AO DE LA DIVERSIFICACIN PRODUCTIVA Y DEL FORTALECIMIENTO DE LA EDUCACINUNIVERSIDAD NACIONAL DEL CENTRO DEL PER

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS (RAM)

DEDICATORIAEste trabajo dedicado a Dios, a mis padres y a mis docentes con mucho respeto y agradecimiento de corazn.A las licenciadas por su paciencia y por ser guas en nuestra formacin profesional

UNIVERSIDAD NACIONALDEL CENTRODEL PER"AO DE LA DIVERSIFICACIN PRODUCTIVA Y DEL FORTALECIMIENTO DE LA EDUCACIN

COORDINADORA DE LA ESTRATEGIA:LIC. TANIA MUCHA MEZA

INTERNA: LOROA TAIPE Estefani

HUANCAYO PER2015

La mayor enfermedad hoy da no es la lepra ni la tuberculosis sino ms bien el sentirse no querido, no cuidado y abandonado por todos. El mayor mal es la falta de amor y caridad, la terrible indiferencia hacia nuestro vecino que vive al lado de la calle, asaltado por la explotacin, corrupcin, pobreza y enfermedad.

Madre Teresa De Calcuta

INDICE

Caratula1

Dedicatoria2

Epgrafe4

ndice5

Introduccin6

CAPITULO I: Generalidades7

Definiciones Generales7

CAPITULO II: Descripcin de RAMs Especificas14

RAMs Hepticas14

RAMs Drmicas22

RAMs Gastrointestinales34

Ototoxicidad37

RAMs Nefrolgicas y del Medio Interno41

RAMs Psiquitricas44

RAMs Neurolgicas49

RAMs Musculo esqueltico56

Recomendaciones59

Causas de las RAMs60

Conclusiones61

Bibliografa62

INTRODUCCIONEl tratamiento empleado para la Tuberculosis est compuesto por cuatro tipos de medicamentos: Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol, los cuales deben ser administrados por un periodo de tiempo prolongado, en dos fases: La primera por un periodo de 8 semanas en donde se reciben mnimo 50 dosis y la segunda fase por un periodo de 18 semanas en donde se reciben mnimo 32 dosis. Todos los medicamentos son administrados de manera ambulatoria pero supervisada. Razn por la cual ha este tipo de terapia se le llama Esquema acortado supervisado. Solo algunos casos especiales ameritan hospitalizacin como parte del tratamiento. Este tipo de terapia administrada de manera adecuada alcanza curaciones superiores al 97%.Estos frmacos antituberculosos pueden producir con frecuencia efectos secundarios en ocasiones potencialmente graves, que es necesario conocer antes de instaurar un tratamiento, y monitorizar durante el mismo. El paciente debe de estar informado sobre su posible presentacin y el manejo adecuado de los mismos para as lograr el objetivo, que debe ser siempre el de completar las dos fases de tratamiento. La importancia de cada medicamento en el esquema, as como los posibles efectos secundarios y la frmacotoxicidad. Los pacientes deben estar mentalmente preparados para la incomodidad y para el largo camino que les espera. Ayudar a los pacientes a comprender que sta puede ser la ltima oportunidad de curarse y que tratamientos futuros podran ser an ms txicos y menos efectivos. No obstante, no se debe prescindir del uso de medicamentos por temor a una reaccin. La presencia de efectos secundarios conlleva morbilidad, incluso riesgo de mortalidad en la hepatitis toxica por frmacos, incremento de los costos del tratamiento, y puede ser la causa ms importante de abandono teraputico.La presencia de efectos adversos y las interacciones con otros frmacos es frecuente, pero un manejo adecuado de los mismos puede permitir lograr el objetivo, que debe prevalecer siempre.

CAPITULO IGENERALIDADES1. DEFINICIONES GENERALES Reaccin adversa a drogas: es aquella respuesta nociva, no deseada ni intencionada, de un paciente a un frmaco adecuadamente administrado, a dosis normalmente usadas para el tratamiento, diagnstico o profilaxis de una enfermedad. La relacin causal entre la droga y el cuadro es al menos razonablemente posible. Evento adverso a drogas: cualquier suceso mdico que puede presentarse durante el tratamiento de un medicamento. Incluye a las reacciones adversas durante el uso normal de los medicamentos y cualquier dao secundario a error en la medicacin tanto por accin como por omisin. Evento adverso: ocurrencias que no necesariamente estn relacionadas con la droga en forma causal. No es sinnimo del anterior. Efecto colateral: respuesta teraputica, no esperada y no nociva, frente a dosis normalmente usadas de un frmaco. Tiene relacin con las propiedades farmacolgicas de la droga. Evento adverso serio o severo: cualquier evento que es fatal, pone en riesgo la vida, produce discapacidad permanente o significativa, requiere o prolonga la hospitalizacin, causa anomalas congnitas o requiere intervencin para prevenir deterioro o dao permanente . RAM: reaccin adversa a los frmacos antituberculosos. En una pequea proporcin de casos pueden ser graves e incluso mortales, obligando segn sea el caso, a una suspensin temporal o definitiva de uno o ms frmacos. Reto de drogas: El reto consiste en reiniciar la medicacin luego de haberse suspendido la totalidad de los medicamentos para tratar de identificar el frmaco causal de la RAM. Antes de iniciar el reto el paciente debe encontrarse recuperado de la RAM inicial. El paciente debe ser hospitalizado para llevar a cabo el reto. Durante el reto debe reinstalarse el medicamento en forma gradual y progresiva. Una vez completado el reto se debe reiniciar el tratamiento con las drogas toleradas por el paciente con las dosis ajustadas segn peso. El esquema de tratamiento no se ajusta necesariamente a ninguno de los esquemas aprobados por el programa, y se consigna en la tarjeta de tratamiento como Esquema modificado por RAM.Es importante recordar que NO se debe hacer reto en las siguientes situaciones: Trombocitopenia Shock Insuficiencia renal aguda Hemlisis, prpura Neuritis ptica retrobulbar Transtornos auditivos y vestibulares Sndrome de Steven-Johnson Dermatitis exfoliativa (Sndrome de Lyell) Agranulositosis

Desensibilizacin: es el procedimiento a travs del cual se consigue que el paciente tolere el frmaco que desencaden la RAM y consiste en la re exposicin repetida y gradual y progresiva al frmaco. Se empieza con dosis mnimas que gradualmente se incrementan segn la tolerancia. Esto puede ser necesario en situaciones extremas, en las que no se cuenta con otras drogas para el tratamiento del paciente y es necesario tratar de rescatar frmacos por medio de la desensibilizacin. Este proceso debe realizarse en un hospital de nivel III de complejidad y con la participacin de un equipo multidisciplinario (neumologa, medicina interna y las diferentes especialidades involucradas).

2. CLASIFICACIN

2.1. Segn su relacin con la dosis de frmacos: Tipo I o dosis dependiente: es el tipo ms comn. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas son proporcionales a las dosis administradas y por tanto puede prevenirse y tratarse mediante un ajuste en la dosis de acuerdo a la necesidad y tolerancia del paciente. La insuficiencia heptica y renal pueden contribuir al desarrollo de toxicidad por fallas en la transformacin o eliminacin del frmaco. Tambin llamadas Reacciones txicas (efectos que ocurrirn en la mayora de pacientes a una dosis determinada).

Tipo II o dosis independiente: son menos comunes y se deben a un incremento en la susceptibilidad del paciente. La reaccin adversa se manifiesta como un cambio cualitativo en la respuesta del paciente a los medicamentos y puede ser causada por una variante farmacocintica o una alergia adquirida. Incluyen:

Reacciones de hipersensibilidad (reacciones inmunolgicas a una droga). 1. Hipersensibilidad tipo I: (anafilctica), mediada por anticuerpos IgE que se fijan a receptores de mastocitos y basfilos, con activacin y desgranulacin de estas clulas. Ejemplos: Asma y reacciones de anafilaxia.1. Hipersensibilidad tipo II: (citotxica), se forman anticuerpos de IgG o IgM contra un antgeno, por lo general localizado en la superficie celular o algn componente de la matriz extracelular, lo que causa la activacin del complemento, responsable de la lisis de la clula o del dao de la matriz extracelular. Ej. Anemias hemolticas autoinmunes. 1. Hipersensibilidad tipo III: se forman complejos inmunes de anticuerpos tipo IgM o IgG con antgenos que no suelen estar fijados a la superficie celular sino que circulan en el compartimiento vascular y eventualmente se depositan en los tejidos en donde la activacin del complemento conduce al reclutamiento de los leucocitos y stos son responsables de la lesin ulterior del tejido. 1. Hipersensibilidad tipo IV: celulares o de hipersensibilidad retardada, no requieren la formacin de un anticuerpo, sino que ocurre una activacin antignica de los linfocitos T, generalmente con ayuda de macrfagos. Los productos de los linfocitos o macrfagos activados conducen a la lesin ulterior de los tejidos. Muchas enfermedades inmunolgicas son mediadas por ms de un tipo de reaccin de hipersensibilidad.

Reacciones idiosincrsicas: Es una reaccin determinada genticamente y aparentemente anormal que algunos pacientes presentan frente a un frmaco, y que para la cual no hay una explicacin determinada. Sin embargo, generalmente se utiliza para designar a las reacciones provocadas por la singular dotacin enzimtica de cada individuo. Un ejemplo de reaccin idiosincrtica es la sensibilidad a los leucotrienos debido a los AINEs.No ocurren en la mayora de pacientes a cualquier dosis alcanzada de la droga y que no involucran los efectos farmacolgicos conocidos de la droga. La mayora de las reacciones idiosincrsicas parecen estar mediadas inmunolgicamente, pero en el presente no existe evidencia completa de que sean exclusivamente mediadas por el sistema inmune innato.

2.2. Segn la severidad de las reacciones adversas: Leves: manifestaciones clnicas poco significativas o de baja intensidad que requieren manejo sintomtico y que no ameritan la suspensin del tratamiento. Moderadas: manifestaciones clnicas importantes que no amenazan en forma inmediata la vida del paciente pero requieren medidas teraputicas y/o suspensin del tratamiento temporal u ocasionalmente definitivo. RAFA LEVERAFA MODERADARAFA GRAVE

No suspender los frmacosNuseas Cefalea Dolor abdominal Malestar general Mareos Anorexia Insomnio Dolor en sitio de inyeccin

Se puede o no suspender los frmacos Erupcin mculo y/o papular Vmitos Prurito Gastritis Euforia Cambios de conducta Sndrome gripal Artralgias Hipoacusia Transtornos vestibulares UrticariaSe deben suspender los frmacos Dermatitis exfoliativa Sndrome de Stevens-Johnson Ictericia Ictericia + fenmeno hemorrgico Ictericia + coma Prpura, hemlisis Insuficiencia renal aguda Convulsiones, polineuropata Sndrome gotoso, anuria Disminucin de la agudeza visual Neuritis ptica retrobulbar Foto sensibilidad Edema angioneurtico

Severas o graves: manifestaciones clnicas que amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalizacin, producen anomalas congnitas o procesos malignos o incluso producir la muerte. Requiere suspensin del tratamiento y evaluacin multidisciplinaria.

3. EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

La ocurrencia de efectos adversos reportada a drogas de primera lnea vara entre un 4 a 13%, ocurriendo la mayora de reacciones adversas dentro de los 2 primeros meses de terapia. La frecuencia de reacciones adversas se incrementa con la edad. La presencia de reacciones adversas a drogas de segunda lnea se reporta con mayor frecuencia que las de primera lnea, entre 59 a 73% de pacientes segn su grado de adherencia a la medicacin, pero por lo general no afecta el xito de la terapia. Las reacciones adversas ms frecuentes y potencialmente severas son la hepatotoxicidad y las reacciones cutneas.

