Reacciones de Oxidacion Reduccion en Sintesis Organica IV
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OH
COOMe
SO
DCC/DMSO
CF3COOH, piridina
CHO
COOMe
SO
RuO4, NaIO4
CCl4, H2O, CH3CNO
OH
OO
O
O
REACCIONES DE OXIDACIÓN–REDUCCIÓN
EN SÍNTESIS ORGÁNICA
W. Rivera M. 2011
Una recopilación de las reacciones
de oxidación y reducción de
mayor importancia en la síntesis
orgánica
PRÓLOGO
El manejo de la reactividad de las moléculas orgánicas desde la perspectiva de los procesos de
oxidación y reducción en síntesis orgánica, requiere del químico orgánico un dominio adecuado de los
mismos, para encarar reacciones quimioselectivas o estereoespecíficas, que permitan desarrollar las
reacciones requeridas, con los mayores rendimientos y la menor cantidad de formación de
subproductos no requeridos.
En tal virtud, es muy necesario contar con una obra, que contenga las reacciones de oxidación y
reducción debidamente probadas, que permitan aproximarse a los requerimientos de pureza y
selectividad previstos en cada una de las etapas de una síntesis orgánica.
Las revistas científicas del área de química orgánica o más propiamente de síntesis orgánica,
proporcionan una cantidad importante de estudios efectuados sobre el comportamiento de los agentes
reductores y oxidantes, para una gama amplia de sustratos, de manera que lo que ayer se afirmaba,
sobre la imposibilidad de transformar cierto grupo en presencia de otro, hoy es cada vez menos cierta.
En los últimos tiempos, muchas reacciones de oxidación y reducción se encaran a través del uso de
catalizadores diversos, que pasan por la estructura de complejos tradicionales de metales como el Rh, Ir
o Ru, así como la cada vez mayor incorporación de polímeros como soportes activos para disponer de
hidrógenos en cantidades suficientes para lograr las transformaciones selectivas de muchos grupos
funcionales.
Asimismo, es permanente el propósito de conseguir reactivos más amigables con el medio ambiente
para ir sustituyendo aquellos oxidantes y/o reductores tóxicos como los del Sn, Hg, etc por ejemplo,
hoy sustituidos por una enorme variedad de silanos.
La bibliografía al respecto es bastante abundante y sólo el criterio profesional del químico orgánico
sobre la viabilidad de los mismos, en base a posibilidades ciertas de disponibilidad de los mismos en un
laboratorio de química apoyará la decisión de usar uno o varios de ellos, tanto en los diseños de síntesis
como en la misma ejecución experimental.
En todo caso, se pone a disposición de estudiantes y profesionales químicos, la presente obra, que
recopila una importante cantidad de reacciones de oxidación – reducción, para que la misma sirva de
consulta y oriente los emprendimientos en síntesis orgánica.
Potosí, diciembre de 2011
Wilbert Rivera Muñoz
wlbrtrivera @gmail.com
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
CONTENIDO Pág.
1. Reacciones de Oxidación
1.1. Formación de Enlaces Múltiples C –C 1
1.2. Formación de Enlaces C – O 2
1.2.1. Oxidación de Hidrocarburos 2
1.2.2. Oxidación del Enlace Olefínico 4
1.2.2.1. Hidroxilación 4
1.2.2.2. Dihidroxilación 6
1.2.2.3. Oxidación de Wacker 9
1.2.2.4. Hidroformilación (reacción oxo) 9
1.2.2.5. Escisión de Enlaces Olefínicos 10
1.2.2.6. Epoxidación 10
1.2.2.7. Oxidación alílica con SeO2 13
1.2.2.8. Oxidación de olefinas con tBuOOH y catalizadores 14
1.2.3. Oxidación de Alquinos
1.2.3.1. Hidratación de Alquinos 14
1.2.3.2. Reacciones de Ruptura de Alquinos 15
1.2.3.3. Reacciones de Alquinos con peroxidisulfato de amonio 15
1.2.3.4. Carbometalación/oxigenación 16
1.3. Oxidación de Alcoholes 16
1.3.1. Oxidación de Alcoholes Primarios y Secundarios 16
1.3.1.1. Oxidación con reactivos de Cromo 16
1.3.1.2. Oxidación con reactivos de Manganeso 18
1.3.1.3. Oxidación con reactivos de Ruthenio 20
1.3.1.4. Oxidación con reactivos de Paladio 21
1.3.1.5. Oxidación con reactivos de Plata 21
1.3.2. Oxidación de Alcoholes Terciarios 22
1.3.3. Otros Agentes Oxidantes de Alcoholes 22
1.3.4. Oxidación de Alcoholes Primarios con formación de Nitrilos 25
1.3.5. Oxidación de Éteres 26
1.4. Oxidación de Aldehídos y Cetonas 27
1.4.1. Oxidación Destructiva de Cetonas 27
1.4.2. Oxidación de metil y metiléncetonas 27
1.4.2.1. Oxidación de Reilly 27
1.4.2.2. Oxidación del Hipohalito 27
1.4.2.3. Oxidación con ácido nitroso 27
1.4.2.4. Selenóxidos intermediarios 28
1.4.2.5. Formación de Lactamas a partir de cetonas 28
1.4.2.6. Oxidación de Rubottom 28
1.4.3. Oxidación de Aldehídos a ácidos carboxílicos 28
1.4.4. Formación de nitrilos a partir de aldehídos 28
1.4.5. Oxidación de aldehídos con oxona 28
1.4.6. Amidación Oxidativa de aldehídos 29
1.4.7. Alfa – hidroxilación de enonas 29
1.4.8. Hidroxilación de enolatos de cetonas, ésteres y lactonas 29
1.4.9. Oxidación de sililenol éteres y enol carbonato de enonas 30
1.4.10. Oxidación de enolatos con oxaziridinas 30
1.4.11. Oxidación de α,β-insaturado aldehídos a α,β-insaturado ácidos 30
1.4.12. Epoxidación de α,β-insaturado cetonas, aldehídos y ésteres 30
1.4.13. Epoxidación de Henbest 32
1.4.14. Oxidación de Baeyer – Villiger 32
1.5. Oxidación de Fenoles 32
1.5.1. Formación de Quinonas 32
1.5.2. Oxidación del Persulfato de Elbs 34
1.5.3. Reacción de Vilsmeier – Haack 35
1.5.4. Reacción de Reimer – Thiemann 35
1.5.5. Otras reacciones de Formilación 35
1.5.6. Oxidación – Reducción del Resorcinol 35
1.6. Oxidación de Compuestos Nitrogenados 36
1.6.1. Oxidación de Aminas Alifáticas 36
1.6.1.1. Oxidación de Aminas Alifáticas Primarias 36
1.6.1.2. Oxidación de Aminas Alifáticas Secundarias 38
1.6.1.3. Oxidación de Aminas Alifáticas Terciarias 38
1.6.2. Oxidación de Aminas Aromáticas 39
1.6.2.1. Oxidación de Aminas Aromáticas Primarias 39
1.6.2.2. Oxidación de Aminas Aromáticas Secundarias 41
1.6.2.3. Oxidación de Aminas Aromáticas Terciarias 42
1.6.3. Oxidación de Oximas 42
1.6.4. Oxidación de Nitrocompuestos Alifáticos 43
1.6.5. Oxidación de Nitroarenos 45
1.6.6. Oxidación de Nitrilos 45
1.6.7. Oxidación de Azidas 45
1.6.8. Oxidación de Piridinas 46
1.7. Oxidación de Compuestos Aromáticos Condensados 46
1.7.1. Oxidación de Naftalenos 46
1.7.2. Oxidación del Antraceno y Fenantreno 47
1.8. Otras Oxidaciones 48
1.8.1. Oxidaciones de aril – alquenos 48
1.8.2. Catálisis Oxidativa de Dimetilanilinas con Alquinos 48
1.8.3. Amidación Catalítica de C –H Alílicos y Bencílicos 49
1.8.4. Conversión de N-Acil Aminoácidos en Imidas 49
1.8.5. Oxidación de Carbamatos 49
1.8.6. Oxidación de Alquilbencenos 49
2. Reacciones de Reducción
2.1. Reducción de Enlaces Múltiples C – C 51
2.1.1. Hidrogenación Catalítica 51
2.1.1.1. Sistema Reductor H2, Pd/C 51
2.1.1.2. El catalizador de Lindlar 52
2.1.1.3. Níquel – Raney 53
2.1.1.4. Catalizadores de Wilkinson 53
2.1.2. Reducción con NBSH 54
2.1.3. Otros Reductores Catalíticos de Alquenos 56
2.1.3.1. Metales Disueltos en Amoníaco Líquido 56
2.1.3.2. Soluciones de Na o Li en Amoníaco líquido 56
2.1.3.3. La Reducción de Birch 57
2.1.4. Metalación Reductora de 1,2 – Diarilarenos 60
2.2. Reducción con Diborano 60
2.3. Los Hidruros Metálicos como Reductores 61
2.3.1. Hidruro de Diisobutilaluminio (DIBAL) (DIBAL – H) 61
2.3.2. Silanos 61
2.3.3. Acción del Hidruro de Aluminio 62
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.3.4. Resina de Intercambio de Borohidruro (BER) 62
2.3.5. Reducción Catalizada por Rh/C 63
2.3.6. Reducción Catalizada por Complejos de Rutenio (Ru) 63
2.4. Halogenuros de Alquilo y Arilo como Sustratos 63
2.4.1. Descomposición de un Compuesto de Grignard 64
2.4.2. Reducción con Metales (Método de la Disolución de Metales) 64
2.4.3. Deshalogenación por Hidrogenación Catalítica 65
2.4.4. Reducción con Cianoborohidruro de Sodio (NaBH3CN) 67
2.4.5. Reducción con Silanos 8
2.4.6. Reducción con Hidruro de Diisobutilaluminio (DIBAL) (DIBAL – H) 72
2.4.7. Agentes Reductores derivados de Indio 72
2.4.8. Reducción con Resina de Intercambio de Borohidruro (BER) 73
2.4.9. Reducción con Ioduro de Samario 73
2.4.10. Reducción con Éster de Hantzsch por Catálisis Fotoreductiva 4
2.4.11. Reducción con HCOONH4, catalizada por PdMCM-41 75
2.4.12. Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio (LiAlH4) 76
2.4.13. Reducción con NaBH4 77
2.4.14. Reducción Selectiva con BER y Ni(AcO)2 78
2.4.15. Reducción Radicalaria, con Reactivos Orgánicos de Estaño 79
2.4.16. Cloruro de Trietilsilano-Indio(III) como Sistema Reductor 79
2.4.17. Reducción con Dimetilformamida (DMF)/Pd 79
2.5. Reducción de Arenos 80
2.6. Reducción de Alcoholes 81
2.6.1. Reducción Indirecta de Alcoholes 81
2.6.2. Reducción Directa de Alcoholes 81
2.7. Reducción de Compuestos Sulfónicos 84
2.7.1. Reducción con Ácido 3-Mercaptopropiónico y NBS 84
2.7.2. Reducción de Alquil, Vinil y Sulfonatos 85
2.8. Reducción de Epóxidos 86
2.9. Reducción de Aldehídos y Cetonas 86
2.9.1. Reducción del C=O de aldehídos y Cetonas a Alcohol 86
2.9.2. Acoplamientos Reductivos de Aldehídos 98
2.9.3. Reducción de Cetoésteres 99
2.9.4. Reducción del C=O de Aldehídos y Cetonas a Metilenos 99
2.9.5. Hidrogenación y Metilación de Aldehídos 104
2.9.6. Desoxigenación de Aldehídos y Cetonas con PMHS 104
2.9.7. Desoxigenación de Aldehídos y Cetonas con NaBH4 y LiAlH4 105
2.9.8. Desoxigenación de Aldehídos y Cetonas a través de Desulfurización 106
2.10. Compuestos α,β-insaturado Carbonílicos como sustratos 106
2.10.1. Reducción con NiCl2/Li, polímeros 107
2.10.2. Reducción con Na/NH3Líq. 107
2.10.3. Reducción con LiAlH4 107
2.10.4. Reducción con NaBH4 107
2.10.5. Reducción con Silanos 108
2.10.6. Reducción con Éster de Hantzsch 109
2.10.7. Reducción con Catecolborano 110
2.10.8. Reducción Regioselectiva de α,β - Insaturado carbonilos 111
2.10.9. Agente Reductor “Selectride” 111
2.10.10. Hidrogenación Catalítica 112
2.11. Los Alquinoil ésteres como Sustratos 116
2.12. Reducción de Ácidos Carboxílicos y sus Derivados 117
2.12.1. Reducción de Ácidos Carboxílicos 117
2.12.2. Reducción de Ácidos α,β – insaturado Carboxílicos 118
2.13. Reducción de Ésteres 119
2.13.1. Reducción Catalítica de Ésteres 119
2.13.2. Reducción Química de Ésteres 119
2.13.3. Reducción de Ésteres a Éteres 121
2.13.4. Reducción de β – Cetoésteres 122
2.14. Reducción de Haluros de Ácido Carboxílico 123
2.14.1. Hidrogenación con Catalizador de Lindlar 123
2.14.2. Tris(Trimetilsilil) Silano 123
2.14.3. La Reducción de Rosenmund 123
2.15. Reducción de Amidas 123
2.15.1. Reducción de Amidas Primarias 123
2.15.2. Reducción de Amidas Secundarias 124
2.15.3. Reducción de Amidas Terciarias 125
2.16. Reducción de Compuestos Nitrogenados 126
2.16.1. Reducción de Compuestos Nitroaromáticos a Compuestos Nitroso 126
2.16.2. Reducción del Grupo nitro y Nitroso a Azo y Azoxicompuestos 126
2.16.3. Reducción de Nitroaromáticos y Nitroso Compuestos a Hidroxilaminas 127
2.16.4. Reducción de Nitrocompuestos a Anilinas 129
2.17. Aminación Reductiva 132
2.17.1. Hidrogenación Catalizada por Sales de Iridio 132
2.17.2. Hidrogenación con Ácido Fórmico 133
2.17.3. Hidrogenación Catalizada por Complejos de Rodio-Ditiolato 133
2.17.4. Hidrogenación Catalizada por Complejos de Ir (III) 133
2.17.5. Reducción con Boroacetato de Sodio HB(AcO)3Na 134
2.17.6. Aminación Reductiva de Cetonas Catalizada por Ti(IV) 136
2.17.7. Aminación Reductiva de Aldehídos Catalizada por Nanopartículas de Ni 136
2.17.8. Hidroaminación de Alquinos 137
2.17.9. Formación de Aminas a Partir de Alcoholes 137
2.18. Reducción de Diazocompuestos 139
2.19. Reducción de Azidas 139
2.19.1. Hidrogenación Catalítica de Azidas 139
2.19.2. Reacción de Staudinger 139
2.19.3. Reducción con Hidruros Metálicos 140
2.20. Reducción de Nitrilos 140
2.21. Otras Reducciones 143
Índice de Acrónimos y Abreviaciones 156 Bibliografía. 159
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
“El valor, es el comienzo de la acción, pero la
casualidad es la dueña del final ". Demócrito.
En general los conceptos precisos que se tienen de oxidación y reducción en la química inorgánica, son igualmente válidos en química orgánica, no obstante, los mismos no pueden trasladarse mecánicamente al campo de la química orgánica, debido a la naturaleza covalente y/o polar de los enlaces predominantes en esta última.
Sin embargo, se han desarrollado conceptos alternativos y/o complementarios adecuados a la química orgánica sobre la oxidación y la reducción, los cuales pueden resumirse en los siguientes términos:
Las reacciones que originan nuevos enlaces, generalmente con el hidrógeno o los metales,
deben de entenderse y tomarse como reducciones.
La abstracción de hidrógeno de una molécula, para formar enlaces múltiples ó para producir
nuevos enlaces entre el carbono y elementos más electronegativos que éste, tales como
halógenos, oxígeno, nitrógeno y azufre, se toman como oxidaciones
Por otro lado, todas las reacciones de oxidación y reducción, debe sobreentenderse que se hallan comprendidas dentro de los grupos de reacción grandes, tales como: Adición, Sustitución, Eliminación, etc.
1. Reacciones de Oxidación
En general se puede afirmar que todos los agentes oxidantes aplicados en la química inorgánica, son también útiles en química orgánica, bajo condiciones adecuadas de control, para evitar la destrucción de la molécula. Los sistemas de oxidación más comunes, comprenden las siguientes alternativas:
Pirólisis catalítica
Reactivos basado en un metal: Reactivos de cromo, manganeso, estaño, Hierro, Rutenio y
otros metales.
Reactivos basados en no metales: Dimetil sulfóxido (DMSO) activado, peróxidos y perácidos,
oxígeno/ozono y otros.
Epoxidaciones
1.1. Formación de enlaces múltiples C-C.
Las reacciones de deshidrogenación se llevan a cabo haciendo pasar vapor del sustrato, que normalmente son alcanos, cicloalcanos, alquenos y ciclooalquenos, sobre el lecho caliente de un catalizador sólido específicamente preparado.
Cr2O3 - Al2O3
500 ºC
Cr2O3 - Al2O3
calor
Los alcanos que contienen cadenas de seis o más átomos de carbono, sufren deshidrociclación, que los convierte en aromáticos. Un ejemplo es la producción comercial del tolueno.
Cr2O3 - Al2O3
450ºC
Los compuestos alicíclicos que contienen ciclos de seis eslabones, se aromatizan, cuando se calientan en presencia de catalizadores de hidrogenación, como el Pt, Pd o con sustancias fácilmente reducibles, como Se, S, Cloranil (Tetracoloro-benzoquinona) y DDQ (Dicloro- Diciano- Quinona).
Pd, C vegetal
200 ºC+ 2 H2
Tetralín Naftaleno
S
230 ºC+ 5 H2S
1,3-dimetildecalin
Con frecuencia, la denominada “aromatización”, es la última etapa en la obtención de sistemas aromáticos complejos, a partir de materias primas alifáticas o alicíclicas. Otra aplicación interesante de la deshidrociclación se encuentra en la síntesis de los hidrocarburos polinucleares.
catalizador óxido
625 ºC
o - terfenil Trifeni leno
En algunas estructuras no es necesario el uso de catalizadores. Así una diarilcetona que contenga un grupo metilo o metileno en posición orto respecto al carbonilo, cuando es calentada a temperaturas altas se cicla, esta formación de compuestos polinucleados se conoce como reacción
de Elbs.
O
calor
- H2O
O
calor
- H2O
calor
- H2O
O
1,2 - benzantraceno(2-meti lfenil)(naftalen - 1 - il)metanona
1.2. Formación de enlaces C – O
Los compuestos orgánicos que contienen enlaces C – O, forman una serie continua con respecto al nivel de oxidación, como puede verse a continuación:
- CH3 - CH2OH -CHO - COOH O=C=O
1.2.1. Oxidación de Hidrocarburos
Una oxidación completa de un compuesto orgánico, que sólo contiene C e H, es sinónimo de la combustión de dicho compuesto, y esto produce en todos los casos CO2 y H2O. La oxidación de los hidrocarburos en aire a bajas temperaturas, son difíciles de controlar, debido a que las mismas son reacciones de radicales libres, estas oxidaciones son selectivas en las posiciones adyacentes a los dobles enlaces. Algunos ejemplos útiles son los siguientes:
O2
cat.: CuCl2
CHO
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
O2, catalizador
OOH O OH
+
no aislable
Por otro lado, la facilidad de oxidación de los anillos aromáticos varía considerablemente, en el caso de los arenos que contienen grupos alquílicos, los mismos son fáciles de ser oxidados a ácidos carboxílicos y si los grupos alquilo son ramificados, unidos al anillo bencénico, como el caso del cumeno, la oxidación con el oxígeno del aire forma fenoles y como subproducto acetona (Es muy frecuente el error de proponer como producto de oxidación del cumeno al ácido benzoico, lo cual es totalmente incorrecto). En el caso del t-butilbenceno, sencillamente no ocurre la oxidación del alquilo.
O2
O-O-HOH
+O
ácido
KMnO4COOH
álcali
Cl
COOH
Cl
CrO3
o - clorotolueno ác. o - clorobenzoico
HOOC COOH
O OH
mesitileno ácido trimésico
KMnO4
álcali
KMnO4
álcali
COOH
COOH
La facilidad de oxidación de los anillos aromáticos varía considerablemente, así, en condiciones drásticas el benceno se oxida a anhídrido maleico, mientras que uno de los anillos del naftaleno lo hace mucho más rápidamente y el antraceno se oxida con mucha facilidad a 9,10 – antraquinona.
O2, V2O5
450º C
O
O
O
+ 2 CO2
Anh. maleico
KMnO4
baseO
O
OAnh. Ftálico
CrO3
CH3COOH
O
O9,10 - Antraquinona
Las cadenas laterales alquílicas en el benceno, pueden ser oxidadas por algunos reactivos específicos sin causar gran degradación del esqueleto carbonado.
+ 2 CrO2Cl2 .(CrO 2Cl2)H3O
+
CHO
+ Cr(III)
p - xileno p - tolualdehido
Un ejemplo de este tipo de reacciones lo constituye la reacción de Etard, en la que un grupo metilo se oxida a aldehído con cloruro de cromilo.
El método más conveniente para la introducción de un grupo hidroxilo alcohólico en posición alfa en un núcleo aromático es el que utiliza la bromación de la cadena lateral seguido de hidrólisis básica.
NBr
O
O
, CCl4
peróxido de benzoilo
CH2Br
K2CO3, H2O
CH2OH
1-hidroximetilnaftaleno1-metilnaftaleno
La N–bromosuccinimida (NBS), puede generar desplazamientos de los dobles enlaces, generando preferentemente estructuras alílicas
NBr
O
O
, CCl4
BrBr
1,6 -dibromo-2,4-hexadieno
1.2.2. Oxidación del enlace olefínico
Las reacciones de oxidación de dobles enlaces presentan importancia en síntesis y en reacciones de degradación. Las siguientes son las reacciones de mayor significación:
1.2.2.1. Hidroxilación. La hidroxilación olefínica, para formar un alcohol, presenta las siguientes
alternativas:
Adición de H2SO4 e hidrólisis. Este método es uno de más clásicos, el ácido sulfúrico, no
debe ser concentrado y tampoco muy diluído.
