RADIOTERAPIA PARA LOCOREGIONALLY AVANZADO DE CABEZA Y CUELLO : LOS DATOS DE SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS DE UN ENSAYO ALEATORIZADO DE FASE 3 , Y LA RELACIÓN ENTRE LA ERUPCIÓN Y LA SUPERVIVENCIA

RESUMEN

Resultados anteriores de nuestro ensayo aleatorizado de fase 3 mostraron que la adición de Cetuximab a radioterapia primaria aumentó la supervivencia global en pacientes con locoregionally carcinoma avanzado de células escamosas en cabeza y cuello (LASCCHN) a los 3 años. Aquí mostramos los datos de supervivencia a los 5 años, y la investigación de la relación entre el efecto y la supervivencia inducida por cetuximab.

METODOS

Los pacientes con LASCCHN de la orofaringe, hipofaringe, laringe o con enfermedades estimadas fueron asignados al azar en una relación 1: 1 para recibir radioterapia integral en cabeza y cuello durante 6-7 semanas o radioterapia semanales de cetuximab: 400 mg / m2 por dosis iniciales, seguido por siete dosis semanales de 250 mg / m2. La asignación al azar se realizó con una técnica de reducción al mínimo de adaptación para equilibrar las asignaciones a través de los factores de estratificación de Karnofsky, T, estadio, N, y el fraccionamiento de radiación. El test fue a ciegas. La variable principal fue el control locorregional, con un criterio de valoración secundario de supervivencia. Tras las conversaciones con la administración US Food and Drug, la base de datos fue bloqueada, a excepción de las consultas a los sitios sobre la supervivencia global, antes de que nuestro previo informe en 2006, por lo que una revisión independiente se podía hacer. El análisis se hizo sobre una base de intención de tratamiento. Tras la finalización del tratamiento, los pacientes se

sometieron a un examen físico y a imágenes radiográficas cada 4 meses durante 2 años y luego cada 6 meses. El juicio se ha registrado en www.ClinicalTrials.gov, número NCT00004227.

HALLAZGOS Los pacientes fueron asignados al azar para recibir radioterapia

con (n = 211) o sin (n = 213) cetuximab y todos los pacientes fueron seguidos por la supervivencia. Actualizado la mediana de supervivencia global en los pacientes tratados con cetuximab y radioterapia fue de 49.0 meses (IC del 95%: 32 • 8-69 • 5) versus 29 • 3 meses (20 • 6-41 • 4) en el grupo de solo radioterapia (peligro ratio [HR] 0 • 73; IC del 95%: 0 • 56-0 • 95; p = 0 • 018). 5 años en promeio de supervivencia fue de 45 • 6% en el grupo de cetuximab-más-radioterapia y 36 • 4% en el grupo de radioterapia . Además, para los pacientes tratados con cetuximab, la supervivencia global mejoró significativamente en los que experimentaron una erupción acneiforme de grado al menos 2 gravedad en comparación con los pacientes sin erupción o sarpullido grado 1 (HR 0 • 49, 0 • 34-0 • 72 ; p = 0 • 002).

INTERPRETACIÓN

Para los pacientes con LASCCHN, cetuximab más radioterapia mejora significativamente la supervivencia global a los 5 años, en comparación con unicamente radioterapia, cetuximab confirmando la radioterapia como una importante opción de tratamiento en este grupo de pacientes. Los pacientes tratados con cetuximab con erupción inducida cetuximab-prominentes (grado 2 o superior) tienen mejor supervivencia que los pacientes con ninguna o grado 1 erupción.

INTRODUCCION

Células cancerosas, escamosas de cabeza y cuello con avanzadaslesiones primarias, con o sin metástasis en ganglios linfáticos regionales, son difíciles de tratar con eficacia, mientras que se mantienen sanas las función de las estructuras vitales.La resección quirúrgica extensa del tumor primario y tumores regionales cervicales linfáticos, solían ser el estándar de cuidadoen los EE.UU. Recientemente las estrategias que utilizan solo la radiación o radio- quimioterapia; se han convertido en una opción de tratamiento para estos pacientes, y han sido el foco de mucha investigación,

La investigación clínica sistemática de la preservación del organo por radioterapia y quimioradioterapia recomienda que estos regimeintos podrían tener buenos resultados en la supervivencia en los pacientes tan buena como la de resección quirúrgica para pacientes con cáncer de células escamosas locoregionalizadas ( LAS CCHN), es así que la reciacion se convirtió en pieza clave en el tratamiento de pacientes con LASCCHN, por la década de 1990, la adición de quimioterapia aradioterapia también ha sido ampliamente investigada.Un reciente meta-análisis de 87 ensayos aleatorios que comparados con o sin quimioterapia se encontró que la adición de la quimioterapiaal tratamiento locorregional se asoció con una absoluta ventaja de supervivencia de 5.4% a los 5 años. Sin embargo, la quimiorradioterapia se asocia con aumento de la toxicidad en comparación con únicamente tratamiento de radioterapia. Añadiendo complejidad de las decisiones de tratamiento, la alteración fraccionada de radioterapia se ha demostrado que se asocia con una ventaja de supervivencia en comparación con una vez al día de radioterapia, pero ¿puede ser difícil para la aplicación con la quimioterapia?