Los principales efectos adversos de las drogas antituberculosos de primera y segunda lnea se resumen en la siguiente tabla:

EFECTOS ADVERSOS DE DROGAS ANTITUBERCULOSIS

DROGAS DE PRIMERA LNEAEFECTOS ADVERSOS

Isoniacida (H)Hepatitis. Neuropata perifrica. Reaccin de Hipersensibilidad. Fiebre. Seudolupus. Vrtigo. Convulsiones. Psicosis. Ataxia cerebelosa. Neuritis ptica. Anemia. Agranulocitosis, Ginecomastia. Artralgias. Pelagra.

Rifampicina (R)Hepatitis. Colostasis. Reaccin de hipersensibilidad. Intolerancia digestiva. Fiebre. Interaccin medicamentosa. Trombopenia. Anemia hemoltica. Necrosis tubular. Nefritis intersticial. Sndrome gripal.

Pirazinamida (Z)Hepatitis. Trastornos gastrointestinales. Artralgia. Hipersensibilidad cutnea. Hiperuricemia. Gota. Fotosensibilidad.

Etambutol (E)Neuritis retrobulbar. Artralgia. Hiperuricemia. Neuropata perifrica. Reaccin de hipersensibilidad. Trombocitopenia.

Estreptomicina (S)Toxicidad auditiva, vestibular y renal. Reaccin de hipersensibilidad. Bloqueo neuromuscular. Citopenias.

DROGAS DE SEGUNDA LNEAEFECTOS ADVERSOS COMUNES

Cicloserina (Cs)Convulsiones. Psicosis. Cambios emocionales. Somnolencia. Hiperactividad. Rash.

Etionamida (Eto)Gastrointestinales. Hepatotoxicidad. Hipersensibilidad. Depresin. Neuritis perifrica, convulsiones. Ginecomastia. Alopecia, acn. Vrtigo. Fotosensibilidad.

Amikacina(Am),Kanamicina (Km),Capreomicina (Cm)Auditivos. Nefrotoxicidad. Rara toxicidad vestibular.

cido p-aminosaliclico (PAS)Gastrointestinales. Hipersensibilidad. Hepatotoxicidad. Aporte de sodio. Hipotiroidismo.

FluoroquinolonasMolestias digestivas. Vrtigo. Ansiedad, depresin, trastornos del sueo. Convulsiones. Hipersensibilidad. Fotosensibilidad.

Factores de riesgo asociados Si bien se han mencionado muchos factores de riesgo, ninguno ha demostrado ser absolutamente confiable para identificar a los pacientes de riesgo. La historia clnica permitir identificar factores de riesgo como: edad avanzada, alteracin de funcin heptica y/o renal, co-infeccin con VIH, y otras comorbilidades (diabetes, gastritis, desnutricin, etc.).

4. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

En el caso de interacciones medicamentosas, como antidiabticos orales, anticonceptivos, etc. puede ser necesario buscar alternativas teraputicas como pasar a insulina o heparina subcutnea durante la duracin del tratamiento antituberculoso, modificar el mtodo anticonceptivo o realizar con ms frecuencia control de niveles sanguneos, etc. INTERACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS FRMACOS ANTITUBERCULOSOS

FrmacoNiveles aumentados porNiveles disminuidos porAumenta los niveles deDisminuye los niveles de

IsoniacidaEtionamidaPASPropanololPrednisolonaHidrxido de AlLaxantesFenitonaCarbamazepinaPrimidonaBarbitricosWarfarinaDiazepamKetoconazol

PirazinamidaProbenecid

EtambutolHidrxido de Al

RifampicinaProbenecidPirazinamidaKetoconazolPASClofaziminaWarfarinaAzolesSulfonilureasTeofilinasGlucocorticoidesFenitonaDigoxinaQuinidinaPropanololVerapamilCiclosporinaHaloperidolSulfasalacinaMetadonaDapsonaDoxiciclinaClaritromicinaCloranfenicolDiazepanCimetidinaTiroxinaVitaminas D y KContraceptivos oralesInhibidores de la proteasaInhibidores de transcriptasa inversa no nuclesidos

CAPITULO IIDESCRIPCIN DE RAMs ESPECFICAS1. RAM HEPTICA El hgado es un rgano central en el metabolismo, transforma numerosos txicos para hacerlos inofensivos antes de eliminarlos, en consecuencia es vulnerable a ser lesionado. Los conocimientos del metabolismo de las drogas antituberculosas y de los mecanismos por los cuales generan una RAM Heptica son an incompletos. El espectro de lesin heptica vara de mnimas lesiones, con alteraciones no especficas en las pruebas bioqumicas sin consecuencias clnicas hasta la hepatitis aguda, la hepatitis crnica, el fallo heptico agudo, la enfermedad colestsica prolongada, y en algunos casos hasta la cirrosis y generacin de tumores hepticos. Adems, algunas drogas han mostrado potencial para generar hgado graso (simulando una enfermedad heptica inducida por alcohol) y granulomas; as como tambin, la posibilidad de producir fosfolipidosis o predisponer al desarrollo del sndrome de Budd-Chiari (trombosisde lasvenassupra hepticas). 1.1. FRECUENCIA: La frecuencia de hepatotoxicidad vara del 5 al 33%. Esta variacin se debe a diferentes poblaciones estudiadas, mltiples esquemas de tratamiento realizados. La Pirazinamida es la droga antituberculosa con mayor potencial hepatotxico. Un reporte local de 60 pacientes en tratamiento para MDR en Lima evidenci hepatitis en 1.7% y al igual que las dems series la droga responsable fue la Pirazinamida. El tiempo promedio en que se present la hepatotoxicidad fue a los 4 meses.

Se ha descrito que cada droga antituberculosa tiene diferente potencial hepatotxico en relacin a su etiopatogenia, como podremos ver en el siguiente cuadro comparativo.POTENCIAL HEPATOTOXICO Y MECANISMO ETIOPATOGENICO

Mayor potencial HepatotxicoMenor (escaso) potencial hepatotxico

Isoniacida: Dosis (+), lesin, hipersensibilidad ()Aminoglucsidos y polipptidos:

Rifampicina: Dosis (), lesin, hipersensibilidad ()Etambutol

Pirazinamida: Dosis (+), lesin, hipersensibilidad ()Ofloxacino, Levofloxacino,Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Gatifloxacino

Ethionamida: dosis +, lesin, hipersensibilidad Cicloserina

PAS: Dosis , lesin, hipersensibilidad

Mecanismo etiopatognico: Mayor asociacin = (+); Asociacin intermedia = () 1.2. DIAGNSTICO Una RAM Heptica se define como la aparicin de sntomas y la alteracin en las pruebas de funcin heptica basales y que tiene una evidente relacin de causa-efecto. Es generalmente un diagnstico de exclusin ya que la toma de muestras histolgicas para confirmar el diagnstico no se realiza de rutina. Otras causas de hepatitis (virales, alcohol, etc.) deben ser metdicamente excluidas. Usualmente el tiempo de presentacin puede variar de semanas a meses de iniciada la droga. La re-exposicin al agente ofensor y el aumento de ms de 2 veces la Alanina-aminotransferasa (ALT TGP), as como la disminucin de esta enzima luego de su retiro son fuertes elementos diagnsticos. Ante una RAM Heptica es necesario evaluar los niveles de enzimas hepticas y la presencia de sntomas a fin de establecer la severidad de la misma, como se aprecia en los siguientes cuadros. Una vez que se establece que la RAFA heptica es severa, debe procederse a la suspensin de la droga o drogas involucradas y estratificar el grado de severidad para decidir la conducta a seguir. CRITERIOS DE SUSPENSIN DE TRATAMIENTO

EnzimasSin SntomasCon sntomas

ALT (TGP)> 5 veces el lmite superior de la normalidad> 3 veces el lmite superior de la normalidad

AST (TGO)> 5 veces el lmite superior de la normalidad> 3 veces el lmite superior de la normalidad

Fosfatasa Alcalina> 3 veces> 3 veces

GRADOS DE SEVERIDAD

EnzimaLeveModeradoSevero

ALT (TGP)> 3 y < 5 veces el valor normal> 5 y < 10 veces el valor normal> 10 veces el valor normal (500 UI)

En la mayora de pacientes, una elevacin no significativa de las transaminasas sricas puede ocurrir sin relevancia clnica en el 20% de los pacientes y suele resolverse a travs de mecanismos adaptativos que no amerita suspensin del tratamiento, pero se debe aumentar la frecuencia de monitorizacin de los valores de ALT- A ,esto se denomina periodo de adaptacin heptica. Los sntomas tempranos no son especficos incluyen prdida de apetito, laxitud, y ocasionalmente dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen. Pueden presentarse adems coluria, fiebre e ictericia, y en fases avanzadas, encefalopata y trastornos de la coagulacin. Con algunas drogas puede presentarse la triada de las reacciones inmunoalrgicas (fiebre, rash o eosinofilia). Estas reacciones pueden ser importantes en la patognesis de la RAM Heptica. 1.3. FISIOPATOLOGA Los signos y sntomas de la enfermedad heptica inducida por drogas son generalmente inespecficos y reflejan ms la extensin de la lesin heptica que la causa. Las lesiones hepticas varan desde elevacin subclnica de alguno de los componentes bioqumicos hepticos sin ninguna sintomatologa por un extremo, hasta aquellos pacientes que desarrollan una abrupta y devastadora lesin heptica que llega a la insuficiencia heptica, muerte o que requieren trasplante. Entre ambos extremos estn los pacientes que desarrollan signos y sntomas que clsicamente simulan los encontrados en muchas patologas hepticas tales como las hepatitis virales o los desrdenes hepticos colestsicos. Una RAM Heptica puede resultar de la toxicidad directa del componente primario, de un metabolito o de una respuesta mediada por la inmunidad propia que pueden afectar a los hepatocitos, las clulas biliares, y/o la vasculatura heptica. En muchos casos, el mecanismo exacto y los factores contribuyentes a la toxicidad heptica no se conocen o son pobremente entendidos. En una reaccin adversa los radicales libres causan necrosis en zonas lejanas a las arteriolas hepticas, donde el metabolismo es mayor y la capacidad de detoxificacin es menor, lo cual estara relacionado a la dosis. Las RAMs, ocurren independientemente de la dosis administrada y pueden generar lesin hepatocelular y/o colestasis. Ocurren a dosis teraputicas en 1 por cada 1000 a 100 000 pacientes y se caracterizan por un periodo de latencia que puede variar de 5 a 90 das desde la ingestin inicial del frmaco y son frecuentemente fatales si el frmaco se contina administrando una vez que la reaccin empieza. Los sntomas ocurren generalmente dentro de los primeros das a semanas despus de la exposicin inicial y pueden continuar an luego del retiro de la droga causante. La biopsia heptica es til en el diagnstico de este tipo de reaccin. Las reacciones hepticas alrgicas son causadas por el componente alergnico intrnseco de algunas drogas que puede inducir adems fiebre, rash y eosinofilia. El reconocimiento rpido de los efectos txicos y la suspensin inmediata de la droga son la clave para limitar el dao heptico. An en ausencia de signos sistmicos de alergia, los infiltrados eosinoflicos y granulomas pueden estar presentes en la biopsia heptica. Una RAM Heptica por ISONIACIDA se caracteriza por: Elevacin modesta de enzimas hepticas que se puede encontrar luego de varias semanas de su uso y se pueden encontrar entre el 10 a 20 % de los pacientes. Si la ISONIACIDA es suspendida, cuando se evidencia elevacin de las enzimas en un examen de rutina, stas, generalmente regresan a la normalidad en 1 a 4 semanas. Hepatitis clnicamente significativa con riesgo de progresin a falla heptica. Estar relacionada a metabolitos txicos, incluyendo a la hidracina y los derivados monoacetil formados durante su metabolismo. Generalmente no existen signos o sntomas relacionados con hipersensibilidad. La Isoniacida es metabolizada por la N-acetiltransferasa y la CYP 2E1 a intermediarios reactivos. PATRONES DE RAM HEPATICA: Tpicamente, existen 3 patrones de anormalidad en las pruebas de funcin heptica: la hepatocelular, la colestsica y la mixta. Las definiciones se muestran a continuacin: Hepatitis: ALT/LSN FA/LSN 5 Colestasis: ALT/LSN FA/LSN 2 Mixto: ALT/LSN FA/LSN > 2 y < 5

