Reacción inmunitaria a las enfermedades infecciosas · La mortalidad por enfermedades infecciones...
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Luis Iván Serrano Guerra IV semestre 2012-2016 Resumen capítulo 18 Kuby Reacción inmunitaria a las enfermedades infecciosas Muchos sucesos deben superar tanto la inmunidad innata como la adaptativa para que un patógeno cause una infección en un hospedador que sea susceptible. Uno de los primeros y más importante aspectos de la inmunidad innata del hospedador es la barrera de las superficies epiteliales como la de la piel y la mucosa que reviste el tubo digestivo. La dificultad para atravesar estas barreras garantiza que la mayor parte de los agentes no lo logre, además de ser una barrera física el epitelio produce sustancias químicas de utilidad para tal fin como enzimas, y acido por las células epiteliales del estomago que disminuye el pH, otras células producen péptidos antibacterianos. Una característica importante de la inmunidad innata es la presencia de flora normal en las vías gastrointestinales, genitourinarias y respiratorias, estos microrganismos inhiben de manera competitiva la fijación de patógenos a las células del hospedador; las reacciones innatas también pueden bloquear el establecimiento del proceso infeccioso. Ej. Algunas Gram+ tiene peptidoglucano que ocasiona la opsonización y fagocitosis o lisis; otras bacterias producen LPS que estimula producción de citocinas como TNFalfa, IL-1 e IL-6 por macrófagos y otras celular con esta función es otra manera de defensa innata. Algunas bacterias resisten estos mecanismos y proliferan dentro de las células o evitan la fagocitosis. Los virus comúnmente estimulan reacciones innatas; mucho virus estimulan producción de interferones que inhiben la replicación viral y provocan reacciones antivíricas, los NK también controlan los virus, normalmente son la primera línea de defensa contra los virus. Muchas patógenos proliferan aun ante el ataque inmunitario en el interior de las células hospedadoras, otros se oculta en la superficie de las células cercanas produciendo aminoácido de membrana parecidos a estas para ocultarse o adquiriendo una cubierta de membrana celular del huésped, otros varían sus antígenos de superficie para que no puedan ser reconocidos. La mortalidad por enfermedades infecciones es una de las principales causas de muerte en el 3 mundo y a nivel global. Algunas enfermedades como el síndrome agudo
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Luis Iván Serrano Guerra IV semestre 2012-2016
Resumen capítulo 18 Kuby
Reacción inmunitaria a las enfermedades infecciosas
Muchos sucesos deben superar tanto la inmunidad innata como la adaptativa para que
un patógeno cause una infección en un hospedador que sea susceptible.
Uno de los primeros y más importante aspectos de la inmunidad innata del hospedador
es la barrera de las superficies epiteliales como la de la piel y la mucosa que reviste el
tubo digestivo. La dificultad para atravesar estas barreras garantiza que la mayor
parte de los agentes no lo logre, además de ser una barrera física el epitelio produce
sustancias químicas de utilidad para tal fin como enzimas, y acido por las células
epiteliales del estomago que disminuye el pH, otras células producen péptidos
antibacterianos.
Una característica importante de la inmunidad innata es la presencia de flora normal
en las vías gastrointestinales, genitourinarias y respiratorias, estos microrganismos
inhiben de manera competitiva la fijación de patógenos a las células del hospedador;
las reacciones innatas también pueden bloquear el establecimiento del proceso
infeccioso. Ej. Algunas Gram+ tiene peptidoglucano que ocasiona la opsonización y
fagocitosis o lisis; otras bacterias producen LPS que estimula producción de citocinas
como TNFalfa, IL-1 e IL-6 por macrófagos y otras celular con esta función es otra
manera de defensa innata.
Algunas bacterias resisten estos mecanismos y proliferan dentro de las células o
evitan la fagocitosis.
Los virus comúnmente estimulan reacciones innatas; mucho virus estimulan producción
de interferones que inhiben la replicación viral y provocan reacciones antivíricas, los
NK también controlan los virus, normalmente son la primera línea de defensa contra
los virus.
Muchas patógenos proliferan aun ante el ataque inmunitario en el interior de las
células hospedadoras, otros se oculta en la superficie de las células cercanas
produciendo aminoácido de membrana parecidos a estas para ocultarse o adquiriendo
una cubierta de membrana celular del huésped, otros varían sus antígenos de
superficie para que no puedan ser reconocidos.
La mortalidad por enfermedades infecciones es una de las principales causas de
muerte en el 3 mundo y a nivel global. Algunas enfermedades como el síndrome agudo
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respiratorio agudo grave por un coronavirus pueden propagarse con rapidez, gripes de
aves que atacan a los humanos por tener baja inmunidad, hongos bacterias que atacan
a pacientes con VIH.
Enfermedades por S.aureus, M. tuberculosis, S. pyogenes (produce la fascitis
necrosante y la escarlatina).
Aunque el sistema inmunitario nos protege, la patogenia de varias enfermedades no e
por ataque directo a las células o tejidos por los patógenos o sus toxinas, SINO DEL
DAÑO CAUSADO POR LA REACCION INMUNITARIA DEL HOSPEDADOR, como
ejemplo ARTRITIS POSINFECCIOSA y GLOMERULONEFRITIS, la inmunidad es
poderosa y se necesita balance entre eliminación del patógeno y daño al hospedador.
Infecciones víricas
los virus son segmentos de Ácido Nucleico cubierto con proteína o lipoproteína, un
virus favorece la coexistencia junto con la célula, pero muchas veces mutación
matan a la célula y el virus debe migrar hacia otras.
Entre las estrategias de supervivencia se encuentra : un largo periodo de latencia
antes de la enfermedad en la cual el hospedador puede transmitirla, el VIH usa el
mecanismo previo, gripe viruela. Otros virus se multiplican en otras especies como el
virus del occidente del Nilo (aves, mosquitos, caballos), la transmisión por mosquitos
es ineficiente ya que es muy poca sangre infectada, pero en las trasfusiones de sangre
si se da incluso puede pasas, madre-neonato.
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Mecanismos efectores específicos de la inmunidad
+ mecanismos de defensa inespecífica son
importantes para prevenir o eliminar virus.
Paso a través de la mucosa de vías respiratorias,
genitourinaria y gastrointestinal, explica la mayor
parte de la transmisión vírica.
Las reacciones inmunitarias contras las
infecciones víricas incluyen sobre todo inducción
de interferón tipo 1 (IFNalfa y beta), activación
de células NK.
Las moléculas de RNA de doble cadena o
bicatenaria, son detectadas por receptores tipo
Toll (TLR) que inducen a la expresión de IFNalfa y
beta por la célula infectada. Macrófagos,
monocitos y fibroblastos también son capaces de
sintetizarlas. Estos interferones activan la vía
JAK-STAT que induce varios genes entre ellos una
2-5-oligo-adenilsintetasa, que activa una
ribonucleasa que degrada RNA vírico (RNA-asa L),
otra expresada también es la proteína cinasa de proteínas dependientes de dsRNA,
inhibe la multiplicación vírica.
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Fijación de IFNalfa o beta a las cNK induce actividad lítica, la IL2 aumenta la
actividad de las cNK.
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos
Los anticuerpos específicos para Ag de la superficie vírica son importantes para
frenar la diseminación durante infección aguda o proteger de reinfección.
Los anticuerpos tienen eficacia particular para proteger en el sitio de entrada.
Muchos virus expresan moléculas receptoras en la superficie para ligarse ala célula
hospedadora e iniciar la infección. Ejemplo el virus gripe se une a residuos de ácido
Sialico sobre glucoproteínas, los rinovirus se fijan a las ICAM y el VEB lo hace a
receptores de complemento tipo 2 cobre las células B, el anticuerpo previene la
infección y la unión del virus a la célula.
La IgAsecretoria en la mucosa es importante para el hospedador ya que bloquea la
adhesión en las mucosas . una ventaja de la vacuna oral atenuada contra la poliomielitis
consiste en que se induce producción de IgA secretora que bloque la fijación del
poliovirus a lo largo del tubo digestivo.
Algunas veces la neutralización vírica por anticuerpo abarca mecanismos que operan
después de la fijación vírica a la célula huésped. Los Ac bloquean la penetración del
virus a la célula al fijarse a sus epítopos, si el Ac inducido es de isotipo que activa del
complemento viene una lisis de los viriones de cubierta, el Ac y el complemento pueden
aglutinar y funcionar en la opsonización facilitando la fagocitosis mediada por los
receptores Fc o de C3b
La inmunidad mediada por células es importante para el control y la
depuración vírica.