H2SO4 45%
frío OSO3H
H2O
calor OH+ H2SO4
Oximercuración–Desmercuración. Los alquenos reaccionan con acetato
mercúrico en una mezcla de tetrahidrofurano (THF) y agua, para producir compuestos
hidroxialquilmercúricos.
Estos compuestos pueden reducirse a alcoholes tratándolos con borohidruro de sodio
(NaBH4).
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Hg(OOCCH 3)2
H2O/THF OH
HgOOCCH3 + CH3COOH
NaBH4/NaOH, desmercuración
OH
oximercuración
+ Hg + CH3COOH
La oximercuración - desmercuración es altamente regioespecífica. La orientación neta
de la adición del –OH del agua, se realiza de acuerdo con la regla de Markovnikov.
Hg(AcO)2
H2O/THF
HgAcOOH
NaBH4
NaOH
OH En esta reacción rara vez se
producen rearreglos del
esqueleto carbonado. Ejem.
1) Hg(AcO)2 /THF - H2O
2) NaBH4/NaOH
OH
Cuando la reacción de mercuración–desmercuración se lleva a cabo en disolvente
nucleofílicos distintos al THF – H2O, se produce una solvólisis. Si el solvente es alcohol,
se formarán éteres.
Hg(AcO)2
HgAcO
EtOHEtO
HgAcO
NaBH4
EtO
NaOH
Si los alcoholes que se utilizan como sustratos son terciarios, el acetato de mercurio se
sustituye por el trifluoroacetato mercúrico, Hg(OOCCF3)2.
Hidroboración – Oxidación. La adición de las especies OH- e H+ provenientes del
agua, a un doble enlace, también se lleva a cabo en el laboratorio, mediante el uso de
hidruro de boro (BH3)2, llamado comúnmente como DIBORANO.
1/2 (BH3)2
B
3
H2O2, NaOH OH +3 H3BO3
Las reacciones de Hidroboración son regioespecíficas y el resultado neto de la
Hidroboración-oxidación es una aparente adición anti-Markovnikov del agua al doble
enlace, formando los alcoholes menos sustitutídos.
Hidroboración de Cicloolefinas. La hidroboración de cicloolefinas con altos
rendimientos, se consigue utilizando el boro hidruro de cinc, Zn(BH4)2, para formar
diversos productos, dependiendo del reactivo que se haga uso, en la segunda etapa del
proceso. Aldrichimica Acta Vol. 31, Nº 1 1998.
Zn(BH4)2
reflujo 1 h
BH
2
1) MeOH
2) CHCl 3, MeONa
O
(8O%)
Las aplicaciones sintéticas de esta reacción resultan ser muy útiles, como puede verse
en los siguientes ejemplos:
Zn(BH4)2
THF, ref, 5h
BH
Zn(BH4)2
THF, ref, 5h
B
Zn(BH4)2
THF, ref, 5hBH
(90%)
Zn(BH4)2
2
BH+ BH3
BH
H
H2O2
NaOH
OH
CH2
H
Reacción de Prevost: Ag(PhCO2)2I2. Esta reacción permite acetilar uno de loa átomos
de arbono que forma el doble enlace e hidroxilar el otro átomo de carbono, con una
esterepquímica cis. Se utiliza I2 como catalizador
Ag(PhCOO)2, I2
AcOH
OAcAcO
Ag(PhCOO)2, I2
AcOH, H2O
OHAcO
Hidroxilación con AlH3/TiCl4/O2. El hidruro de aluminio se utiliza junto al tetracloruro de titanio y oxígeno molecular, para hidroxilar las olefinas, en una reacción similar a la hidroboración.
1) AlH3, TiCl4
2) O2
OH90%
1.2.2.2. Dihidroxilación. La dihidroxilación de los enlaces olefínicos, puede generar isómeros cis y
trans–dihidroxilados.
Cis-dihidroxilación. Los métodos para obtener los isómeros cis, son los siguientes:
o Permanganato de potasio neutro: KMnO4/H2O
KMnO4
H2OOH OH producto cis
o Tetróxido de Osmio: OsO4
o El mecanismo de esta reacción propuesto, muestra la formación de un intermedio
inestable que se transforma en el cis – diol respectivo:
OsO 4
NMO
O
Os
O
O
O
OH
OHCis
Uso de óxido de amina terciaria como catalizador (NMO: N-Metilmorfolina-N-óxido)
TL 1976, 1973.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
OHO
O OsO 4, NMO
OHO
O
OH
OHTL 1983, 24, 2943, 3947
Estereoselectividad de la reacción:
R4
R3
ROH
R2
OsO 4
OsO 4, NMO
R4
R3
ROH
R2
OH OH
La cis-hidroxilación con OsO4, es favorecida o se produce preferentemente en los
enlaces C = C, más ricos en electrones
X
OsO 4
X
OHOH
X
OHOH
+
X = OH 80 : 20
OMe
OAC
NHSO2R
98 : 2
99 : 1
60 : 40
Grupos que dirigen la dihidroxilación. La presencia de ciertos grupos, como los –OH, -
CONHR, sulfóxidos, nitros y sulfoximinas, en cierto modo direccionan la posición espacial
de los grupos –OH, que se adicionan al enlace olefínico. En general estos grupos, hacen
que los -OH que se adicionan, lo hagan en el mismo plano que ellos se encuentran,
originando de este modo un estereoisómero predecible. Chem. Rev. 1993, 93, 1307.
o Efecto de los hidroxilo
O
OH
OsO 4
piridina
O
OH
OH
OH
+O
OH
OH
OH
3 : 1
OH
OsO 4, Et2O
OHOH
OH +OH
OH
OH
(86 : 14) En cambio si el grupo –OH, es sustituído por TMSO, Los –OH, que se adicionan al
doble enlace lo hacen exclusivamente en otro plano.
O
TMSO
OsO 4
piridina
O
TMSO
OH
OH
o Efecto de las amidas
AcO
MeS
NH
O
OAc OsO 4
AcO
MeS
NH
O
OAc
OH OH
o Efecto de los grupos sulfóxido.
S
OOMe
OsO 4 S
OOMe OH
OH (2 : 1)
o Efecto de los grupos nitro
O2N
N
N
N N
NHR1) OsO 4
2) acetona, H+ O2N
N
N
N N
NHR
O O
o Efecto de las sulfoximinas. Las sulfoximinas, se sobreponen a un grupo –OH
existnte en la estructura y dirigen a los –OH que se adicionan a un plano distinto al
que se encuentran.
OHS
MeN
O
Ph OsO4, R3NO
OHS
MeN
O
Ph OH
OH
calor
OH
OH
O
Niquel Raney
OH
OH
OH
Trans - Dihidroxilación
o Peroxidación e hidrólisis. La trans–dihidroxilación ocurre en dos etapas,
primero la olefina se oxida con un perácido, para formar un epóxido que luego
es abierto por una simple hidrólisis ácida
+ (Ar)RCOOOH
O
+(Ar)RCOOH
H3O+ OH
OH
o Peroxidación y acidificación con HCOOH. Ls olefina puede sser epoxidada
con peróxido de hidrogéno, que al ser tratada con ácido fórmico, genera un
compuesto trans – dihidroxilado.
H2O2
HCOOHO
H+
H2O
OH
OH
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
1.2.2.3. Oxidación de Wacker. El proceso industrial de obtención al acetaldehído a partir de la
oxidación de etileno, empleando cloruro de paladio y cobre como catalizadores y oxígeno
molecular como oxidante, es conocido como la oxidación de Wacker. La reacción ha sido
ampliamente desarrollada para la oxidación de alquenos terminales para formar metil-
cetonas. J. Smidt et al., Angew. Chem.. Int. Ed.. 1, 176 (1959).
PdCl2
CuCl2, O2 H
O
PdCl2
CuCl2, O2
RR
O
Esta reacción se ha aplicado a los hidroxi–α,β- insaturado ésteres y otros sustratos como
los alquinos. Cuando la reacción se realiza a escala de laboratorio, la reacción es
conocida como la oxidación de Wacker-Tsuji:
n - C6H17
PdCl2, CuCl, O2
DMF, H2O n - C6H17
O
Una oxidación del tipo Wacker, ocurre cuando se oxida un alquino interno, para producir
1,2 – dicetonas, usando oxígeno molecular. W. REn, Y. Xia, S. J, Ji, Y. Zhang, X. Wan, J.
Zhao. Org. Lett., 2009, 11, 1841 – 1844.
R1
R
5 mol% PdBr20.1 eq. CuBr2, O2, (1 atm)
Dioxano/H2O (5:1)
60ºC, 24 hO
RR
1
O
Esta reacción también permite una oxifuncionalización eficiente y conveniente de olefinas
terminales como lo reportan. T. Mitsudome, T. Umetani, N. NOsaka, K. MOri, T. MIzugaki,
K. Ebitani, K. Kaneda. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 481 -485.
BrR1
R +
1) 3 mol% PdBr2 (PhCN)2
DME, 0ºC ----- r.t. 6h
2) 1 eq. CuCl, H2O
O2 (1 atm), r.t., 24 h
Br
R1
R
O
adicionar
cada 30 min 1.2.2.4. Hidroformilación (Reacción oxo)
Las olefinas terminales, pueden ser oxidadas, con una mezcla de gases de CO/H2, sales
de de Co(II) como catalizador y la apliación de presión a una temperatura un poco mayor
a los 110ºC.
R + CO + H2
HCo(CO) 4
2000 psi, 110 - 150ºCR
CHO+ isómeros
1.2.2.5. Escisión de enlaces olefínicos
Ozonólisis
O3, CH2Cl2
- 78ºC
OO
OO
O O
Ph3P:O O+
NaBH4
OHRCOOH
H2O2
Oxidación destructiva
KMnO4/OH-
O O+
Ruptura oxidativa de olefinas para producir cetonas y/o aldehídos
O
O
AcO
OsO 4O
O
AcO
OH
OH
NaIO4O
O
AcO
O
OH2O
O
O
O
O
OH
JACS 1984, 105, 6755
NMO
Escisión de dioles (ruptura del glicol)
Dos reactivos, ácido metaperiódico (o ácido periódico) y el tetraacetato de plomo
rompen los 1,2 dioles suavemente para formar compuestos de carbonilo.El mecanismo
de estas reacciones, no están del todo esclarecidos y continúan en discusión. Mientras
unos proponen la formación de ésteres cíclicos como compuestos intermedios; otros
proponen mecanismos heterolíticos no cíclicos.
Por otro lado estos reactivos se complementan, ya que el tetraacetato de plomo es
soluble en disolventes orgánicos y el ácido periódico (o metaperiódico) lo es en agua.
i. Escisión de 1,2-dioles con HIO4
OH
OH
HIO4
I
O
O
O
OOH
O O+
ii. Escisión de 1,2-dioles con Pb(CH3COO)4
OH
OHPb
O
OH3CCOO
OOCCH3
O O
+Pb(O2CCH3)4
1.2.2.6. Epoxidación. Los epóxidos son reactivos intermedios importantes en la síntesis
orgánica, puesto que los mismos pueden ser abiertos con diversos nucleófilos, tanto en
medio ácido por el lado del carbono con mayor impedimento estérico y en medio básico,
por el carbono que presenta menor impedimento estérico. Originándose de este modo
una gama amplia de sustratos.
Epoxidación de alquenos. Una reacción común de formación de epóxidos, comprende
la reacción de un alqueno con cloro acuoso, seguido por el tratamiento con una base, otro procedimiento, consiste en poner en equilibrio un alqueno con el oxígeno del aire, catalizado por plata metálica.
Cl2
H2OCl OH
OH-
Oalqueno clorhidrina epóxido
Sin embargo en la mayoría de las síntesis de laboratorio se utilizan peroxiácidos, como el ácido peroxibenzoico y el ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA o m-CPBA).
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
R OO
H
O
OO
H
O
OO
H
O
Cl
peroxiácido ác. peroxibenzoico ác. m - cloroperoxibenzoico
La adición del oxígeno del perácido, tiene una geometría anti, por lo cual al hidrolizarse un epóxido se forman dioles anti.
Epoxidación electrofílica con Dimetildioxirano (DMDO). El DMDO es un oxidante
fuertemente electrófilo. La oxidación ocurre en condiciones suaves con sustratos
olefínicos ricos en electrones (nucleófilos). Se utiliza normalmente la acetona.como
disolvente.
DMDO
OOPh
+cis
estereoespecíf ica
epoxidación
Ph
O
cis
+ acetona
> 95%
Preparación del DMDO: O "oxone"
H2O, NaHCO3DMDO
OO
Epoxidación nucleofílica. Este tipo de epoxidación requiere de sustratos olefínicos
conjugados con grupos atractores de electrones, que logran generar que el carbono
beta (β) al grupo atractor tenga una carga parcialmente positiva (electrófilo), que orienta
la formación del epóxido. O
C5H11
COOH
R3SiO
30% H2O2
MeOH, NaOH
- 40º
O
C5H11
COOH
R3SiO
O
Epoxidación de alcoholes alílicos. La epoxidación de Sharpless, presenta alta
regioselectividad en los alcoholes alílicos y homoalílicos y no epoxida los dobles enlaces aislados y la epoxidación ocurre estéreo selectivamente respecto a la cantidad de alcohol.
El catalizador en la reacción puede ser cualquiera de los siguientes compuestos: VO(acac)2; Mo(CO)6; Ti(OiPr)4 y el oxidante puede ser una de los peroxiácidos siguientes: tBuOOH; PhC(CH3)2OOH. (Comprehensive Organic Synthesis 1991, vol 7, 389 - 438). También se puede revisar estas epoxidaciones en: Chem. Rev. 1989, 89, 431. Aldrichimica Acta 1979, 12, 63.
OH
VO(acac)2
tBuOOH OHO
Un estudio comparativo de la acción de los catalizadores (Synthesis 1986, 89 Org. React. 1996, 48, 1-299), puede verse en el siguiente cuadro:
(CH2)n
OH
(CH2)n
OH
O
ring size VO(acac)2 mCPBAMoO2(acac)2
5
6
7
8
9
> 99 %> 99 %
> 99
> 99
97
91
-----
98
95
42
3
84
95
61
< 1
< 1
Otra variante de esta reacción se presenta con un nuevo sistema catalizador para la epoxidación asimétrica de alcoholes alílicos, la misma se ha desarrollado con alta enantioselectividad para olefinas Z. La carga de catalizador es cerca de 1 mol%, las temperaturas de reacción alrededor de 0 ° C ó a temperatura ambiente durante un tiempo más corto, se hace uso de una solución acuosa de terc-butilo hidroperóxido (TBHP) anhidro como oxidante aquiral. (W. Zhang, A. Basak, Y. Kosugi, Y. Hoshino, H. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 4389-4391).
R1
OH
R2
R
1 mol % VO(OiPr)
2 mol% ligando
1.5 eq. tret-butilhidroperóxido
(70% eq.)
CH2Cl2, 0ºC, 12 - 18 h
R1
OH
R2
R
O
Otras reacciones de epoxidación, toman en cuenta a los aldehidos y cetonas como sustratos, que reacción con iluros de azufre, para producir epóxidos. Igualmente la condensación de Darzens, forma epóxidos.
R1
OH
R2
R
O
R1
OH
R2
R
R1OH
R2
R
O
Si
(S/S) - dietiltartrato
( - ) - DET
Ti(OCH(CH3)2)4
OOH
Re
(R/R) . dietiltartrato
(+) - DET
Ligando:
OH
CHP2O
OH
O CHPh2 Sistemas homoalílicos:
OH OH
O
Apertura del anillo de epoxi- alcoholes:
R OHAE
R OH
OREDAL
DIBAL
R OH
OH
R OH
OH
1,3 - diol
1,2 - diol
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Método de epoxidación Olefinas
Reactivos Electrofílicos:
m - CPBA Olefinas ricas en electrones. Alílicos o homohalílicos
DMDO La mayoría de las olefinas son epoxidas
Reactivos que requieren un grupo direccionador:
VO(acac)2/TBHP Bueno para alcoholes alílicos y homoalílicos
Ti(O’Pr)4/TBHP/DET Formas asimétricas de epoxidación de alcoholes alílicos y homoalílicos.
Reactivos Nucleofílicos:
TBHP/NaOH Sistemas α,β – insaturado carbonilos
Tabla No. 01. Resúmen de reacciones de epoxidación a partir de olefinas (Tomado de Burkhard König, Institut für Organische)
1.2.2.7. Oxidación alílica con SeO2. Las olefinas que cuentan al menos con un grupo metileno
del tipo alílico, pueden oxidarse al correspondiente alcohol alilíco con buenos
rendimientos haciendo uso del SeO2.
R R1
H
SeO2 R R1
OH
El dirhodio (II) caprolactamato, cataliza efectivamente la oxidación alílica de una variedad de olefinas y enonas con terc-butilo como oxidante terminal. La reacción es totalmente selectiva, tolerante al aire y humedad, y se puede realizar con tan sólo el 0,1% en moles de catalizador en cuestión de minutos. (A. E. Lurain, A. Maestri, A. R. Kelli, P. J. Carroll, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 13622-13623).
Rn
0.1 mol% Rh2(cap)4
5 eq. tBuOOH
0.5 eq. K2CO3
CH2Cl2, r.t. 0.3 - 1 hR
O
n
n = 1, 2
R : H, Alquil, ari l, EWG
NRh
Rh
O
Rh2(cap)4
1.2.2.8. Oxidación de olefinas con tBuOOH y catalizadores. Utilizando el ligando
Quinox y la TBHP acuosa, se produce una oxidación del tipo Wacker, que convierte
eficientemente sustratos tradicionalmente difíciles, tales como alcoholes alílicos
protegidos a los productos de oxidación correspondientes.
Los sustratos que son enantiomeros sufren una oxidación completa con la retención de
configuración del enantiomero. (B. W. Michel, A. M. Camelio, C. N. Cornell, M. S.
Sigman, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 6076-6077).
R
1 - 5 mol%, Pd(Quinox)Cl2
5 eq. K2CO3
12 eq. tBuOOH (70% acuo)
CH2Cl2 0ºC, 5 min, rt. 0.3 - 20 h
R
O
NO
N
Quinox:
R: alquil, aril o CH(OPG)R’
Otro sistema catalizador de ruptura oxidaiva de alquenos, lo forman las sales de oro (I) y neocuproine con tert-butilhidroperóxido (TBHP) como agente oxidante, para formar aldehidos y/o cetonas como productos. (D. Xing, B. Guan, G. Cai, Z. Fang, L. Yang, Z. Shi, Org. Lett., 2006, 8, 693-696.)
Ar
R R1
H 5 mol % AuCl
5 mol % neocurpoine
2.5 eq. TBHP (70% en tBuOH)
H2O, 90ºC, 3 - 36 h
O
Ar
R
N N
neocuproine:
1.2.3. Oxidación de Alquinos
1.2.3.1. Hidratación de alquinos. Los alquinos terminales al ser hidratados, forman
inicialmente un enol que es inestable en el medio de reacción y se tautomeriza
inmediatamente a una cetona o aldehído, como producto principal.
Ocurre lo anteriormente señalado cuando se cataliza la hidratación con sales
mercúricas en medio ácido y con el hidroborano Idiborano) en medio de un oxidante
suave y una base, respectivamente.
1) Sia2BH
2) H2O2
NaOH
H
OH
enol
H
O
H2O, H2SO4
HgSO4 OHO
1) BH3, THF
2) H2O2, OH-
OH O
H
una metilcetona
un aldehido
Si el alquino es interno y no simétrico, se formará una mezcla de cetonas. También es posible hidratar un alquino, con borohidruro de cinc y H2O2/OH-, para formar alcoholes:
RZn(BH4)2 R
BCH2R
BRCH2 H
H
H2O2
NaOHR
OH
1.2.3.2. Reacciones de ruptura de alquinos
2 HCOOH
ozonólisis
(condiciones reductoras)
R
ozonólisis
(condiciones reductoras)RCOOH + HCOOH
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
ozonólisis
(condiciones oxidantes)2 CO2
ó KMnO4/calor
R
ozonólisis
(condiciones oxidantes) RCOOH + CO 2
ó KMnO4/calor
1.2.3.3. Reacciones de alquinos con peroxidisulfato de amonio. La oxidación de
alquinos con persulfato de amonio y diseleniuro de difenilo como catalizador en un
medio acuoso conduce a los derivados 1,2-dicarbonílicos o semiacetales a partir de
alquinos terminales. (S. Santoro, B. Battistelli, B. Gjoka, C.-w. S. Si, L. Testaferri, M.
Tiecco, C. Santi, Synlett, 2010, 1402-1406).
Producto t(h) % Producto t(h) %
O
Ph
O
24 75
OH
Ph
O
O
24 55*
O
Ph
O
48 59
OH
H17C8
O
OMe
24 30*
O
Ph
O
Ph
72 85
Br
O
OH
OMe
24 60*
O
H17C8
O
48 57
Me
O
OH
OMe
24 65*
Formación de hemiacetales en presencia de SiO2 y R”OH
Tabla. Nº 02. Oxidación de alquinos con (NH4)2S2O8
R1R
0.1 eq. (PhSe)23 eq. (NH4)2S2O8
H2O/MeCN (3 : 1)
60ºC, 24 - 72 h O
R
O
R1R : Arilo o alquilo
R1: alquilo, Ph, H
1.2.3.4. Carbometalación/oxigenación. Los enoles estereodefinidos, derivados de los
aldehídos, son preparados a partir de alquinos terminales a través de la acción del
Cp2ZrCl2 catalizado por metilaluminato y la oxigenación posterior con las especies
peroxizinc electrofílica y anhidridos carboxílicos. El proceso de carbometalación
/oxigenación, tolera alcoholes libres y heterociclos protegidos, olefinas y nitrilos. (J. R.
DeBergh, K. M. Spivey, J. M. Ready, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 7828-7829).