ALT: Alanina-aminotrasferasa (TGP). LSN: Lmite superior de la normalidad. FA: fosfatasa alcalina 1.4. FACTORES DE RIESGO: La evaluacin clnica completa, el examen fsico y la educacin del paciente son las herramientas ms tiles para la prevencin de la hepatotoxicidad. Edad: Algunos estudios indican una mayor frecuencia de hepatotoxicidad en mayores de 35 aos siendo el riesgo an ms elevado en mayores de 50 aos. En pacientes peditricos se reporta hepatitis severa hasta en un 8% de casos, asociado a edad menor de 5 aos, compromiso extra pulmonar y al uso de Pirazinamida. Sexo: Se ha reportado un incremento en el riesgo de hepatotoxicidad en mujeres, aunque sin significancia clnica. Un estudio mostr 4 veces mayor riesgo de hepatotoxicidad relacionada al tratamiento en mujeres, pero con una incidencia global del 2%. Co-factores: El alcohol, la malnutricin, la hipoalbuminemia (3 mg/dL) , o ictericia El paciente debe ser evaluado con un exhaustivo interrogatorio sobre enfermedades hepticas y/o biliares preexistentes, alcoholismo, ingesta de medicamentos. Debe solicitarse, adems, serologa para hepatitis virales y ecografa heptica y de vas biliares. RETO DE DROGAS: Para elaborar el esquema de reto a utilizar, debe considerarse la severidad de la RAFA y el potencial hepatotxico de las drogas en el siguiente orden (de mayor a menor potencial): Pirazinamida, Isoniacida, Rifampicina, Ethionamida, PAS, Etambutol, Fluoroquinolonas. Debido a que la resolucin de la hepatitis y los sntomas del paciente es lenta, es conveniente administrar por lo menos tres frmacos no hepatotxicos (Etambutol, Fluoroquinolonas y Aminoglucsido) si la condicin clnica del paciente as lo amerita. Cuando el Perfil Heptico se haya normalizado (o la ALT regresa a menos de 2 veces el lmite superior de la normalidad o en caso de hepatopata previa a los valores basales), las drogas sospechosas se deben probar una a la vez. Se administran nuevamente los frmacos en forma secuencial comenzando con Rifampicina (debido a tener menor potencial hepatotxico que la Isoniacida y la Pirazinamida y porque es el principal agente antituberculoso). Si no hay aumento de transaminasas, luego de una semana se contina con Isoniacida y luego de una semana se agrega Pirazinamida (la de mayor frecuencia de hepatotoxicidad) Cada droga adicionada se prueba por una semana, monitorizando las enzimas hepticas 2 veces por semana. Si aparecen sntomas o aumentan las transaminasas, se debe suspender la ltima droga administrada. Si la tolerancia es buena, se contina con el esquema estndar y se suspenden los frmacos alternativos. Si el patrn de lesin heptica ha sido solamente colestsico la probable responsable sera la R, en este caso se valorara su uso dependiendo de cada caso. Algunos autores recomiendan reintroducir el agente potencialmente ms hepatotxico primero, aunque esta conducta podra retrasar an ms el inicio de un esquema potencialmente seguro. Por lo que se recomienda reintroducir primero el agente ms seguro siguiendo en orden ascendente de potencial hepatotxico. Esto tambin parece ser vlido para drogas de segunda lnea.Re-exposicin a las drogas

