UN PACIENTE EXCLUSIVAMENTE CON CÁNCER U ONCOLÓGICO
ECOG 0: SE ENCUENTRA TOTALMENTE ASINTOMÁTICO Y ES CAPAZ DE REALIZAR UN TRABAJO Y ACTIVIDADES NORMALES DE LA VIDA DIARIA.
ECOG 1: PRESENTA SÍNTOMAS QUE LE IMPIDEN REALIZAR TRABAJOS ARDUOS, AUNQUE SE DESEMPEÑA NORMALMENTE EN SUS ACTIVIDADES COTIDIANAS Y EN TRABAJOS LIGEROS.
LA PRINCIPAL FUNCIÓN DE ESTA ESCALA ES LA DE OBJETIVAR LA CALIDAD DE VIDA DEL PACIENTE
ECOG 2: NO ES CAPAZ DE DESEMPEÑAR NINGÚN TRABAJO, SE ENCUENTRA CON SÍNTOMAS QUE LE OBLIGAN A PERMANECER EN LA CAMA DURANTE VARIAS HORAS AL DÍA, ADEMÁS DE LAS DE LA NOCHE.
ECOG 3: EL PACIENTE NECESITA ESTAR ENCAMADO MÁS DE LA MITAD DEL DÍA POR LA PRESENCIA DE SÍNTOMAS. NECESITA AYUDA PARA LA MAYORÍA DE LAS ACTIVIDADES.
ECOG 4: PERMANECE ENCAMADO EL 100% DEL DÍA Y NECESITA AYUDA PARA TODAS LAS ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA.
ECOG 5: ESTÁ MORIBUNDO O MORIRÁ EN HORAS
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