R0.1 eq Cp2ZrCl 2
1.5 eq. Me3Al (2 M en PhMe)
2.5 mol % H2O, CH2Cl2
oºC ------------- r.t 3.5 - 5h
R
AlMe2
1) 2 eq. MeZnOOtBu
(1 : 2) ó Oº C
2) req Bz2O 0.2 eq Bu3P rt 15 h
R
O
R1
O
1.3. Oxidación de Alcoholes
1.3.1. Oxidación de alcoholes primarios y secundarios.
1.3.1.1. Oxidación con reactivos de cromo. La abstracción por oxidación de los átomos de hidrógeno alfa en los alcoholes primarios y secundarios, puede realizarse con variados reactivos de cromo, los cuales dependen del solvente y el pH del medio de reacción.
OHH2Cr2O7
O
H
H2Cr2O7
O
OH
H2CrO4 H2CrO4
En los procedimientos de laboratorio se usa frecuentemente el ácido crómico, como por ejemplo en el método de Oppenauer, en el que un exceso de una cetona barata se equilibra con un alcohol secundario.
Reactivo de Jones (H2CrO4, H2Cr2O7, K2Cr2O7).
J. Chem. Soc. 1946 39 y Org. Syn. Col. Vol. V, 1973, 310
CrO3 + H2O H2CrO4 ( sol acuosa)
K2Cr2O7 + K2SO4
Cr(VI) Cr (III) (negro) (verde)
Los alcoholes 2º, son transformados a cetonas: R2CHOH
reactivo de
Jones
acetonaO
R
R
Los alcoholes 1º son oxidados a ácidos carboxílicos.
RCH2OH
reactivo de
Jones
acetonaR H
OH OH
RCHOhidratación Jones
reactivo de
acetona R OH
O
El medio ácido, no es un buen camino para grupos y compuestos sensibles al H+, por lo que se recurren a otras opciones como medio de reacción
1) Jones
acetona
2) CH2N2
JACS 1982, 104, 5558
Si OH Si OMe
O
O
OH17C8 OH
O
Jones
acetona O
OH17C8 O
O
JACS 1975, 97, 2870
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Oxidación de Collins ( CrO3. 2 piridina) TL 1969, 3363
- CrO3 (anhidro) + piridina (anhidro) CrO3.2piridina
OArO
OH
O
CrO3 . (C5H5N)2
CH2Cl2
OArO
O
O
H
JACS 1969, 91, 44318
- Los alcoholes 1º y 2º son oxidados a aldehídos y cetonas, respectivamente, en
soluciones no acuosas (CH2Cl2) sin sobre oxidación.
- El reactivo de Collins puede ser preparado y aislado o generado in situ. El
aislamiento de los reactivos a menudo conduce a mejores rendimientos.
- Útiles para la oxidación de compuestos sensibles al H+
- Debe utilizarse un gran exceso del reactivo
Clorocromato de Piridinio (PCC, Oxidación de Corey - Suggs). TL 1975 2647
Synthesis 1982, 245 (review)
CrO3 + 6M HCl + piridina pyH+CrO3 Cl-
El reactivo puede ser usado en cantidades estequiométricas w / sustrato.
El PCC se alimenta ligeramente ácido, pero puede ser amortiguada w / NaOAc
JACS 1977, 99, 3864
OH
PCC, CH2Cl2
O
H
PCC, CH2Cl2
O
OOH
O
OO
H
TL, 1975, 2647
Clorocromato de piridin-p-dietilamina: La reacción es específica para la oxidación de
alcoholes bencílicos, aún existiendo otros grupos OH en la molécula, los mismo no son
atacados si están presentes –OH bencílicos.
OH
OH
N HClCrO3Me2N CHO
OH62%
Oxidación de los grupos metileno activos. JOC 1984, 49, 1647
O
PCC, CH2Cl2
O
O
PCC, CH2Cl2
O O O
Reordenamientos oxidativos
PCC, CH2Cl2
OH
JOC 1977, 42, 682
PCC, CH2Cl2
OHO
JOC 1976, 41, 380
Oxidación selectiva de alcoholes alílicos
OH
OH
PCC, CH2Cl2
3,5-dimetil
pirazolO
OH
(87%)
Dicromato de Piridinio. (PDC, Oxidación de Corey – Schmidt). TL 1979, 399.
Na2Cr2O7. 2H2O + HCl + piridina (C5H5N)2Cr2O7
OH
PDC
CH2Cl2
PDC
CH2Cl2COOHCHO
Los alcoholes alílicos son oxidados a α, β–insaturado aldehídos
1.3.1.2. Oxidación con reactivos de Manganeso
Permanganato de Potasio, KMNO4/18-Crown-6 (benceno púrpura)
O
O
O
O
O
O
MnO4K+
JACS 1972 94, 4024
Los alcoholes 1º y aldehídos son oxidados a ácidos carboxílicos CHO
CHOSynthesis 1984, 43
CL 1979, 443
O
COOHJACS 1972, 94, 4024
Permanganato de sodio, (NaMnO4) TL 1981, 1655
Reacción heterogénea en benceno
Los alcoholes 1º son oxidados a ácidos
Los alcoholes 2º son oxidados a cetonas
Los múltiples enlaces no son oxidados
Permanganato de Bario (Ba(MnO4)2), TL 1978, 839 Oxidación de 1º y 2º alcoholes a aldehídos y cetonas. NO hay sobreoxidación
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Los múltiples enlaces no son oxidados
Similar en reactividad al MnO2.
Dióxido de Manganeso, (MnO2) Review: Synthesis 1976, 65, 133
Oxidación selectiva de alcoholes α, β –insaturado (alílico, bencílico, acetilénico)
La actividad del MnO2 depende del método de preparación y la elección del disolvente.
Los cis y trans alcoholes alílicos se oxidan a la misma velocidad sin isomerización del doble enlace.
OHOH
OH
MnO2, CHCl 3
62%
OHOH
O
J Chem. Soc. 1953, 2189
JACS 1955, 77, 4145
Los alcoholes alílicos 1º, son oxidados a ésteres α, β –insaturados. OH
MnO2, Hexano
MeOH, NaCN
COOMe
JACS 1968, 90, 5616, 5618
OH
MnO2
ROH, NaCN COOR Acetato de Manganeso (III). α–hidroxilación de enonas. Synthesis 1990, 1119 y TL 1984,
25, 5839.
O
Mn(OAc)3, AcOH
O
AcO
TL 1984 25, 5839
El MnO2, transforma a los alcoholes bencílicos en aldehídos, con buenos rendimientos
O
O
OH
OMe
MnO2, r.t.
CHCl 3
O
O CHO
OMe
1.3.1.3. Oxidación con reactivos de Ruthenio
Tetróxido de Ruthenio (RuO4)
Efectivo para la conversión de alcoholes 1º a RCOOH y alcoholes 2º a cetonas
Oxida enlaces múltiples y 1, 2-dioles
PhOH
O RuO4, NaIO4
CCl4, H2O, CH3CNPh
OHO
O
JOC 1981, 46, 3936
RuO4, NaIO4
CCl4, H2O, CH3CNO
OH
O
O
O
O
TL 1970, 4003
Ph OH
OH
RuO4, NaIO4
CCl4, H2O, CH3CNJOC 1981, 46, 3936Ph
OH
O Ph3P)4RuO2Cl3, RuO2(bipy)Cl2.
Oxida una amplia gama de
alcoholes 1 º y 2 º a aldehídos y
cetonas sin oxidación de enlaces
múltiples.
OH
OH
CHO
CHO
JCS P1 1984, 681.
Tetra- n – propilamonio Perrutenato (TPAP, nPr4N+RuO4
- )
Aldrichimica Acta 1990, 23, 13 Synthesis 1994, 639
Oxidación suave de alcoholes a cetonas y aldehídos, sin sobreoxidación
OSiMe2tBu
OH
MeOOC TPAP
O
N+
O Me
OSiMe2tBu
O
MeOOC
TL 1989, 30, 433
(Ba [Ru(OH)2O3]
Oxida sólo los alcoholes más reactivos (bencílico y alílico)
(Ph3P)3RuCl2 + Me3SiO-OSiMe3
Oxidación de alcoholes bencílico y alílico TL 1983, 24, 2185
1.3.1.4. Oxidación con reactivos de Paladio. La oxidación de alcoholes secundarios
(deshidrogenación) con carbonatos de alilo y catalizada por Pd (0), es un buen método de laboratorio para formar cetonas impedidas. (Oxidación de Tsuji)
OH
R
H R
O CO2
Pd(OAc)2,
CH3CN, 80º C
O
R
H R
O
O
Pd (0)
- CO2
O
R
H R
O
O Pd
O
R
R
TL 1984, 25, 2791. Tetrahedron, 1987, 43, 3903
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
OH
HOH
OH
OH
O CO2
Pd2(DBA)3.. CHCl3.
OH
HOH
OH
OCH3CN
JACS 1989, 111, 8039
1.3.1.5. Oxidación con reactivos de plata
Ag2CO3 (oxidación de Fetizon) También Ag2CO3/celita Synthesis 1979, 401
Oxidación preferencial de un alcohol 2º sobre un alcohol 1º OH
OH
Ag2CO3, celita O
OH
JCS, CC 1969, 1102
Oxidación sólo de los hidroxilos más reactivos
OOH
OH
Ag2CO3
OO
OH
OH
OH
O
O
Ag2CO3, C6H6O
O
O
O
JACS 1981, 103, 1864
mecanismo: TL 1972, 4445
Óxido de plata (Ag2O)
Oxidación suave de aldehídos a ácidos
carboxílicos RCHO
Ag2O, NaOH
RCOOH
Ag2O, NaOH
JACS 1982, 104, 5557
CHO
Ph
COOH
Ph
El procedimiento normal para la conversión de alcoholes a cetonas y aldehídos en la industria, es la deshidrogenación catalítica. El oxígeno atmosférico convierte los alcoholes primarios en ácidos y los secundarios en cetonas. La reacción es muy lenta, a menos que se añadan radicales libres como iniciadores.
2 CH3OH + O2
Ag
250º C2 HCHO + 2 H2O
OH O
Cu, 250º C
+ H2
ciclohexanol ciclohexanona
OH
CuCrO2
275º CO
H
+ H2
alc. isoamílico Isovaleraldehido
1.3.2. Oxidación de alcoholes terciarios
Para la oxidación de los alcoholes terciaros se requieren condiciones drásticas, ya que implica la ruptura del enlace C–C. Los productos que resultan al reemplazar por oxidación todos los átomos de hidrógeno adicionados a los átomos de carbono son ácidos ó cetonas.
En estas roturas degradativas se usan frecuentemente las soluciones calientes de trióxido crómico, que es la etapa clave del método Barbier–Wieland, para la degradación escalonada de ácidos carboxílicos. Se han efectuado algunas aplicaciones de este método en síntesis.
Ejemplo:
Sintetizar el ácido 6-fenilpentanoico, a partir de la ciclohexanona y reactivos necesarios.
O (CH2)5 COOH
Retroanálisis:
O
OH
MgBr(CH2)4
COOH
(CH2)4
COOH
O
Síntesis:
Zn(Hg)/HCl
CrO31)
2) H3O+
1) Br2/Fe
2) Mg/éter
MgBr
O
OH
(CH2)5 COOH
CH3COOH
calor
1)
2)
1.3.3. Otros agentes oxidantes de alcoholes
DMSO activado. Synthesis 1981, 165; 1990, 857 Organic Reactions 1990, 39, 297
Me
S+
Me
O-
+ E
Me
S+
Me
O
ENu
Me
S+
Me
Nu + E - O
E = (CF3CO)2O, SOCl2, (COCl)2, Cl2, (CH3CO)2O, TsCl, MeCl.
SO3/piridina, F3CSO2H, PO5, H3PO4, y Br2
Nu: R-OH, Ph
-OH, R
-NH2, RC=NOH, enoles
Oxidación de alcoholes 1º y 2º, con DMSO. La oxidación de alcoholes por dimetilsulfóxido
(DMSO), permite la conversión de alcoholes 1º y 2º a aldehídos y cetonas respectivamente.
Una fuente de oxígeno que ha demostrado ser eficaz para la oxidación de alcoholes es el
DMSO. Debido a la naturaleza exotérmica de la reacción, por lo general funcionan a -50 º C
o inferior. Los co-solventes tales como cloruro de metileno o THF son necesarios, puesto
que el DMSO puro se se congela a 18 º.
En algunos casos se añade trietilamina para proporcionar una base adicional. Se debe
tomar en cuenta que este procedimiento de oxidación es muy suave y tolera una gran
variedad de otros grupos funcionales, incluidos los que tienen el nitrógeno oxidable y
átomos de azufre.
OH
DMSO, CH2Cl2
ClCOCOCl, - 60ºCO
H
DMSO, CH2Cl2R
R
H3CO
OH
O
O
(CF3CO)2O, - 60ºCR
R
H3CO
O
O
O
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
DMSO, CH2Cl2
OH
OHSO3 (Et3N) - 60ºC
OH
O
Oxidación de Swern. (El anhídrido trifluoroacético puede ser utilizado como agente
activador del DMSO).
O
OH
DMSO, (COCl)2
CH2Cl2, Et3N
O
O
Cl
TL 1988, 29, 49
Me
S+
Me
O-
(COCl)2
CH2Cl2, -78º C
Me
S+
Me
O
O
O
Cl
Cl-
- CO, -CO 2
Me
S+
Me
Cl
R2CH-OH
Me
S+
Me
O
R
H
R
Et3N:Me
S
Me
+R
R
O
DMSO, (COCl)2R
OH Et3NR
O
H
Oxidación de Moffatt (DMSO/DCC), JACS 1965, 87, 5661, 5670
Me
S+
Me
O-
CF3COOH
piridina
Me
S+
Me
ONH
N
C6H11
C6H11
R2CHOHMe
S+
Me
OR
R
HR
R
O
N N C6H11H11C6= DCC
Me
S
Me
+
R
OH
H
DCC
DMSO
RO
H+
Me S
Me
OH
COOMe
S
O
DCC/DMSO
CF3COOH, piridina
CHO
COOMe
S
O
JACS 1978, 100, 5565
Oxidación de Corey-Kim (DMS/NCS), JACS 1972, 94, 7586
R1
R2
OH 1) NCS, Me2S
2) Et3NR1
R2
O
Me
S
Me
+ N
O
O
Cl
Me
S+
Me
Cl
N-Clorosuccinimida(NCS)
Oxidación con SO3/piridina. JACS 1967, 89, 5505
Oxida selectivamente los alcoholes menos impedidos
COOMe
OH H
H
CONH2
OH
OH
SO3, piridina
DMSO, CH2Cl2
COOMe
OH H
H
CONH2
O
O
JACS 1989, 111, 8039
Oxidación de Mukayama, BCSJ 1977, 50, 2773
N N
O
N
O
N
O
OH
1) t-BuMgBr, THF
2)
O
O
R
R
OHPrMgBr
THF
R
R
OMgBr
N N
O
N
O
N
R
R
O
Oxidación de Dess-Martín (DMP), JOC 1983, 48, 4155 JACS 1992, 113, 7277
El Dess-Martin periodinane es un reactivo químico utilizado para oxidar alcoholes primarios
a aldehídos y alcoholes secundarios a cetonas. El periodinane tiene varias ventajas sobre
los oxidantes de cromo y DMSO, debido a que se trabaja en condiciones más suaves
(temperatura ambiente, pH neutro), presenta menor tiempo de reacción y tiene
rendimientos más altos. Por otro lado presenta tolerancia de grupos funcionales sensibles, y
posee una larga vida útil.
R
R
O
I
O
OAcAcO
OAc
O
R2CHOH+
I
O
OAc
O
+ 2 AcOH
DMP a. Oxidación llevada a cabo en CHCl3, CH3CN o CH2Cl2
b. Excelente reactivo para alcoholes con impedimento estérico
c. Requiere de condiciones suaves
OH
OR
Dess - MartínO
OR
JOC 1991, 56, 6264
Oxidación vía formación de tosilatos
OH
TsCl
OTs
S+O
-
NaHCO3
150º CO S
+
HH
S
O
H
+
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Oxidación de Parikh – Doering
R1
R2
OH
2) SO3.Py, Et3NR1
R2
O1) DMSO
Oxidación de Oppenauer. Synthesis 1994, 1007 Organic reactions 1951, 6, 207
O+
Al
OiPr
OiPr
R1R
2CHOH
(CH3)2C=O
O+
Al-
OiPr
OiPr
O
R1 R2
H R1 R2
O
1.3.4. Oxidación de alcoholes primarios con formación de nitrilos
1.3.4.1. Oxidación con NH4HCO3/(Bu4N)2S2O8/Ni. La oxidación de alcoholes primarios catalizada
por superficies de níquel con peroxidisulfato tetrabutilamonio en presencia de carbonato
ácido de amonio en condiciones básicas acuosas, permite acceder a diversos nitrilos
alifáticos, aromáticos y heterocíclicos, con excelentes rendimientos y alta pureza.
R OH
NH4HCO3/(Bu4N)2S2O8
Cu(HCO 2)2. Ni(HCO2)2
KOH, iPrOH/H2O
RCN
R : Ar, Vinil, Alquil
F.-E. Chen, Y.-Y. Li, Xu M., H.-Q. Jia, Síntesis, 2002, 1804-1806.
1.3.4.2. Oxidación con TCBDA/NH3, H2O. Los alcoholes primarios disueltos en solución acuosa
de amoníaco, pueden transformarse exitosamente en nitrilos por oxidación con el oxidante,
N', N'-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida (TCBDA).
R OH
1,1 eq. TCBDA
30% ac NH3
25ºC, 1.5 - 5 h
NR
TCBDA:
S
NCl2
OO
S
NCl2
O
O
R: Ar, Alquilo
R. Ghorbani-Vaghei, H. Veisi, Síntesis, 2009, 945-950.
1.3.4.3. Oxidación con DIH/NH3, H2O. Varios alcoholes primarios, y las aminas primarias, secundarias y terciarias se convirtieron de manera eficiente en los nitrilos correspondientes con buenos rendimientos por oxidación con 1,3-diyodo-5,5-dimetil (DIH) en solución acuosa de amoniaco a 60 ° C.
R OH
1,5 - 2 eq. DIH
30% ac NH3
oscuro, 60ºC, 3.- 32 h
NR
DIH:
R: Ar, Alquilo
N
N
I O
I
O
S. Iida, Togo H., Synlett, 2007, 407-410.
1.3.4.4. Oxidación con Perruthenato de tetrapropilamonio (TPAP o TPAPR).
El Tetróxido de rutenio solo, es un oxidante muy agresivo, pero su derivado TPAP es un agente oxidante para la conversión de alcoholes a aldehídos y también puede ser utilizado para oxidar los alcoholes primarios hasta llegar al ácido carboxílico a través de un catalizador.
El compuesto químico descrito por la fórmula N(C3H7)4RuO4. A veces conocido como el reactivo de Ley-Griffith. Esta sal se compone del catión tetrapropilamonio y el perruthenato, RuO4-anión.
O
O O
OH
O
O O
O
H
TPAP
N+ RuO O
O
O
TPAP
El mecanismo funciona mediante una oxidación normal del alcohol para el aldehído seguido de hidratación, y una oxidación final.La oxidación genera el agua que se pueden eliminar mediante la adición de tamices moleculares.
El TPAP es caro, pero se puede utilizar en cantidades catalíticas. El ciclo catalítico se mantiene mediante la adición de una cantidad estequiométrica de una co-oxidante tal como N-metilmorfolina N-óxido o el oxígeno molecular.
1.3.5. Oxidación de éteres..
La oxidación de éteres a ésteres, es una reacción que ofrece muchas posibilidades para la modificación de la funcionalidad de compuestos de cadena abierta o sistemas cíclicos.
R OR
1RuO4 R O
R1
O
RuO4
O O
O
Un ejemplo es la conversión de tetrahidrofuranos γ-butirolactonas, o la conversión de di-n-butil éter a n-butirato de n-butil. Los reactivos que producen esta transformación con buenos rendimientos son el
tetróxido de ruthenio y el ácido tricloroisocianúrico.1
1.4. Oxidación de Aldehídos y Cetonas
Los aldehídos son oxidados fácilmente a ácidos carboxílicos por la mayoría de los agentes oxidantes, incluso por el oxígeno del aire. La oxidación al aire es una reacción en cadena. Sustancias tales como aminas aromáticas y los fenoles, inhiben la oxidación al aire.
1.4.1. Oxidación destructiva de cetonas
O OH
HNO3,
OHH
NO2
OH
NO2
COOH
COOH
ác. Adípico (60%)
V2O5
El comportamiento de las cetonas respecto a la oxidación es muy similar al de los alcoholes terciarios. Para romperlas se emplea a menudo HNO3 caliente y permanganato ácido o alcalino.
1.4.2. Oxidación de metil y metiléncetonas
1.4.2.1. Oxidación de Reilly. Las metiléncetonas están sujetas a ataque oxidativo
específico en las posiciones alfa. La oxidación de Reilly con SeO2 conduce a alfa-
dicetonas.
1 MONSON RICHARD S. Advanced Organic Synthesis. Methods and Techniques. Academic Press. New York and
London. pág. 12
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
O O
O
SeO2
dioxano/calor
SeO2
dioxano/calor
O
CHO
O
Piruvaldehído
(60%)
1.4.2.2. Oxidación del hipohalito. La reacción del hipohalito, es un procedimiento de
oxidación que degrada las metilcetonas a ácidos carboxílicos con un átomo de carbono
menos; algunas metilencetonas se han degradado de una manera similar.
CH3COCl
AlCl3
COCH3
Cl2
NaOH
COOH
ác. p-bifenilcarboxílico
COCH2CH3
NaOBr
NaOHCOOH (64%)
1.4.2.3. Oxidación con ácido nitroso. El ácido nitroso y sus ésteres, convierten las
metilencetonas en alfa-cetoximas, que por hidrólisis producen compuestos 1,2-
dicetónicos.