Da 1 al 3Da 4 al 6Da 7 al 13Da 14Da 15 al 21

Isoniacida50 mg/da100 mg/da200 mg/da300 mg/daMonitorizacin

Rifampicina100 mg/da200 mg/da400 mg/da600 mg/daMonitorizacin

Pirazinamida250 mg/da500 mg/da750 mg/da1500 mg/daMonitorizacin

Re-exposicin a las drogas

Da 1Da 2Da 3Da 4

Etambutol100 mg/da200 mg/da400 mg/da20 mg/Kg

Pirazinamida125 mg/da250 mg/da500 mg/da25 mg/Kg

Aminoglucsido125 mg/da250 mg/da500 mg/da15 mg/Kg

Ciprofloxacino125 mg/da250 mg/da500 mg/da20 mg/Kg

Ethionamida62.5 mg/da125 mg/da250 mg/da15 mg/Kg

EL ROL DE LOS CORTICOIDES Y OTROS MANEJOS: No se cuenta con estudios que sustenten el uso de los corticoides, aunque en la hepatitis severa (ictericia y coagulopata) que no mejora rpidamente en los 3 a 4 primeros das de haber suspendido la medicacin y que tienen un fondo alrgico (rash, eosinofilia, fiebre) podra utilizarse un reto con corticoides (Prednisona 40 a 60 mg) por una semana. 1.7. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Se debe hacer el diagnstico diferencial con las siguientes patologas: hepatitis viral aguda, hepatitis autoinmune, hgado de shock, colecistitis, colangitis, sndrome de Budd-Chiari, enfermedad heptica alcohlica, enfermedad heptica relacionada al embarazo, neoplasia, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, desrdenes de coagulacin.2. RAMs DERMICAS En el curso del tratamiento antituberculoso se pueden observar diferentes cambios en la coloracin de la piel desde lesiones de carcter benigno hasta reacciones severas tipo anafilaxis y el Sndrome de Stevens-Johnson, estas ltimas de rara presentacin pero potencialmente letales. Las reacciones adversas ms comunes son prurito, rash maculopapular, urticaria o erupciones. Las reacciones cutneas graves se observan entre el 0,6 y 8 %. Las reacciones adversas drmicas generalmente son producidas por una sola droga. De manera infrecuente los pacientes se vuelven alrgicos a las tres o cuatro drogas de un esquema. 2.1. CLASIFICACIN Y PATOGENIA Las reacciones adversas cutneas asociadas a drogas antituberculosas pueden clasificarse por su mecanismo de accin en: a) Reacciones adversas mediadas inmunolgicamente: Tipo I: lesiones tipo urticaria/angioedema o shock anafilctico. Pueden ser producidas por cualquier droga. Tipo II: relacionadas al complejo droga-anticuerpos cito txicos (Rifampicina) o a complejos inmunes (Isoniacida) Tipo III: Producen reacciones vasculticas, Sndrome de Stevens-Johnson, Necrolisis Epidrmica Txica. Habitualmente inician entre 5 a 7 das luego de la introduccin de la droga. Tipo IV: Reacciones morbiliformes, fotoalrgicas y tambin casos de Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis Epidrmica Txica. b) Erupciones no inmunolgicas: Fotosensibilidad, que pueden tener una patognesis txica. Reaccin idiosincrtica Mecanismos no conocidos 2.2. CLINICA Se describen las siguientes formas clnicas: Reaccin o rash morbiliforme: la reaccin cutnea ms frecuente. Puede ocurrir casi con cualquier droga pero esencialmente con Pirazinamida (Z), Rifampicina (R).Suelen iniciar un rash maculopapular dentro de los primeros 14 das de terapia, pudiendo resolver con tratamiento sintomtico sin necesidad de ser suspendido. Sin embargo, el tratamiento antituberculoso debera descontinuarse si coexistieran sntomas sistmicos: fiebre, urticaria, compromiso de membranas mucosas, formacin de ampollas drmicas, edema de labios u ojos, sibilantes o compromiso de la va area. Reacciones de enrojecimiento o prurito sin rash: usualmente comprometen la regin facial y el cuero cabelludo, y ocurren entre 2 a 3 horas luego de la ingesta de la medicacin. Puede presentarse enrojecimiento ocular y lagrimeo. Habitualmente es debido a Rifampicina (R) y Pirazinamida (Z), de carcter leve, resolviendo sin ninguna terapia. Los pacientes con Isoniacida (H) pueden experimentar episodios de enrojecimiento y/o prurito con o sin lesiones drmicas, y posibles bochornos o golpes de calor, palpitaciones y cefalea entre 2 a 3 horas luego de consumir alimentos que contengan tiramina (queso, vinos rojos) o ciertos pescados. Erupciones acneiformes: se presentan pstulas foliculares usualmente sin comedones, descritas ms frecuentemente con Isoniacida (H), Etionamida (Eto) y con Rifampicina (R) a dosis intermitentes. Eritrodermias desfoliativas: reaccin generalizada con lesiones eritematosas uniformes y descamativas que pueden afectar hasta el 90% de la superficie cutnea y asociarse con toxicidad sistmica, linfadenopatas y fiebre. Se describe con Isoniacida (H), Rifampicina (R), Estreptomicina (S). Fototoxicidad: Un tipo de reaccin de fotosensibilidad que puede presentarse con Pirazinamida (Z), Clofamicina (Cfz), Fluoroquinolonas. Debe limitarse la exposicin solar o usar bloqueadores solares. Puede ocurrir an luego de descontinuar la droga causante. Lesiones liquenoides: ppulas violceas, aplanadas, pruriginosas en muecas, tobillos y espalda producidas por infiltracin eosinoflica. Suele ocurrir semanas a meses luego de iniciada la terapia especfica, pudiendo progresar a dermatitis exfoliativa. No requiere descontinuar la terapia especfica. Los frmacos involucrados son Etambutol (E), Isoniacida (H), aminoglucsidos, Cicloserina (Cs). Pigmentacin cutnea: ocurre usualmente en zonas expuestas a la luz solar, tornndose la piel a una coloracin marrn rojiza. Se describe clsicamente con Clofamicina (Cfz), pudiendo ser una reaccin generalizada incluyendo la lengua. Se ha descrito una hiperpigmentacin de tono marrn asociada a fotosensibilidad por Pirazinamida (Z). Urticaria y/o angioedema: Es la segunda reaccin drmica en frecuencia. Usualmente se inicia dentro de las 36 horas de la exposicin inicial. La urticaria consiste en habones (ppulas y placas edematosas transitorias, pruriginosas, que pueden ser eritematosas o blanquecinas con halo eritematoso, redondeadas, anulares o serpenteantes) que comprometen la epidermis y dermis. El angioedema consiste en reas edematosas ms extensas que involucran la dermis y el tejido celular subcutneo, suelen producir agrandamiento de una porcin de la regin facial (prpados, labios, lengua), extremidades y menos frecuentemente de otros sitios anatmicos. Ambas reacciones pueden coexistir, siendo ms infrecuente el angioedema aislado. Pueden presentarse con cualquier droga, siendo ms frecuentemente con Isoniacida (H), Rifampicina (R), Etambutol (E), Pirazinamida (Z), Etionamida (Eto), Fluoroquinolonas. Anafilaxia: Se presenta minutos despus de la administracin pudiendo ser de riesgo amenazante para la vida. Caractersticamente produce signos de compromiso de la va area superior e inferior con estridor, disfona, broncoespasmo, etc. Adems, puede presentarse shock, angioedema, confusin, prurito. Reacciones Severas con Toxicidad Sistmica: puede producirse fiebre, urticaria extensa, incluyendo el compromiso de membranas mucosas, caracterstico del Sndrome de Stevens-Johnson. Cuando existe un extenso desprendimiento drmico y mayores manifestaciones sistmicas, corresponde a la Necrolisis Epidrmica Txica, las cuales constituyen una emergencia mdica. Su mecanismo fisiopatolgico no est completamente definido. Se ha sugerido una mediacin por linfocitos T a travs de una apoptosis de queratinocitos. Se postula tambin que existira una alteracin en el metabolismo de las drogas con una predominancia del genotipo acetilador lento, as como una deficiencia en la detoxificacin de los metabolitos intermediarios. Ocurren dentro de las primeras 3 semanas de terapia y suelen producir un prdromo de fiebre, sntomas gripales, sensacin de induracin cutnea, prurito, rash morbiliforme y/o lesiones en diana. Posteriormente los pacientes sienten dolor y sensacin de quemazn drmica con la aparicin rpidamente progresiva de la necrosis epidrmica, que se caracteriza por el signo de Nikolski, formacin de bulas extensas (similares a quemaduras de segundo grado) y reas erosivas denudadas principalmente en zonas de presin. En el Sndrome de Stevens-Johnson las lesiones son prominentes en tronco y cara; en la Necrolisis Epidrmica Txica son de distribucin universal exceptuando cuero cabelludo. El 90% de pacientes tienen lesiones mucosas (erosiones dolorosas, eritema, formaciones seudomembranosas, etc.) en orofaringe, genitales y ano, que producen problemas funcionales por dolor, y en el 85% tienen lesiones oculares pudiendo llegar a la ceguera. Puede acompaarse de fiebre, taquipnea por el dolor intenso, falla renal aguda por necrosis tubular, traqueobronquitis y erosiones en el tracto digestivo. Factores pronsticos negativos incluyen edad avanzada, extensin del compromiso drmico, dao renal, neutropenia e historia de polifarmacia. El mayor riesgo se observa en pacientes infectados con VIH sobre todo si reciben Cotrimoxazol. Aunque el diagnstico es usualmente clnico, es obligatoria la realizacin de una biopsia de piel la cual nos permitira excluir los principales diagnsticos diferenciales.Se ha descrito Sndrome de Stevens-Johnson y Necrolisis Epidrmica Txica con el uso de Isoniacida (H), Rifampicina (R), Etambutol (E), Estreptomicina (S), Fluoroquinolonas, Cicloserina (Cs). La droga identificada o sospechosa NO DEBERIA SER USADA NUEVAMENTE. NO DEBE INDICARSE LA DESENSIBILIZACION. Sndrome de hipersensibilidad: Llamado tambin Rash Drmico con Eosinofilia y Sntomas Sistmicos o DRESS por sus siglas en ingls. Es una reaccin adversa caracterizada por rash morbiliforme con sntomas sistmicos como fiebre, adenopatas y compromiso visceral: hepatitis, carditis, pancreatitis, nefritis o neumonitis intersticial. Suele producirse dentro de los primeros 2 meses de terapia. Puede progresar a eritrodermia generalizada. La mortalidad puede ser tan alta como del 40% en caso de presentarse compromiso heptico. Se ha descrito con Isoniacida (H), Rifampicina (R), Etambutol (E), aminoglucsidos, Cicloserina (Cs), cido p-amino saliclico (PAS). Vasculitis cutneas: Se ha reportado prpura asociada o no a trombocitopenia en pacientes recibiendo Rifampicina. Sin embargo, con menos frecuencia, se ha descrito una vasculitis mediada por complejos inmunes o prpura alrgica caracterizada por una vasculitis asptica, con conteo de plaquetas normal o bajo que aparece entre 7 a 21 das de iniciada la terapia. Se trata de una reaccin caracterizada por infiltracin linfoctica que rodea a los vasos sanguneos dilatados en la dermis, descrita con el uso de Rifampicina. Se han descrito concomitantemente ampollas hemorrgicas, urticaria, ulceraciones, necrosis digital y compromiso visceral por la misma reaccin vascultica. 2.3. DIAGNOSTICO Se debe realizar una cuidadosa anamnesis y examen clnico, teniendo especial consideracin por lo siguiente: Determinar si reacciones similares se han asociado a compuestos similares Considerar el intervalo entre la introduccin de la droga y el inicio de la reaccin. Observar alguna mejora luego de retirar la droga Observar alguna reaccin al re-administrar la droga. Evaluar criterios de severidad o signos de alarma para establecer el nivel de cuidado mdico y para valorar la re-introduccin de la droga. CRITERIOS DE SEVERIDAD: Los siguientes signos indican la transferencia inmediata a un servicio de emergencia:Cutneos: Eritema confluente Edema facial o centrofacial Dolor drmico Prpura palpable Necrosis drmica Formacin de ampollas, Signo de Nikolsky Erosiones de membranas mucosas Urticaria Edema de la lengua Generales: Fiebre alta (temperatura >40C) Adenomegalias Artralgias o artritis Disnea, sibilantes Hipotensin DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Escabiosis Picadura de insectos Dermatitis de contacto, dermatitis atpica Fototoxicidad Otros agentes farmacolgicos Piel seca, especialmente en diabticos Hipotiroidismo Acn vulgar Lesiones asociadas a HIV. 2.4. MANEJO INMEDIATO: Angioedema, urticaria severa o anafilaxis: Retiro inmediato de la droga y hospitalizacin Administrarse entre 0.3 a 0.5 ml de una solucin de adrenalina de 1:1000, va subcutnea y ser repetida en 15 a 20 minutos. Debe asegurarse una va area permeable y mantener un adecuado acceso venoso. Pueden usarse bloqueadores H1 y H2. Iniciar corticosteroides endovenosos inicialmente y luego va oral por un total de 1 a 2 semanas para luego ir disminuyendo gradualmente entre 5 a 10 mg/da en el lapso adicional de 1 a 2 semanas. En SSJ y NET, los pacientes deben ser manejados en unidad de quemados o cuidados intensivos, asegurando: Terapia hidroelectroltica rigurosa Adecuado aporte proteico Termorregulacin estricta Vigilancia cercana para deteccin temprana de signos de sepsis A pesar de no estar sistematizada la evidencia en relacin al uso de corticoides sistmicos, se pueden usar en altas dosis lo ms tempranamente que sea posible, idealmente dentro de las primeras 48-72 horas. Posterior a ello suele predisponer a infecciones, problemas en cicatrizacin, etc. Adems de la terapia mdica convencional, es necesaria la debridacin del tejido necrtico y el manejo propio de las complicaciones infecciosas con antibiticos de amplio espectro (contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Candida) puesto que constituyen la principal causa de mortalidad. En casos de urticaria, eritrodermia, rash morbiliforme, sindrome DRESS, los pacientes deben ser hospitalizados y se debera suspender el tratamiento especfico hasta que la reaccin resuelva. Deben utilizarse bloqueadores H1 y corticoides sistmicos los cuales confieren una buena respuesta, y en el caso del DRESS, la corticoterapia debe ser prolongada por varios meses. Los pacientes con eritrodermia deben recibir adems baos con aceites humectantes. Son requeridos corticosteroides sistmicos o tpicos y un adecuado manejo hidroelectroltico. Si hay lesiones petequiales, el conteo de plaquetas debe ser revisado, y si ste es bajo, debe sospecharse hipersensibilidad a la Rifampicina. La Rifampicina debe ser retirada y el conteo de plaquetas monitoreado hasta que regrese a niveles normales. En reacciones vasculticas se recomiendan corticoides sistmicos. La Rifampicina no debe ser readministrada. En caso de reacciones dermatolgicas menores, se permite continuar con el tratamiento especfico e incorporar medicacin concomitante la cual podra ser usada a horario o de manera condicional, segn sea el caso: Clorfeniramina a dosis de 4 mg va oral cada 4 a 6 horas segn sea necesario, o loratadina 10 mg va oral al da. Crema de hidrocortisona, de manera tpica. Prednisona (0.5 a 1m/kg) por varias semanas si otras medidas no son efectivas. Debe procurarse solicitar la evaluacin por dermatologa y realizarse un manejo conjunto. Si la reaccin inicial no fuese severa y no existiera evidencia de anafilaxis, angioedema o compromiso de va area, debe tratar de identificarse la droga responsable mediante un reto. MEDIATO: La reintroduccin del tratamiento debe realizarse cuando se tenga la certeza de la estabilidad del paciente y de la resolucin total de la sintomatologa, mediante la modalidad de RETO, a fin de identificar la droga causante de la reaccin alrgica al probar droga por droga a dosis progresivas. Se deben seguir las siguientes recomendaciones: Si la reaccin cutnea fue severa y no se tiene la certeza del frmaco involucrado, lo ms prudente es suspender todos los frmacos recibidos de manera definitiva. Cuando un paciente presenta reaccin cutnea a una droga por mecanismos de hipersensibilidad, frecuentemente se vuelve hipersensible a todos los frmacos dados. Se debe estimar la droga desencadenante ms probable, de manera que pueda disearse un esquema alternativo con los frmacos menos probables para la RAFA, con el afn de rescatar las drogas que vena usando. El reto debera iniciarse con la droga ms importante del tratamiento al menos que sea la ms sospechosa de producir la reaccin. Si fuera el caso y no hubiera opcin de reemplazo, debera evaluarse la posibilidad de una desensibilizacin para rescatar dicha droga. Los frmacos pueden administrarse cada uno por separado y en dosis de prueba progresivas, pudiendo iniciar con Rifampicina, luego Isoniacida, Etambutol y Pirazinamida con intervalos de dos o tres das. Luego iniciar con las drogas de segunda lnea segn sospecha clnica. Si el rash reaparece, se suspende el ltimo frmaco recibido. DOSIS DE PRUEBA PARA LOS RETOS

DrogaDa 1Da 2Da 3 y siguientes

Isoniazida50mg100mg300mg

Rifampicina75mg150mg600mg

Etambutol100mg400mgdosis total

Pirazinamida250mg500mgdosis total

Estreptomicina100mg500mgdosis total

Kanamicina125mg500mgdosis total

Capreomicina125mg500mgdosis total

Ciprofloxacina50mg250mgdosis total

Etionamida125mg375mg500-750mg

Cicloserina125mg250mg500-750mg

PAS1gr4gr6-8gr

Sin embargo, no existe evidencia sistematizada sobre la eficiencia de las modalidades de retos: reto aditivo (agregando droga tras droga) o reto por separado, por lo que puede realizarse de ambas formas en base a la experiencia local. En caso que la reaccin inicial fue severa y la condicin clnica lo permite, la dosis de prueba debe ser la ms baja posible, por ejemplo, un dcimo de la dosis indicada para el da 1. El paciente idealmente debera ser hospitalizado para llevar a cabo el reto. En situaciones especiales en que la gravedad de la tuberculosis no permite tener un margen de tiempo que nos de tranquilidad, debe realizarse una rpida re-introduccin del tratamiento sin descuidar la potencia del mismo, mediante un reto acortado. Una vez completado el reto se debe reiniciar el tratamiento con las drogas toleradas por el paciente con las dosis ajustadas segn peso. Si el esquema de tratamiento no se ajusta necesariamente a ninguno de los esquemas aprobados por la Estrategia Nacional de Prevencin y Control de TB, debe consignarse en la tarjeta de tratamiento como Esquema Modificado por RAFA. La desensibilizacin busca conseguir que el paciente tolere el frmaco que desencaden la RAFA y consiste en la re exposicin repetida, gradual y progresiva al frmaco. Una propuesta de un esquema de desensibilizacin es el siguiente:DESENSIBILIZACIN ORAL PARA ISONIAZIDA, RIFAMPICINA Y ETAMBUTOL