Aunque los Ac son importantes para frena la diseminación de un virus durante las
fases agudas de la infección, no suelen ser capaces de eliminar el virus una vez que la
infección ocurre, en particular si el virus es capaz de entrar en la fase latente en la
que su ADN se integra en el ADN cromosómico del hospedador.
Los mecanismo mediado por célula requieren importancia máxima una vez se ha
establecido la infección. En general los principales componente de la defensa antivírica
mediada por células son Lt CD8+ y TH1 CD4+.
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Las cTH1 activadas producen citocinas como IL2, IFNgamma, y TNF que defienden de
manera directa o indirecta. El INF gamma actúa directamente al inducir un estado
antivírico en las células, IL2 de manera indirecta ayuda a reclutar precursores de Lt
citotóxicos en una población efectora; IL2 y IFN gamma activan las cNK que son
importantes durante los primeros días hasta el desarrollo de los Lc citotóxicos
específicos.
La actividad de los Lt citotóxicos en una infección vírica comienza en 3 a 4 días
después de la infección, su máximo en 7-10 días y luego disminuye. Dentro de los 7-10
días se eliminó la mayor parte de los viriones en paralelo con el desarrollo de los Lt
citotóxicos. Los Lt específicos citotóxicos eliminan las células propias del huésped
infectadas por lo tanto eliminan las fuentes del virus.
La especificidad de los Lt citotóxicos mediante transferencia adaptativa a un
receptor no inmunizado se mantiene para la misma cepa pero, no para otra.
Los virus pueden evadir los mecanismo de defensa del hospedador.
Los virus pueden tienen en su genoma proteínas que pueden evadir los mecanismos de
defensa especificas o inespecíficas, al parecer esta proteínas les permiten
multiplicarse con mas eficacia aunque estén rodeados de defensas del hospedador.
La inducción de IFNalfa y beta es una defensa innata importante contra los virus,
algunos virus evaden la acción de estos interferones como VHC que bloquea o inhibe la
PKR.
Otro mecanismo es la inhibición de la presentación del Ag como el VHS tipo 1 y tipo 2,
expresan una membrana inmediata (que sintetiza poco después de la multiplicación
vírica) que es la ICP47 que inhibe la molécula transportadora humana para el
procesamiento del antígeno (TAP), esto impide que TAP lleve el Ag al MHC clase I y
por lo tanto la presentación a Lt CD8+, provoca que MHC se retenga en el RE y no hay
respuesta inmune de este tipo.
Los adenovirus y CMV usan mecanismos para reducir la expresión de superficie de
moléculas MHC I inhibiendo también la presentación a Lt CD8+; algunos virus CMV,
vSarampion y VIH reducen la [MHC clase II] sobre la superficie celular y bloquean la
fx de los Lt Helper específicas de antígeno.
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La destrucción de virus mediada por Ac requiere la activación del complemento,
ocasionando la lisis directa de la partícula vírica o la opsonización para que se elimine
por fagocitosis mediada por células.
El vViruela bovina secreta una proteína que se fija en C4b del complemento inhibiendo
la vía clásica o común del sistema, los VHS tienen glucoproteína que se fija a C3b del
complemento en inhibe la vía clásica y la alterna del complemento.
Hay virus que escapan del ataque al cambiar constantemente de Ag ejemplo el v. de la
gripe cambia constantemente su cepa y este cambio constante provoca ausencia de
inmunidad y por lo tanto epidemias constantes, la variación de los rinovirus imposibilita
en gran medida crear una vacuna eficaz contra los resfriados pero, ninguna variación
es mas rápida que la del VIH que acumula mutaciones 65 veces mas rápido que v. de la
gripe.
Otros virus evaden la reacción inmune produciendo inmunosupresión generalizada,
como paramixovirus de la parotiditis, vSarampion, VEB, CMV, VIH esta
inmunosupresión se debe a la infección vírica directa de los linfocitos o los
macrófagos, el virus destruye las células inmunitarias o causar alteración de su fx; en
otros casos la inmunosupresión ocurre por desequilibrio de citocinas, como el VEB
produce proteína denominada BCRF1 homologa a la IL10 esta suprime la producción de
citocinas por el subconjunto de cTH1 y ocasiona el descenso de las [] de IL2, TNF e
IFN gamma.
La gripe es la causa de algunas de las peores pandemias de la historia
v. de gripe infecta vías respiratoria superiores y centrales de humanos, caballos, aves,
cerdos, focas. Las pandemias de la gripe son causadas por nuevas cepas del virus o
cepas que hacia mucho no circulaban, de modo que la mayoría de las personas tiene
escasa inmunidad a ellas, estas cepas difieren en los subtipos de las cepas ya en
circulación y causan brotes estacionales de gripe o epidemias.
Entre 1918-1919 murieron 20-50 millones de personas por la pandemia de gripe.
Propiedades del virus de la gripe.
Su partícula vírica o viriones son de forma esférica u ovoide con 90-100nm de
diámetro rodeados por una bicapa lipídica que adquieren de la membrana plasmática de
la célula hospedadora infectada durante el proceso de gemación. En la cubierta 2
glucoproteínas hemaglutinina (HA), neruraminidasa (NA), proyecciones de HA en
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trímeros causa la fijación en la células huésped cada virion tiene +o- 1000 HA, esta se
fija a los ácido sialicos de las glucoproteínas
y glucolípidos de las célula hospedadora
mediante una secuencia de aminoácido
conservada que hace una escotadura en la
molécula de HA.
La NA viene del N-acetilmuramico (sialico)
de glucoproteínas víricas naciente y de la
membrana de la célula huésped, actividad
que parece facilitar la gemación vírica desde
la célula huésped infectada. Dentro de la
nucleocapside 8 tipos diferentes de RNA
monocatenario (ssRNA) relacionados con
proteínas y polimerasa RNA.
Se distinguen 3 tipos básicos de gripe
(A,B,C) por diferencias en su producción de
nucleoproteínas y proteínas de matriz. Tipo
A es frecuente en pandemias. Tipo B
enfermedades en humanos pero no en
animales, Tipo C enfermedades leven en el
ser humano. La variación de HA y NA
permite distinguir el subtipo de virus de la
gripe.
Existen 13 HA y 9 NA diferentes de la gripes tipo A en tipo B y c no se clasifican por
subtipo de HA y NA.
Lo distintivo del virus de la gripes es su variabilidad, el virus puedan cambiar su Ag de
superficie completamente.
2 mecanismos distintivos generan la variación HA y NA:
derivan antigénica: mutaciones puntuales que ocurren de manera gradual y
ocasiona cambios menores en HA y NA. ORIGINA VARIACIONES
GENETICAS MENORES QUE EXPLICAN LA DIFERENCIA DE CEPAS DENTRO DEL SUBTIPO.
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cambio antigénico: resulta en aparición repentina de un nuevo subtipo de gripe
en el que HA y tal vez NA son distintas de las del virus identificado
previamente.
Variación en cepas de gripe epidémica
El virus de la gripe humana se asilo por primera vez en
1934 y fue el H0N1.
Cada cambio antigénico la HA y la NA experimenta
modificaciones secuenciales mayores que producen
variaciones Ag de primera importancia para las que el
sistema inmune carece de memoria.
La reacción inmunitaria contribuye al surgimiento de
estas diferentes cepas de virus de gripe, acumulando
mutaciones puntuales que alteran lo suficiente la
antigenicidad de algunas para que sean capaces de
evitar la eliminación inmunitaria.
La fx del Ac en esta selección inmunitaria puede
demostrar que un Ac monoclonal especifico para esa
cepa elimina todos los viriones de la misma y solo
aquellos con
mutaciones
puntuales lo
suficientes para
evitar la
eliminación sobreviven y después de un tiempo se
origina una nueva cepa infecciosa.
Se cree que el cambio antigénico ocurre mediante
redistribución genética (intercambio) entre los
viriones de la gripe y los de diversos animales,
inclusive caballo, cerdo, pato. Dado que el virus
tiene 8 cadenas separadas de RNA posibilita el
intercambio de estas cadenas de RNA entre los
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viriones humanos y animales en una misma célula infectada.
Un virus se puede preservar en congelación o dentro de un reservorio animal, por esto
una cepa que reaparece después de muchos años puede tener el mismo efecto que una
producida por un cambio antigénico que genera un subtipo nuevo. Muchas veces el
cambio genético permite el salto del virus de una especie a otra.