HONOO O
NOH
HCl, H2O O
Oalcanforalcanforquinona
O OHHONO
O
NO
O
NOH 1.4.2.4. Selenéxidos intermedios. El selenóxido formado a partir del litioenolato de la
ciclohexanona con cloruro de fenilselenio, se elimina fácilmente, lo que produce un
alfa-beta insaturado carbonilo, compuestos de amplio uso en síntesis orgánica. OLi
PhSeCl
THF
O
SePh H2O2
O
Se+
O-
Ph
H
O
- PhSeOH
1.4.2.5. Formación de Lactamas a partir de cetonas. En realidad el método se dá en dos
etapas, en la primera se forma la hdroxilamina, que luego es tratada en medio ácido
para producir la transposición de Beckmann y formar la lactama,
O
NH
ON
OH
NH2OH/H2SO4/NH3
ó NH3/H2O2, TS-I
ó NH3/O2, M-AIPO
H2SO4
1.4.2.6. Oxidación de Rubottom. JOC 1978, 43, 1588
O
LDA, TMSCl
OTMS
mCPBA
TMSOO
H2O
O
OH
1.4.3. Oxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos (con AgO2)
AgO2
JACS 1982, 104, 5557
CHO
Ph
COOH
Ph
1.4.4. Formación de nitrilos a partir de aldehídos (reacción de Schmidt)
R O
H
RCN
HN3
H2SO4
+ RN
H
O
H
1.4.5. Oxidación de aldehídos con Oxona, (peroximonosulfato potásico). Tetrahedron 1997,
54, 401
RCHO
oxone
acetona/H 2ORCOOH
1.4.6. Amidación oxidativa de aldehidos. Una amidación oxidativa suave y eficiente de los
aldehídos alifáticos y aromáticos, utiliza las sales de amina hidrocloruradas e hidroperóxido
de terc-butilo como oxidante en presencia de un catalizador de cobre y plata. (W.-J. Yoo,
C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13064-13065).
HR
O
+ R'NH2.HCl
1,5 eq1.1. eq. tBuOOH (70% ac)
1.1. eq. CaCO3
1 mol% CuI, 1 mol % AgIO3
MeCN, 40ºC, 6 h
NR
O
H
R'
1.4.7. Alfa-hidroxilación de enonas
Hidroxilación asimétrica.
O
OMe
MeOOCNaN(SiMe3)2, THF
O
N
S
O O
O
OMe
MeOOC
OH
(67%)
Tetrahedron 1991, 47,173
Con acetato de manganeso (III).
O
Mn(AcO)3, AcOH
O
AcO
Synthesis 1990, 119 y TL 1984 25, 5839,
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
1.4.8. Hidroxilación de enolatos de cetonas, ésteres y lactonas.
Con reactivos de Molibdeno. MoOPH [MoO5. Piridina (HMPA)]. JOC 1978, 43,188
R
R'
O
R
R'
O-
Mo6-
O O
O
O
OL L
THF, -78º C
L: ligante ( PHAL ó AQN)
R
R'
O
OH
Con el Reactivo de Murray (Dioxiranos). Reviews : Chem , Rev. 1989, 89, 1187;
ACR 1989, 27, 205; Org. Syn. 1996, 74, 91.
Oxida los sulfuros a sulfóxidos y sulfonas
Oxida las aminas a amina-N-oxidos
Oxida los aldehídos a ácidos carboxílicos
Produce la Hidroxilación de enolatos:
O
KHSO5
"oxone"O
O
Este reactivo permite epoxidar, olefinas
O
O
O
1) LDA
2) Cp2TiCl2
3)O
OHJOC 1994, 59, 2358
1.4.9. Oxidación de sililenol éteres y enol carbonato de enonas. TL 1995, 36, 3985
O OTMS
Pd(AcO)2
CH3CN
O
O
O
O Pd(AcO)2
CH3CN
O
OTIPS
PhDMF, 0ºC
(NH4)2Ce(NO3)6
O
Ph
1.4.10. Oxidación de enolatos con oxaziridinas.
ON
R1
R3
R2 Tetrahedron 1989, 45, 5703; Chem. Rev. 1992, 92, 919
RR1
Obase R
R1
O
O
N
Ph
PhO2S
R1
NSO2PhO
O
R
Ph
R1
OH
O
R
+ PhSO2N=CHPh
RR1
OR1
O
R
Ph NHSO2Ph
+ PhSO2N=CHPh
Se puede preparar el siguiente subproducto, con buenos rendimientos si se utilizaría una oxaziridina voluminosa como la oxaziridina del alcanfor.
1.4.11. Oxidación de α, β-insaturado aldehídos a α, β-insaturado ácidos. Para esta
Interconversión de grupo funcional se utiliza los iones clorito. Tetrahedron 1981, 37,
2091.
CHO
OBn
NaClO2
NaH2PO4
tBuOH, H2O OBn
OH
O-Cl
-O
-H
COOH
OBn
- HClO2
1.4.12. Epoxidación de α, β-insaturado cetonas, aldehídos y ésteres
Un nuevo y simple método se describe para la oxidación en un solo paso de α, β-enonas al
1,4-enediones con buenos rendimientos. Para ello se utiliza t-butilhidroperoxido como oxidante
estequiométrico y el 20% de Pd (OH)2 sobre carbono como catalizador. Los mismos reactivos
se han utilizado para convertir cetales de etileno de α, β-enonas a cetales monoetilenglicol
correspondientes de 1,4-enediones.( J.-Q. Yu, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125,
3232-3233).
R
Y
R1
5 mol % Pd(OH)2/C(20%)
5 eq. tBuOOH, 0.5 eq. K2CO3
CH2Cl2 4 - 24ºC, 36 - 72 h R
Y
R1
O
E ó ZY : O, -OCH2ch2O -
En condiciones básicas,
catalizado por triton B.
(CH2)n
O
tBuOOH
triton B, C6H6
(CH2)n
O
O
JACS 1958, 80, 3845
La adición catalítica asimétrica de grupos alquilo a cetonas en condiciones altamente
concentradas y libre de solventes permite la disminución en la carga de catalizador en un
factor de 2 - a 40 veces en comparación con las condiciones de reacción estándar empleando
tolueno y hexano.
R1
O
n
+ Me2Zn
2 eq.
NH NH SSO
O O
O
OHOH
0.5 mol %
R1
OTi(O-iPr)3
n
4 eq TBHP
5.5. M en decanoR
1
OH
On
1.2 eq. Ti(O- -iPr)4
libre de dolvente, rt, 44 - 45 h
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
El uso cíclico de enonas conjugadas, sin disolventes, además de la adición asimétrica de
alquilos es seguida de una epoxidación diastereoselectiva del enlace olefínico con solución
5,5 M decano en solución de terc-butil hidroperóxido, generándose epoxi alcoholes.( S.-J.
Jeon, H. Li, P. J. Walsh, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16416-16425.)
En condiciones básicas suaves con mCPBA
O
O
H
COOMe
mCPBA, NaHPO3
O
O
H
COOMeO
TL. 1988, 23, 2793
Una reacción catalítica de epoxidación asimétrica de diferentes ésteres α, β-insaturados a
través de una adición conjugada de un oxidante con un catalizador quiral de ytrio – biphenildiol
como ligante, produce los correspondientes α, β-epoxi ésteres con un rendimiento de hasta
97%.(H. Kakei, R. Tsuji, T. Ohshima, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 8962-
8963).
R OEt
O catalizador (ligando)/Y(O-iPr)3/Me3As=O
2 - 10 mol %
( 1 : 1 : 1)
1. 2 eq TBHP (4M en tolueno)R OEt
OO
Ms 4 Aº, THF, rt, 20 - 71 hR : alquil , aril
OO
O
ligando:
Se ha desarrollado con éxito un proceso eficiente de peroxidación y epoxidación
enantioselectiva, de sustratos cetonas alfa, beta – insaturadas con hidroperóxidos, catalizados
por quinina. Este método abre nuevas posibilidades en la síntesis asimétrica de peróxidos y
epóxidos quirales. (X. Lu, Y. Liu, B. Sun, B. Cindric, L. Deng, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130,
8134-8135.)
R R1
O
R R1
OOOR"
+ HOOR"
1.2 eq0.1 eq catalizador
0.3 eq. TFA
Tolueno
0 a 23ºC, 2 - 24 hR" : C(CH3)3, C(CH 3)2Ph
N
H
NH2
N
MeOcatalizador:
1.4.13. Epoxidación de Henbest. Epoxidación dirigida por un grupo polar.
NH
O
Ph
mCPBA
N
O
H
O
Ph
altamente selectivo
OAc
mCPBA
OAc
O
OAc
O+
1 : 4 Selección de diastereoisómeros
OH
mCPBA
OH
O
OH
O+
10 : 1 Selección de diastereoisómeros
Para los sistemas acíclicos, la epoxidación de Henbest, suele ser menos selectiva
1.4.14. Oxidación de Baeyer–Villiger de cetonas a ésteres y lactonas. Vía la inserción de
oxígeno con peróxidos y perácidos. (Ácido m-Cloroperbenzoico, ácido peracético,
peróxido de hidrógeno, etc).
O
O
H
O
Cl
O
O
H
OO2N
NO2
Organic Reactions 1993, 43, 251 Comprenhensive Organic Synthesis 1991, vol 7, 671.
R2R1
O
O
OOH
Ar
R1 R2
OH
OO
OAr
R1 O
OR2 +ArCOOH
La migración de R hacia uno de los oxígenos en el intermediario formado, es concertada con la ruptura simultánea del enlace O-O. No hay pérdida de la estereoquímica del sustrato
O
O
O
mCPBA
O
O
O
OOH
OHCHO
COOH
OH
OH
OH
HOOC
La aptitud migratoria de los grupos sigue aproximadamente la capacidad del grupo, para estabilizar la carga positiva, de modo que el siguiente orden es perfectamente demostrable:
3º > 2º > bencil = fenil > 1º >> metil JACS 1971, 93, 1491
mCPBA
O
(80%)
O
O
Tetrahedron Lett, 1977, 2173
Tetrahedron Lett, 1978, 1385
1.5. Oxidación de Fenoles
Los fenoles son muy reactivos ante agentes oxidantes, los productos de reacción de los mismos es variable, según el oxidante que se utilice. Sin embargo el producto más común en los procesos de oxidación con agentes oxidantes fuertes y/o débiles es una quinona.
1.5.1. Formación de quinonas.
Dicromato de sodio en medio ácido.
Na2Cr2O7/H2SO4.
OH O
Om - cresol
2 - metil -1,4- benzoquinona
Na2Cr2O7
H2SO4
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Los fenoles son fácilmente oxidados, a pesar de la ausencia de un átomo de hidrógeno en el carbono que lleva hidroxilo. Entre los productos de la oxidación de fenol con ácido crómico se obtiene el compuesto dicarbonílico para-benzoquinona (conocido como 1,4-benzoquinona o simplemente quinona).
El isómero orto también se conoce, sin embargo la metaquinona no se conoce que haya sido preparada, debido a que estructuralmente no son posibles.
OH
OH
Ag2O
Agente
secante
O
O
+ H2O + 2Ag
Los equilibrios redox entre la hidroquinona y el catecol dihidroxibenzeno y sus estados de oxidación a quinonas, se obtienen con oxidantes más suaves que el cromato (reactivo de Jones).
Cualquier grupo en la posición para respecto al hidroxilo en los fenoles se elimina en la oxidación:
OH
Na2Cr2O7
H2SO4
O
O
+ Otros productos
Toluquinona
Si el grupo en para es un halógeno2, el rendimiento de la oxidación mejora considerablemente. En cambio si se tiene un grupo -OH o –NH2, los rendimientos son excelentes en la formación de quinonas.
OH
Br
BrNa2Cr2O7
H2SO4
O
Br
O
+ HBr
OH
NH2
Na2Cr2O7
H2SO4
Fe(III)
O
O
+ NH3
Formación selectiva de orto quinonas con IBX
Un método de oxidación eficiente y regioselectivo de transformación de fenoles a o-quinonas, se consigue cuando el derivado fenólico se combina con ácido o-Iodoxibenzoico (IBX) en DMF. Esta reacción se puede combinar con una reducción, lo que permite la construcción de una variedad amplia de ésteres. Esta reacción fue reportada por: Derek Magdziak, Andy A. Rodriguez,† Ryan W. Van De Water, and Thomas R. R. Pettus),
2 CASON J. Química Orgánica Moderna. Urmo S.A. de Ediciones Bilbao. 2005
Y
Z
OH
I
O
O
O
OH
(IBX)
DMF Y
Z
O
O
H2/Pd - C
K2CO3
Ac2O Y
Z
OAc2
OAc
Carboxilación de Fenoles (reacción de Kolbe-Schmitt)
Este proceso es más conocido como la síntesis de Kolbe-Schmitt y consiste en calentar la sal
del fenóxido de sodio con dióxido de carbono (CO2) a temperaturas ligeramente mayores a los
100ºC y a una presión de 100 atm. Este procedimiento sirve para formar el ácido salicílico.
O-Na
+
1) CO2/125ºC, 1oo atm
2) H+
OH
COOH
1.5.2. Oxidación del persulfato de Elbs
La Oxidación del persulfato de Elbs es una reacción orgánica en donde un fenol es hidroxilado en la posición para con rendimientos aceptables, empleándose para ello persulfato de potasio alcalino.
OHK2S2O8
KOH
OH
OH
Mecanismo de reacción. El mecanismo de reacción, ha sido postulado considerando la sustitución
para (p), observada con el carbanión tautomérico del ion fenolato de partida:
OH
O
O
S OO
O
OHO O
S
O
O
O O S
O
O
OO
OH2
OH
OH+ H2SO4
Lo que muestra una sustitución nucleofílica en el peróxido de oxígeno del ion peroxodisulfato. Para obtener el producto, los intermediarios sulfato se hidrolizan al grupo hidroxilo.
1.5.3. Reacción de Vilsmeier-Haack.
Ésta es una reacción que permite introducir el grupo formilo en compuestos fenólicos o sus derivados como los fenóxidos, el resultado final puede catalogarse como una forma de oxidación del sustrato. El reactivo de Vilmeier necesario se prepara a partir de una mida sustituída con tricloruro de fosforilo, el cual se hace reaccionar con el fenol y sus derivados.
MeO OMe POCl3, DMF
83%
MeO OMe
CHO
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
O
O
OMe
MFA, POCl3
63%
O
O
OMe
CHO
OMeMeO
P2O3Cl4, DMF
100%MeO OMe
CHO
1.5.4. Reacción de Reimer–Thiemann
La reacción de Reimer – Thiemann, también permite introducir en el anillo bencénico de los fenoles y sus derivados (así como otros compuestos con grupos activos sobre el benceno), el grupo formilo (-CHO), resultando consiguientmente una oxidación del sustrato.
OH
CHCl 3
3 KOH
OH
CHO
O
N
OH
CHCl3, NaOH
O
N
OH
CHO
1.5.5. Otras reacciones de formilación
Al margen de la reacción de Gattermann – Koch, se pueden indicar las siguientes dos reacciones que también permiten introducir en los fenoles y sus derivados al grupo formilo.
O OMe
OMe
1) BuLi
2) DMF
O OMe
OMe
CHO
OH
HMT, TFA, reflujo, 12 h
95%OH
CHO
1.5.6. Oxidación–reducción del resorcinol. Un proceo que permite obtener compuestos dicetónicos
cíclicos en una relación 1 – 3 diCO, parte del resorcinol. El sistema que se usa es Rh/Al2O3 y H2,
NaOH, la transformación que ocurre se muestra en la siguiente reacción:
OH
OH
Rh/Al2O3
H2, NaOH
O
O
1.6. Oxidación de compuestos nitrogenados
1.6.1. Oxidación de Aminas Alifáticas.
1.6.1.1. Oxidación de aminas alifáticas primarias:
Una de las reacciones de oxidación clásica de las aminas primarias, es la del KMnO4 neutro y frío, que sobreoxida la imina intermedia hasta la formación de aldehído. Pero esta reacción es difícil de controlarla y normalmente se obtienen mezclas de productos de oxidación
RCH2NH2
KMnO4RCH=NH RCHO + NH 3
H+
H2O
Las aminas alifáticas primarias se oxidan fácilmente a nitrilos por el óxido de
cobre en piridina, como es el caso de los dos sistemas que se indican a
continuación:
RCH2NH2
O2/CuCl/piridina
ó Cu4Cl4O2/piridina/N2
NR + 2 H2OA. Levigne et. al.
El catalizador Au/TiO2, permite oxidar aminas alifáticas a amidas. En cambio las
diaminas de cadena lineal extensa y aminas alicíclicas se oxidan a las correspondientes
lactamas:
O2 (1 atm) , Au/TiO2
NH
ONH2
agua
NOH
H2SO4
alternativamente puede utilizarse los sgts sistemas:
i) NH3/H2O2, TS-I ii) NH3/O2, M - AIPO
NH2
O2 , Au/TiO2
20 h , 130º CN
O
H91 %
NH2
NH2O2 (1 atm) , Au/TiO2
DioxanoNH
O
Las aminas alifáticas, por oxidación, pueden también transformarse en nitroalcanos a
través de varias etapas con el reactivo de Murray (dimetildioxirano).
RNH 2 RNHOH RNO RNO 2 Si el grupo alquilo R unido a la amina es terciario. El KMnO4, también lo oxida a un
nitroderivado.
NH2
R
R R
KMnO4
NO2
R
R R Los reactivos de poli (N, N'-dicloro-N-etilbenceno-1,3-disulfonamida) (PCBS) y N, N,
N', N'-tetraclorobenceno-1,3-disulfonamida (TCBDA) permiten la preparación de nitrilos,
a partir de las aminas primarias. R. Ghorbani-Vaghei, H. Veisi, Synthesis, 2009, 945-
950.
NH2R R N
0.6 eq. TCBDA3 eq. NEt3
DMF, 25ºC, 1 - 2 h
TCBDA:
S
O
O
NCl2
S
O
ONCl2
Un método eficiente y altamente selectivo para la oxidación de aminas primarias, para formar nitrilos, se consigue utilizando ácido tricloroisocianúrico (TCCA) en presencia del catalizador TEMPO.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NH2R R N
1,3 mol% TEMPO
1,3 eq TCCA
CH2Cl2, 10ºC, 1.5 - 4.5 h
TCCA:
N
N
N
O
OO
Cl
ClCl
Este método permite la síntesis de varios nitrilos alifáticos, aromáticos y heterociclos con excelente rendimiento. F.E. Chen, Y.Y. Kuang, H.F. Dai, L. Lu, M. Huo, Synthesis, 2003, 2629-2631.
El Rutenio soportado en alúmina actúa como un catalizador heterogéneo eficaz para la oxidación de aminas alifáticas poco activadas al nitrilo correspondiente, con 1 atm de oxígeno o aire. K. Yamaguchi, N. Mizuno, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 1480-1483.
NH2RR N
2,8 mol % Ru/Al2O3
O2, PhCF3, 100ºC 1 - 10 h
Otra oxidación de aminas alifáticas, que produce nitrilos, es la siguiente:
NH2R
O2/CuCl/Piridina
ó Cu4Cl4O2/Piridina/N2
C NR + 2 H2O
1.6.1.2. Oxidación de aminas alifáticas secundarias. El mismo reactivo de Murray
reacciona con aminas secundarias quirales produciendo nitroderivados con la misma estereoquímica que el sustrato:
NH2
O
ONO2
El ácido nitroso oxida a las aminas secundarias alifáticas a la correspondiente N-
nitrosoamina:
RN
RH
HNO 2, 0ºH
R R
O
NXO
RN
R
ON
Otros oxidantes comunes, producen las siguientes transformaciones:
R2NHKMnO 4
R2N NR2 R2NHH2SO5
R2NOH
El ácido de caro, (ácido peroxosulfúrico) (H2SO5) se prepara a partir de la reacción del ácido sulfúrico con peróxido de hidrógeno.
Ph NH Ph
CH3ReO3
úrea, H2O2
CH3OH
Ph N+
Ph
O-
La reacción de aminas secundarias con peróxido en presencia de perácidos, forma óxido de amina que se tautomerizan hacia la formación más estable como lo constituyen las dialquilhidroxiaminas respectivas:
N H
NH
H2O2
perácidos
N+
H
O-
N OH
N+
O-
HN
OH
1.6.1.3. Oxidación de aminas alifáticas terciarias
Oxidación de las carbodiimidas con H2O2 (DCC-H2O2, DIC-H2O2, EDC-H2O2). Las
carbodiimidas se forman por la deshidratación de ureas o de tioureas. Ellos también se
forman por el tratamiento de isocianatos orgánicos con catalizadores adecuados (por lo
general a base de óxidos fosfoleno); en este proceso, el anhídrido carbónico se
desarrolla desde el isocianato.
N RNRH2O2, MeOH
O
N
O
H
N
R
H
R
R1R1
O
+RR
H H
O
Las aminas alifáticas terciarias, no son oxidadas por permanganato de potasio pero lo
son por los reactivos de Fenton (FeSO4 + H2O2), el ácido de Caro y otros peróxidos,
transformándolo en óxidos de amina:
R3N Caro
R3N O Los óxidos de aminas terciarias tienen momento dipolar elevado y puntos de fusión
altos. El calentamiento de estos óxidos, genera alquenos terminales específicos
(reacción de Cope).
Por otro lado, las aminas terciarias pueden ser convertidas eficientemente en los correspondientes nitrilos, con buenos rendimientos por oxidación con 1,3-diiodo-5,5-dimetilidantoina (DIH) en amoníaco acuoso a 60 ºC. S. Iida, H. Togo, Synlett, 2007, 407-410.
NRR2
R1
R N
DIH:
1,2 - 2,5 eq. DIH
NH3 (ac) (30%), 60ºC, 6 h NH
N
O
O
I
1.6.2. Oxidación de Aminas Aromáticas
1.6.2.1. Oxidación de aminas aromáticas primarias. La oxidación más común y simple de las
aminas aromáticas, las transforma en quinonas o derivados de la misma.
En general la mayoría de los
oxidantes inorgánicos comunes
producen esta transformación, los
resultados son óptimos si se utiliza con
este propósito ácido iódico, en
presencia de montmorilonita y silicagel
NH2
ác. iódico
montmorilonita, silicagel
microondas
O
Se ha probado además, que irradiando con microondas las aminas primarias, los
rendimientos son muy elevados. Sin embargo la oxidación de la anilina, puede
controlarse en los diferentes niveles sucesivos antes de llegar a un nitrobenceno.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NH2
perox.
NHOH
perox.
NO NO2
fenilhidroxiamina Nitrosobencenoanilina nitrobenceno Los métodos para la síntesis de quinonas dependen de su estructura. La benzoquinona
se prepara por oxidación de aminas aromáticas ó fenoles, en cambio el naftaleno y los
hidrocarburos aromáticos polinucleares mayores se oxidan directamente formando
quinonas.