Tiempo desde El inicioDosis de Isoniazida (mg)Tiempo desde el inicioDosis de Rifampicina (mg)Dosis de Etambutol (mg)

00:000.100:000.10. 1

00:150.500:450.50.5

00:30101:3011

00:45202:1522

01:00403:0044

01:30803:4588

02:001604:301616

02:303205:153232

03:305006:005050

05:3010006:45100100

07:3015007:30150200

08:3015011:0030040

17:30150

Da siguiente a primera hora150 BID por 3 das300 BID por 3 das400 BID por 3 das

La desensibilizacin no se debe iniciar hasta que la reaccin de hipersensibilidad haya desaparecido. Deben seguirse las siguientes pautas: El paciente debe ser hospitalizado y debe contarse con personal especializado (neumlogo, inmunlogo, intensivista) y entrenado. Si es posible y necesario deben administrarse 3 nuevas drogas antituberculosas (Por ejemplo: Aminoglucsido y dos agentes orales) mientras que la desensibilizacin se est llevando a cabo. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca, idealmente en ambientes de reas crticas y con acceso intravenoso disponible. Las dosis seriadas de drogas deben ser preparadas por la farmacia del hospital como jarabe, tabletas y/o cpsulas para ingestin oral. Al comienzo de la desensibilizacin, pequeas dosis deben ser formuladas como jarabe, agitados previamente antes de cada entrega y administrada oralmente con jeringa. Cuando las dosis son mayores, las cpsulas o tabletas pueden ser administradas. Los medicamentos deben ser reiniciados uno por uno en intervalos de 2-3 das. La Rifampicina debe ser reiniciada primero (porque es la menos probable de causar una erupcin, y es el agente ms importante), seguida por H, y luego E o Z. Si se incluyen drogas de segunda lnea, las recomendaciones son menos precisas y deben basarse en la experiencia propia. Despus del protocolo de desensibilizacin, los pacientes deben ser monitoreados de cerca y ser derivados a un servicio de hospitalizacin regular la maana siguiente. Los regmenes completos deben ser continuados de 2 a 3 veces por da por 3 das. Una vez garantizada la tolerancia, las dosis sern dadas una vez al da. Al obtenerse el esquema final con la desensibilizacin, aquel debera continuarse durante los 7 das de la semana por el resto de la terapia. Pueden utilizarse corticosteroides sistmicos, sobre todo si la desensibilizacin se considera urgente, como en TB severa, en caso de reacciones severas o cuando se enfrenta una hipersensibilidad a ms de una droga. No debe contemplarse la desensibilizacin en: Anafilaxis Sntomas sistmicos Compromiso membranas mucosas Vasculitis purprica El monitoreo se considera indispensable en estas situaciones. Deben realizarse hemogramas completos y pruebas de funcin heptica en forma inter diaria por una semana. AO DE LA DIVERSIFICACIN PRODUCTIVA Y DEL FORTALECIMIENTO DE LA EDUCACINUNIVERSIDAD NACIONAL DEL CENTRO DEL PER

55

3. RAM GASTROINTESTINAL Las reacciones gastrointestinales son comunes, principalmente en las primeras semanas del tratamiento. La mayora de drogas antituberculosas pueden causar sntomas gastrointestinales. Estn pueden manifestarse por: nuseas, vmitos, dispepsia, diarrea, y alteraciones en el gusto. La incidencia de estas manifestaciones por Isoniacida y Rifampicina es variable, pero los sntomas son raramente severos para que requieran la suspensin de la droga. La Pirazinamida produce frecuentemente anorexia leve y leve sensacin nauseosa. A dosis altas los vmitos y las nuseas pueden ser severos. 3.1. FRECUENCIA Los sntomas gastrointestinales son ms frecuentes con las drogas de segunda lnea: nauseas/vmitos 32%, diarrea 21,1%, dolor abdominal 10.8%, anorexia 9,2%, gastritis 8,6% . La Etionamida produce marcados sntomas gastrointestinales incluyendo sabor metlico, nuseas, vmitos, prdida de apetito y dolor abdominal. Estos efectos gastrointestinales estn relacionados con el incremento de la dosis; el 50% de pacientes son incapaces de tolerar 1 gramo como dosis nica. Los efectos pueden ser minimizados disminuyendo la dosis, cambiando el momento de la administracin, o con la indicacin de sintomticos. La RAM ms frecuente por PAS es la gastrointestinal, principalmente intolerancia gstrica, registrndose estos efectos desde su introduccin en los primeros esquemas antituberculosos. Su frecuencia vara desde el 28% hasta el 50%, requiriendo su suspensin en 16% a 20% de los casos. Su incidencia disminuye con dosis menores a 8 gr/da y con las presentaciones granuladas de la droga. Tambin puede producir sndrome de malabsorcin con esteatorrea y bajos niveles sricos de cido flico. Las Fluoroquinolonas tambin pueden presentar sntomas gastrointestinales como nuseas y distensin abdominal de 1 a 5%. 3.2. FISIOPATOLOGIA NAUSEAS Y VOMITOS Las nuseas al requerir la percepcin consciente son mediadas por la corteza cerebral. La coordinacin del vmito se realiza en el tronco cerebral y es llevado a cabo por respuestas neuromusculares en el tracto digestivo, faringe y pared toraco abdominal. Los estmulos emticos pueden actuar en distintas localizaciones. Los vmitos provocados por pensamientos y olores se originan en la corteza cerebral, mientras que los irritantes gstricos (medicamentos) estimulan los reflejos vgales gastroduodenales aferentes. DISPEPSIA La dispepsia, es un conjunto de manifestaciones funcionales que incluyen indigestin, pirosis (ardor en el estmago), reflujo, distensin abdominal, etc. Estos sntomas pueden ser debidos a reflujo gastroesofgico de cido, disfuncin motora gstrica que pueden provocar distensin, plenitud y saciedad precoz con los alimentos, e hipersensibilidad visceral aferente. Otros posibles factores implicados es la presencia de Helicobacter pylori. DIARREA CRONICA Episodios de diarrea de ms de 4 semanas de duracin, los que pueden ser de tipo secretor (por alteracin en el transporte de lquidos y electrolitos a travs de la mucosa intestinal); y por esteatorrea. 3.3. DIAGNSTICO El diagnstico es bsicamente clnico, en base a la entrevista y al examen fsico. En la presencia de sntomas gastrointestinales altos, deben tomarse transaminasas (TGP) y bilirrubinas sricas; si los niveles de TGP son menores de 3 veces el lmite superior normal, se considera que los sntomas no son debidos a hepatotoxicidad. Se debe determinar si el paciente sufre de alguna comorbilidad o est tomando otros medicamentos distintos a las drogas antituberculosas, que puedan causar sntomas gastrointestinales. En casos de sntomas severos que no respondan al manejo inicial se debe considerar realizar endoscopa digestiva para el diagnstico de enfermedad lcero-ppica y/o presencia de Helicobacter pylori. En caso de diarrea crnica debe realizarse examen funcional de heces.

3.4. TRATAMIENTO En pacientes con comorbilidades que puedan causar sntomas gastrointestinales, deben ser evaluados para que reciban un adecuado manejo, que asegure su adherencia al tratamiento antituberculoso. En aquellos pacientes que estn recibiendo otra medicacin que pueda causar sntomas gastrointestinales, se debe considerar modificar o suspender su administracin si no responden al manejo inicial. La primera medida es la administracin de sintomticos de acuerdo a los sntomas referidos: Nuseas y vmitos: dimenhidrinato, metoclopramida. Pirosis: anti-H2 (ranitidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, etc.). Reflujo y distensin abdominal: procinticos (metoclopramida, domperidona). El uso de anticidos que contienen cationes divalentes como calcio, hierro, o zinc ; as como sucralfato pueden alterar la absorcin de las fluoroquinolonas. Para evitar estas interacciones dichos medicamentos deben ser ingeridos con al menos 2 horas de diferencia de la dosis de fluoroquinolona. Si no hay respuesta al manejo inicial se debe considerar: Evaluacin por gastroenterologa. Suspender el o los medicamentos sospechosos de ocasionar la RAM. En casos severos se debe suspender el tratamiento antituberculoso. Continuar con el tratamiento sintomtico. Realizar retos con el o los medicamentos sospechosos de ocasionar la RAM. De reaparecer los sntomas a pesar de las medidas tomadas, se debe suspender definitivamente el o los medicamentos responsables de la RAM.