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Infecciones bacterianas.
La inmunidad contra bacterias se logra mediante Ac, a menos que las bacterias sean
capaces de proliferar dentro de las células, en cuyo caso la hipersensibilidad tardía
adquiere importancia. Las bacterias pueden entrar por cualquiera de las vías externas
respiratorias, genitourinaria, digestiva y por la abertura de piel y mucosa.
Si el tamaño del inoculo y la virulencia es baja, los fagocitos tisulares localizados en el
sitio pueden ser capaces de eliminar las bacterias con una defensa inespecífica innata.
Inóculos de mayor tamaño y con mayor virulencia inducen reacción inmunitaria
específica adaptativa.
Las reacciones inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares
pueden diferir.
Infección por bacterias extracelulares induce producción de anticuerpos humorales,
que por lo general las células plasmáticas secretan en los ganglios linfáticos regionales
y la submucosa de las vías respiratorias y digestivas.
LA REACCION INMUNITARIA HUMORAL ES LA PRINCIPAL PROTECCION
CONTRA LAS BACTERIAS EXTRACELULARES. Los Ac pueden actuar removiendo la
bacteria o desactivando su toxina.
Las bacterias extracelulares pueden ser patógenas porque inducen una reacción
inflamatoria localizada o porque producen toxinas. Las toxinas, endotoxinas o
exotoxinas pueden ser citotóxicos o causan otra forma de patogénesis. Ejemplo toxina
producida por difteria su efecto toxico bloquea la síntesis de proteínas en la célula.
Las endotoxinas como LPS son componentes de la pared bacteriana, exotoxinas como
la diftérica son secretadas.
El Ac se fija contra Ag en la superficie bacteriana, junto con el componente del C3b
del complemento puede actuar como opsonina incrementando la fagocitosis o como en
el caso de la mayoría de las Gram- induce a una lisis de estas.
La activación del sistema del complemento mediada por Ac también puede inducir
producción localizada de moléculas efectoras inmunitarias que ayudan a desarrollar
reacción inflamatoria amplificada eficaz.
Ejemplo los C3ay C5a del complemento actúan como ANAFILATOXINAS inducen
desgranulación de mastocitos locales, provocando vasodilatación y extravasación de
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Linfocitos y neutrófilos desde la sangre hacia los espacios tisulares. Otros productos
del complemento son factores quimiotácticos para neutrófilos y macrófagos
provocando acumulación de células fagocíticas en el sitio de infección.
El Ac contra una toxina puede fijarse a esta y neutralizarla, después las células
fagocíticas destruyen los complejos Ac-toxina, aunque la inmunidad innata no es muy
eficaz contralas bacterias patógenas intracelulares, estas pueden activar las cNK, que
contribuyen a línea temprana de defensa. Las infecciones bacterianas intracelulares
inducen reacciones de Inmunidad mediada por células, como la HIPERSENSIBILIDAD
TARDIA. En esta reacción son importantes las citocinas secretadas por las cT CD4+
especialmente el IFNgamma, que activa macrófagos para que maten a los
microrganismos fagocitados.
Las bacterias pueden evadir con eficacia los mecanismos de defensa del
hospedadero.
Etapas primarias de la infección bacteriana (4)
fijación a la célula hospedadora
proliferación
Invasión del tejido del hospedador
Lesión de la célula hospedadora inducida por toxina.
Algunas bacterias cuentan con estructuras de superficie que incrementan su
capacidad de adherirse a las células hospedadoras, diversas Gram- poseen pelos que le
permiten adherirse a la mucosa intestinal o vías genitourinarias. La Bordetella
pertrusis secreta moléculas de adhesión que se fijan a la pared como a las de las
células epiteliales de las vías respiratorias.
Los Ac IgA secretores pueden bloquear la fijación de los microrganismos a las células
epiteliales de las mucosas pero, N.gonorroea, H. influenzae, N. meningitidis evade la
acción de la IgA al secretar proteasas y la rompen y los fragmentos resultantes Fab y
Fc no aglutinan y se destruyen.
N.gonorroea, evade la acción de la IgA mediante el cambio de Ag de superficie
mediante la pilina, proteína componente de las fimbrias, esta proteína varía mucho
genéticamente, lo que provoca el incremento de probabilidades de pelos para la N.
gonorroeae, además estos cambios continuos permiten evitar la neutralización por la
IgA.
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Algunas bacterias poseen estructuras de superficie que inhiben la fagocitosis, como el
S. pneumonia cuya capsula de polisacárido evita la fagocitosis los 84 serotipos difieren
en su capsula y los anticuerpos los protegen para un solo serotipo. S. pyogenes tiene
una proyección que se llama proteína M inhibe la fagocitosis, algunos Staphylococus
secretan coagulasa que precipita una capa de fibrina a su alrededor las cual las
protege de las fagocitosis.
Los mecanismos que interfieren en la acción del sistema del complemento ayudan a
sobrevivir las bacterias, algunas bacterias Gram- pueden resistir a la lisis del
complemento, Pseudomona secreta elastasa que desactiva anafilatoxina C3a y C5a
disminuyendo la reacción localizada. Listeria monocytogenes escapa del fagolisosoma,
Mycobacterium avium bloquea la fusión lisosómica con el fagolisosoma, además que
algunas micobacterias son resistentes a los ataques del oxígeno dentro del
fagolisosoma.
Las reacciones inmunitarias pueden contribuir a la patogénesis bacteriana
Algunas infecciones bacterianas, los síntomas de la enfermedad no se deben al propio
patógeno sino a las reacciones inmunitarias contra el.
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La sobre producción de citocinas causada por un microrganismo causa los síntomas de
choque séptico bacteriano, la intoxicación alimentaria, el síndrome del shock toxico.
Las Gram- con sus endotoxinas pueden activar a los macrófagos que liberan grandes
cantidades de IL1 y TNFalfa causando shock séptico.
La intoxicación por alimento contiene la toxina de staphylococus.
En el síndrome de choque toxico las exotoxinas producidas funcionan como
superantígenos que activan cT que expresan receptores de superficies con dominio
Vbeta particular.
La sobreproducción de citocinas por las cTH ocasiona muchos síntomas de estas
enfermedades.
La capacidad de algunas bacterias de sobrevivir dentro de las células infectadas
puede causar activación antigénica crónica de cT CD4+ con destrucción tisular por
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA mediada por células.
Las citocinas de cT CD4+ activan y acumulan macrófagos lo que forma un
GRANULOMA. Las concentraciones localizadas de enzima. Lisosómica en estos
granulomas pueden originar necrosis tisular extensa, como la que se observa en M.
tuberculosis.
La difteria (Corynebacerium diphtheriae), puede controlarse mediante
inmunización con toxoide desactivado.
La difteria es el ejemplo clásico de ENFERMEDAD BACTERIANA CAUSADA POR
UNA EXOTOXINA SECRETADA y contra la cual puede inducirse inmunidad mediante
inmunización con un TOXOIDE desactivado.
Causado por Corynebacerium diphtheriae, en animales inoculados se observaba que la
proliferación bacteriana era solo en el sitio de la inoculación pero la necrosis era
diseminada, se sospechaba de una toxina.
Von Behring fue el que se dio cuenta que un antisuero con la toxina podría prevenir al
infección por lo cual creo un TOXOIDE, tratando la toxina con tricloruro de yodo y
demostró que podría inducir anticuerpos en animales los animales pero, era demasiado
toxico para administrarlo en humanos.
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Gaston Ramo se dio cuenta que exponer la toxina a calor y a formalina volvía la toxina
ATOXICA pero no afectaba su antigenicidad.
La infección natural por C. difteriae ocurre SOLO EN HUMANOS, se disemina de un
individuo a otro mediante gotitas de secreciones respiratorias en el aire.
El microorganimos coloniza la nasofaringe, se mantiene en las capas superficiales de su
mucosa la propia bacteria causa inflamación leve, poca lesión tisular. SU VIRULENCIA
ES POR SU EXOTOXINA que destruye el tejido subyacente y forma una membrana
fibrinosa resistente (pseudomembrana compuesta por fibrina, leucocitos y células
epiteliales respiratorias muertas.). la toxina causa manifestaciones sistémicas como
lesiones miocárdicas (insuficiencia cardiaca congestiva), y neurológicas (debilidad leve
y parálisis completa).