NH2
MnO2, H+
O O Benzoquinona
Las ortoquinonas se preparan frecuentemente a partir de derivados orto-disustituídos de
los correspondientes sistemas aromáticos.
OH
Ph K+O3
-S N SO3
-K
+
OO
Ph
O Para la síntesis de quinonas que son difíciles de preparar por otros métodos, se hace
uso del radical estable nitrosil disulfonato (ND).
Una oxidación suave de las aminas aromáticas, se da con la Oxona
(peroximonosulfato potásico) en medio de acetona acuosa. (Kevis S. Webb). Esta
reacción es compatible con varios grupos susceptibles de ser también oxidados en el
anillo bencénico.
NH2
Oxona
acetona, acuosa
NO2
R R
NH2 COOH
Oxona
acetona, acuosaO2N COOH (75%)
NH2
OH
Oxona
acetona, acuosa
NO2
OH
(73%)
La oxidación de aminas aromáticas primarias con perborato de sodio (SPB)
tetrahidrato y catalizada por el ácido fosfotungstico H3PW. nH2O forma el nitroderivado
correspondiente con buenos rendimientos. H. Firouzabadi, et. al. Green Chemistry,
2001, 3, 131-132.
ArNH2
SPB/H3PW.nH2O
CTAB, calorArNO2
Oxidación en soluciones acuosas con fosfinas hidrosolubles y óxido nítrico disuelto
en ácido nitroso. (A. BaKac, et. al.)
La oxidación selectiva de aminas aromáticas a Nitro derivados con el sistema catalítico yoduro de potasio-terc-butil hidroperóxido (TBHP). K. Rajender Reddy.
NH2
R
KI, TBHP
CH3CN, 80º C
NO2
R
Otro procedimiento selectivo importante para oxidar aminas aromáticas primarias al correspondiente nitroderivado, radica en el uso de tetraalquil amoniobromato en medio ácido. Esta reacción es compatible con muchos grupos funcionales.
NH2
R6 N H2SO4
NO2
R
R4NBrO3, CH3COOH
Las siguientes transformaciones son muy elocuentes:
NH2
NO2
Cl
NO2
NO2
Cl
NH2
Br
Br
Br
NO2
Br
Br
Br
NH2 NO2
COOH
NH2
COOH
NO2
NH2 NO2
Las aminas primarias aromáticas, pueden ser oxidadas por el ácido nitroso, para producir sales de diazonio muy estables, que sirven como intermediarios en síntesis orgánica, para introducir otros grupos en el anillo bencénico, que no pueden introducirse de manera directa.
NH2 N2+Cl
-
NaNO2
HCl
El peróxido de hidrógeno en ácido trifluoro acético (o sea ácido pertrifluoracético)
oxida a las aminas primarias bencenoides a nitrobencenos con buenos rendimientos:
NH2
H2O2, CF3COOH, 50ºNO2 79%
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NH2
CN
H2O2, CF3COOH, 50º
NO2
CN
98%
Otro reporte que se conoce en la formación de nitrilos, se relaciona con la oxidación de aminas primarias bencílicas con el reactivo DMP, que contiene el iodo hipervalente (Dess-Martin Periodinanet). Esta oxidación ocurre directamente sobre las aminas primarias bencílicas y relacionadas (actúa también sobre alcoholes), para formar los nitrilos correspondientes. K. C. Nicolaou, C. J. N. Mathison, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5992-5997.
NH2Ar
2 eq. DMP
CH2Cl 2, 25ºC, 10 - 15 minNAr
1.6.2.2. Oxidación de aminas aromáticas secundarias. Así como las aminas alifáticas
secundarias, las aminas aromáticas también forman nitrosoaminas con ácido nitroso.
NaNO2
HCl
NHN
NO
N - meti lanilina N - nitroso N -metilanil ina
NHNaNO2
HClN N O
N - nitrosodimetilamina
Por otro lado, se han encontrado que las alquilhidrazinas pueden oxidarse limpiamente a la hidrazona correspondiente en condiciones de Swern, con buenos rendimientos.
NHNHCBZ
HPh 1) DMSO, CH2Cl2, TFAA
2) NEt3 NNHCBZ
HPh
80%
TFAA: Anhídrido tri fluoroacético
Varias N, N-dialquilhidroxilaminas se oxidan a la nitronas respectivas utilizando MnO2. El dióxido de manganeso es un reactivo eficaz y suave para la oxidación de hidroxilaminas, mostrando un nivel de regioselectividad comparable al HgO. Su no toxicidad hace del MnO2 el reactivo de elección para la sustitución de HgO en esta oxidación.
OH
N RRMnO2
O-
N+
RR
1.6.2.3. Oxidación de aminas aromáticas terciarias. Reaccionan con ácido nitroso para
formar compuestos N-nitrosoamonio.
N
R1
R2
HONON
R1
R2
N O
N - nitrosoamonio
1.6.3. Oxidación de oximas
Las oximas intermedias producidas, se transforman en lactamas a través de la
transposición de Beckmann. Otros sustratos que proporcionan oximas como
intermediarios, son por supuesto los aldehídos, cetonas y nitroderivados:
NOH
NO2
NH
O
H2SO4H2, Au/TiO2
NOH
O
NH2OH, H2SO4, NH3
ó NH3/H2O2, TS-I
ó, NH3/O2, M-AIPO
NH
OH2SO4
ó, TS-I
ó M-AIPO
También se conoce que las oximas, derivados nitrogenados de aldehídos y/o cetonas, se transforman con altos rendimientos en el nitrilo correspondiente, a través de una reacción con cloruro de sulfometilo, catalizado con grafito. H. Shargi, M. H. Sarvari, Synthesis, 2003, 243-246.
NROH
NR1 eq. MeSO2Cl/C
100ºC, 5 - 20 min
Otras cetoximas, preparadas a partir de las cetonas correspondientes, se someten a la transposición de Beckmann a la temperatura ambiente con rendimientos excelentes en la formación de nitrilos, debido al tratamiento con 2,4,6-tricloro [1,3,5] triazina (TCT) en N, N-dimetilformamida (DMF). L. De Luca, G. Giacomelli, A. Porcheddu, J. Org. Chem., 2002, 67, 6272-6274.
HR
NOH
1 eq. TCT
DMF, r.t. 4 h
R N
TCT:
N
N
N
Cl
Cl Cl
El [RuCl2 y (p-cimeno)] adsorbidos en el carbón activado, es un catalizador eficaz, atractivo y altamente selectivo amigable con el medio ambiente, para su uso en oxidaciones aeróbicas, oxidaciones hidrolíticas y deshidrataciones. E. Choi, C. Lee, Y. Na, S. Chang, Org. Lett., 2002, 4, 2369-2371.
NROH
[RuCl 2, p-cimeno] 2/C
MeCN, 80ºC, 15-30 min
NR
Las cetoximas se someten a la transposición de Beckmann cuando se calienta con 0,5 equivalentes molares de cloral (hidrato) en ausencia de disolventes y ácidos. Los rendimientos de las correspondientes amidas fueron excelentes.
CCl3H
O
H
N OH
OH
MeO
120º. 2-5 h OH
MeO
N
73%
Asimismo, las aldoximas aromáticas fueron deshidratadas a los nitrilos respectivoss con excelentes rendimientos en condiciones similares.(S. Chandrasekhar, K. Gopalaiah, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 755-756).
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Una oxidación conveniente de oximas a los compuestos nitro utiliza perborato de
sodio en ácido acético glacial como agente oxidante. G. A. Olah, P. Ramaiah, C.-S. Lee,
G. K. Surya Prakash, Synlett, 1992, 337
N
R
R1 OH
5 eq. NaBO3.4H2O
CH3COOH, 55ºC, 4.5 hNO2
R
R1 1.6.4. Oxidación de Nitrocompuestos alifáticos.
Reacción de Nef. La reacción de Nef, es una reacción en la que los nitroalcanos,
primarios y/o secundarios se transforman en aldehídos o cetonas. Las versiones más
populares de esta reacción se ejemplifican a continuación:
R1
R
NO2
H
B-
R1
R
NO2 H+/H2O
R1
R
N(OH) 2
OH
R1
R
O- HNO
- H2O
NO21) MeONa
2) TiCl3/H+
O
H
R1
R
N+
O-
O
HB
-
R1
R
N+ O
-O
-
TiCl3
R1
R
N+ OTiCl2O
-
R1
R
NOH
H+
R1
R
O
Variantes de la reacción de Nef. Han sido propuestos una gran variedad de
variantes de la reacción de Nef, con el propósito de hacerla más selectiva y de alcanzar
mayores rendimientos.
SiMe3
O2N
1) KH
2) HCl
SiMe3
O
(74%)
NO2 SiO2
CH3ONa
O
(99%)
O2N1) Me3SiCH2MgCl
2) 10% H2SO4
O
CH2SiMe3(70%)
O
NO2
O1) LiOCH3
2) KMnO4
O
O
O
(95%)
tBuO NO2
O1) t
-BuOK
2) KMnO4, oºC, 10 min tBuO O
O H
(96%)
OH
NO2
TPAP, NMO
4Aº MS
O
O
NO2
OCH2Ph
TPAP (10% mol)
NMO, AgOAc
O
OCH2Ph
O2N
O
1) CH3ONa
2) O3 O
O
(73%)
Electrolisis de aniones nitronato. Una oxidación anódica de aniones nitrona,
proporciona un atractivo método para la reacción de Nef.
(CH2)6CH3
NO2
O
1) CH3OH, HCOONa
2) Electrólisis
(CH2)6CH3
O
O
Oxidación con dimetildioxirano. Los aniones nitrona, de los nitrocompuestos,
pueden ser oxidados con dimetildioxirano, para formar aldehidos y/o cetonas, con
buenos rendimientos.
NO2
O 1) t-BuO
-K
+
2) H2O, Cu(II)
3) O
OO
O
(80%)
Oxidación con clorito de sodio. El hipoclorito de sodio mediante una catálisis
con (CH2Cl2, NaOH, Bu4NHSO4) es también un buen procedimiento para la oxidación
de nitrocompuestos alifáticos primarios o secundarios, para producir aldehidos y/o
cetonas y se constituye en otra alternativa complementaria a la reacción de Nef.
O
NO2
NaClO2, CH2Cl2
NaOH, Bu4N+HSO4
-
O
O
H
(7O%)
1.6.5. Oxidación de nitroarenos
Los nitroarenos reaccionan con aniones de terc-butil hidroperóxidos de cumilo en presencia de
bases fuertes para formar o y p-nitrofenoles.
La reacción procede generalmente con alto rendimiento y es de valor práctico, como un
método de síntesis y fabricación de nitrofenoles. M. Makosza, K. Sienkiewicz, J. Org. Chem.,
1998, 63, 4199-4208.
NO2
R
1.1. eq. t-BuOOH
Hidroperçoxido de cumeno
2.5 - 5 eq. t-BuOK
NH3/THF(!=:3), -33ºC, 15 min
NO2
OH
NO2
OH
+R R
1.6.6. Oxidación de nitrilos.
Una serie de benzonitrilos se han hecho reaccionar con perborato de sodio en agua y la presencia de una base y trazas de sales de cobre, para formar las correspondientes amidas con buenos rendimientos. El procedimiento ocurre en condiciones suaves y es una alternativa conveniente para la síntesis de aril amidas.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Los nitrilos también se tansforman en amidas a través de la hidrólisis básica de los mismos, a través de una reacción en condiciones equimolares.
Por otro lado los nitrilos se combinan eficientemente con cloruro de ácido carboxílico, para formar amidas en presencia de hidrocloruro de zirconato.
ClR1
OR
N
Zr Cl
Cp
H
Cp
NuH
R1 NH R
O HNu
1.6.7. Oxidación de Azidas
Una oxidación novedosa de azidas con un no metal y catalizadores adecuados forma nitrilo,
bajo condiciones libres de solventes y cantidades catalíticas de KI, DABCO en agua y TBHP
a temeperatura ambiente. Esta oxidación de las azidas catalizada por elementos no metálicos
proporciona buena selectividas pues no afecta a los enlaces dobles y triples en las
condiciones de reacción
N3R
KI (5mol%)
aq. TBHP (70% sol en H2O)
no solvente, r.t.
NR
1.6.8. Oxidación de Piridinas.
La elevada energía de resonancia de la piridina produce una mayor estabilidad a la oxidación que la encontrada para el benceno. Así el anillo piridínico resiste casi cualquier tipo de oxidación. Este comportamiento permite por ejemplo que en la quinoleína, sea el anillo bencénico el que sufra rompimiento por oxidación.
N
Oxidación
fuerte
HOOC
HOOC N
ácido 2,3 - piridincarboxílico
ó ácido quinolínico
N
N
N
picolina
picolina
picolina
KMnO4
N
COOH
N
COOH
N COOH
ácido isonicotínico
ácido nicotínico
ácido picolínico
Esta extraordinaria estabilidad, ayuda por ejemplo a que los grupos alquilo sobre el anillo piridínico puedan ser oxidados fácilmente, ello ocurre cuando las diferentes picolinas extraídas del alquitrán de hulla son oxidadas, para formar ácidos piridincarboxílicos.
1.7. Oxidación de Compuestos Aromáticos Condensados
Los compuestos aromáticos que contienen dos a más ciclos, son denominados aromáticos condensados, algunos de ellos poseen importancia comercial o biológica y son extraídos del alquitrán de hulla y son la fuente de muchos de sus derivados
1.7.1. Oxidación de Naftalenos
El naftaleno puede oxidarse más fácilmente que el benceno, siendo precisamente los productos de su oxidación vigorosa, derivados del benceno.
CrO2, AcOH
25ºC
O2, V2O5
460 - 480ºC
O
O
O
O
O
1,4 - Naftoquinona
(40%)
Anhídrido ftál ico
(75%)
En la serie del naftaleno, puede comprobarse muy bien el efecto de los grupos atractores de electrones en la estabilización del ciclo, frente a la oxidación de los grupos donadores de electrones, para hacer el anillo sensible a la oxidación.
NO2
NH2
HOOC
HOOC
NO2
COOH
COOH
[Red.]
[Ox.]
vigorosa
[Ox.]
vigorosa
Ácido 3-nitroftálico
Ácido Ftálico
Contrariamente a lo que ocurre en la serie del benceno, en la del naftaleno los sustituyentes alquílicos son más resitentes a la oxidación que el ciclo, razón por la cual no pueden obtenerse ácidos carboxílicos por oxidación de alquilnaftalenos.
CrO3
AcOH
O
O
+ H2O
Como en la serie del benceno, los mejores rendimientos de quinonas se garantizan por oxidación de compuestos sustituidos con grupos hidroxilo o amino en las posiciones oxidadas.
OH
NH2
(Fe+++
)O
O
+ NH3
1,2 - Naftoquinona
La 1,2-naftoquinona es un compuesto sensible, pero más estable que la 1,2-benzoquinona.
1.7.2. Oxidación del Antraceno y Fenantreno.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Antraceno. El Antraceno y Fenantreno, tienen tres anillos bencénicos fusionados, en el
caso del Antraceno de manera lineal y de forma angular en el Fenantreno, por lo que se
pueden escribir para cada uno de ellos varias formas de resonancia. En la oxidación del
antraceno, se observa un ataque a la posición meso de la estructura (anillo bencénico
interno), produciendosé la 9, 10 - antraquinona, notablemente estable a una oxidación
posterior.
Por la razón, anteriormente señalada, se requieren condiciones muy enérgicas para la sustitución en la antraquinona. Su estabilidad y los útiles colorantes que se han obtenido con este sistema cíclico han hecho que la química de las 9,10–antraquinonas sea de mayor interés que la del propio antraceno.
NaClO3, V2O3
O
O
9, 10 -antraquinona
+ H2O
Fenantreno. Por oxidación moderada del Fenantreno se tiene la 9,10–Fenantraquinona,
mientras que por fuerte oxidación se rompe el anillo entre las funciones oxigenadas. Si en
el Fenantreno existen sustituyentes alquílicos, puede formarse la quinona sin que se
oxiden tales sustituyentes.
O
O
9,10 - Fenantraquinona
CrO3
AcOH
H2O2
COOH
COOH
Ácido difénico
1.8. Otras Oxidaciones.
1.8.1. Oxidación de aril-alquilos.
El complejo catiónico [(pymox-Me2) RuCl2] + BF4-es un catalizador muy eficaz para la
oxidación de enlaces C-H de aril - alcanos en agua utilizando terc-butilhidroperóxido como
oxidante para producir diversas aril cetonas a temperatura ambiente, en agua como
disolvente. C. S. Yi, K.-H. Kwon, D. W. Lee, Org. Lett., 2009, 11, 1567-1569.
N+
N+
Ru
O
N+
N+
O
ClBF4
-RAr
1 mol % cataliz
3 eq. t - BuOOH (70%)
H2O, 20ºC, 2 - 16 hRAr
O
R : alquil, aril
Cataliz
El bismuto y la oxidación de arenos - alquilo con terc-butilo, catalizada por ácido picolínico en
piridina y ácido acético, dio bencíl cetonas con buenos rendimientos. Por otra parte, la
oxidación de metilarenos, dio el correspondiente ácido benzoico sustituido. Y. Bonvin, E.
Callens, I. Larrosa, D. A. Henderson, J. Oldham, A. J. Burton, A. G. M. Barrett, Org. Lett.,
2005, 7, 4549-4552.
RAr
6 eq. t-BuOOH (70% en H2O)
0.2 eq. Bi, 0.2 eq. ác. picolínico
RAr
O
piridina/AcOH (10:1), 100ºC, 16 h
1.8.2. Catálisis oxidativa de dimetilanilinas con alquinos.
Una simple y eficaz catálisis del cobre para la oxidación de acoplamiento cruzado de dimetilanilinas con alquinos en presencia de terc-BuOOH permite la construcción de propargilaminas a través de una combinación de enlaces C- H sp3 y sp C- H para la formación de enlaces CC. Z. Li, C.-J. Li, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11810-11811.
Ar-
N
2 eq.
+ R
1 - 1.2 eq. t-BuOOH
(5 - 6 M en decano)
5 mol% CuBr
100ºC, 3 h
Ar-
N
R
1.8.3. Amidación catalítica de C- H alílicos y bencílicos.
Una amidación catalizada por cobre de C- H alílicos y bencílicos es aplicable a la unión de un conjunto diverso de especies de hidrocarburos con aril sulfonamidas, heteroaril, y alquil y es tolerante a una gran variedad de grupos funcionales. G. Pelletier, D. A. Powell, Org. Lett., 2006, 8, 6031-6034.
+R1
R
3 eq.
S
O
O
R3
N
H
R2
0.1 eq. Cu(OTf)2(adicionar en 2 porciones cada 3 h)
5 mol% 1,10 -Fenantrolina
t -BuOOAc (adicionar cada 6 h)S
O
O
R3
N
R2
R1
R
1.8.4. Conversión de N-Acil aminoácidos en imidas
Los N-acil aminoácidos pueden ser convertidos en imidas por descarboxilación oxidativa, vía la descarboxilación inducida por Ag+/Cu2+/S2O8
2- a temperatura ambiente en agua, con buenos rendimientos.
NHAr-
O
COOH
R1 3 eq. (NH4)2S2O8
0.2 eq. AgNO3
0.2 eq. CuSO4 .5H2O
H2O, r.t. 1 h
NHAr-
O
R1
O
R1 R2
H H
Me Me
Ph Ph
i-Pr i-Bu H
Así la N-benzoilvalina y N-benzoilleucina se transforman en N-formilbenzamida. W. Huang, M. Wang, H. Yue, Synthesis, 2008, 1342-1344.
1.8.5. Oxidación de carbamatos.
La oxidación de carbamatos protegidos de alquillhidrazinas a las hidrazonas correspondientes en las condiciones de Swern, se producen conaltos rendimientos. La reacción ocurre con hidracinas que contienen grupos alquilo primario, secundarios y ramificados
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NH
PhH
NHCBZ
1) DMSO, CH2Cl2, TFAA
2) Et3N
N
PhH
NHCBZ
80%
Las condiciones en las que alquilhidrazinas protegidas puede ser oxidados a la hidrazona correspondiente con buenos rendimientos, son reportadas, en. Tetrahedron Letters, Volume 42, Issue
32, 6 August 2001, Page 5587.
1.8.6. Oxidación de Alquilbencenos,
Los alquilbencenos 1º, son ustancias que fácilmente se oxidan al grupo carboxílico, con oxidantes fuertes, sin importar el tamaño del grupo alquilo:
(CH2)n
KMnO4
H2SO4
COOH
COOH
En cambio si el grupo alquilo es secundario, por ejemplo el isopropilo, la oxidación de este grupo sobre el benceno, origina fenol y acetona.
KMnO4
H+
OH
O+
Sin embargo si la ramificación se presenta sobre cualquiera de los átomos de carbono no ligados al benceno, el producto será un ácido carboxílico.
En cambio si el grupo alquilo unido al benceno es terciario, por ejemplo t-butil, el compuesto es tan estable que los oxidantes corrientes que forman ácidos carboxílicos con grupos alquilo primarios, sencillamente no pueden atacarlo y se conlcuye, que este tipo de sustratos no son oxidados.
KMnO4
H+
No reacciona
Oxidación parcial de los metilbencenos: El grupo metilo, puede ser oxidado parcialmente,
de manera indirecta, para introducir el grupo formilo, como puede verse en el siguiente ejemplo:
Cl2
calor
CHCl2 H2O
CaCO3
calor
OH
OHH
CHO
gem - diol inestable
2. REACCIONES DE REDUCCIÓN
Todos los agentes reductores inorgánicos corrientes se usan con frecuencia en química orgánica; sin embargo, los más útiles son el hidrógeno (con catalizadores sólidos), los hidruros metálicos y los metales activos, especialmente el cinc y el sodio.
La mayoría de las reducciones orgánicas producen la saturación de los grupos funcionales no saturados. Sin embargo, también se conocen algunas reacciones de sustitución reductoras de bastante utilidad en síntesis orgánica.