4. OTOTOXICIDAD 4.1. DEFINICION Ototoxicidad es la tendencia de ciertos agentes teraputicos y otras sustancias qumicas de causar deterioro funcional y degeneracin tisular del odo interno y especialmente de los rganos finales y neuronas de las divisiones cocleares y vestibulares del octavo par craneal. Debe distinguirse de la neurotoxicidad, que es el proceso por el cual las drogas pueden alterar la audicin o el equilibrio al actuar sobre el tallo cerebral o las conexiones centrales de los ncleos cocleares y vestibulares. Ototoxicidad no es sinnimo de sordera. La funcin vestibular tambin est incluida en la definicin y algunos autores sugieren que la funcin vestibular es ms sensible a la toxicidad por Aminoglucsidos que la funcin auditiva. Hasta 90% de los pacientes con prdida vestibular asociada a Gentamicina no presentan sordera. El vrtigo, o ilusin de movimiento es el sntoma cardinal de disfuncin vestibular. Suele ser rotacional o la sensacin de ir hacia un lado. Otros sntomas asociados es la percepcin falsa de un sonido en ausencia de un estmulo acstico. 4.2. FRECUENCIA Con la introduccin de estreptomicina se reportaron casos con mayor severidad. En el tratamiento de la TB, se encontr una frecuencia de Ototoxicidad, especficamente prdida de audicin en 19% de pacientes; mareos en 56% de casos, con 1.7 eventos por paciente durante tratamiento y vrtigo en 24% de pacientes, con 1.2 eventos por paciente. 4.3. FISIOPATOLOGIA Los cambios de la Ototoxicidad coclear por Aminoglucsidos ocurren en una forma ordenada y predecible. La prdida de las clulas ciliadas del rgano de Corti empieza en la porcin basal de la cclea (que corresponde a la audicin de alta frecuencia) y se desplaza progresivamente hacia el pex. Primero se afecta la fila interna de la porcin externa de las clulas ciliadas, seguidas por las otras 2 filas de clulas. La porcin ms interna de las clulas ciliadas y el resto del rgano de Corti slo se afecta en casos de toxicidad severa. La destruccin de las clulas ciliadas se produce por excesiva activacin de los receptores en dichas clulas. Radicales libres como el xido ntrico son producidos por esta activacin excesiva. Segn la experiencia clnica, Kanamicina, neomicina, tobramicina y dihidroestreptomicina ejercen su efecto deletreo principalmente en la cclea; mientras que Estreptomicina y Gentamicina causan principalmente dao vestibular. La toxicidad puede ser unilateral y hay reportes de reversibilidad.Los aminoglicsidos pueden ejercer efecto txico directo sobre las clulas ciliadas. La Kanamicina produce incremento en el nmero de lisosomas y figuras de mielina en las clulas ciliadas de ratas. Este hallazgo se debe a la entrada del Aminoglucsido en el interior de la clula por pinocitosis y es all donde ejerce su efecto txico, dandose primero las clulas ciliadas tipo I de la cresta ampularis que las del tipo II. Las clulas del sculo parecen ser menos sensitivas que las del utrculo. Se ha sugerido que la afinidad de las drogas por la melanina sera un factor importante en la etiologa de las lesiones crnicas inducidas por drogas en el odo interno, as como ocurre en la piel, ojos y clulas nerviosas pigmentadas. Los aminoglicsidos y otras drogas ototxicas tienen gran afinidad por melanina in vitro. Factores de riesgo Los adultos mayores tienen mayor riesgo de desarrollar toxicidad auditiva y vestibular con duraciones prolongadas de la terapia, elevacin de creatinina srica basal y uso concomitante de terapia oto y neurotxica. Otros factores implicados previamente son: disminucin pre-existente de la audicin, exposicin previa a ruidos, infeccin previa del odo, uso previo de Aminoglucsidos, duracin de la terapia (mayor a 10 das), dosis total y exposicin previa o concomitante a otras drogas ototxicas . 4.4. DIAGNOSTICO Clnica: El dao del par craneal VIII se manifiesta usualmente por prdida de audicin y otitis. Sntomas vestibulares, tales como nistagmo, ataxia y desequilibrio tambin pueden ocurrir aunque se han reportado con menor frecuencia en casos de tratamiento de TB. El tpico paciente con toxicidad vestibular tiene la audicin conservada y ha estado en cuidados intensivos, frecuentemente con falla renal. Si no es sedado, 20% experimentan vrtigo espontneo episdico por pocos das, por episodios que duran de minutos a horas. Estos episodios desaparecen a medida que la funcin vestibular es abolida. El diagnstico de toxicidad vestibular debe ser considerado en todo paciente con historia de administracin de Aminoglucsidos, que desarrolla oscilopsia inducida por movimientos de cabeza y desbalance de la marcha. La manera ms simple de demostrar ataxia es pedirle al paciente que camine en lnea recta con los ojos cerrados. Si el paciente camina con mayor inestabilidad que con los ojos abiertos, la ataxia est presente. Clnicamente el diagnstico es confirmado por el test de impulso de la cabeza. La evaluacin vestibular inicial debe incluir la evaluacin completa del reflejo vestbulo espinal.La audiometra debe evaluar tonos puros de al menos 8 khz. Se requiere mayor estandarizacin de la prueba para la definicin de prdida de audicin. Deben compararse estos resultados con pruebas basales si estn disponibles. El uso de pruebas de potenciales evocados puede ayudar en el diagnstico diferencial de toxicidad coclear y vestibular inducida por drogas. Sin embargo, debe considerarse que la mayora de los pacientes que desarrolla Ototoxicidad medible son asintomticos al momento del diagnstico (50-95%). Es por ello imprescindible el monitoreo. Adems los resultados de la funcin auditiva y vestibular no van en paralelo, pudiendo haber deterioro de una sin la otra y viceversa. 4.5. MONITOREO Se debe hacer una evaluacin basal antes del inicio del retratamiento y luego una evaluacin mensual (algunos sugieren semanal) de la funcin vestibular y auditiva en pacientes con tratamiento con Aminoglucsidos y capreomicina. Las anormalidades en la audiometra ocurren antes de la aparicin de los sntomas clnicos y que desarrolle la prdida de audicin. La medicin de los niveles sricos de Aminoglucsidos puede ayudar a la reduccin de la dosis o incremento del intervalo de la dosis. Sin embargo, algunos autores consideran que no existe una dosis segura de Aminoglucsidos, pudiendo aparecer Ototoxicidad con dosis adecuadas por kg de peso. Inclusive los niveles sricos de Aminoglucsidos no correlacionan necesariamente con el desarrollo o severidad de la Ototoxicidad, pudiendo presentarse sta con niveles sricos recomendados. 4.6. MANEJO La dosis ptima de estreptomicina determinada para uso por tiempo prolongado es de 0.75 g, la cual ha probado ser tan efectiva como la dosis de 1 g. Esta dosis es igualmente efectiva en prevenir la emergencia de resistencia a Isoniacida y asegurar la conversin del esputo. La frecuencia de toxicidad vestibular es igualmente menor con la dosis ms baja. En pacientes ancianos o con peso menor a 35 kg, dosis de 0.5 g es igualmente efectiva y menos txica (16). Aunque la prdida de la audicin y de la funcin vestibular es casi siempre irreversible, su progreso puede ser prevenido una vez que el agente causante sea suspendido. Se sugiere el cambio de inyectable a Capreomicina o en su defecto disminuir la frecuencia/suspender el inyectable. La recuperacin funcional, que nunca es completa, es lenta (aos) y requiere de rehabilitacin fsica en forma gradual, importante para ayudar en la recuperacin de la funcin de la marcha y el balance. El uso de implantes cocleares es actualmente el estndar de tratamiento para personas con audicin tan pobre que, a pesar del uso de audfonos, no logran una comunicacin oral efectiva. Consiste en un estimulador neural que se coloca quirrgicamente en el lumen coclear, cerca del nervio auditivo. Un micrfono externo recoge las seales de la voz que son luego procesadas y transformadas en impulsos digitales que un transportador de radio-frecuencia transmite en forma percutnea al receptor interno-estimulador. La corteza auditiva es estimulada por el implante. Requiere de adaptacin cerebral y por tanto de rehabilitacin. Su costo puede oscilar entre 40 a 60 mil dlares incluyendo el implante, la ciruga y la rehabilitacin. Se recomienda en nios y adultos con problemas severos de audicin (con audicin del 50% en el peor odo y del 60% en el mejor) y debe colocarse tempranamente en el curso de la sordera. Se estn llevando a cabo ensayos teraputicos con el uso de antagonistas de receptores de NMDA concomitantes a la terapia con aminoglicsidos para reducir la toxicidad vestibular. El uso de maleato de dizolcipina o memantina podran ser efectivos. El uso potencial de factores de crecimiento como neurotrofinas ej. El factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF) podra ser beneficioso pero an est en fase III de estudios clnicos.

5. RAMs NEFROLOGICAS Y DEL MEDIO INTERNO El uso de los Aminoglucsidos est limitado por la nefrotoxicidad que producen. La toxicidad se relaciona con la cantidad total de frmaco administrado y las concentraciones plasmticas constantes por encima de un nivel crtico. En el adulto mayor la funcin renal se sobrestima a partir de la creatinina plasmtica e induce a sobredosis. 5.1. FISIOPATOLOGIA Los Aminoglucsidos son drogas con escasa absorcin oral, debido a su tamao y carga policatinica atraviesan pobremente las membranas biolgicas que carecen de mecanismo de transporte; esto explica las bajas concentraciones alcanzadas en casi todos los tejidos humanos. Las clulas de los tbulos proximales renales constituyen una excepcin, ya que poseen un mecanismo de transporte particular y pueden concentrar Aminoglucsidos hasta niveles muy superiores a los encontrados en plasma. No son metabolizados por el ser humano y se excretan inalterados por los riones. De lo filtrado, una pequea porcin toxicolgicamente importante es reabsorbida por las clulas de los tbulos proximales. Esta reabsorcin de Aminoglucsidos, implica la unin a fosfolpidos con carga negativa, situados en el ribete en cepillo de las membranas de los tbulos renales con posterior internalizacin por pinocitosis. No existen evidencias concluyentes de secrecin tubular de estos agentes. Cuantitativamente la mayor parte de los Aminoglucsidos excretados en la orina se corresponden con lo filtrado. Todos los Aminoglucsidos son capaces de causar accin txica renal. La acumulacin del antibitico en el tejido renal es un importante factor de riesgo en la toxicidad. La capacidad de adherencia a la membrana se da en forma decreciente.. Molecularmente, la estreptomicina tiene tres grupos amino libres, en cambio la Amikacina y Kanamicina tienen cuatro grupos amino libres; esta diferencia permite menor acumulacin de la estreptomicina en la corteza suprarrenal, por consiguiente, se considera como la menos nefrotxica. Algunas de las caractersticas fisicoqumicas y farmacocinticas de estos compuestos, como son: un rpido transporte, una gran acumulacin y una vida retencin durante perodos prolongados, contribuyen a la manifestacin del dao renal, generado por mltiples procesos moleculares. 5.2. DIAGNOSTICO La nefrotoxicidad no es predecible, es generalmente leve y reversible en todos los casos. Est definida como un incremento de 0.5 mg/ml o un incremento del 50% de la concentracin de la creatinina srica basal; en dos mediciones con intervalo de una semana. Para el diagnstico del dao establecido se requiere de un monitoreo estricto de la creatinina srica y la tasa de filtracin glomerular .Sin embargo; la primera manifestacin de dao renal se caracteriza por un aumento de la excrecin urinaria de varias enzimas tubulares, proteinuria e incremento en la excrecin de 2-microglobulina. Ms tarde, aparecen modificaciones en el sedimento urinario para finalmente disminuir la filtracin glomerular, provocando un aumento del nitrgeno ureico (BUN) y de la creatinina plasmtica. Se considera como marcadores precoces de dao renal, a la determinacin de enzimas en orina, que estaran aumentados 3 das antes que el incremento de la creatinina srica y 1.5 das antes que los hallazgos del sedimento urinario: 41 N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG) en orina, la ms utilizada para la deteccin temprana de los efectos txicos. Gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), define nefrotoxicidad cuando la tasa de GGT/Creatinina urinaria es 3 veces el valor normal.(13) Cu y Zn su concentracin en orina se incrementa, posiblemente por alteraciones a nivel de la reabsorcin. Desafortunadamente el alto costo de la tcnica hace este mtodo impracticable en el uso clnico diario. El dao inicial se manifiesta luego de 5 a 7 das de iniciado el tratamiento. En estados iniciales, esta alteracin casi siempre es reversible, toda vez que las clulas tubulares proximales tienen capacidad regenerativa. Los cambios histolgicos incluyen en una primera fase, alteraciones en los lisosomas, seguidos por alteraciones en el borde en cepillo, retculo endoplasmtico, mitocondrias y citoplasma, llegando finalmente, en casos de gran toxicidad, a la necrosis celular. Tambin se ha observado proliferacin de las clulas del tbulo proximal, inmediatamente despus del inicio de la nefrotoxicidad. 5.3. MONITOREO Los factores de riesgo para nefrotoxicidad pueden ser: Dependientes de la droga: tipo de Aminoglucsido, altas concentraciones sricas, dosis acumulada, duracin y frecuencia de la administracin; Dependientes del paciente: edad avanzada, disfuncin renal pre-existente, hipoalbuminemia, disfuncin heptica, disminucin de la perfusin renal y el uso concomitante de drogas nefrotxicas.Con fines de monitoreo, el hallazgo ms significativo es un aumento leve en la creatinina plasmtica (0.5 a 2 mg/dl) a la segunda semana de tratamiento. Despus de varios das habr un defecto en la capacidad de concentracin renal, por lo que la densidad urinaria estar disminuida, habr proteinuria leve y la aparicin de cilindros hialinos y granulosos. Algunos das despus, la filtracin glomerular estar reducida. Al superar el cuadro de toxicidad el monitoreo de rea y creatinina deben ser cada mes. ETAMBUTOL: es un frmaco que genera lesiones tbulo intersticiales, por mecanismos inmunolgicos. Histolgicamente generan nefritis intersticial y lesiones tubulares RIFAMPICINA: de manera infrecuente produce insuficiencia renal aguda. Habitualmente, aparece en los tratamientos intermitentes y puede cursar con rash, eosinofilia, fiebre, vmitos, diarrea y/o anemia hemoltica. La lesin anatomopatolgica ms tpica es la nefritis intersticial aguda, aunque hay casos descritos de glomerulonefritis mesangial, proliferativa extra capilar o necrosis tubular. La patognesis ms probable es de origen inmunolgico (Ac anti-Rifampicina), aunque no se puede descartar en los casos de anemia hemoltica, el efecto txico directo por hemoglobinuria. El mecanismo fisiopatolgico se sustenta en inflamacin difusa y generalizada del tejido intersticial renal, con infiltracin de linfocitos y formacin de edema que secundariamente lesionan los tbulos. CIPROFLOXACINA: tambin genera nefritis intersticial aguda, que es una reaccin por hipersensibilidad. Se produce luego de 7 a 14 das despus de su exposicin, pudiendo presentarse ms precozmente en individuos sensibilizados, y se manifiesta con fiebre, eosinofilia y rash. La manifestacin renal consiste en piuria estril, eosinofiluria y hallazgos de infiltrado inflamatorio intersticiales as como tambin granulomas en la biopsia. 5.4. MANEJO El tratamiento es sintomtico; se sustenta en el monitoreo clnico y laboratorial de rea y creatinina. Se recomiendan las siguientes medidas: Suspender el tratamiento por 1 semana. Al recuperar la funcin renal (el basal), debe optarse por el cambio de inyectable a Cp en funcin a la prueba de sensibilidad, o en su defecto espaciar la dosis a 2 3 veces por semana. De no ser factible continuar con inyectables, optimizar el tratamiento con drogas de administracin oral. En casos severos (infrecuente), se requiere la hospitalizacin para retos de fluidos y electrolitos. De no recuperarse la funcin renal, debe ser evaluado por nefrologa para plantear la posibilidad de dilisis (peritoneal o hemodilisis). En cuyo caso el enfoque del tratamiento debe ser en forma conjunta. Las nefritis intersticiales agudas (por Rifampicina y ciprofloxacino), son reacciones generalmente idiosincrsicas, que remiten al retirar la droga, son autolimitadas y reversibles, en casos muy severos podran ser tributarios de prednisona a 1mg/kg/d por 4 semanas para acelerar la recuperacin.6. RAMs PSIQUIATRICAS6.1. DEPRESION 6.1.1. DEFINICION Y EPIDEMIOLOGIA Es un grupo heterogneo de trastornos afectivos. Epidemiolgicamente se reporta que es dos veces ms comn en las mujeres que en los varones. La incidencia mayor ocurre entre adultos jvenes y mucho menos en personas mayores de 65 aos. Como entidad clnica definida, tiene una prevalencia del 5-6% en la poblacin general, pero como sntomas depresivos pueden encontrarse en el 15-20%. Por esta razn es indispensable realizar un diagnstico preciso, ya que los sntomas depresivos no son susceptibles de tratamiento, en tanto que, en la depresin como tal, es inexcusable un abordaje teraputico especfico. Los intentos de suicidio afectan al 10% de la pacientes deprimidos; el 15% de las personas gravemente deprimidas terminaran suicidndose y al menos el 66% de todos los suicidas han tenido depresin previa.