Exotoxina codificada por el gen tox, transportada en el fago beta, dentro de ciertas
cepas el fago beta esta en ESTADO DE LISOGENIA en el cual el DNA del profago
beta persiste dentro de la célula bacteriana; SOLO LAS CEPAS PORTADORAS DEL
FAGO BETA LISOGENO SON CAPACES DE PRODUCIR LA EXOTOXINA.
La exotoxina tiene 2 cadenas unidas por un puente S-S.
Una cadena de enlace: esta cadena interactúa con el receptor gangliosido sobre
la célula susceptible. SI ESTA CADENA SE REMUEVE SE PREVIENE LA
ENTRADA DE LA EXOTOXINA EN LA CÉLULA Y LA VUELVE ATOXICA
Una cadena de toxina: esta cadena INHIBE LA SINTESIS DE PROTEINAS es
el resultado de la TOXICIDAD.
El toxoide se administra junto con el de toxoide tetánico y con el de bordetella
pertrusis acelular, la vacuna se administra entre alas 6-8 semanas de edad se
recomienda refuerzo cada 10 años ya que la antitoxina (anticuerpo) disminuye
gradualmente.
La tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis) es controlada primordialmente
por Lt CD4+
La tuberculosis mata 1.5 millones de personas cada año, un tercio de la población
mundial esta infectada y están en riego de desarrollar la enfermedad, se
consideraba erradicada pero, el riego aumenta en personas con VIH+.
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Diversas especies de Mycobacteriun pueden ocasionar la enfermedad solo M.
tuberculosis es el agente causante principal, se disemina con facilidad por lo general la
infección pulmonar resulta de la inhalación de unas gotitas con unos cuantos bacilos,
los macrófagos los ingieren SON CAPACES DE MULTILPICARSE DENTRO DE ESTAS
CELULAS AL INHIBIR LA FORMACION DE FAGOLISOSOMAS. Cuando los
macrófagos experimentan lisis, liberan grandes cantidades de bacilos, una reacción
mediada por cT CD4+, que se requiere para la inmunidad contra la tuberculosis
parecer ser la causa de gran parte de la lesión tisular en esta enfermedad. LA
ACTIVIDAD DE LAS CELULAS cT CD4+ ES LA BASE DE LA PRUEBA CUTANEA DE
LA TUBERCULINA CON EL DERIVADO PROTINICO PURIFICADO DE M.
tuberculosis.
90% de las personas infectadas desarrollan las tuberculosis pulmonar cT CD4+ se
activa de 2-6 semanas activan e infiltran gran numero de macrófagos, estas células
tabica el microrganismo dentro de una lesión granulomatosa denominada tubérculo.
El TUBERCULO consiste en unos cuantos linfocitos pequeños y una acumulación
compacta de macrófagos activados que a veces se diferencian hasta células
epiteloides o células gigantes multinucleadas.
La activación de macrófagos que ocurre dentro de los tubérculos suele ocasionar la
liberación de concentraciones elevadas de enzimas líticas, dañan el tejido alrededor
forman un circulo caseoso que luego cicatriza y forma EL COMPLEJO DE GHON.
Los macrófagos activados suprimen la proliferación de bacilos fagocitados, la
infección se frena; las citocinas producidas por las cT CD4+ (cTH1) son importantes
para activar a los macrófagos para que puedan matar a los bacilos.
La IL-12 activa al desarrollo de cTH1, además produce quimiocinas para atraer a los
macrófagos al sitio afectado.
La reacción inmunitaria producida protege contra la reinfección pero en 10% la
infección avanza hasta tuberculosis pulmonar o extrapulmonar crónica y esto puede
aparecer años después de la infección primaria; las lesiones necróticas caseosas se
licuan por la gran cantidad de enzimas líticas y se vuelve un medio para los bacilos,
luego esta lesión se rompe y se disemina por el cuerpo.
La tuberculosis se trata con fármacos combinados con isoniacida, rifampicina,
estreptomicina, pirazinamida y etambutol. isoniacida, rifampicina, tiene eficacia
particular.
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En la actualidad la única vacuna para prevenir la infección es la constituida por una
cepa atenuada de Mycobacterium bovis denominada BCG (bacilo de Calmette – Guerin).
Enfermedades parasitarias
Las enfermedades por protozoarios afectan a millones de personas en todo
el mundo.
El paludismo (especies de Plasmodium) infecta 600 millones de personas en
todo el mundo
Ciclo de vida de los plasmodios y patogénesis del
paludismo Reacción del hospedador a la infección por
Plasmodium Diseño de vacunas contra el paludismo
Dos especies de Trypanosoma causan la enfermedad el sueño
La leishmaniosis es un modelo útil para demostrar las diferencias en las
reacciones del hospedador
Diversas enfermedades son causadas por gusanos parásitos (helmintos)
Enfermedades micóticas
400 son patógenos al ser humano del millón se cree que existe.
Puede ocurrir infección cuando se introduce organismos exógenos por lesión o
inhalación o cuando microrganismos endógenos hallan una brecha en la inmunidad.
Los productos micóticos pueden ser tóxicos, carcinógenos e incluso alucinógenos, la
primera enfermedad del ser humano que se demostró por hongos es la TIÑA.
Las enfermedades micóticas o micosis se clasifican por:
Sitio de infección superficial, cutánea, subcutánea o profunda y sistémica.
Vía de ingreso: endógeno o exógena.
Virulencia: primaria u oportunista.
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Las infecciones cutáneas incluyen ataque a piel, cuero cabelludo y uñas como
ejemplo la tiña (causada por trichophyton tonsurans o Microsporum auouinii); el pie
de atleta y la tiña corporal (Trichophyton mentagrophytes).
Las infecciones subcutáneas suelen ser introducidas por traumatismo se
acompañan de inflamación es posible que ocurra daño tisular si es crónica. Las
micosis profundas afectan pulmones, SNC, huesos y vísceras abdominales, la
persona se infecta por ingestión, inhalación o inoculación en el torrente sanguíneo.
La virulencia:
Primaria: agentes de alta patogenicidad
Oportunista: débilmente virulentos que infectan individuos con inmunidad
disminuida.
La mayoría de las micosis se resuelve con rapidez: los más estudiados son Crytococcus
neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis.
Inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones micóticas
Las barreras de la inmunidad innata controlan la mayoría de los hongos. Los
microrganismos de la flora normal mantienen a raya las micosis ejemplo cuando se usan
antibióticos de amplioespectro y aparecen infecciones bucales o vulvovaginal por
cándida albicans (oportunista). La fagocitosis por neutrófilos es una solida defensa
contra la mayoría de los hongos así la mayoría de las personas con neutropenia son
susceptibles a micosis.
La vía alterna y de lectina para la activación del complemento son inducidas por
componentes que se hallan en la pared celular micóticas; la proteína de unión a manosa
reconoce algunos patógenos micoticos importantes como C. albicans, C. neoformans y
Luis Iván Serrano Guerra IV semestre 2012
A. fumigatus; la activación del complemento por estas vías permite la destrucción
intracelular por mecanismos dependientes e independientes de oxigeno.
En las infecciones pulmonares, proteínas tensoactivas presentes en el pulmón fijan
patógenos y fomentan su fagocitosis.
Los receptores unidos a membrana como los receptores del complemento CR1,3 y 4,
así como PRR se unen a proteínas micóticas y median la fagocitosis o inician la
expresión de citocinas que ponen en acción las células inmunitarias
Inmunidad contra patógenos micóticas puede ser adquirida
Fue demostrada cuando la inmunidad adquirida es la protección contra ataques
ulteriores tras la primera infección. Esta protección se demuestra claramente en virus
y bacterias pero es menos obvia en enfermedades micóticas porque a menudo la
primera infección pasa inadvertida.
La reactividad cutánea positiva a antígenos positiva a antígenos micóticos es indicador
de infección previa y de presencia de inmunidad celular.
En infecciones tisulares una inflamación granulomatosa controla la diseminación de C.
neoformans e H. capsulatum, indicando la presencia de inmunidad mediada por células
adquiridas, el microrganismo puede permanecer en estado latente dentro del
granuloma y activarse si el paciente entra en inmunosupresión.
Suele encontrarse anticuerpos contra C. neoformans, una vacuna basada en
polisacárido de superficie celular común puede conferir protección contra varios
hongos comunes, la transferencia de anticuerpos tiene efecto similar.
