QUINOLONAS Dr. Alejandro Mora Mora Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de...

QUINOLONAS

Dr. Alejandro Mora Mora

Universidad de Costa RicaFacultad de Farmacia

Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia

Farmacología III

Cita histórica

Finales de los 60

“Ya es hora de cerrar el capítulo de las enfermedades infecciosas y declarar la

victora sobre la pestilencia”

General William H. Stewart

Desarrollo de antibacterianos

Acciones globales

Desarrollo

Acído nalidíxico

CiprofloxacinaNorfloxacina Ofloxacina

Desarrollo

8 – metoxi - fluoroquinolonas

Moxifloxacino

Generation Generic name Brand name (manufacturer)

Year of FDA approval

First Nalidixic acid NegGram (Sanofi)

Second NorfloxacinCiprofloxacinOfloxacinEnoxacinLomefloxacin

Zoroxin (MSD)Ciproxina (Bayer)Floxstat (Janssen) Penetrex (Aventis)Maxaquin (Searle)

19861987199019911992

Third LevofloxacinSparfloxacinGatifloxacin

Elequine (Janssen)Zagam (Aventis) Tequin (BMS)

199619961999

Fourth TrovafloxacinMoxifloxacin

Trovan (Pfizer)Avelox (Bayer)

19971999

FQ disponibles

Quinolonas en estudio

AbortadoDisponible

Quinolonas en estudio

Sitafloxacina: sin nueva investigación. Clinafloxacina: realizó estudios fase III pero

nunca ha sido sometida a aprobación

DNA Girasa

Topoisomerasa IV

Mecanismo de acción

Evitan la duplicación, transcripción y reparación del DNA bacteriano, por inhibición de la topoisomerasa II (DNA Girasa) y la topoisomerasa IV

Efecto bactericida Mecanismo dual

Mecanismo de acción

DNA Girasas

Girasa Topoisomerasa IV

* Only moxifloxacin and trovafloxacin produce nefable anaerobic activity

Drug

Gram-positive

Gram-negative

Anaerobic* Pseudomona species

Atypical STD organisms

Ofloxacin +

+++ 0 ++ +++ +++

Ciprofloxacin +

++++ 0 ++++ ++ ++

Levofloxacin ++

+++ + ++ +++ +++

Pathogen

Gatifloxacin ++

+++ + ++ +++ +++

Moxifloxacin ++

+++ ++ ++ +++ +++

Trovafloxacin ++ +++ +++ ++ +++ +++

Espectro de actividad FQ

Drugs Half-Life (h) Oral Bioavailability Peak Serum Concentration

Oral Dose (mg)

Ciprofloxacin

3-4.5 85 3 500

Enoxacin

3-6 90 4 400

Levofloxacin

5-7 95 8 400/750

Lomefloxacin

8 95 3 400

Norfloxacin

3.5-5 80 1.5 400

Ofloxacin

5-7 95 8 400

Pefloxacin

10 90 6 400

Sparfloxacin

Moxifloxacin

16-22 --1 0.7-1.5 400

16 89 4.1 400

Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética Alto volumen de distribución Mayor concentración que en plasma

Riñón = orinaPulmónTejido prostáticoBilisMacrófagosNeutrófilos

Farmacocinética

La mitad de la concentración plasmáticaLCRHuesoÚteroMúsculoFluido prostático

Volumen de distribución

Aminoglucósidos 0.18 L/kg

-lactámicos 0.25 L/kg

Macrólidos 1-2 L/kg

Fluoroquinolonas ~ 2-3 L/kg

Eliminación

RenalNorfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Lomefloxacina Levofloxacina Ajuste de dosis en IR

Eliminación

Extra renal = hepáticaTrovafloxacinoSparfloxacinoGrepafloxacinoAjuste de dosis en IH

Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso

Efectos sobre el SNC

Disminución del umbral convulsivo Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA ¿Potenciado por el uso concomitante de AINES? Más frecuente en mujeres Hiperactividad central, insomnio,

despersonalización.

Cardiotoxicidad

Arritmia de puntas torcidas = Torsade des Pointes

Asociado a:CisaprideTerfenadinaQuinidinaMacrólidosInhibidores de PDE-5

Cardiotoxicidad

Asociado a radical en posición 5 Común con sparfloxacina y grepafloxacina Menos frecuente con levofloxacina

Cardiotoxicidad

Bloqueo de canales de K dependientes de voltaje, mayoritariamente el componente rápido de la corriente

Provoca un aumento del intervalo QT

Efecto sobre intervalo QT

Moxifloxacino: aumento de 8 ms en intervalo QT corregido

Incidencia riesgo-potencial: 0,2 – 0,5% Clínicamente insignificante

What Does a 5 to 10 msec QTc Increase Mean?