Los procesos de reducción más comunes, comprenden el uso de los siguientes reactivos:
Hidrogenación (hidrogenación catalítica)
Reactivos de boro
Reactivos de aluminio
Hidruros metálicos
Hidruros de estaño
Silanos
Metales activos disueltos en medio ácido
2.1. Reducción de enlaces múltiples C – C.
El procedimiento que más se emplea en la reducción de alquinos, alquenos, compuestos aromáticos y sus derivados, es la hidrogenación catalítica y el diborano.
2.1.1. Hidrogenación catalítica.
Los catalizadores más utilizados consisten en metales de transición absorbidos en un soporte sólido,
como por ejemplo: Pd, Pt (finamente dividido), PtO2 (Adams), Ni y Rh. El soporte puede ser carbono,
Al2O3, SiO2, CaCO3, BaSO4 y los solventes más utilizados llegan a ser el EtOH, EtOAc (acetato de
tilo), Et2O, hexanos, etc.
El Pt se añade como PtO2 y se reduce en el mismo reactor. El Pd se prepara reduciendo sus sales
sobre un soporte de carbón finamente dividido. Estos catalizadores son muy activos y permiten la
hidrogenación a temperatura ambiente y presiones de 1 o 2 atm, pero son sumamente caros, por lo
cual deben recuperarse cuidadosamente. La reacción es sensible a los efectos estéricos y cambios
de solvente.
2.1.1.1. Sistema reductor H2,Pd/C. La estereoquímica de los productos hidrogenados
presenta adición cis (syn): los dos átomos de hidrógeno se adicionan a la misma cara del
doble enlace.
R1
R2 R2
R1 H2, Pd/C H
R2 R2
H
R1 R1
H2
PtO2
H
H
cis - 1,2 - dimetilciclohexano
H2
H
Pd
H
H
H
reducción exclusiva en la cara
inferior por bloqueo del metilo
a - pineno
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
El catalizador puede ser “envenenado”, para disminuir la disponibilidad de hidrógenos y así
obtener productos parcialmente hidrogenados como es el caso del paso de alquinos a
alquenos. Por otro lado, los grupos funcionales polares, como los hidroxilos, a veces dirigen
el lugar de reacción del H2.
H2, Pd/C
O
O
COOMeMeO
O
O
COOMeMeO
H
H2, Pd/C
O
O
OHMeO
O
O
OHMeO
H
Et3N, HCOOH,/Pd,C, 3 h
indolina, 5% /Pd,C, 1 h
También se ha reportado que el complejo de paladio-fibroína, cataliza de forma quimioselectiva, la hidrogenación de acetilenos, olefinas y azidas, en la presencia de cetonas, aldehídos aromáticos y haluros, así como de los grupos protectores N-Cbz y ésteres de bencilo, que son fácilmente hidrogenados con Pd/C o Pd/C(en) como catalizadores. (T. Ikawa, H. Sajiki, K. Hirota, Tetrahedron, 2005, 61, 2217-2231)
R1
RR
2 2.5% Pd/Fibroína
H2 (botellón)
MeOH, r.t., 2 -- 48 hR
1
RR
2
R : COOH, COOR3,
CH2OR3, CH2CCbzR
3
2.1.1.2. El catalizador de Lindlar. Este catalizador (Pd/BaSO4/quinolina) se halla parcialmente
envenenado para reducir la actividad del hidrógeno, razón por la cual, sólo se reducen los grupos funcionales más activos de la molécula en cuestión.
Reducción de Lindlar:
H2, Pd/BaSO4, quinolina
R SiMe3
R
SiMe3
TL 1976, 1539
OH
OH
H2, cat. LIndlar
CH2Cl2, MeOH, quinolina
OH OH
conrotatorio
8 p e---
OH OH
H
H
OHH OH
6 p e---
disrotatorioJOCS 1982, 104, 5555
H2, Pd/BaSO4
O
COOMe
O
COOMe
JOC 1982, 47, 4254
piridina
Reducción de Rosenmund. Esta es una reacción estudiada sobre la reducción de
alcanoílos, donde se obtiene aldehídos como producto de la reducción y también es
aplicable a la reducción parcial de alquinos. Reacción en la que se forman los alquenos cis.
(Org. Rxn. 1948, 4, 362)
Aceti lenos
H2, Pd/BaSO4, quinolinacis olefinas
2.1.1.3. Níquel Raney. El níquel Raney es un catalizador sólido compuesto por granos porosos
y muy finos de una aleación de níquel-aluminio, se ha utilizado mucho como catalizador heterogéneo en una gran variedad de síntesis orgánicas, generalmente hidrogenaciones, gracias a su estabilidad y gran actividad catalítica a temperatura ambiente.
El níquel Raney se produce tratando un bloque de aleación Ni-Al con una solución concentrada de hidróxido de sodio. Este tratamiento, llamado "activación", disuelve la mayor parte del aluminio presente en el bloque, dejando una estructura de níquel porosa con una gran área superficial, lo que le confiere su gran actividad catalítica.
Se usa, en la reducción de compuestos con enlaces múltiples (insaturados), como alquinos, alquenos, nitrilos, dienos, compuestos aromáticos y carbonilos. Además reduce enlaces heteroatómicos, como el enlace N-O del grupo nitro NO2 y las nitrosoaminas
OH
ONa
H2, Ni Raney
OH
ONa60 atm
50ºC
OHO
OH
OH2, Ni Raney oxidación
ác. adípico
Asimismo, es utilizado en la alquilación reductiva de aminas y en la aminación de alcoholes.
NH
N
NH
N
(95%)
H2
Ni - Raney
ciclohexano
160ºC, 1h
H2, (96%)
Ni - Raney
En la reducción de un doble enlace C=C (alqueno), el níquel Raney adiciona el hidrógeno con una geometría sin.
2.1.1.4. Catalizadores de Wilkinson. La hidrogenación catalítica, puede ser también
homogénea, eso sucede cuando se utilizan los denominados catalizadores de Wilkinson:
[(C6H5)3P]3RhCla) , [(C6H5)3P]3RuHClb) .
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
En estos procesos, la hidrogenación es:
Más selectiva para el doble enlace,
Sin isomerizaciones,
Altamente estereoespecífica,
Una adición SYN y
Un medio donde los catalizadores no presentan envenenamiento.
Otro aspecto ventajoso de la utilización de los catalizadores de Wilkinson, radica en que éstos, no afectan a los grupos: -COOH, -CO-, -CHO, -CN, -NO2 y -COOR’.
[(C6H5)3P]3RhCl
CN CN
O
O
O
O[C6H5)P]RhCl
[(C6H5)3P]3RhCl
NO2 NO2
Si en la molécula existen triples y dobles enlaces, estos últimos se reducen
preferentemente, quedando sin modificación los triples enlaces:
[(C6H5)3P]3RhCl
CHO
[C6H5)P]RhCl
CHO
[C6H5)P]RhCl
CN CN
2.1.2. Reducción con NBSH (2-nitrobencenosulfonilhidracida).
La reducción de alquenos a los alcanos respectivos, ha sido encarada satisfactoriamente y con mucha quimioselectividad, con el 2-nitrobencenosulfonilhidracida (NBSH), preparado a partir de reactivos comerciales, (B. J. Marsh, D. R. Carbery, J. Org. Chem., 2009, 74, 3186-3188).
R2
R1
R
NO2
SO2Cl
2 eq.
4 eq. H2NNH2, H2O
MeCN, 0ºC, luego reflujoR
2
R1
R
R : alquil, aril, -CH2OBn, -COOR’’, -CH2NHCbz
R1: H, alquil, aril, ArHN R2; H, alquil
Sustrato Producto Rendto (%)
OOH
O
O
OH
O
72
NHCbz
NH
Cbz 100
OH
OH
65
OHOH
OHOH
100
70
Ph
Ph 65
Ar-NH
OH
O
Ar-NH
OH
O
87
Ar-NH
O
O
Ar-NH
O
O
100
Tabla Nº 3. Reducción de olefinas con NBSH
Ma
yor
facili
dad
de
re
du
cció
n
No Sustrato Producto
01 RCOCl RCHO
02 RNO2 RNH2
03 R R1 R CH CH R1 cis 04 RX RH
05 RCHO RCH2OH
06 R CH CH R1 R CH2CH2R1 07 RCOR’ RCHOHR’
08 ArCH2OR ArCH3 + ROH
09 R C N RCH2NH2
10
11 RCOOR’ RCH2OH + R’OH
12 RCONHR’ RCH2NHR’
13
requiere temp. y
presiones altas
14 RCOO-Na+ No reacciona
Tabla Nº 4.Grupos funcionales sensibles a la hidrogenación catalítica Moderne Synthetic Reactions. H.O. House
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Los ejemplos que se mencionan en la tabla Nº 3, muestran que el proceso es compatible con los grupos ésteres, aminas, amidas, alcoholes, ácidos carboxílicos y que no reduce los dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo y presenta preferencia por los dobles enlaces menos sustituidos. Se supone, que es la diimida intermedia formada, el responsable de la reducción
Finalmente, es posible reducir los grupos funcionales selectivamente, debido a las diferencias de sensibilidad que muestran estos grupos funcionales hacia la hidrogenación catalítica, como puede concluirse de la tabla Nº 4.
2.1.3. Otras reducciones catalíticas de alquenos:
PhRhCl(PPh3)3, H2
PhH, 25 ºCPh
IrCl(CO)(PPh 3)2
H2, PhH, 50ºCPh
O
Ni-Raney/H2
O
H
O
PtO2/H2
O
Pd/CaCO3, H2
2.1.3.1. Metales disueltos en amoníaco líquido. Este es el caso particular de metales
activos en solución, donde liberan electrones que se estabilizan por solvatación, mientras ellos se transforman por oxidación en los correspondientes cationes y por otra parte se forma sal con desprendimiento de hidrógeno
Na(s) + NH3 (l) Na+ + e- (1) M (II) + 2HA MA2 + H2 (2)
Estos sistemas tienen un fuerte carácter reductor, no por el hidrógeno desprendido (2), que carece de presión suficiente para actuar y debido a que no se halla presente un catalizador, pero si, por la capacidad de transferencia de electrones del metal en su oxidación (1).
En relación a este proceso, a través de la experimentación se han encontrado parejas útiles de Metal-Donador de protones, con actividad reductora suave y controlable, entre componentes de actividad metálica y acidez complementarias, como es el caso de las siguientes parejas:
Actividad metálica Li/NH3 Na/NH3 K/ROH Zn/AcOH Fe/HCl
Fuerza ácida
Las parejas con actividades similares de sus componentes, por ejemplo débiles (Fe/NH3), no presentarían actividad reductiva, por otro lado, si los pares presentan actividades fuertes (Na/HCl), la reacción sería violenta o explosiva,
2.1.3.2. Soluciones de Na o Li en amoníaco líquido (NH3). Sólo en algunos casos se
añade alcohol como fuente de protones y para tamponar la acumulación del amiduro formado. Las reacciones se suelen realizar a la temperatura de ebullición del amoníaco (-35ºC) y como la solubilidad de muchos compuestos orgánicos en amoniaco líquido a esta
temperatura es baja, se suelen añadir co-disolventes como éter, tetrahidrofurano o dimetoxietano para facilitar la solubilidad.
El Na en amoníaco líquido reduce los alquinos estereoespecíficamente a trans
alquenos:
(CH2)3CH3H3C(CH2)3
Na
NH3 líq
H3C(CH2)3
H (CH2)3CH3
H85%
R R1
R
R1
H
H
EBirch
Comparado con:
C(CH2)3COOEtEtOOC(CH2)3C
H
C(CH2)3COOEt
H
EtOOC(CH2)3CH2 / Pd
quinoleina 95%
R R1
R
HH
R1
ZLindlar
Dienos conjugados 1,4 – dihidroderivados: Se reducen al 2-metilbuteno
2.1.3.3. La reducción de Birch. La reducción de anillos aromáticos, con soluciones de sodio
o litio en amoníaco líquido, constituyen un medio útil para la producción de ciertos
compuestos alicíclicos. Una reducción simple del benceno y bencenos sustituidos se logra
por el tratamiento con solución de electrones ricos de metales alcalinos, por lo general de
litio o de sodio, en amoníaco líquido.
H HH H H H
H H
Na H+ Na H
+
COOH
OMe
COOH
OMe
Electroactractores
Estabilizan y activan
Electrodonadores
Destabilizan y desactivan
Tomado de Juan A. Palop
Esta reacción, se llama Reducción de Birch, en honor al químico australiano A.J. Birch.
También está relacionada con la reducción de alquinos a alquenos trans. La reducción se cree que se produce por una adición por etapas de dos electrones en el anillo de benceno, seguido por una protonación en cada etapa, como se ilustra en el diagrama siguiente.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Na
éter
sodionaftaleno
etc. Na EtOH
1,4 - Dihidronaftaleno
En el caso de compuestos aromáticos
condensados como el naftaleno, uno
de los bencenos es reducido, para
reducir ambos anillos se hace
necesario agregar como solvente un
alcohol.
Na, NH3 (liq)
C2H5OH
Cuando el amoníaco líquido se reemplaza por aminas alifáticas, en una variante de la reducción de Birch, los productos formados difieren a los esperados cuando la reacción ocurre con NH3 líquido.
Li+
NHEt2
OH1) Li, NHEt2
2) H2O
OH
Estando presentes, sustituyentes en el benceno, los mismos influyen en la regioselectividad de la reducción de Birch. El producto está determinado por el sitio de la primera desprotonación, ya que la segunda desprotonación ocurre siempre en la posición contraria a la primera.
Si el sustituyente ubicado en el anillo bencénico, antes de la reducción, es un donador de electrones, tal como éteres, aminas y grupos alquilo, los dobles enlaces que se forman, se hallarán en posiciones contrarias en el anillo, teniendo que estar ubicado uno de ellos unido a uno de los grupos donadores de electrones.
Finalmente los grupos alcoxi (-OR) tienen una influencia mayor que los alquilo en la dirección de los sustituyentes.
OMeNa/NH3, EtOH
H2O
OMe
(85%)
Li, NH3 (liq)OMe
THF
OMeH3O
+
dil
O
N
CN
NaBH4
piridina
NaBH4
EtOH
NH
CN
NH
CN
MeO ONa/NH3
MeOH
OMe
1) Li/NH3, THF
2) HCl
O
En la siguiente reacción, se observa que existe una preferencia por la protonación en los sitios sin ningún sustituyente (tenga en cuenta que los enlaces dobles aislados no se reducen a bajas temperaturas de reflujo en amoníaco líquido, -33 º C). Un grupo de aniones oxígeno, como en la base conjugada del fenol, impide que la reducción de Birch se produzca.
OH
OEt
Li, NH 3(liq)
THFO
OEt
NH4Cl
H2O
OH
O
La influencia de un grupo carboxilo (atractor de electrones) ocasiona que los dobles enlaces formados, no estén ubicados sobre el átomo de carbono que contiene al grupo atractor de electrones.
Li, NH 3(liq)
THF
COOHOO
NH3
OO
H
H3O+
diluido
H
H COOH
La reacción siguiente muestra una aplicación muy útil de la reducción de Birch. Éteres de arilo se reducen a 1,4-dienos, como se esperaba, pero uno de los dobles enlaces es un enol éter y se hidroliza e isomeriza rápidamente a la cetona correspondiente si se produce una catálisis ácida suave. Sin embargo, el doble enlace no vinculado a la cetona se mantiene igual
Li, NH3 (liq)
N OMe
OMe
t - C4H9OHN OMe
OMe
H3O+
N O
O
Li, NH 3 (liq)
THF
MeO
MeO
OMe
COOHMeO
MeO
OMe
O
O
H
MeO
H
OMe
O
O
+MeO-
LiMeO
H
OMe
O
O
H
1) CH 3I
2) H3O+
MeO
H
OMeH
COOH
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
La reducción de Birch de un ácido carboxílico aromático, que además contiene varios grupos éter, ilustra una vez más la influencia regio-directiva dominante de un grupo carboxilo, incluso en forma de carboxilato.
El alfa-anión es lo suficientemente estable que puede inducir incluso una reacción de eliminación (primera etapa) y en la regeneración ser alquiladas por un haluro de alquilo reactivo (segunda etapa).
En el último ejemplo, se muestra que la reducción de Birch de la piridina, forma una bis-enamina, la cual por hidrólisis ácida produce una dicetona, un compuesto 1,5-dicarbonilo.
Na, NH3 (liq) H3O+
N EtOH NH
O O
2.1.4. Metalación reductora de 1,2- diaril etenos
La reducción de estilbenos con el metal Na en THF seco permite un fácil acceso a diversos 1,2-diaril-1,2-diisodioetanos. Estos intermediarios diorganometalicos producen 1,2-diariletanos cuando son tratados con agua. (U. Azzena, G. Dettori, C. Lubinu, A. Mannu, L. Pisano, Tetrahedron, 2005, 61, 8663-8668.)
ArAr'
1) 3- 9 eq. Na
THF, -20ºC a 0ºC, 7-12 h
2) H2OAr
Ar'
Producto T1 (ºC) t1(h) %
Ph N
0 12 78
Producto T1 (ºC) t1(h) %
OMe
MeO
0 12 78
Alternativamente, estos procesos, tienen una utilidad sintética importante, cuando los 1,2-diaril-1,2-diisodioetanos se tratan con 1,3-dicloropropanos, se producen, trans-1,2-diarilciclopentanos con buenos rendimientos
ArAr'
1) 3- 9 eq. Na
THF, -20ºC a 0ºC, 7-12 h
2) 2 eq. Cl(CH2)3Cl
-80ºC - 0ªC, 12 hAr Ar'
Producto T1(ªC) t1(h) % Producto T1(ªC) t1(h) %
Ph
N
0 12 78 MeO OMe
0 7 62
2.2. Reducción con Diborano (B2H
6)
La acción reductora del diborano (B2H6) disociado a BH3 en éter o THF, se observó por primera vez en las reacciones de adición a alquenos y alquinos. Esta sigue siendo una principal aplicación de este reactivo. Por otro lado, debido a los efectos de reducción rápida y completa de los ácidos
carboxílicos, amidas y nitrilos, proporciona uno de los mejores métodos para reducir los ácidos carboxílicos a alcoholes primario, aparte del LiAlH4.
Alquenos: El diborano disuelto en THF, se adiciona reversiblemente a los alquenos y el compuesto
de adición formado cuando se calienta en ácido acético (HAc), da origen a un compuesto saturado. Los compuestos, de adición de borano se pueden oxidar también como ya se vio con anterioridad en la formación de alcoholes.
Los alquinos, pueden también reducirse a olefinas mediante el diborano. La reacción da productos
es del tipo cis.
31) B2H6
2) CH3COOH, 0º H H3 98%
El diborano, puede asimismo, promover una hidroaminación en los alquinos, para formar aminas alifáticas y aromáticas.
R1
R + Ar NH2R
R1
NHAr2,2 eq. BH 3/THF
2,2 eq. ác. o - ftálico, -20ºC, 2h
La misma transformación puede producirse con excelentes rendimientos, según Duan y colaboradores, con la utilización del H3PO4(WO3)12 y un catalizador de Au (como puede verse a continuación:
R1
R + Ar NH2
0.1 - 1 mol % cat.2 mol % H 3PO 4 (WO 3)12
Tolueno 80ºC, 5 - 24 h RR
1NHAr
cat.:
N
NN
Au
PPh3
Duan H., S. Sengupta, Petersen JL, NG Akhmedov, X. Shi, J. Am. Chem. Soc. , 2009, 131 , 12100-12102),
2.3. Los hidruros metálicos como reductores
Son especies que contienen H(-), con acción reductora vía transferencia de hidruro (H-). Generalmente no atacan los enlaces olefínicos en condiciones de reacción normales. Sin embargo se han producido algunos hidruros metálicos, para un uso selectivo.
2.3.1. Hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL): Al[CH(CH3)2]2H.
Este hidruro, presenta una baja capacidad reductora y se caracteriza por poseer un gran volumen, sin embargo, es capaz de transformar los alquinos en alquenos, con estereoquímica Z.
En cambio, actúa también sobre los ésteres, lactonas, nitrilo y amidas, transformándolos en aldehídos.
R R1 R CH CH R1 Z R CH CH COR 1 R CH CH CH(OH)R 1
2.3.2. Silanos.
Una variedad importante de compuestos del silicio, denominados en general silanos, son una alternativa de reducción, para alquenos y alquinos, a través de dos mecanismos diferentes que utilizan por una parte la donación de hidruros (H-) o por otra el aporte de radicales (H.). Como puede verse en los siguientes ejemplos, con el trietilsilano (Et3SiH):
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
RR1
Et 3SiH RR1
Pd/C, MeOH
Et 3SiHR
R1R R1Pd/C, MeOH
Et3SiH
CF3COOH
Et3SiH, TFA
En estas dos últimas reacciones, se muestra que el trietilsilano, en presencia de ácido trifluoroacético, reduce selectivamente a los dobles enlaces más sustituidos, de manera que por ejemplo, en las condiciones de la reacción no podrá reducirse 1-penteno.
Los ejemplos muestran cómo el tri-Etilsilano dispone de hidruros a través de una catálisis, por lo que puede hidrogenar tanto alquenos como alquinos hasta el correspondiente alcano. Estas son esencialmente reacciones de hidrosilación, en el que se elimina en un segundo paso el sustituto sililo con el solvente protonado.
2.3.3. Acción del Hidruro de aluminio.
Los compuestos alílicos, sufren una isomerización o reordenamiento del punto de insaturación, cuando son tratados los iluros de fósfor con AlH3, como puede verse a continuación:
Ph PPh3
Ph
AlH3
Ph
Ph
(90%)
2.3.4. Resina de intercambio de borohidruro (BER).
La resina de intercambio de borohidruro (BER) es un reactivo conveniente para la reducción quimioselectiva de compuestos carbonílicos y también para la aminación reductora. Sin embargo la combinación BER–Ni2B ha demostrado ser un excelente agente quimioselectivo para la reducción de olefinas, halogenuros, azidas y los compuestos nitro en presencia de muchos otros grupos funcionales, tales como epóxidos, ésteres, amidas y nitrilos.
Por otra parte, la combinación BER-Cu es un reactivo elegido para la reducción de derivados del ácido alfa, beta-insaturados y N-óxidos de amina.