Los pacientes con SIDA sufren mayor incidencia de candidiosis, histoplasmosis,
coccidiomicosis y criptococosis de mucosas, la candidiosis bucofaríngea es común en
mujeres con SIDA perol as infecciones vulvovaginales y sistémica por C. albicans son
raras.
Enfermedades infecciosas emergentes
El VIH es un ejemplo de un patógeno emergente.
Las enfermedades pueden resurgir por diversas razones
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ENFERMEDADES INFECCIOSAS REMERGENTES: son patógenos que infectaron
hace tiempo que luego desaparecen y vuelven a afectar a otros individuos pasado
varios años.
La tuberculosis es una enfermedad reemergente que ahora recibe considerable
atención, hace 15 años estábamos convencidos que desaparecería ahora por la
epidemia de SIDA, aumento de personas inmunosuprimidas o por otras causas el bacilo
de la tuberculosis se hicieron resistente a la batería de antibióticos que se usaba para
combatirlo.
La difteria es otra enfermedad reemergente, era casi inexistente por la vacunación en
la unión soviética aparecieron mas de 50 000 casos, quizás lo mas importante por esto
fue la perdida de los programas de inmunización y eso se retomo ese mismo año.
Otras enfermedades letales han aparecido recientemente
El virus Ebola y la Legionella pneumophilia (bacteria causante de la enfermedad de los
legionarios).
virus Ebola: filovirus, tipo de RNA, pariente cercano del letal virus de Marburg, el v
Ebola ocasiona una fiebre hemorrágica que mata al 50 % de los infectados, el riesgo
de muerte es elevado pero el control después de la infección es fácil porque se
requiere asilamiento de los infectados.
La enfermedad de los legionarios es una neumonía virulenta, esta bacteria prolifera en
sitios fríos y húmedos, puede encontrarse en las unidades de condensación de los
grandes sistemas comerciales de aire acondicionado, actualmente se mejoro este
sistema de aire que reduce notablemente el peligro.
v. del oeste del Nilo es un flavivirus, suele ser diseminado por insectos, su reservorio
mas frecuente son las aves, los cuervos son particularmente sensibles. El mosquito
pica a una ave infectada pica aun ser humano y lo infecta, el virus no pasas de humanos
a humanos. Es un peligro en personas con deficiencia inmunitaria, es peligroso porque
puede atravesar la barrera hematoencefálica y causar encefalitis o meningitis.
El brote de SARS desencadenó una rápida respuesta internacional
Síndrome respiratorio agudo grave, es un coronavirus, este tipo de virus en el ser
human se conocen desde hace rato pero, la única afección conocida era un resfriado
Luis Iván Serrano Guerra IV semestre 2012
leve, los datos arrojaron que el murciélago podría ser el principal reservorio del SARS,
las proteínas contra las espilas externas del virus podrían evitar su multiplicación.
El virus del SARS tiene un receptor que es la enzima Convertidora de angiotensina
tipo 2, mutaciones en 2 aminoácido de la proteína de las espiculas hacen que el
contacto con la enz. Sea 1000 mas estrecho que con el virus de la civeta.
Porque aparecen nuevas enfermedades y reaparecen otras, se piensa que el
HACINAMIENTO en que viven las población pobres en sitios muy reducidos del
interior de las grandes ciudades; también los viajes internacionales una persona se
infecta en un continente y puede infectar en otro continente el mismo día; la
distribución masiva de alimentos que pudiesen estar infectados; uso indiscriminado de
antibióticos; cambio en el clima; expansión humana a territorios vírgenes.
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Resume Capítulo 11 Kuby
Generación, activación y diferenciación de cB
La producción de cB plasmáticas y de memoria puede dividirse en 3 etapas:
a) Generación de células B maduras inmunocompetentes (maduración). b) Activación de cB maduras cuando interactúan con el antígeno c) Diferenciación de cB activadas en plasmáticas y de memoria.
La medula ósea genera cB, este proceso es una secuencia ordenada de Ig, en ausencia
o independiente del antígeno, ESTA ES LA FASE INDEPENDIENTE DE ANTIGENO
EN EL DESARROLLO DE cB.
Una cB madura sale de la medula ósea y expresa Inmunoglobulina unida a membrana
(mIgM y mIgD) con especificidad única, estas son cB vírgenes circulan en la sangre y
linfa y se trasladan a órganos linfoides secundarios, especialmente el bazo y ganglios
linfáticos.
Si una cB es activada por interacción con antígeno prolifera (se llama expansión clonal)
y se diferencia en cB plasmática secretora de antígeno y otra cB de memoria.
Cuando ocurre la activación algunas cB experimentan MADURACION DE AFINIDAD
(incremento progresivo de afinidad promedio de los anticuerpos producidos). Muchas también
sufrirán CAMBIO DE CLASE (conversión del isotipo del anticuerpo producido por cB de miu a
gamma, alfa o épsilon).
DEBIDO A QUE LA
ACTIVACION Y
DIFERENCIACION EN
LA PERIFERIA
REQUIERE ANTIGENO,
ESTA ES LA FASE
DEPENDIENTE DEL
ANTIGENO EN EL DESARROLLO DE cB..
Muchas cB se producen en la medula ósea pocas maduran, tienen lapsos de vida cortos en circulación, el sistema puede generar
anticuerpos en 1010 pero
pocas pueden exhibirse en la superficie por las Ig.
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Maduración de la cB
La generación de cB maduras ocurre primero en el embrión y continua toda la vida,
primero en saco vitelino, hígado fetal, medula ósea del feto; después medula ósea del
nacido produce cB maduras.
cB progenitoras proliferan en la medula ósea.
El desarrollo de cB inicia cuando la célula madre del linaje B CÉLULA B
PROGENITORA (CÉLULA pro-B) que expresa una fosfatasa de tirosina
transmembranal (CD45R). la proliferación y diferenciación de células pro-B en
CELULAS B PRECURSORAS (CELULAS preB) requieren células estromales de la
medula ósea, si se extraen y se cultivan no proliferan. Estas células estromales
son importantes porque a) interactúan de forma directa con las células pro B y preB;
b) secretan citosinas especialmente IL-7 que sustenta el proceso del desarrollo.
En una etapa mas temprana del desarrollo ocurre (ver la figura y la leyenda) las
células pro-B requieren contacto directo con células estromales de la medula ósea.
La IL7 secretada por las células estromales se une a su receptor en la célula proB
hasta que madure, además induce disminución de las moléculas de adhesión (VLA-4 en
célula proB y VCAM1 en células del estroma, de tal manera que la célula se desprenda
de la célula estromal. ESTA ETAPA PARA EL DESARROLLO NO REQUIERE
CONTACTO DIRECTO con c. estromales PERO SI REQUIERE IL7.
El reordenamiento del gen de Ig produce células B inmaduras.
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La maduración de las células B depende del reordenamiento del DNA de las Ig en la
célula madre linfoide. El primero ocurre en la etapa célula pro-B en la cadena pesada
DH en JH luego VH en DHJH, cuando termina el reordenamiento de la cadena pesada
se conoce como célula pre B.
El siguiente desarrollo de la célula pre B a una célula B inmadura requiere
reordenamiento de gen de cadena ligera, en la membrana de la cB solo se expresa un
isotipo de cadena ligera, como tiene un solo isotipo compromete una especificidad
antigénica VDJ cadena pesada y VJ cadena ligera. Ahora las células B inmaduras
expresan IgM en la membrana junto con Ig-alfa e Ig-beta generando un receptor de
célula B (RCB) capaz de iniciar la señalización luego de fijación con el antígeno.
Se requieren algunas enzimas ver imagen y leyenda
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RAG1/RAG2 enzimas que se requieren para reordenamientos de cadena ligera y
pesada. TdT. Enzima que cataliza la transferencia de nucleótidos N en las uniones
DHJH y VHDHJH, no suelen encontrarse nucleótidos N en reordenamiento de cadena
ligera VLJL.
La fase de desarrollo de cB en la medula ósea termina con una cB inmadura con IgM de
membrana, esta célula no es funcional y si se une con antígeno la célula muere o no
tiene respuesta (anergia), cuando se expresan IgM e IgD en la membrana la cB es
madura. La IgD (cadena miu y delta) es un marcador ESPECIFICO DE LAS Cb
VIRGENES MADURAS pero no es esencial para el desarrollo de cB ni para responder
al antígeno.
Dentro de los factores de transcripción importante se identificaron 4: E2A, EBF
(factor de cB temprano), BSAP (proteína activadora específica de cB y SOX4 TIENE
FUNCIONES IMPORTANTES DURANTE LAS ETAPAS TEMPRANAS DEL DESARROLLO DE cB.