Por lo tanto, un enfoque racional al uso óptimo de la radioterapia fraccionada alternanda sin quimiorradioterapia se justifica. Reducir la toxicidad es un objetivo importante en el desarrollo de nuevosenfoques de tratamiento para los pacientes con LASCCI-IN. Los altos niveles del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se han visto en aproximadamente el 90% de células escamosas de los cánceres de cabeza y cuello, han demostrado que se correlaciona con un peor resultado clínico; disminución de la respuesta a la radioterapia, y el aumento de locomoción recurrente después de la radioterapia. Los estudios preclínicos en cáncer de células escamosas humanasde la cabeza y cuello han demostrado que la inhibiciónde los resultados de EGFR resultan en la radiosensitisation. Cetuximab es un IgG1 anticuerpo monoclonal que se dirige exclusivamente a EGFR con alta afinidad, e inhibe ligando endógenovinculante, bloqueando de este modo la dimerización del receptor, tirosina fosforilación quinasa, y la transducción de señales. Cetuximab se probó para la inhibición del crecimiento a través dediversas líneas celulares de carcinoma en células escamosas, y la exposición al cetuximab antes o después de la radiación aumenta la radiosensibilidad de dichas células.

Además, estudios in-vitro y estudios in- vivo han demostrado que existe una sinergia entre cetuximab y radioterapia, con la combinación resultante en una mayor reducción de proliferación celular que en cualquier tratamiento solo.

EN 1998 basados en estudios preclínicos, diseñamos un ensayo aleatorio para evaluar el valor de la adición de cetuximab a la radioterapia en el tratamiento de los pacientes con LASCCHN. El empalme se completó en marzo de 2002, y, en comparación con la radioterapia sola, la adición de cetuximab ha demostrado ser asociada con un 13% de mejora absoluta en el control locorregional a los 3 años (34% vs 47%) y una mejora absoluta de 10% en la supervivenciaa los 3 años (45% vs 55%). Los resultados publicados anteriormentede todos los puntos finales de los ensayos se informaron después de bloquear la base de datos de la entrada adicional. Después de que el conjunto de datos fue bloqueado, se llevó a cabo y a fondo una revisión independiente. Esta decisión se tomó sobre la base de las discusiones con los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA). Se les pidió a los sitios de tratamiento que proporcionaran sólo información general respecto a la supervivencia tras el inicio de la revisión. Aquí mostramos una actualización de la supervivencia, y nuestro objetivo es utilizar estos datos actualizados para los análisis de subgrupos de pacientes y características de tumores.

Los datos de varios estudios a través de múltiples tipos de cáncer (incluyendo recurrentes metastásis de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y el cáncer de páncreas) sugieren una correlación entrela supervivencia global y la presencia y / o la intensidad de inducción al CetuximabPor lo tanto, también evaluamos la importancia de la erupción inducida cetuximab en el contexto de estos datos actualizados de supervivencia.

MÉTODOS

PACIENTES

Como se ha descrito anteriormente en detalle, tras la aprobacióndel protocolo por la junta de revisión institucional de cada institución, los pacientes que participan en estadio III o IV no metastásico, cáncer medible de la orofaringe, hipofaringe, laringe fueron asignados al azar a cualquiera, la radioterapia sola o radioterapia con cetuximab. Sólo aquellos pacientes considerados para ser médicamente aptos para radioterapia definitiva, y que tenían KPS de al menos 60 con normalidad hematopoyética, hepática y renal fueron elegibles para la inclusión. Los investigadores no fueron instruidos para seleccionarlos pacientes sobre la base de características distintas de los criterios de elegibilidad establecidos.

procedimientosLa radioterapia consistió en uno de los tres siguientes regímenes: " una vez al día radioterapia aplicada a 2 Gy por día a una dosis total de 70 Gy a la enfermedad neta; radioterapia dos veces diarias entrega como 1 · 2 Gy en dos fracciones separadas para cada día (en intervalos de 26 h) a una dosis total de 72 -0-76 -8 Gy; y una instantánea entrega de radioterapia entrego cerca de 1-8 Gy por día para 30 fracciones, con una segunda fracción de I · 5 Gy entregada por más de 6 horas después de la primera fracción durante los últimos 12 días de tratamiento para una dosis total de 72 Gy.

Se pidió que los regímenes de radiación fueran entregados entre 50-54 Gy a las zonas nodales no involucradas del cuello, yGanglios gravemente afectados en el cuello podrían recibir una reducid dosis de 60 Gy; si los investigadores planifican una disección de cuello después de la radioterapia. Para los pacientes que recibieron inmediatamente cetuximab con radioterapia, se entregó una dosis inicial de carga de 400 mg / m2 por más de 120 min, 1 semana antes del inicio de la radioterapia. Estos pacientes luego recibieron siete infusiones semanales de 250 mg / m2 de cetuximab durante la radioterapia. Los detalles de laS infusiones y el aseguramiento de la calidad de la radioterapia han sido delineados anteriormente.

Los pacientes fueron evaluados a intervalos regulares después de lafinalización de la radioterapia. Las evaluaciones de seguimiento empezó 4 semanas después de la finalización de la radioterapia e incluidos en la historia, el examen físico y CT de la cabeza y el cuello. A las 8 semanas continuadas de evaluación, se realizaron exámenes de seguimiento cada 4 meses durante 2 años y cada 6 meses.Las visitas frecuentes fueron a discreción del investigador. Se pidieron a los centros de tratamiento proporcionar sólo información de sobrevivencia después de los datos ya bloqueados, antes de este tiempo, los pacientes fueron evaluados para reaparición y toxicidades por la Radioterapia