BER - Ni2B en metanol. Reducción selectiva de olefinas (N. M. Yoon, J. Choi y H. J. Lee,
Bull Korean Chem. Soc. 14, 543 (1993)):
Se ha encontrado que el BER – Ni2B disuelto en metanol, presenta una hidrogenación selectiva de olefinas estructuralmente diferentes. Por ejemplo las olefinas monsustituidas se hidrogenan a 0ºC en presencia de olefinas disustituidas y/o trisustituidas y los ésteres insaturados se hidrogena a 65ºC sin afectar a las olefinas trisustituidas.
BER - Ni2B
Metanol, 0ºC
O
O
BER - Ni2B
Metanol, 65ºC
O
O
+BER/ Ni(OAc)2
MeOH/0ºC/1h +100%
100% 2.3.5. Reducción catalizada por Rh/C.
Una hidrogenación completa de anillos aromáticos, en codiciones suaves, se logra utilizando como catalizador heterogéneo, 10% Rh/C, a una temperatura de 80°C en agua y a 5 atm de presión de H2. Este sistema reductor es aplicable a la hidrogenación de diversos compuestos heteroaromáticos
como alquilbencenos, bifenilos, piridinas y furanos (Maegawa, A. Akashi, H. Sajiki, Synlett, 2006,
1440-1442).
YR
10 wt % Rh/C (10%)
H2 ( 5 atm)
H2O, 80ªC, 1.5 - 3 h
YR
Y : CH, N
2.3.6. Reducción, catalizada por complejos de Ru.
2.3.6.1. NaH/Complejo de Ru. Complejos de carbeno de rutenio, son utilizados como
catalizadores de metátesis y una hidrogenación posterior con hidruro de sodio, produciendo el cierre de anillo (RCM).
OH R 1) 1.7 - 2.7 mol cat.
tolueno, 20ªC, TLC
2) 0.2 - 3 eq. NaH
H2 (1 bar), 20ªC, 16 h
OH R cat.:
N NMes Mes
RCl PCy3
PhCl
La hidrogenación de cyclopentenols se produce más fácilmente a temperatura ambiente y
bajo 1 atm de hidrógeno en tolueno. B. Schmidt, M. Pohler, Org. Biomol. Chem., 2003, 1,
2512-2517.
2.3.6.2. H2/Ru(PPh3)2Cl2. Los catalizadores de rutenio se han utilizado en la preparación de
haluros de alquilo lineales de cualquier longitud, a partir de haluros de alquenilo y materiales de bajo costo. Las reacciones utilizadas son transformaciones orgánicas estándar de olefinas de cadena lineal, con excelentes rendimientos, sin isomerizaciones y
recuperación completa de los materiales de partida sin reaccionar.(T. W. Baughman, J. C.
Sworen, K. B. Wagener, Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948)
BrBr
99
0.125 mol % Ru(PPh3)2Cl2
H2, 5.5. bar
toluwnoi, 50ºC, 24 h
BrBr
1886%
2.4. Halogenuros de alquilo y arilo como sustratos
La reducción de halogenuros de alquilo a los alcanos es una transformación práctica frecuente en muchas síntesis. El reactivo más común utilizado, es el Bu3SnH, que actúa a través de un mecanismo de radicales. Debido a la alta toxicidad de los reactivos de estaño y los problemas de separación de subproductos de estaño, formado conjuntamente los productos orgánicos deseados, se han buscado procedimientos alternativos de reducción, más amigables.
Los halógenos de una molécula orgánica se pueden sustituir por hidrógeno (reducción) de manera directa o indirecta. Así los procesos reductivos más comunes, son el uso de metales activos en medio ácidos o alcohólicos, las reacciones de sustitución nucleofílica de haluros, las reducciones con hidruro de litio y aluminio (LiAlH4), la acción directa de la aleación Ni-Al (Niquel – Raney), y la hidrogenación catalítica.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
El orden de deshalogenación en los haluros de alquilo va paralelo a la energía del enlace entre el C-halógeno. Siendo por lo tanto rápida y con aplicación de poca energía para los ioduro de alquilo y sumamente difícil, para los fluoruros. Por otro lado la reactividad de los haluros de alquilo 1º, 2º y 3º, dependen de los reactivos empleados.
2.4.1. Descomposición de un compuesto de Grignard.
Se procede a la formación inicial de de un compuesto de Grignard con el haluro respectivo y la descomposición posterior del mismo con agua, para generar el hidrocarburo deshalogenado.
Br
Mg, éter
MgBr
D2O
D
2.4.2. Reducción con metales (Método de la disolución de metales).
Los haluros orgánicos son reducidos por la reacción de un metal en presencia o ausencia de donadores de protón. Los metales comúnmente utilizados son los metales alcalinos (Li, Na, K, aleación de Na-K), los alcalinotérreos (Mg, Ca, Ba) y otros metales como el Zn, Fe, etc..
El método clásico que utiliza Na o Li en amoníaco líquido (Reducción de Birch) es efectivo para la deshalogenación reductora de haluros de arilo y vinilo. Este sistema igualmente es utilizado con buenos rendimientos, en la deshalogenación de haluros de ciclopropilo y haluros bicíclicos con puente.
2.4.2.1. Li o Na en Alcohol. Un método conveniente empleado para la deshalogenación de
haluros de alquilo, es el uso del sistema: Li o Na en alcohol. Este método es efectivo no sólo para la reducción de halogenuros de alquilo simples, sino que también se utiliza para la reducción de halogenuros que contienen enlaces C=C, sin que los mismos sean afectados.
Br
Li, EtOH
30 ºC
Se evita la utilización del NH3 líquido para la deshalogenación de los haluros de alquilo, en razón a que se presentan competitivamente las reacciones de acoplamiento de los grupos alquilo (reacción de Wurts).
2.4.2.2. Polvo de Zn en medio ácido o alcohólico. La reducción directa de un haluro de
alquilo con cinc metálico y ácido, implica la sustitución de un átomo de halógeno X por
un átomo de hidrógeno. En este proceso el esqueleto carbonado se mantiene intacto. Esta misma reacción puede efectuarse en medio de alcohol y catalizarla con cloruro de níquel (II), para mejorar los rendimientos.
N
OMeO
Br
Br O
Zn(Cu)
MeOH, NH 4Cl
N
OMeO
O
Br
O
Zn
CH3COOH
O
ClOH
O Zn/CH3COOH
OH
O
ClZn/KOH, EtOH
NiCl 2
El cinc metálico, en presencia de cloruro de níquel alcohólico, reduce exclusivamente los
haluros de arilo a los correspondientes arenos, esta reducción es acelerada si existe un
exceso de cinc:
X
R
Zn (polvo)/NiCl2
EtOH/H2OR
R = H, R, OR, OH X = F, Cl, Br y I
Cl
O
Zn/EtOH
NiBr2
O
Otro aspecto interesante, que se presenta con el cinc en alcohol y NiCl2, es la deshalogenación parcial de haluros geminales:
Zn/KOH, EtOH
NiCl2
O
Br
Br
O
Br
Cuando las condiciones de reacción son suaves y se realizan con el sistema Zn/NH4Cl (acuoso), ocurre la deshalogenación de haluros de alquilo y arilo.
X
R
Zn
NH4Cl(acuoso)R
X : Cl, Br, I, F
El Zn en ácido acético no afecta a los compuestos α, β -insaturado carbonilos
I
O
R2
R1
Zn
CH3COOHO
R2
R1
(90%)
2.4.3. Deshalogenación por hidrogenaciónc atalítica
Se puede afirmar que la mayoría de los sistemas de hidrogenación catalítica, son capaces de abstraer el halógeno de los haluros de alquilo y arilo y sustituirlos por hidrógeno, como puede evidenciarse en los siguientes casos:
2.4.3.1. Deshalogenación con el sistema H2/Pd/C y otros. Este sistema, es también eficaz
para reducir haluros de alquilo o cicloalquilo.
O
Br
OCH2Ph
Br
AcO
AcO H2/Pd - C
EtOH
O
OCH2PhAcO
AcO
O
F
AcO
H2
Pd - C
O
AcO
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
La reacción de un haluro de alquilo o arilo, con H2, catalizado por dicloruro de paladio fijado sobre la superficie de un polímero, poli (N-vinil-2-pirrolidona) (PVP-PdCl2), presenta una alta actividad catalítica para la reducción de haluros orgánicos a presión atmosférica normal y en presencia de una base. (Zhang Yiping, Shijian Liao y Xu Yun 1994).
R XPVP - PdCl2, base, EtOH
60ºC, presión normal+ H2 R H
R = Alquil, Aril
También es posible reducir haluros de arilo, utilizando como donador de protón al limoneno y calentando directamente con Pd/C. En estas condiciones es afectado el grupo -CN.
X Pd/C
limoneno, 50 - 100ºCX: halógeno
Los haluros de haluro, también pueden sufrir reacción de acoplamiento cuando se utiliza Pd metálico y una aleación de Cu, por ejemplo bronce, lo que se denomina reacción de Ullman.
OI
OHN
NHO
OH2 ( 760 mmHg)
Pd/C, NaOH, EtOH
O
OHN
NHO
O
Cl
O
Pd
BronceO
O
2
O
AcO
OAc
OAc
OAc
Br
H2 ( 760 mmHg), Pd/C
Et2NH, ciclohexano, 0 ºC
O
AcO
OAc
OAc
OAc
Br
+H2
Pd/CaCO3
KOH/EtOH+ HBr
2.4.3.2. Deshalogenación catalizada por platino
Br
H2, Pt
25ºC + HBr
Br H2/Pt
200ºC + + C6H12
2.4.3.3. Reducción con Niquel–Raney. El uso directo de esta aleación en medio básico, es
capaz de separa los halógenos de los compuestos aromáticos, sin necesidad de una fuente de H2.
OH
Br
+H2SO4
OH
Br
Ni - Al
NaOH
OH
Este reactivo ha sido utilizado como catalizador en la reducción de bromuros y ioduros de alquilo, así como en la reducción de cloruros bencílicos.
O
Br
OCH3
OH
H2
Ni - Raney
O
OCH3
OH
H2 ( 760 mmHg), Niquel- Raney
KOH, EtOH
O
OH
OH
OMe
O
OH
OH
OMe
Cl
Las anilinas halogenadas, pueden sufrir deshalogenación, con Níquel - Raney en medio acuoso básico.
NH2
X
Ni - Raney
pH > 9, reflujo
NH2
2.4.3.4. Otras variantes de catálisis del niquel metálico. La exposición de cloruros de
arilo (funcionalizados) a cantidades catalíticas de níquel sobre carbón en presencia de cantidades estequiométricas de Me2NH • BH3/K2CO3 y reflujadas en acetonitrilo, conduce a la formación de los arenos deshalogenados con excelentes rendimientos. (B. H. Lipshutz, T. Tomioka, K. Sato, Synlett, 2001, 970-973).
Ar Cl
5 mol %, Ni/C, 0.2 eq. PPh3
1.1. eq. Me2NH. BH3, 1.1. eq. K2CO3
CH3CN, reflux. 5 - 10 hAr H
El catalizador heterogéneo de níquel en grafito es sumamente económico para la reducción quimioselectiva de tosilatos y mesilatos de arilo al correspondiente areno.
El catalizador puede ser usado bajo condiciones convencionales de calefacción y la radiación de microondas siendo reciclable, sin pérdida de actividad. (B. H. Lipshutz, B. A. Frieman, T. Butler, V. Kogan, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 800-803)
Ar OTs
5 mol %, Ni/C(grafito), 0.27 eq. PPh3
1.1. eq. Me2NH. BH3, 1.1. eq. K2CO3
DMF, 120ºC, reflux. 6 - 14 hAr H
2.4.3.5. Reducción con hidruros de cobre (CuH). Otro metal utilizado con mucha frecuencia
es el Cu. El sistema reductor se prepara con CuI y LiAlH(OMe)3, que origina in situ, a temperatura ambiente el hidruro cuproso (CuH) necesario para la reducción de los haluros. Otras variantes de estos sistemas reductores que también proporcionan CuH, son las siguientes: LiCuH(n-C4H9), (KCuH2)n, LinCuH(n+1), utilizando como solvente THF. El sustrato
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
en estos procesos de reducción mantiene su estructura sin ninguna variación, lo que no ocurre por ejemplo en la reducción de alcoholes o sus ésteres tosilatos.
Br
H LiAlD(OMe)3 - CuI
D
H LiAlD(OMe)3-CuI
H
OTs
H
BrLiAlD(OMe)3 - CuI
H
DLiAlD(OMe)3
-CuI
OTs
H
2.4.3.6. HI catalizada por P4 (rojo).
Actúa sobre haluros de alquilo 1º y 2º.
I2 HI
P4
+ HI + I2
2.4.4. Reducción con cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN).
Los haluros de alquilo 1º y 2º, pueden ser reducidos al alcano correspondiente con NaBH3CN, disuelto en Hexametilfosforico triamida (HMPA), este mismo sistema puede también reducir a los tosilatos, ésteres de los alcoholes a los correspondientes alcanos.
I
NaBH 3CN
HMPA, 70ºC
Br NaBH 3CN
HMPA, 70º
NaBH 3CN
HMPA, 70ºCl
La selectividad superior de esta reacción de desplazamiento reductor se demuestra por la inercia de casi todos los otros grupos funcionales como éster, amida, nitro, cloro, ciano, alqueno y aldehídos al reactivo utilizado.
Esta selectividad se vuelve aún más pronunciada cuando se utiliza cianoborohidruro de tetrabutilamonio.
O
Br
O
NaBH 3CN
HMPA, 70º
O
O
NaBH3CN
HMPA, 70º
Br
NaBH3CN
HMPA, 70º
Br
O2N O2N
NaBH3CN
HMPA, 70º
O
Cl
H H OH H
NaBH3CN
HMPA, 70ºBr CN CN
Si además se utiliza, sales de rutenio como catalizador, se puede deshalogenar compuestos orgánicos, alquílicos o arílicos, que contengan: cloro, bromo, -NO2, policloro o polifluorobencenos:
X
R
NaBH3CN
HMPA, RuCl3 RX: halógeno
2.4.5. Reducción con Silanos.
De hecho, una variedad de derivados del silano han demostrado ser eficaces reductores, no sólo como donantes de hidruro, sino también como agentes de transferencia de átomo de hidrógeno en reacciones de radicales.
Algunos de los silanos que se han empleado para reducir varios grupos funcionales son: trietilsilano, fenilsilano, difenilsilano, difenilclorosilano, triclorosilano, tetrafenildisilano (TPDS) y tris (trimetilsilil) silano (Me3Si)3SiH (TTMS).
SiMe3
Si
SiMe3
SiMe3
H
Si Si
Ph
H
Ph
H
Ph
Ph
TTMS TPDS
No Nombre Fórmula t1/2
1 Peróxido de Dibenzoilo PhC(O)OOC(O)Ph 1 h a 95 ºC
7 h a 70 ºC
2 tert-Butilperbenzoato PhC(O)OOBu-t 1 h a 125 ºC
3 ditert-Butilperóxido t-BuOOBu-t 1 h a 147 ºC
4 Trialquilborano + O2 del aire R3B + O2 ___ R2BOO* + R*
Tabla Nº 5. Peróxidos iniciadores de radicales
El proceso requiere de un iniciador de radicales y un catalizador. Los iniciadores de radicales tradicionalmente utilizados, se los consigue a través de la termólisis de varios peróxidos, como puede verse en la tabla 6. Se han desarrollado varios iniciadores de radicales modernos, para mejorar los rendimientos de las síntesis, de los cuales se mencionan a un grupo importante de compuestos:
No Acrónimo Nombre t1/2
1 AIBN 2’,2’-azobisisobutironitrilo 1 h a 81 ºC
10 h a 65 ºC
En tolueno
2 AMVN 2’,2’–azobis–(4–metoxi)–3,4-dimetil valeronitrilo
1 h a 56 ºC
10 h a 33 ºC
En tolueno
3 APPH 2’,2’-azobis-(2-metilpropionamidina)dihidro clorhídrico
10 h a 56 ºC
en agua
Tabla No 6. Inciadores de radicales modernos
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
N N
CNCN
AIBN
N N OMe
CNCN
MeO AMVN
N N
NH
NH2
NH2
NH. 2 HCl
APPH
2.4.5.1. Trietilsilano (Et3SiH). Halogenuros de alquilo primario, secundario y terciario RX (X =
Cl, Br o I) saturados, se reducen a las correspondientes alcanos RH con rendimientos esencialmente cuantitativos con trietilsilano, reflujando con hexano o ciclohexano en presencia de un iniciador de radicales y un catalizador adecuado como un alcanotiol (RSH).
+Et 3SiH, n - hexano
(AIBN), EtSHBr
La reducción del 6-bromohexeno forma una mezcla de isómeros, el 1-hexeno y el metilciplentano.
OEt
O
Br
Et 3SiH, n - hexano
(AIBN), EtSH
OEt
O
H
En cambio, la deshalogenación del 4-bromobutanoato de etilo, transcurre con la sustitución del bromo por H, sin que el grupo éster (–COOEt) sea afectado y se forme el butanoato de etilo. Si la deshalogenación de haluros de alquilo o arilo con trietilsilano, se lleva a cabo con la catálisis de PdCl2 en condiciones leves, la reducción es más eficaz y la presencia de otros grupos funcionales como éteres o ésteres no interfieren en el resultado de la reacción.
R XEt 3SiH
PdCl 2
R H
X : Cl, Br ó I Los trieetilsilanos, también son catalizados por ácidos de Lewis, para mejorar los rendimientos de la reducción:
Et 3SiH
AlCl 3
Cl (87%)
R XEt 3SiH/AlCl 3
0 - 40 ºCX = Cl, Br, I ó F
R H
BrEt3SiH
AlCl3
Por otro lado, Jian Yang y Maurice Brookhart, de la Universidad de Carolina del
Norte, han descubierto y desarrollado un procedimiento muy eficiente y amigable del medio ambiente para la reducción de los diferentes halogenuros de alquilo, utilizando Et3SiH acompañado de catalizadores catiónicos de Iridio. Así por ejemplo el diclorometano es reducido rápidamente a metano. Además, este procedimiento, prácticamente no requiere de solventes y la carga del catalizador no sobrepasa en peso el 0.03%
2.4.5.2. Tris-(trimetilsilil)silano. (Me3Si)3SiH(TTMS). Este silano es un buen agente de
transferencia de hidrógeno en las reacciones de radicales, debido a la baja energía de
disociación (79,0 Kcal/mol) del enlace (TMS)3Si–H.
R X(Me 3Si) 3SiH
hv ó (PhCOO) 2
R H X : Cl, Br ó I
Algunos ejemplos de reacciones de sustitución de radicales en las que participa este silano, se muestran a continuación:
(TMS) 3SiH
OOR
OR
Br
N
NH
CN
O
O
AIBN, 80ºC OOR
OR
N
NH
CN
O
O
N
N
O
O
OCOOEt
HI
(TMS)3SiH
AMVN, 50ºC N
N
O
O
OCOOEt
H
Los ejemplos, muestran que el sistema reductivo (TMS)3SiH/iniciador de radicales, no afecta a otros grupos susceptibles de reducción como los enlaces olefínicos, grupos aromáticos, amidas, nitrilos y ésteres.
(TMS)3SiH
AIBN, 70ºC
R N
O
O
O
R
Br
R N
O
O
O
R
2.4.5.3.Polimetilhidrosilano (PMHS)/Pd. En contraste con la mayoría de los reactivos silano
descritos anteriormente, el polimetilhidrosilano (PMHS) es un reactivo relativamente barato y no tóxico; estable al aire y la humedad ambiente, que ha demostrado ser un eficaz agente reductor hidruro para muchos grupos funcionales comunes.
El PMHS tiene la siguiente estructura:
S(H3C)3SiO
H
CH3
O Si(CH 3)3
n
X
RR
PMHS/Pd
X: Halógeno
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.4.5.4. Reducción de haluros con hidrosilanos catalizada por sales de Indio. Los
hidrosilanos acompañados por la acción catalítica del acetato de indio, producen la deshalogenación de los haluros de alquilo, esta reacción de reducción procede por radicales, la misma ha sido comunicada por: K. Miura, M. Tomita, Y. Yamada, A. Hosomi, J. Org. Chem., 2007, 72, 787-792.
R X + PhSiH3
0.2 eq In(AcO)3
0.2 eq. Et3B ( 1 M en Hexano)
aire (10 ml/mmol R- X)/N2
R H
X : I, Br R : Alquil
2.4.6. Reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL).
Los bromuros de alquilo secundarios se reducen con hidruro de diisobutilaluminio y cloruro de etilmagnesio, en presencia de catalizadores de Pd metálico con difosfina (H2PPH2).
Extrañamente, complejos de paladio y fosfina generados por otros medios no son viables como catalizadores para la reacción en ausencia de DIBAL y cloruro de etilmagnesio.
BrDIBAL, EtMgBr
Pd/ H2PPH2
2.4.7. Agentes reductores derivados de Indio
2.4.7.1. Acetato de indio: In(AcO)3 . En cambio el acetato de indio, se utiliza como catalizador
en la reducción de bromo y iodoalcanos con PhSiH3 en THF a 70º C con rendimientos altos en la formación de alcanos en presencia de Et3B y aire.
Asimismo se ha probado la acción de la 2,6-lutidina como aditivo, permitiendo una reducción eficaz de iodoalcanos simples y funcionalizados en EtOH.
Finalmente también se probó que el GaCl3 resultó ser un catalizador eficaz para la reducción de haloalcanos con poli (metilhidrosiloxano).
Sustrato X % Sustrato X %
Ph X
Br 91
Ph O
O
X
Br 82
I 90 I 93
X
Br 86 X
11
Br 93
I 90 I 81
Cl 36
Tabla No. 7 Reducción de haluros con PhSiH3 cat. por In(AcO)3.
2.4.7.2. Hidruro de dicloro indio (Cl2InH). El Hidruro de Dicloro indio (Cl2InH) generado in situ
a partir de la combinación de una cantidad catalítica de indio (III), cloruro y borohidruro de sodio en acetonitrilo, reduce a los vic-dibromuros activados, al correspondiente (E)-alquenos, con excelentes rendimientos.