Marcadores de superficie: en la etapa proB las cB no expresan cadena ligera o
pesada pero, si CD45R (proteína fosfatasa de tirocinasa de leucocitos), moléculas de
transducción de señales Ig alfa/Ig beta (relacionada con las formas de anticuerpo de
membrana en etapa tardía), CD19 (parte de correceptor de cB), CD43 (leucosialina y
CD24 (antígeno termoestable de superficie), c-kit (de células estromales también
está); etapa pre B no expresan c-kit y CD43 pero, si expresan CD25, cadena alfa del
receptor de IL2, RCpreB; célula B inmadura (después de reordenamiento de cadena
ligera) no expresa RCpreB ni CD25
Para el desarrollo de la célula B es esencial el RCpreB
Durante la célula pre B la cadena miu de la membrana se una a la cadena ligera sustituta formada por 2
proteínas llamada Pre y a otra similar llamada lambda5.
El complejo de cadena pesada miu y cada ligera sustituta unido a la membrana se presenta en la célula pre
B enlazado a heterodímero Ig alfa/Ig beta para formar el receptor de célula pre B solo las células que
expresen esto pueden proseguir la vía de maduración, luego del establecimiento de RCpreB la célula pre B
experimenta múltiples divisiones celulares de 6 -8 producen hasta 256 descendientes, cada una de las
células pre B puede reordenar las cadenas ligera e incrementar la diversidad de anticuerpos.
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Las células B1 son un subconjunto de cB que se renuevan por si mismas.
B1 se autorenueva puede regenerar células B1 vírgenes, exhiben CD5, principal tipo de
célula B presente en la cavidad peritoneal y pleural, los anticuerpos producidos por B1
se unen al antígeno con menor afinidad que los de B2, las B1 no cambian fácilmente de
clase, su hipermutación de Ig es escasa o nula, NO HAY MADURACION DE
AFINIDAD por lo cual sus anticuerpos tienen baja afinidad, sus anticuerpos son
multiespecíficos.
En la medula ósea se seleccionan negativamente células B autoreactivas.
90% de las cB muere sin salir de la medula ósea sea por selección negativa y por la eliminación
subsecuente (eliminación clonal) de cB inmaduras que expresan autoanticuerpos contra antígenos propios
en la medula ósea.
Es posible rescatar cB autoreactivas al editar genes de cadena ligera
Se demostró que la selección negativa de cB inmaduras no siempre tiene como resultado su eliminación
inmediata, sino que se detiene la maduración de célula autoreactiva en tanto la cB edita el gen de cadena
ligera de su receptor aumenta RAG1/RAG2 y comienza el reordenamiento de DNA de cadena ligera si la
célula expresa una IgM de membrana editada con cadena ligera diferente un RCB que no es autoreactiva
sale de la medula ósea .
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Activación y proliferación de la cB
Cuando la cB abandona la medula ósea, ocurre activación, proliferación y diferenciación
EN LA PERIFERIA REQUIERE ANTIGENO. La activación impulsada por antígeno y
selección clonal de B vírgenes conducen a la generación de cB plasmáticas y cB de
memoria, cuando no se activan por antígenos mueren en semanas por apoptosis.
Los antígenos dependientes e independientes del timo tienen diferentes requerimientos para reaccionar.
Dependiendo de la naturaleza del antígeno existen dos vías que van de la activación de
la cB a la producción de anticuerpo. a) Antígenos dependiente del timo: (la mayoría de los antígenos), la respuesta de
cB a antígenos dependientes del timo requiere contacto directo con células TH
no solo la exposición a citosinas derivadas de TH
b) Antígenos independientes del timo: (unos pocos inducen anticuerpos sin timo),
son capaces de activar cB sin contacto directo y se dividen en 2 grupos
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i) tipo 1 : componentes de la pared celular como los LPS; casi todos
los antígenos de este grupo son activadores policlonales de cB
(mitógenos) es decir que son capaces de activar cB sin importan
especificidad antigénica. El LPS interactúa con 2 recetores
distintos en cB los tipo TOLL TLR4 y el RCB, no todas tiene RCB
especifica ,por lo cual son inducidas a dividirse y secretar
anticuerpos de alta variabilidad. ii) tipo 2: moléculas altamente repetitivas como proteínas poliméricas
como flagelina o polisacáridos. Los antígenos T2 activan cB
formando enlace cruzados de manera extensa con el receptor de
Ig. Los antígeno T2 son diferentes de los T1 por 3 cosas: 1) no son
mitógenos de cB en consecuencia no actúan como activadores
policlonales. 2)T1 activan cB maduras e inmaduras pero los T2
activan cB maduras y desactivan inmaduras. 3) T2 no requiere la
participación directa de células TH pero si requiere su
citosinas para la proliferación y cambio de isotipo de IgM de
membrana.
La respuesta humoral es diferente T1 casi siempre es mas débil no se forman células
de memoria y el anticuerpo predominante secretado es IgM lo que señala valor bajo de
cambio de clase estas diferencias destacan la acción importante de las células TH en la
generación de las cB de memoria, la maduración de afinidad y el cambio de clase a otros
isotipos.
Dos tipos de señales impulsan a las cB hacia el ciclo celular y a
través de él.
Las cB vírgenes o en reposo, no se dividen en la etapa G0 del ciclo celular, cuando se
activan pasan de G1 a S (el ADN se duplica) este paso es critico, luego pasa a G2
(mitosis). La activación de cB requiere 2 señales ESTE PROCESO se puede generar
por 2 vía diferentes a antígenos Tdependientes o Tindepedientes pero, AMBAS VIAS
INCLUYEN SEÑALES GENERADAS CUANDO EL ANTIGENO MULTIVALENTE SE
UNE A IgM de MEMBRANA formando enlaces cruzados.
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Cuando cB ha sido estimulada por
ambas señales el resultado es la
activación completa de la cB que lleva
a la división celular y diferenciación
en cB de memoria o plasmática
secretoras de anticuerpos.
La transducción de señales activadoras incluye heterodímeros Ig alfa/ Ig
beta
Todos los isotipos de Ig membranal tienen colas citoplasmáticas muy cortas para ser
capaces de generar una señal y relacionarse con moléculas intracelulares de
señalización como tirocinasas y proteína G. la Ig de membrana se vincula al Ig alfa/ Ig
beta UNA MOLECULA DE ESTE HETERODIMERO SE UNE A Ig membranal (tiene
fx de ligando) para formar el RCB por lo cual este RCB tiene divisiones funcionales en
la cual el heterodímero Ig alfa/ Ig beta (el elemento de 18 residuos de aminoácido
citoplasmáticos contiene ITAM motivo de activación de inmunoreceptor basado en
tirosina ) traduce la señal al interior por el estímulo de enlace cruzado producido por
las Ig de membrana, esta fx de ligando y transducción también se observa en
receptores para las regiones FC.
La IgM y D tiene 3 aminoácido citoplasmáticos, A 14aa; G y E 28aa
Las funciones de unión de ligando de estos complejos (Ig membrana en el caso de RCB)
se encuentran en la superficie de la célula y la porción transductora de señales se
encuentra dentro de la célula como las tirocinasas proteicas de los RCT.
Luis Iván Serrano G IV semestre 2012
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La señalización de cB es iniciada por la unión de antígeno e induce muchas vías de transducción de señales.
La formación de enlaces cruzados por RCB mediada por antígeno inicia procesos de
transducción de señales que dan por resultado la activación de cB.
LA SIGUENTE EXPLICACION DE VER SER REVISADA AL MISMO TIEMPO CON LA
IMAGEN SIGUIENTE.
1) cuando se une el antígeno induce fosforilación de tirocinasas dentro de los
ITAM de las cadenas de Ig alfa/Ig beta del RCB, la fosforilación de estas
cadenas por tirocinasas proteicas (PTK) relacionadas con RCB, es de los
primeros pasos de activación de cB; en la que se crean sitios de unión para
otras moléculas que serán activadas. 2) Una PTK importante es la Syk y una proteína conectora BLNK (proteína
conectora de cB) 3) BLNK se fosforila por Syk, BLNK fosforilada es fijada o se unen a ella por Btk
y fosfolipasa Cgamma2 (PLCgamma2), este paso es esencial para la activación
dependiente de fosfolipasa C en la señalización temprana por Ca+2 y el inicio de
las vías dependientes de cinasa de proteína C (PKC) 4) Btk también fosforila PLCgamma2 activándola, recordando que Btk debe ser
fosforilada primero por Syk. 5) Estos pasos permiten el inicio de las cascadas de señalización distintas para la
activación de cB, incluyen vías de proteínas G pequeñas, vías mediadas por Ca+2
y vías mediadas por cinasa de proteína C, además se incluye la que produce el
factor de transcripción NK-kB, ESTAS VIAS TAMBIEN SON PRODUCIDAS
DURANTE ACTIVACION DE cT.