FDA concept paper notes importance of magnitude of mean maximal QT/QTc effect:

< 5 msec no TdP 5 - 10 msec no clear risk 10 - 20 msec some concern > 20 msec substantially increased likelihood of being

proarrhythmic

QT is a surrogate. There is good evidence (dofetilide, sotalol, terfenadine) that the size of the effect relates to risk of TdP, but there could be other properties that mitigate or enhance risk.

- Robert Temple, January 2003, Shady Grove Meeting

Recomendaciones

Precaución en aquellos paciente que:Tengan aumento del intervalo QT congénitoSufran bradicardia = mujeresPresenten hipokalemia o hipomagnesemiaEn tx con antiarrítmicos: principalmente Clase IA o

Clase IIIEn tx con otros fármacos que aumenten el intervalo

QT

Fototoxicidad

Producción de especies tóxicas de oxígeno al contacto con rayos UV. Formación de

un grupo halogenado

Ventaja para las 8-metoxi-fluoroquinolonas

NH

H H3C

O

N

O

O

OHF

NH

*HCINH

H H3C

O

N

O

O

OHF

NH

*HCI

Sustituyente en el carbono 8

Fototoxicidad

Condrotoxicidad

Efecto quelante de magnesio Contraindicadas en menores de 18 años y

embarazadas Ciprofloxacina aprovada por la FDA para

paciente pediátrico con fibrosis quística, infecciones de vías urinarias recurrentes (>3) y otitis por P. aeruginosa

Profilaxis de antrax

EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN “BLACK BOX WARNING” PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES

Hepatotoxicidad

Trovafloxacina retirada del mercado por causar hepatitis fulminante

Se puede presentar elevación de las transaminasas con otras quinolonas

Moxifloxacino modificó su información para prescribir a inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de hepatotoxicidad

Hipoglicemias

Relacionado a gatifloxacino y actualmente a levofloxacino

Retiro por parte de la FDA Pacientes no responden a tratamiento con suero

glucosado

En piel y tejidos blandos

Reacciones ampulosas severas. Síndrome de Stevens – Johnsson. Entes rectores de salud están exigiendo

nuevos estudios de seguridad.

Nueva aprobación en Europa

Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado en toda Europa en la indicación de NAC (mutuo reconocimiento)

Precauciones

Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides. debido a la posibilidad de tendinitis.

Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas al ser tratados

con quinolonas. Pacientes con síndromes convulsivos. Posibilidad de colitis pseudomembranosa. Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o

administración concomitante de fármacos que aumenten el intervalo QT o antiarrítmicos clase Ia y III.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a quinolonas. Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de patologías

tendinosas. Pacientes con función hepática alterada o en

hemodiálisis. debido a la carencia de estudios clínicos.

Indicaciones

Prostatitis (4 sem) Cistitis

Simple: 3 díasComplicada: 7-14

días Pielonefritis

7-14 días

Agentes causalesEscherichia coliStaphylococcus

saprophyticusKlebsiella sp.Proteus sp.

Infecciones de VU simples o complicadas

Indicaciones

EABC NAC Neumonía

nosocomial Sinusitis OMA

Agentes causalesH. influenzaeM. catarrhalisSt. pneumonie

Patologías Respiratorias

Indicaciones

Infecciones del TGIDiarreaDiarrea del viajeroFiebre tifoideaCólera: CIP 1g

Agentes causales Salmonella Shigella E. coli Campylobacter V. cholerae

Sanford Guide 2009 reporta alta falla terapéutica

Indicaciones

Infecciones osteoarticularesOsteomielitis crónica por Gram (-)Mínimo un mes de tratamiento

Infecciones ginecológicas Anexistis Endometritis Salpingitis EPI

Indicaciones

Infecciones de piel y tejidos blandos

Infecciones no complicadas

Infecciones complicadasInfecciones intra abdominales

Moxifloxacino como monoterapia

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis

YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections

YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea

YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease

YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis

YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea

YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis

YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI

TrovaTrovaMoxiMoxiGatiGatiSparSparLevoLevoCiproCiproOfloOfloClinical indicationsClinical indications

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute exacerbations of Acute exacerbations of chronic bronchitischronic bronchitis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesAcute sinusitisAcute sinusitis