6.1.2. FISIOPATOLOGIA Se considera que es de causa multifactorial que generan un desequilibrio en los neurotransmisores que estimulan el cerebro; por lo que mucha o poca concentracin de estas sustancias, desencadenaran la depresin. Entre las causas primarias se considera a: Disminucin de la serotonina, disfuncin del hipotlamo, incremento de cortisol, movilizacin inadecuada de las hormonas tiroideas (disminucin), disminucin de la liberacin de la hormona de crecimiento, disminucin de los movimientos oculares rpidos, predisposicin gentica (1.5 a 3 veces ms en aquellos con antecedente familiar), pensamiento distorsionado que produce una visin negativa de s mismo . Entre las causas secundarias estn: Los frmacos (AINES, antibiticos cicloserina, sulfas, isoniacida, griseofulvina-, hipotensores, drogas cardacas, antipsicticos, corticoides, disulfirn, L-DOPA, metisrgida y contraceptivos orales); Enfermedades orgnicas, enfermedades infecciosas, enfermedades psiquitricas. Las diferentes patologas mdicas (incluye tuberculosis) generan Depresiones Reactivas, cuya prevalencia oscila entre 9 a 16 % (2,6). Por esta razn los pacientes con tuberculosis deben ser evaluados por psiquiatra.6.1.3. DIAGNOSTICO Clnicamente supone una claudicacin psicofsica que se manifiesta en el plano: 1. PSQUICO: tristeza, desmoralizacin, prdida de la autoestima, desinters, disminucin del rendimiento, etc. 2. SOMTICO: astenia, anorexia, prdida de peso, algias, trastornos del sueo, etc. Ocasionalmente el cuadro clnico se compone de ansiedad (depresiones ansiosas), ideas delirantes (depresiones psicticas), trastornos psicomotores (depresiones agitadas o inhibidas) o sntomas somticos (depresiones enmascaradas o equivalentes depresivos). Los que deben ser definidos oportunamente por psiquiatra. En pacientes con TB MDR, se reportan altas incidencias de depresin y ansiedad, debido a la cronicidad y factores socioeconmicos estresantes relacionados con la enfermedad. Muchos de estos pacientes cursan desesperanzados por el pronstico. Los factores Psicosociales estaran relacionados con el estigma social y la discriminacin, miedo a la condicin infecciosa de la enfermedad, la cronicidad de la marginalidad socioeconmica y psicolgica, la dependencia de otros, los mltiples fracasos, la polifarmacia, falta de acompaamiento familiar, co-infecciones (VIH), etc. . Las manifestaciones severas, secundarias al uso de stas drogas, incluyen alucinaciones, ansiedad, depresin, euforia, alteraciones en el comportamiento, ideas suicidas u homicidas; cuya ocurrencia reportada es de 9.7 a 50% en aquellos casos que usan Cs. La Cicloserina es una agonista parcial del glutamato, uno de los neurotrasmisores ms importantes vinculados con la excitabilidad del sistema nervioso; de manera que a dosis bajas (50 mg/d) potencia el efecto excitador del SNC, con lo que mejoran significativamente los sntomas negativos de la esquizofrenia ; y a dosis altas que alcanzan concentraciones de 5 a 20 mcg/ml , por lo que generan dficit de funciones cognitivas superiores (pensamiento abstracto, memoria, concentracin); exaltacin de emociones (ansiedad, miedo, clera, depresin); exacerbacin de rasgos anmalos de personalidad (conductas histrinica, manipuladores, inestabilidad emocional, regresivas y pueriles). La consecuencia ms severa es la psicosis, presentndose con alteraciones en la percepcin: ilusiones y pseudoalucionaciones auditivas, visuales; con alteraciones en el pensamiento: delusiones generalmente msticas y paranoides. 6.1.4. TRATAMIENTO En las depresiones reactivas (como en el caso tuberculosis) los medicamentos ms indicados son los inhibidores selectivos de los receptores de la serotonina u otros nuevos antidepresivos (mirtazapina, nefazodona, reboxetina, venlafaxina) cuyos efectos indeseables son mnimos. Por razones prcticas se recomienda la Fluoxetina, el cual se debe iniciar con 10mg/da y en 2 semanas incrementar a 20mg/da. Las dos terceras partes de los pacientes con tratamiento antidepresivo responden al tratamiento. Los primeros signos de mejora aparecen despus de una semana, pero la recuperacin significativa no se inicia hasta 3 6 semanas despus del inicio del tratamiento, y la recuperacin completa despus de 6 a 8 semanas. La duracin mnima de tratamiento debe ser de 6 meses, alcanzando la estabilizacin del paciente, ya que el mayor riesgo de recada se da entre 4 y 6 meses despus del inicio de la mejora. Se observa hasta un 69% de recadas por interrupcin del tratamiento. En caso de finalizacin de la medicacin, la interrupcin siempre debe ser gradual. Si hay recurrencia, lo recomendado es prescribir el frmaco antidepresivo que fue til en el primer episodio. Los casos refractarios o de mucha recurrencia requieren tratamiento de mantenimiento. Son condiciones de emergencia psiquitrica la psicosis, agitacin psicomotriz, ideacin suicida y cualquier situacin de riesgo a la que estn expuestos los mismos pacientes u otras personas. En estas circunstancias es necesario hospitalizarlos para una vigilancia cercana y manejo por la especialidad. Considerar con sumo cuidado los cuadros siguientes: EPISODIOS DEPRESIVOS CON CUADROS DE PSICOSIS Existen algunos pacientes que, acompaando al cuadro depresivo tpico, manifiestan sntomas psicticos, en los que predomina una clnica de retardo psicomotor y/o agitacin, adems de la presencia de sntomas psicticos como ideas delirantes, alucinaciones y/o falta de contacto con la realidad. Las ideas delirantes pueden ser de dos tipos: Congruentes con el estado de nimo: denominadas as, porque la temtica o el contenido de las mismas es congruente con un estado de nimo depresivo. En este grupo se incluiran las ideas delirantes de culpa (p. ej., creerse responsable de algn mal sin que haya razones objetivas para ello), de ruina (p. ej., pensar sin una base real que la SUNAT quiere embargarle sus propiedades) o de hipocondra (p. ej. estar convencido de tener una enfermedad grave e incurable). Incongruentes con el estado de nimo: son aquellas cuyo contenido no guarda relacin con el estado de nimo depresivo. En este grupo se incluyen las ideas delirantes de referencia (p. ej. Pensar que la gente le mira o habla sobre l/ella en la calle), de persecucin (p. ej. estar convencido de que alguien est siguindole la pista) o de perjuicio (p. ej., creer, sin una base real, que alguna persona intenta perjudicarle).