Similitudes entre las señalización de RCB Y RCT
Compartimentalización de Fx dentro de subunidades de receptor: las vías de cB
y cT se inician con el antígeno con su porción ligadora en el receptor y la
porción señalizadora hacia la cara interna celular. Activación por tirosincinasas de proteína Src relacionadas con membrana:
fosforilaciones catalizadas por p56LCK en cT; Lyn, Blk y Fyn en cB) Ensamblaje de un complejo de señalización grande con actividad de
tirosincinasa de proteína: las tirosinas fosforiladas en los ITAM ayudan a crear
sitios de unión para otras tisosincinasas proteicas con Syk en cB y Zap-70 en
cT.
Reclutamiento de otras vías de transducción de señales: la activación de ambas
células no depende de una sola vía. Cambios en la expresión génica: uno de los resultados finales es que se genera o
se transponen al núcleo factores de transcripción para genes específicos sea
para estimularlos o inhibirlos.
Luis Iván Serrano G IV semestre 2012
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El complejo correceptor de cB puede intensificar las reacciones de cB, y el CD22 es capaz de inhibirlas.
Es posible modificar la estimulación a través de receptores de antígeno mediante la
señalización por correceptores. La coestimulación por CD28 esencial de cT, la CTLA-4
inhibe la respuesta de cT, en las cB un componente de membrana llamado
CORRECEPTOR DE cB envía señales estimuladoras (es un complejo de 3 proteínas
CD19 clave por larga cola citoplasmática que amplifica las señales del RCB, CR2 o CD21
y TAPA-1 o CD81, CD22 señales inhibitorias ayudan en la regulación negativa.
El aporte de estas moléculas de señalización al complejo RCB contribuye a la
activación y el correceptor sirva para amplificar la señal activadora que se transmite
por el RCB
DATO: LAS CELULAS B VIRGENES QUE EXPRESAN IgM de membrana CON
AFINIDAD BAJA PARA ANTIGENOS PUEDEN REACCIONAR A
CONCENTRACIONES BAJAS DEL ANTIGENO EN RESPUESTA PRIMARIA.
LA FOSFORILACION DE TIROSINA ES CARACTERISTICA CLAVE DE LA
ACTIVACION DE cB.
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Las células TH tienen acciones esenciales en la mayor parte de las reacciones de células B.
La activación de cB por antígenos proteicos solubles requiere la participación de las
células TH; la unión de antígeno Ig de membrana de cB no incide por sí misma la proliferación y diferenciación a células efectoras sin la interacción adicional con
moléculas de membrana de célula TH y una citosina apropiada. La activación de cB es más complejo por antígenos independientes del timo que dependientes del timo.
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Formación de conjugados T-B
Después de unión de antígeno- Ig de membrana en cB, el antígeno se introduce por
endocitosis mediada por el receptor, al mismo tiempo se inicia la señalización a través
del RCB, la célula aumenta varias moléculas de membrana como el MHC II y B7(ligando
coestimulador). El incremento de estas 2 proteínas permite a la cB funcionar como
CPA a células TH, una cB es capaz de presentar antígeno a cTH a concentraciones 100
-10 000 veces más bajas que las que necesitan macrófagos, o c.dendríticas, ya que
estas células son eficaces a concentraciones de antígeno altas.
CUANDO LA CÉLULA T HELPER RECONOCE EL PEPTIDO EXPRESADO EN MHC II
EN LA MEMBRANA DE Cb SE FORMA EL CONJUGADO T-B, la célula TH reorganiza
el aparato de Golgi y el centro de organización de microtúbulos orientados hacia la
unión con la cB facilitando la liberación de las citosinas hacia la cB especifica de
antígeno.
Asistencia dependiente de contacto mediada por la interacción
CD40/CD40L
El conjugado T-B induce al aumento de CD40L en la membrana de cTH que interactúa
con CD40 (familia del TNF que regulan la proliferación celular y la apoptosis) en la
membrana de cB lo cual emite una señal de activación dependiente de la cTH.
La interacción CD40/CD40L genera señal 2 en cB, junto con la señal 1 generada por el
enlace cruzado de Ig de membrana impulsa la célula a G1, además esta interacción
activa la fosfolipasa C generando segundos mensajeros como IP3 y DAG y la activación
de varios factores de transcripción como NF-kB
DATO: la importancia de la interacción CD40/CD40L se ilustra con el síndrome de híper IgM
ligado al sexo un trastorno de inmunodeficiencia en las que cTH no expresan CD40L, solo
expresan IgM no otros isotipos de Ig, no tiene c. de memoria, ni centros germinales.
Señales proporcionadas por citosinas de cTH
Las cB estimuladas por cTH son capaces de proliferar NO SE DIFERENCIAN A MENOS DE QUE
EXISTAN CITOCINAS, una vez la cB expresa receptores de membrana para citosinas como IL2,4,5,
estos receptores se unen a citosinas producidas por cTH que interactúa. Las señales producidas por
estas interacciones de citosinas con receptor apoyan la proliferación de cB y pueden inducir a la
diferenciación en cB plasmáticas y cB de memoria, el cambio de clase y la maduración de afinidad.
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Reacción Humoral
Se consideran las diferencias entre las respuestas humorales primarias y secundaras
y el uso de conjugados de haptenos y portador en el estudio de reacción humoral.
Las respuestas primaria y secundaria difieren en grado significativo.
La cinética y otras cosas difieren si se trata de la activación de cB vírgenes (primaria)
o cB de memoria (secundarias); ambos caso se conduce a la producción de anticuerpos
secretados de diversos isotipos que difieren en su capacidad de mediar funciones
efectoras especificas.
Primer contacto con antígeno exógeno provoca respuesta humoral primaria, se
caracteriza por la producción de cB plasmáticas que secretan anticuerpo y cB de
memoria; la cinética de la respuesta primaria medida por la concentración sérica de
anticuerpo, depende de la naturaleza del antígeno, vía de administración del antígeno,
la presencia o ausencia de coadyuvantes y la especie o cepa inmunizada.
Una reacción primaria se caracteriza por UNA FASE DE RETRASO, las cB vírgenes
experimentan selección clonal, expansión clonal subsecuente y diferenciación en cB de
memoria o plasmáticas; LUEGO de la FASE DE RETRASO se AUMENTA LA
CONCENTRACION SERICA DE ANTICUERPO, la duración de la fase de retraso varia
según el antígeno, de 4-5 días; con antígeno proteicos la fase de retraso aumenta.
DURANTE REACCION HUMORAL PRIMARIA INICIALMENTE SE SECRETEA IgM
seguida con frecuencia de un cambio a una PROPORCION CRECIENTE DE IgG.
LAS CELULAS B DE MEMORIA PRODUCIDAS DURANTE LA FASE DE RETRASO
DEJAN DE DIVIDIRSE ENTRAN EN ESTADO G0, LA CAPACIDAD DE
DESARROLLAR UNA REACCION HUMORAL SECUNDARIA DEPENDE DE LA
EXISTENCIA DE ESTA POBLACION DE cB de MEMORIA Y ASI MISMO DE Ct DE
MEMORIA.
La activación de células de memoria por antígenos da lugar a respuesta secundaria,
tiene un periodo de retraso mas corto, magnitud mayor y dura más tiempo, se
caracteriza por la secreción de anticuerpo con afinidad mas alta por el antígeno y en
ella predominan isotipos diferentes de IgM. UN FACTOR IMPORTANTE EN EL
INICIO MAS RAPIDO Y LA MAGNITUD DE LAS RESPUESTAS SECUNDARIAS ES
LA PRESENCIA DE cB DE MEMORIA ESPECIFICAS PARA EL ANTIGENO ES
MAYOR QUE LAS Cb VIRGENES CORRESPONDIENTES, además las cB de memoria
se activan mas fácil que las cB vírgenes.
Los procesos de maduración de afinidad y el cambio de clase originan la afinidad más
alta que ocurre en la respuesta secundaria.