YesYesIntraabdominal and pelvic Intraabdominal and pelvic infectionsinfections

YesYesInfectious diarrheaInfectious diarrhea

YesYesPelvic Inflammatory diseasePelvic Inflammatory disease

YesYesYesYesNongonococcal urethritis and Nongonococcal urethritis and cervicitiscervicitis

YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated urethral, Uncomplicated urethral, cervical, and rectal cervical, and rectal gonorrheagonorrhea

YesYesYesYesYesYesProstatitisProstatitis

YesYesYesYesYesYesYesYesComoplicated UTI and Comoplicated UTI and pyelonephiritispyelonephiritis

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated UTIUncomplicated UTI


FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy

Yes

YesYes

Yes

Yes

Yes

FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy

YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint

YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia


YesYesYesYesYesYesYesYesUncomplicated skin and soft Uncomplicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesGramGram--negative infection of negative infection of bone or jointbone or joint

YesYesComplicated skin and soft Complicated skin and soft tissue infectiontissue infection

YesYesNosocomial pneumoniaNosocomial pneumonia

YesYesYesYesYesYesYesYesYesYesCommunityCommunity--aquired aquired pneumoniapneumonia


Yes

Yes

Yes

Sanford Guide 2009

Presenta mayor cantidad de usos “off label” para fluoroquinolonas que en ediciones anteriores

Selección apropiada de antibióticos

Schentag J, Gilliland K, Paladino J, What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories, Pharm Theor, CID 2001:32 (Suppl I), S39-S46

Clasificación de antibióticos

Concentración dependientessu efecto depende principalmente de la

concentración máxima alcanzada por el fármaco descrito por la relación Cmax/CIM

Tiempo dependientessu eficacia depende principalmente del tiempo de

exposición de la bacteria ante el fármaco descrito por el % del día en que C es superior al CIM

Indicadores de susceptibilidad bacteriana

Concentración inhibitoria mínima 90 = CIM90

Relación Cmax / CIM90

Tiempo sobre CIM90

Area bajo la curva inhibitoria = ABCI ABCI = ABC / CIM90

Valores recomendados

Cmax / CIM90: 8 SIT ABCI: 125 SIT (serum inhibitory titer) El motivo:

valores inferiores han sido asociados a desarrollo de resistencia

Valores Recomendados

Valor Cmax / CIM90

< 3 Selección de resistencia durante la terapia

8 a 10 Eficacia microbiológica

> 25 Máxima tasa de muerte bacteriológica

Area bajo la curva inhibitoria

Es la nueva medida farmacológica que integra ambos tipos de principios

Es aplicable a todos las familias de antibióticos y nos permite comparar directamente entre ellos y saber cuál es el mejor en cada situación!


Es la parte del área bajo la curva tiempo-concentración en que la concentración del medicamento es superior a la concentración inhibitoria mínima de un antibiótico específico frente a una bacteria

¿Qué valores afectan el ABCI?

Valor de CIM90

Vida media de antibiótico Dosis del antibiótico

Si se incrementa la dosis aumenta el ABCI

Indices PK / PD

Frente a S. pneumoniae

30227Moxifloxacino 400 mg

14017Gatifloxacina 400 mg

24 a 483 a 6Levofloxacina 500 mg

653Sparfloxacina 200 mg

AUICCmax/MIC

Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra S. pneumoniae

Dosis CMAX AUC MIC90 CMAX/MIC90 AUICmg mg/L mg.h/L mg/L

Moxifloxacino 400 4.5 48 0.12-0.25 18-37.5 192-400

Gatifloxacina 400 3.8 33.5 0.5 8 67

Trovafloxacina 200 3.1 34.4 0.12-0.25 12.4-26 138-287

Levofloxacina 500 5.7 47-5 1-2 3-6 24-48

Grepafloxacina 400 1.4 11 0.25 5.6 44

debería debería

ser >8 ser >125

CONCENTRACIÓN PREVENTIVA DE MUTANTES

Concentración Preventiva de Mutantes

MPC es la MIC del mutante de primer paso menos

susceptible de una población bacteriana heterogénea

es la concentración de antibiótico más baja que previene (o bloquea) la aparición de mutantes resistentes

Ventana de Selección de Mutantes

Es un rango de concentraciones de antibiótico comprendido entre los siguientes límites: límite inferior: la concentración mínima que

bloquea el crecimiento de cepas sensibles (CIM) límite superior: la CIM del mutante de primer

paso menos susceptible (la MPC)

Ventana de Selección de Mutantes

Ejemplo práctico

MUCHAS GRACIAS!

Profesionales en farmacia: los expertos en medicamentos

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