EPISODIOS DEPRESIVOS CON IDEAS SUICIDAS: Si se detecta la presencia de ideas suicidas, el paciente debe ser remitido al hospital de referencia para ser evaluado por un psiquiatra quien determinar el verdadero potencial suicida de ese paciente y tomar las medidas ms oportunas para su manejo en particular a la vez que decidir el mbito ms adecuado para su tratamiento (ambulatorio u hospitalizado). EPISODIOS DEPRESIVOS CON CUADROS BIPOLARES: Los fase manaca, se caracteriza por la presencia durante un periodo de tiempo, al menos una semana, de un humor exaltado, expansivo, irritable o suspicaz acompaado de otros sntomas como aumento de la actividad o inquietud psicomotora, aumento de la locuacidad, pensamiento acelerado, desinhibicin, disminucin de la capacidad de dormir, aumento de la autoestima, comportamientos marcados por la imprudencia y/ o hipersexualidad. Se denomina episodio de trastorno del humor mixto a aquel donde se mezclan o se alternan rpidamente sntomas hipomanacos, manacos o depresivos. Es la evaluacin clnica en la fase depresiva, la que permite establecer el diagnstico de trastorno bipolar, al identificar alguno de estos episodios basado en la historia previa del paciente. Una vez establecido el diagnstico o sospecha clnica, se debe derivar al especialista. El tratamiento y seguimiento de los pacientes con trastorno bipolar es preferible que lo lleve a cabo el psiquiatra por varias razones: a. Suele ser un tratamiento a largo plazo que requiere de hospitalizacin en algn momento de su evolucin. b. Es un tratamiento farmacolgico complejo que ser distinto dependiendo del estado o fase de la enfermedad en que se encuentra el paciente. c. En el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar se utilizan los estabilizadores del estado de nimo tales como, sales de litio, carbamazepina, cido valprico y otros antiepilpticos. Estos frmacos requieren un ajuste de dosis basado en niveles plasmticos y evolucin del paciente. Cuando se utilizan estos frmacos es necesaria la realizacin de controles analticos peridicos para determinar posibles efectos colaterales. d. El tratamiento de las fases depresivas del trastorno bipolar ser diferente del que se utiliza en un trastorno depresivo habitual, recurriendo a los antidepresivos con mucha menos frecuencia. e. La utilizacin de antidepresivos en estos enfermos puede, en algunas ocasiones, estar contraindicado ya que existe la posibilidad de que aceleren el curso de la enfermedad. La estrategia que recomiendan con fines de programa son: Que el agente comunitario y/o el personal de salud de niveles primarios reconozca las reacciones adversas y manifestaciones tempranas de los sntomas psiquitricos, que a su vez sean soporte emocional y de conciliacin entre el paciente y la familia. Que el manejo de la farmacopea psiquitrica sea adecuado y por especialistas (psiquiatra). Que se debe afrontar el impacto psicosocial de la enfermedad a travs de las terapias de soporte individual, grupal tanto de pacientes en tratamiento, como en aquellos curados. Las dudas diagnsticas con determinados pacientes, la presencia de graves efectos colaterales con el tratamiento farmacolgico, la falta de colaboracin del paciente, son algunas de las condiciones que pueden plantearse en el transcurso del tratamiento. En estos casos es fundamental una buena comunicacin y colaboracin entre el mdico tratante, consultor y el especialista (psiquiatra).7. RAMs NEUROLGICAS 7.1. NEUROPATIA PERIFERICA 7.1.1. DEFINICION Es un trmino general para referirse a desrdenes que afectan los nervios perifricos. El sistema nervioso perifrico consiste en neuronas motoras, sensitivas y autonmicas que se extienden por fuera del SNC. Las neuropatas txicas pueden ser sensitivas o motoras. 7.1.2 FRECUENCIA En Per es la segunda RAM ms frecuentemente reportada. Isoniacida causa neuropata sensitiva y motora, especialmente en acetiladores lentos, con una incidencia estimada de 0.2%, aunque en dosis mayores (10 mg/kg/d vs 3-5 mg/kg/d) la incidencia de neuropata llega hasta un 40%. 7.1.3 FISIOPATOLOGIA Aunque las causas de esta toxicidad no estn claramente establecidas, ciertas drogas antituberculosas se citan como agentes causales. La deficiencia de vitamina B6 inducida por drogas como la Isoniacida y Cicloserina se asocia con la presencia de neuropata perifrica. La co-administracin de piridoxina es protectora aunque las dosis excesivas a su vez pueden causar neuropata perifrica sensorial pura y ganglionopata, caracterizada por ataxia sensorial, arreflexia, disminucin de sensibilidad superficial y profunda y signo de Romberg positivo . Estreptomicina y etambutol tambin producen neuropata perifrica en relacin a dosis. Ethionamida causa neuropata sensitiva que puede durar varios meses a pesar de la descontinuacin de la droga. Se especula que el mecanismo de esta reaccin es similar a la neuropata inducida por isoniacida, es decir, interferencia del metabolismo de piridoxina. Cicloserina tambin produce toxicidad neurolgica central y perifrica al actuar como antagonista de piridoxina e incrementar la excrecin renal de piridoxina. La administracin concurrente de isoniacida y/o ethionamida con alcohol puede exacerbar los efectos neurotxicos de la cicloserina. Las fluoroquinolonas tambin se han asociado con neuropata sensitivo-motora, cuando se usan en combinacin con otras drogas neurotxicas. Tambin se ha asociado la neuropata perifrica al uso de aminoglicsidos y CM. Factores de riesgo Ancianos, alcohlicos, malnutridos y gestantes y aquellos con disfuncin heptica y renal estn en mayor riesgo de neuropata inducida por isoniacida (tienen a su vez mayor riesgo de desarrollar deficiencia de B6, as como aquellos con enfermedad celaca y enfermedad inflamatoria intestinal). La ingesta de alcohol antagoniza con el status de la B6 a travs de la produccin de acetaldehdo que compite con el fosfato de piridoxal (la forma circulante de la B6) por los sitios de unin de las enzimas dependientes del fosfato de piridoxal. 7.1.4. DIAGNOSTICO Los sntomas incluyen: adormecimientos, cosquilleo, quemaduras, dolor, prdida de sensacin de la temperatura, dificultad al caminar y debilidad. La debilidad es ms distal, y ms notoria en piernas que brazos. Se suele manifestar como tropezones frecuentes y dificultad para contraer y estirar el tobillo. En las manos se afectan los movimientos finos tales como usar botones o cierres o dar la vuelta a una llave en su cerradura. Se describen calambres en neuropatas motoras y sensitivo-motoras. Los sntomas sensoriales son referidos como caminar sobre guijarros o hielo, o disestesias dolorosas referidas como caminar sobre fuego. Se manifiestan primero en piernas y ocurren en brazos tpicamente cuando ya afectaron en piernas el nivel de las rodillas. 7.2. CONVULSIONES 7.2.1. DEFINICION Las convulsiones epilpticas son diagnosticadas sobre bases clnicas por su inicio paroxismal, curso auto-limitado en el tiempo, la ausencia de factores precipitantes (con excepciones), la exclusin de imitadores comunes y una constelacin de otros sntomas ambiguos. Se clasifican en parciales (simples, complejas y parciales con generalizacin secundaria) y generalizadas. 7.2.2. FRECUENCIA En un estudio multicntrico de 818 pacientes con TB MDR entre 1998-2002 se reportaron convulsiones en 33 pacientes (4%), atribuidas principalmente a CS. 7.2.3. FISIOPATOLOGIA La habilidad de los antimicrobianos para inducir convulsiones depende del umbral convulsivo del paciente y los efectos neuroexcitatorios de la droga a nivel del SNC. Ni ciprofloxacina ni trovafloxacina cruzan la barrera hematoenceflica pero aun as se asocian con convulsiones. El efecto epileptgeno de las quinilonas sera por inhibicin de la unin de GABA a su receptor en el cerebro. Este efecto es dosis dependiente y en relacin a ciertos compuestos de la estructura de las quinolonas. El uso simultneo de teofilinas y AINES puede incrementar el efecto txico de las quinolonas en el SNC. No se han reportado convulsiones por Levofloxacina. 7.2.4. DIAGNOSTICO El primer paso en el diagnstico de convulsiones es determinar si el paciente tiene o no convulsiones, pues hay varias entidades que pueden simular convulsiones. Una vez que se diagnostican convulsiones, deben ser exploradas las posibles causas. CS, INH y fluoroquinolonas han sido asociadas con convulsiones, mientras otras causas incluyen las infecciosas (incluyendo TB del SNC), hipoglicemia, anormalidades electrolticas, hipoxia, abstinencia de alcohol, otras drogas (por ejemplo: penicilina, tricclicos), uremia y falla heptica. La evaluacin requiere una buena historia clnica de las posibles causas. El examen fsico busca signos de desrdenes asociados con epilepsia para el diagnstico diferencial como: signos de trauma craneal, infeccin de odos y senos paranasales (que pueden diseminar al SNC), anormalidades congnitas, anormalidades neurolgicas focales o difusas, abuso de alcohol o drogas o signos de cncer. El uso del electroencefalograma es til para confirmar la presencia de actividad elctrica anormal, obtener informacin sobre el tipo de convulsin y la localizacin del foco epileptgeno, pudiendo ser normal en hasta 50% de casos. Otros exmenes a usar segn criterio del neurlogo especialista incluyen pruebas de laboratorio (electrolitos, dosaje de drogas y pruebas de funcin heptica), puncin lumbar y estudios de neuroimgenes (TAC y RM). Diagnstico diferencial Desrdenes que deben diferenciarse de los sndromes convulsivos incluyen: migraa, sncope, ataque isqumico transitorio, convulsin psicgena, sndrome de descontrol episdico (ataque de furia), enfermedad de Meniere y desrdenes de movimiento.7.2.5. MONITOREO En pacientes que han tomado previamente drogas anti-epilpticas, se debe hacer un monitoreo cercano de los niveles sricos de las mismas dadas las interacciones con ciertas drogas antituberculosas (por ejemplo: INH, RIF, CS, Fluoroquinolonas). 7.2.6. MANEJO En pacientes con historia de epilepsia, enfermedad mental y alcoholismo debe evitarse en lo posible el uso de Cs. Usar con cuidado en pacientes con enfermedad renal. Algunos autores no recomiendan aumentar la dosis de Cs por encima de 250 mg bid si no se cuenta con monitoreo de niveles sricos. El tratamiento incluye: Profilaxis con PIRIDOXINA, uso de anti-epilpticos y/o disminuir las dosis de las drogas posiblemente responsables.7.3. CEFALEA Durante los meses iniciales de terapia ocurren migraas o cefaleas en racimo. La relacin con la terapia no es clara. El estrs psicosocial frecuentemente contribuye a la severidad de los sntomas de dolor de cabeza. Pueden ser provocados por Cicloserina, as como confusin, depresin y cambios de conducta. La mayora de los dolores de cabeza pueden ser tratados con agentes anti-inflamatorios, aunque los dolores refractarios pueden responder a bajas dosis de antidepresivos tricclicos o agentes anti-inflamatorios con un analgsico adicional, como es la codena.

7.4. NEURITIS OPTICA 7.4.1. DEFINICION Se describen 2 tipos de neuritis retro bulbar: Tipo central o axial: afecta las fibras papilomaculares de la va ptica y resultan en una disminucin de la agudeza visual, presencia de escotoma central y prdida de visin de colores verde y rojo. Tipo perifrica o periaxial: no hay disminucin de la agudeza visual, hay reduccin del campo visual y no hay prdida de la visin de colores.

7.4.2. FISIOPATOLOGIA El mecanismo exacto de esta toxicidad no ha sido demostrado. Estudios en animales han demostrado toxicidad por E en neuronas ganglionares retinales, aparentemente por el efecto quelante de zinc, tanto de E como de su metabolito. Se postula un mecanismo excitotxico de dao. Su toxicidad est en relacin a dosis y a la duracin de la exposicin.7.4.3. CLINICA El inicio de los sntomas oculares es tardo, luego de meses de iniciada la terapia con E, aunque raras veces se reporta a los pocos das. Ningn estudio ha reportado inicio del cuadro luego del retiro de la droga. El curso del cuadro clnico puede ser agudo o crnico y suele ser progresivo. Los sntomas descritos varan segn los individuos. Estos incluyen: visin borrosa en forma progresiva y sin dolor o disminucin de la percepcin de colores. La visin central se afecta ms comnmente, aunque tambin se ha descrito la prdida del campo visual. Algunos individuos pueden permanecer asintomticos, con anormalidades slo detectadas por pruebas visuales. Aunque clsicamente descrita como reversible en semanas a meses luego de descontinuacin de la droga, existen reportes de disfuncin visual permanente. No se ha identificado ningn factor de riesgo para esta falta de reversibilidad. La mejora puede no ser completa o incluso presentarse deterioro mayor luego del retiro de la droga, aunque en estos reportes no se puede descartar el efecto contributorio de H al dao ptico. 7.4.4. DIAGNOSTICO Los hallazgos en el examen son variables. Ambos ojos estn usualmente afectados en forma simtrica, si es que se encuentra alguna afeccin. Ambas pupilas reaccionan lento a la luz, sin defecto pupilar aferente. La disminucin de la agudeza visual vara desde mnima a ninguna reduccin hasta no visin de luces. El escotoma central es el defecto de campo visual ms comn, pero tambin se han reportado defectos bitemporales o constriccin del campo perifrico. La discromatopsia (percepcin anormal de colores) puede ser el signo ms temprano de toxicidad, clsicamente reportado como cambios de color rojo-verde aunque Polak reporta defectos azul-amarillo como ms frecuentes. El examen de fondo de ojo es usualmente normal. La evaluacin formal por el oftalmlogo incluye: evaluacin de fondo de ojo, examen de agudeza visual, examen de campo visual (perimetra), y prueba de visin de colores.

7.4.5. MONITOREO Antes de iniciar la terapia antituberculosis, los pacientes deben ser evaluado