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Las células T helper tiene un papel critico en la reacción humoral a conjugados de hapteno y portador.
Cuando se inmuniza con haptenos (molécula orgánica pequeña) conjugados con
proteínas grandes o portadores se induce una respuesta humoral contra epítos del
hapteno y del portador, se demostró que la respuesta humoral de anticuerpo requiere
el reconocimiento del antígeno por células TH y B que reconocen cada una diferentes
epítopos en el mismo antígeno, pero, no se producen anticuerpos si el hapteno está
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separado del conjugado. Y se producía el efecto portador en el que la respuesta
humoral secundaria se da con el hapteno y el portador de la primera respuesta.
Sitios in vivo para la inducción de reacciones humorales.
La activación y diferenciación in vivo de cB ocurre en sitios específicos; los antígenos
que se introducen en el cuerpo por la sangre se filtran en el bazo; los de origen tisular
o espacios tisulares se encuentran en los ganglios linfáticos.
Un ganglio linfático atrapa 90% de antígenos que llegan por los linfáticos aferentes; el
antígeno o los complejos de antígenos y anticuerpos penetran en los ganglios linfáticos solos o
unidos a células transportadoras de antígeno (células de Langerhans o c. dendríticas) y
macrófagos.
A medida que el antígeno llega al ganglio se encuentra con 3 tipos de CPA; c. dendríticas en la
paracorteza; macrófagos dispersos en la totalidad del ganglio o c. dendríticas foliculares
especializadas en los folículos y centros germinales.
El contacto antigénico ocurre en microambientes específicos dentro del ganglio; en la
respuesta primaria y secundaria pueden operar vías un poco diferentes PORQUE EN UNA
REACCION SECUNDARIA GRAN PARTE DEL ANTIGENO TISULAR SE ENCUENTRA EN
COMPLEJO CON UN ANTICUERPO CIRCULANTE.
Se observa durante una respuesta inmunitaria que las células B se encuentran
mayoritariamente en la corteza y las células T en la paracorteza y migran hacia la frontera
entre ambas para formar los conjugados T-B; realizada la activación de cB se diferencian en
cB plasmáticas que secretan IgM e IgG; casi todo el anticuerpo que se produce durante una
respuesta
primaria proviene de células plasmáticas.
Unos cuantos días después de la formación de
focos dentro de los ganglios linfáticos, algunas
cB migran a los folículos primarios proveniente
de los focos; los folículos primarios se vuelven
secundarios que proporciona un microambiente
para interacciones entre cB y cTH activadas y c.
dendríticas foliculares (estas no se originan en la
medula ósea, no expresan MHC II y no presentan
antígeno células T CD4+); las cB activadas pueden
migrar al centro del folículo secundario y formar
un centro germinal.
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Centros germinales y diferenciación de la cB inducida por antígeno.
En el transcurso de 7-10 días tras la exposición inicial a un antígeno dependiente del
timo surgen los centros germinales.
En esto se experimentan 3 fenómenos de diferenciación de la cB importantes:
maduración de afinidad, cambio de clase y formación de cB plasmáticas y cB de
memoria; la maduración de afinidad y la formación de cB de memoria requiere centros
germinales. Ciertos cambios de clase y ciertas cB plasmáticas ocurren fuera de los
centros germinales.
Durante la primera etapa de la formación del centro germinal d cB activadas se
produce una proliferación intensa; estas células se conocen como CENTROBLASTOS
(tiene cromatina dispersa y total o pocas Ig de membrana), aparecen en centros
germinales humanos como una ZONA OSCURA bien definida.
Los centroblastos dan lugar al final a CENTROCITOS (cB pequeñas que no se dividen y
expresan Ig de membrana). Los centrocitos pasan de la zona oscura a una región que
contiene células dendríticas foliculares llamada ZONA CLARA, donde algunos
centrocitos hacen contacto con antígeno que se exhibe como un complejo de antígeno
y anticuerpo en la superficie de las células dendríticas foliculares.
La maduración de la afinidad es el resultado de mutaciones y selecciones repetidas.
Hipermutación somática: la mutación extensa de los genes de Ig, que responden a
infecciones, se realiza en cB dentro de centros germinales. Dado que la mutación
somática es aleatoria es necesaria una selección para generar las células con mayor
afinidad, la selección ocurre en los centros germinales pero, las células que tiene
afinidad alta les ocurre selección positiva y dejan el centro germinal; las de afinidad
baja les ocurre selección negativa y mueren en el centro germinal.
Luis Iván Serrano G IV semestre 2012
Luis Iván Serrano G IV semestre 2012
Las células B de memoria y las células plasmáticas se generan en centros germinales.
Cuando en los centros germinales se seleccionan las células B que llevan Ig de
membrana de alta afinidad por el antígeno exhibido en células dendríticas foliculares,
algunas cB se diferencian en cB plasmáticas y otras en cB de memoria.
Los centros germinales son importantes generadores de cB plasmáticas, también se
forman en otros sitios células que secretan Ig. Las células plasmáticas suelen carece
de Ig unida a membrana, en lugar secretan anticuerpo, para esto se requiere que la cB
madura se diferencie en cB plasmática luego haga cambios en el RNA para que se
sintetice la cadena ligera para secreción de Ig y no cadena ligera de membrana.
DATO: las células B que sobreviven a la selección en la zona clara de los centros
germinales también se diferencian en células de memoria. Se han identificado que las
cB vírgenes solo expresan IgM e IgG en la membrana; pero por el cambio de clase las
cB de memoria expresan adicionalmente IgG, IgA e IgE.
Luis Iván Serrano G IV semestre 2012
Regulación de la inmunorreacción efectora.
Cuando el sistema inmunitario encuentra un antígeno puede desarrollar una reacción
inmunitaria o entrar en un estado de falta de respuesta o TOLERANCIA. El desarrollo
de inmunidad o tolerancia (ambos requiere reconocimiento por cB o cT) debe regularse
de manera cuidadosa ya que una respuesta inapropiada sea por antígenos propios o
tolerancia a posible patógeno puede poner en peligro la vida.
La regulación de la reacción inmunitaria se realiza en la rama humoral como en la
mediada por células; cuando se introduce un antígeno procesos reguladores
importantes determinan la rama del sistema inmunitario que debe activarse, la
intensidad de la respuesta y su duración.
Diferentes antígenos pueden competir entre sí.
El encuentro previo con un antígeno puede inducir la tolerancia o provocar células de
memoria, en algunos casos la presencia de un antígeno competidor puede regular la
reacción inmunitaria.
La presencia de anticuerpo puede suprimir la reacción al antígeno.
El anticuerpo inhibe su producción por retroalimentación por esto ciertas vacunas no
se administra sino hasta el año de edad como la del sarampión y paperas, LA
CONCENTRACION DE Ig materna que el fetos adquiere es alta hasta 6 meses de
nacido, por lo tanto la respuesta humoral será baja mientras se encuentre el
anticuerpo materno.
Las explicaciones son: a) una es que el anticuerpo circulante compite con cB reactivas
por el antígeno, lo que impide la expresión de cB clonales; b) la unión de complejos de
Luis Iván Serrano G IV semestre 2012
antígeno y anticuerpo por receptores Fc en cB reduce la señalización por el complejo
cB receptor.
A medida que más IgG se secreta y participan en los complejos de antígeno-
anticuerpo, las porciones Ig de estos complejos se une a receptores Fcgamma
presentes en la membrana de cB y el antígeno del complejo se une a Ig de los RCB;
este enlace cruzado, permite que fosfatasas del recetor FC desfosforilen a RCB, y
como consecuencia la actividad de cB disminuye de manera progresiva a medida que
aumenta la IgG unida a antígeno.
Bibliografía
1. Kindt T, Goldsby R, Osborne B. Inmunología de Kuby 6ta Ed Mc Graw Hill. Cap 18 Inmunoreacción a enfermedades infecciosas. ISBN 13:978—970-10-6454-2.
La inmunología está cambiando aceleradamente y estamos ansiosos por mantener actualizados nuestros documentos con respecto a ella. Al momento de la última revisión de este archivo fue publicada la 8va edición del libro Inmunología de Kuby, por lo cual, recomendamos revisarla junto con sus clases y verificar actualizaciones que pudiera presentar, si desea compartir esta información con nosotros, dirija un mail a [email protected]. Luis Iván Serrano Guerra Miembro activo CIMTe última revisión 2016.