Este reactivo, es muy conveniente para la reducción estereoselectiva de vic-Dibromuros a (E)-alquenos (B. C. Ranu, A. Das, A. Hajira, Synthesis, 2003, 1012-1014.)
Br
R Br
R1
1.5 eq. NaBH4
0.2 eq. InCl3
MeCN, -10ªC
2.75 - 5 h
R
R1
Producto Sustrato t (h) % Producto Sustrato t(h) %
PhPh
meso 2.75 85 O
COOMe
eritro 3.5 74
d 3.0 80
MeO COOEt
eritro 3.0 85 CN
eritro 3.25 80
EtOOC COOEt
meso 2.75 78 MeO OMe
eritro 5.0 85
d 3.0 80
Tabla No.8. Productos de reducción de vicdihaluros con NaBH4 cat. por InCl3
2.4.8. Reducción con resina de intercambio de borohidruro (BER).
La resina de intercambio de borohidruro (BER) combinada con sales de níquel, como por ejemplo acetato de níquel BER–Ni(AcO)2 es un excelente agente quimioselectivo para la reducción de halogenuros de alquilo y arilo y grupos nitro en presencia de muchos otros grupos funcionales
sensibles a otros reductores, tales como epóxidos, ésteres, amidas, y olefinas.
BER / Ni(AcO)2
MeOH, reflujo, 1hBr NO2
NH2
BER / Ni(AcO)2
MeOH, 0 ºc, 1h
Br NH2
(96%)
(94%)
BER / Ni(AcO)2
MeOH, reflujo, 1h
Cl
COOEt COOEt
(98%)
BER / Ni(AcO)2
MeOH, 65 ºC, 1hBr
Br BER / Ni(AcO)2
MeOH, reflujo, 3h
(95%)
2.4.9. Reducción con Ioduro de Samario (SmI2).
Los haluros de alquilo, alquenilo y arilo, pueden sufrir sustitución de sus átomos de halógeno, por hidrógeno, cuando estos haluros se hacen reaccionar con ioduro de samario (II) en presencia de un alcohol, como solvente y donador de protón y como co-solvente HMPA.
R1
R
X
SmI2
R2OH
R1
R X = halógeno, -SO2Ar
Preparación: Sm + ICH 2I SmI 2 + CH 2=CH 2
THF Solventes: HMPA, TPPA
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
SmI2
R2OH
X
O
Y X
O
H
X = R, OR
Y = -OH, -OR, -OOCR, -haluro, -OSiR3
El THF, es uno de los disolventes, que permite que la reducción transcurra a través de intermediarios radicales. El HMPA utilizado como co-solvente, normalmente coadyuva a la formación de mayor producto. Un probable mecanismo de la reacción puede ser el siguiente:
R XSmI2 R
SmI2RSmI2
R X
R H+ SmI2X
-SmI2XR = Alquil
solv - H
- SolvR = Aril, Alquenil
Si un sustituto está en la posición β de los halogenuros de alquilo, puede ocurrir la fragmentación reductora en una mezcla de diastereoisómeros alquenos. La β-eliminación de la especie intermedia organosamario, conduce a los productos olefínicos.
R
Y
SmI2X
R
X = haluro, -SO2Ar
Y = -OH, -OR, O 2CR, SO2Ar, -CH2COR
Los haluros de alquilo son reducidos por ioduro de Samario. Las condiciones de la reducción son compatibles con una variedad de grupos funcionales, incluyendo alcoholes, arenos, alquenos y ésteres.
Los haluros de arilo son reducidos al correspondiente compuesto aromático, libre de halógenos.
Br
OAc
SmI2
THF, HMPA, reflujo, 2H
OAc
(98%)
2.4.10. Reducción con éster de Hantzch, por catálisis fotoreductiva.
Un método de reducción conveniente de haluros de alquilo, que no utilice el estaño en dicho propósito, lo constituye la fotoreducción de un haluro de alquilo. La transferencia electrónica se produce por la acción catalítica de la radiación y Ru(bpy)3Cl2. Como fuente de hidrógeno se utiliza el ácido fórmico o el éster de Hantzch.
R R1
X
hv (14 w fluorescente bulb)
2.5 mol%, Ru(bpy)3Cl22 - 10 eq. DIPEA
10 eq HCOOH, o 1.1. eq. Hantzsch ester
DMF, r.t. 4 - 24 h
R R1
X Br, Cl R : Ar, COR"
El ester de Hantzsch, es una buena fuente de hidruros, en cantidades moderadas, para reacciones quimioselectivas.
NH
EtOOC COOEt
Este nuevo método de reducción de haluros alifáticos y de areno, corresponde al trabajo realizado por
J. M. R. Narayanam, J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8756-8757.
Sustrato Producto método %
NNBoc
Br
H
Boc
NNBoc
H
Boc
10 eq. HCOOH
10 eq. DIPEA
90
Eq. H, Ester 2.0 eq. DIPEA
95
NN
H
Boc
BrBr
COOMe
COOMe
NN
H
Boc
Br
COOMe
COOMe
10 eq. HCOOH
10 eq. DIPEA
92
O N
OO
Br
OTBS
Ph
O N
OO
OTBS
Ph
10 eq. HCOOH
10 eq. DIPEA
79
Br
O
O
Cl
Ph
Br
O
O
Ph
1,1 eq. H. Éster
2.0 eq. DIPEA
78
IO
Ph
O
Cl
IO
Ph
O
1,1 eq. H. Éster
2.0 eq. DIPEA
81
Tabla No.9. Reduccción quimioselectiva de haluros de alquilo y areno
2.4.11. Reducción con HCOONH4, catalizado por PdMCM–41.
El MCM-41 (Material móvil cristalino), es un silicato (SiO2) amorfo de porosidad excepcional (mesoporoso), que forman canales hexagonales, los cuales pueden variarse de acuerdo a los requerimientos de la reacción, de 2 a 10 nm. El Pd metálico se extiende sobre el silicato, (PdMCM–41), para formar tamices moleculares mesoporosos y así, mejorar sus propiedades catalíticas, proporcionado de este modo un nuevo método eficiente y respetuoso del medio ambiente.
El catalizador PdMCM-41 se utiliza para reducir eficientemente halogenuros de arilo, nitroarenos y propiciar la fragmentación de compuestos azoicos, por el método denominado hidrogenación catalítica de transferencia (CTH). Este catalizador puede ser utilizado hasta tres veces sin disminuir sus rendimientos y su recuperación es también simple, según indican P. Selvam, S. K. Mohapatra, S. U. Sonavane and R. V. Jayaram, en su comunicación del 2003, en una publicación del Departamento de Química del Instituto de Tecnología de Bombay, Powai, Mumbai de la India.
Cl
NH2
PdMCM - 41
HCOONH4, MeOH NH2
PdMCM - 41
HCOONH 4, MeOH
F
NO2NH2
PdMCM - 41
HCOONH4, MeOH
OH
Br
OH
PdMCM - 41
HCOONH 4, MeOH
COOH
Br
COOH
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NO2
PdMCM - 41
HCOONH 4, MeOH
NH2
FeHMA
reflujo
NH2
X XX : Halógeno
PdMCM - 41
HCOONH 4, MeOH
Cl
CHO CHO
2.4.12. Reducción con Hidruro de litio y aluminio (LiAlH4).
Es un compuesto inorgánico que fue descubierto por Finholt, Bond y Schlesinger en 1947, se utiliza como agente reductor en síntesis orgánica, especialmente para la reducción de los ésteres, ácidos carboxílicos y amidas. El sólido es peligrosamente reactivo hacia el agua, liberando gas de hidrógeno (H2). El hidruro de litio y aluminio, fue preparado por primera vez, de la reacción entre el hidruro de litio (LiH) y cloruro de aluminio: 4 LiH + AlCl3 → LiAlH4 + 3 LiCl. El Hidruro de Litio y Aluminio también puede ser preparado con altos rendimientos por una reacción de metátesis: NaAlH4 + LiCl → 4 LiAlH4 + NaCl
Debido a que casi todos los grupos funcionales, son afectados por el LiAlH4, el desplazamiento de los halógenos de las estructuras alquílicas por hidruros, es directa y fácil para el LiAlH4.
Por otro lado, los trifluorometil arenos, son reducidos por LiAlH4 al derivado de tolueno correspondiente con excelentes rendimientos, catalizado por cloruro de Niobio (V).
Ar-
CF3
5 mol % NbCl53 - 10 eq. LiAlH4
DMF, 85ºC, 4 - 8 h
Ar-
CH3
Sustrato Producto LiAlH4 (eq.) t(h) (%)
Ph CF 3
Ph
4 4 96
Ph
CF 3
Ph
5 4 82
Ph
F
CF 3
Ph
F
3 4 quant
Ph Cl
CF 3
Ph
6 4 81
Ph
CF 3
CF 3
Ph
3 4 77
Tabla No. 10. Reducción de haluros de alquilo o arenos
R XLiAlH4
THFR H
Br
Br
OEt
O
LiAlH4
THF
OH
O
O
N
O
F
F
LiALH4 , AlCl3
Et2O
O
O
N
También, en las mismas condiciones de reacción, se produce una reducción parcial de los bis(trifluorometil) arenos, como lo demuestran K. Fuchibe, Y. Ohshima, K. Mitomi, T. Akiyama, en el Org. Lett., 2007, 9, 1497-1499.
Reducción de haluros de arilo
En cambio, en los haluros de arilo, sólo el cloro (Cl), puede ser desplazado por el sistema LiAlH4/THF. Para sustituir los otros halógenos incluido el cloro por hidrógeno, se utiliza el LiAlH4 en medio básico acuoso.
XLiAlH4
NaOH, H2O
H
X : Halógeno
2.4.13. Reducción con NaBH4.
El borohidruro de sodio, descubierto en la década de 1940 por H. Schlesinger, es un compuesto inorgánico que se presenta en forma de polvo blanco. Es un agente reductor moderado muy utilizado a escala de laboratorio, insoluble en éter y soluble en alcohol y dimetoxietano (glyme o glicol de dimetoxietano). El borohidruro de sodio es preparado por dos rutas de importancia industrial. En uno de los métodos, el hidruro de sodio se trata con trimetil borato a 250 – 270 ºC.
B (OCH 3) 3 + 4 NaH → NaBH 4 + 3 NaOCH3
El NaBH4 puede recristalizarse por disolución en agua tibia (50 ° C) seguido de un enfriamiento de la solución; mayormente se utiliza en el laboratorio para la conversión de cetonas y aldehídos a alcoholes y también reducir los cloruros de acilo y ésteres tiol. A diferencia del LiAlH4 el borohidruro de sodio, no reduce ésteres, amidas, ácidos carboxílicos, haluros de alquilo, nitrilos, nitroderivados, oximas, epóxidos, tosilatos y acetilalcoholes.
2.4.13.1. NaBH4/DMSO. Por otra parte, en solventes apróticos, los haluros aromáticos se reducen
cuantitativamente en presencia de muchos otros grupos funcionales, tales como
hidroximetil, fenol, éster, ciano y grupos amino.
Cl
NaBH4
S
O O
I
Cl
OHNaBH4
DMSO, 20ºC
OH
(95%)
2.4.13.2. Reducción selectiva con NaBH4-ACVA. Roopa Rai y David Collum B., constataron
que el NaBH4 conjuntamente una base de dialquilestaño soluble y el 4,4'-azobis (ácido 4-
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
cyanovaleric) (ACVA), producían el alejamiento de los bromuros de las estructuras
orgánicas, al mismo tiempo que se producían ciclaciones intramoleculares.
Por otro lado, los bromuros de arilo se reducen a velocidades menores y no existe la ciclación en condiciones libres de estaño utilizando simplemente NaBH4-ACVA.
O
Br
COOH NaBH4/KOH/H2O
(HO)nSn(CH 2CH2COO-K
+)2 O
COOH
Sustrato Producto %
Br
COOH COOH
90%
O
Ar
Br
OEt
O
Ar
OEt
62%
O
Br
OEt
Ar
O
OEt
Ar
68%
Br
O
COOH
O
COOH
75%
Br COOH
Cl
COOH
Cl
90%
Tabla Nº 11. Reducción de aril y alquil bromuros por NaBH4 – ACVA acuoso
2.4.14. Reducción selectiva con BER y Ni(AcO)2.
Aunque la reducción de los halogenuros de alquilo es fácil de llevar a cabo por LiAlH4 y LiEt3BH. Nung Min Yoon (1996) encontró que el NaBH4 y NaBH3CN en disolventes polares apróticos tienen ventajas sobre los hidruros fuertes ya que muestran una mayor selectividad hacia otros grupos reducibles en el mismo. Min, reportó que el sistema reductor formado por el polímero BER junto al Ni2B en metanol es un excelente reductor selectivo, tanto para haluros alifáticos y aromáticos. Así, los bromuros y yoduros primarios se reducen cuantitativamente en 3 horas a temperatura ambiente usando BER (5 eq) y Ni(AcO)2, (0,1 eq).
Esto es notable ya que en una típica SN2 de la reducción con LiAlH4, se observa que la reducción es de sólo 16% en 24 h.
BER/Ni(AcO)2
MeOH/ rt / 1h
Cl
COOEt COOEt(99%)
Sin embargo, el bromuro de ciclohexilo y yoduro de ciclohexilo se reducen casi al mismo ritmo, e incluso el bromuro terciario, 3-bromo-3-metilpentano, se reduce cuantitativamente en 3 horas utilizando una mayor cantidad de BER y Ni (AcO)2.
2.4.15. Reducción radicalaria, con reactivos orgánicos de estaño. (Laboratorie de
Synthese Organique. UCO2M. UMR, CNRS 6011, UNiversité du Maine, 2009)
Los reactivos orgánicos iónicos de estaño en solución líquida se preparan con buen rendimiento y los mismos producen una reducción catalítica óptima por un proceso de radicales libres de halogenuros de alquilo
N+ SnBu 2Cl
I-
6
N+ SnBu 2Cl
I-
6
cantidad catalítica:
1 - 25 mol %
R H
R X
R : alquil, aril
X : Cl, Br
NaBH 4
En cierto modo, una variedad amplia de halogenuros de alquilo y arilo se podrían reducir con rendimientos excelentes y de forma selectiva, para producir los productos deseados con un simple procedimiento de trabajo, como puede verse en el esquema anterior.
2.4.16. Cloruro de Trietilsilano-indio (III) como sistema reductor.
El mecanismo que se indica, muestra la gama de posibilidades de reducción de haluros de alquilo y arilo. N. Hayashi, I. Shibata, A. Baba, Org. Lett., 2004, 6, 4981-4983.
0.1 eq. InCl3
2 eq. Et3SiHI
0.1 eq. Et3B (1M)
MeCN, r.t. 2 h67%
Br
0.1 eq. InCl3
2 eq. Et3SiH
CH2Cl2, r.t. 2 h83%
HInXn(AcO)2-n
HInXn + 1(AcO)2 -n
R X
R HPhSiH3
PhSiH2(AcO)
ó PhSiH2X
transmetalaciónreducción
radicalaria
2 eq. InCl3
2 eq. Et3SiH
I
O O0.1 eq Et3B (1M n hexano)
MeCN, ºC, 2 h.
2.4.17. Reducción con Dimetilformamida (DMF)/Pd.
(Anna Maria Zawiszaa y Jacques Muzart). Los halogenuros de arilo, pueden ser reducidos con dimetilformamida (DMF) como la fuente de hidruro en soluciones básicas y catalizadas por Pd metálico o sales de Pd (II). Lamentablemente, pese a los rendimientos altos, la deshalogenación de
los bromuros de arilo, va acompañada por la reacción secundaria de acoplamiento de la molécula.
BrPdCl2, dppf
NaHCO3, DMF, 120ºC+
2
mayor menor
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Ar X
0.6 - 1.5 mol %
Pd/C (10 wt %)
6.4 eq. NaHCO3, H2(1atm)Ar H
MeOH, r.t. 22 - 60 min
El bromo y cloro como sustituyentes sirven como “grupos de bloqueo” excelentes en los anillos aromáticos. El halógeno puede ser removido por hidrogenación catalítica en condiciones neutras.
Como era de esperar, los bromuros se reducen más rápidamente que los cloruros y la reacción requiere el uso de menos catalizador. Los bromuros pueden ser selectivamente reducidos en presencia de otros grupos como el nitro, cloro, ciano, cetonas, o ácido carboxílico (A. Ramanathan, L.S. Jimenez. Synthesis, 2010, 217 – 220).
2.5. Reducción de arenos
La reducción del anillo bencénico, requiere condiciones extremas de presión para poder adicionar hidruros. Sin embargo se han estudiado alternativas, que proponen la reducción del anillo bencénico por sistemas mucho más asequibles para el trabajo en un laboratorio.
En los siguientes ejemplos, podrá evaluarse las alternativas diversas que se han generado, para adicionar iones hidruro en el anillo bencénico de un areno, buscando no afectar a otros sustituyentes presentes en la molécula.
COOH
OMe
H2, 5% COOH
OMe
90%
Rh/alúmina
OH
NHMe
RuO2, H2
8,3 MPa,
OH
NHMe90ºC, 90 min
S
NHCOOMeMeOOCHN
COOHPd/C, AcOH, 50ªC, H2
4 103 MPa S
NHCOOMeMeOOCHN
COOH
4
NH
COOEt
NO230% Pd/C, H2
AcOH
NH
COOEt
NO2
.
O
RuO2, H2
6.9 KPa, 100ºC
O
Pd, 690 KPa, H2, 15 h
O
(100%)
O
Pd/C, 100ªC, H2
O
NH
O
PtO2/Xileno, H2
AcOH NH
O
NH
O
RuO2/3 atm, H2
AcOHNH
O
RhCl3 en polímero, 340 KPa, H2
25ºC, 18 h
OMe
Rh(CO(2C5H4, polímero
4.5 MPa, H2, 100ªC, 38 h
OMe
OMe
Li/NH3, THF
ButOH, 1h
OMe
2.6. Reducción de Alcoholes
Existen muchos agentes reductores que permiten reducir los alcoholes, por tal razón se hace imprescindible conocer los alcances de estos reductores y la acción que presentan sobre el resto de grupos funcionales, así como la selectividad de los mismos.
2.6.1. Reducción indirecta de alcoholes.
En general, una forma indirecta de remover los –OH de los alcoholes, pasa por una primera etapa de deshidratación del alcohol, seguido de una hidrogenación catalítica. Ejem.
OH
H2SO4 conc. H2/Pd
OH H2SO4 conc. H2/Pd
Otro procedimiento es el de transformar el alcohol en el haluro correspondiente, luego el mismo hacer reaccionar con Mg metálico en medio de éter y posteriormente agregar agua para descomponer el Grignard formado:
OHPBr3
Br Mg/éter MgBrH2O
Una tercera opción indirecta, de remoción del –OH, de los alcoholes, radica en transformar los mismos en ésteres del tosilato y posteriormente este grupo es desplazado de la estructura orgánica con un reductor.
OHTosCl
OTos(reductor)
OTsNaBH3CN
HMPA, 80ºC
2.6.2. Reducción directa de alcoholes.
Existen varios procedimientos selectivos, para reducir directamente los alcoholes primarios, secundarios y terciarios al alcano correspondiente.
2.6.2.1. Reducción con Silanos. Los silanos son buenos agentes reductores y son utilizados
para retirar el grupo –OH de los alcoholes y formar alcanos en presencia de ácidos de
Lewis fuertes; los ácidos de Bronsted generalmente originan reordenamientos del esqueleto
carbonado. Los silanos pueden ser donantes del radical H., para lo cual se utilizan en la
reacción, iniciadores de radicales, o por el contrario pueden ser donantes de hidruros y
propiciar una sustitución nucleofílica en el sustrato. Los alcoholes primarios requieren un
exceso del silano correspondiente.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
La gama de compuestos silanos que se utilizan como agentes reductores, se extiende desde los alquilsilanos simples (EtSiH3), pasando sobre diferentes fenilsilanos, como PhSiH3 y silanos halogenados (tales como triclorosilanos), hasta arribar a los tris(trimetilsilil)silanos.
. Sustituciones nucleofílicas:
El agente reductor es uno de los silanos generador de hidruros
Trietilsilanos: (Et3SiH).
PhOH
Et3SiH, B(C6F5)3
CH2Cl2, reflujo, 20 hPh 95%
Ph
OH
R3SiH, TFA
CH2I2
Ph
H
100%
OH
Et3SiH, BF3.OEt2
CH2Cl2H
100%
Los alcoholes alílicos pueden ser desoxigenados preferentemente en presencia de
alcoholes secundarios y terciarios, cuando se utiliza perclorato de litio como catalizador en
solución etérea.
OH
OH
Et3SiH, LiClO4
Et2O. reflujo, 16 h
OH
70%
La hidrogenólisis de alcoholes bencílicos utilizando Et3SiH y una cantidad catalítica de
paladio (II) (Cloruro de paladio), tiene lugar en condiciones suaves, tiempos cortos y altos
rendimientos del producto.
Ph R
OH Et3SiH/EtOH
cat. PdCl2
Ph R
70 - 100%
Maryam Mirza - Aghayan (2009)
El ácido trifluoroacético, es también un buen catalizador del Et3SiH, en la reducción de
alcoholes bencílicos y alílicos.
R1
OH
Et3SiH
CF3COOH
R1
OEt
O
OBn
BnO
OH
EtOEt3SiH/TFA
CH2Cl2, reflujo
OEtO
OBn
BnO
EtO (76%)
Clorodifenilsilanos (Ph2SiHCl). Este reactivo en presencia catalítica de InCl3,
genera hidruros y muestra una alta quimioselectividad en la reducción de alcoholes
bencílicos, alcoholes secundarios y alcoholes terciarios, mientras que no reduce alcoholes
primarios y a los grupos funcionales que son fácilmente reducidos por los métodos
normales, tales como ésteres, bromo, cloro y los grupos nitro. (M. Yasuda y colb. A.J. Org.
Chem 2011, 7741 – 7744).
R
OH
R1
2 eq. Ph2SiHCl
5 mol % InCl3
CH2Cl2, reflujo, 5 - 6 h
Ph PhR, R
1,: Alquil o aril
Ph OH
OH
Ph OH (99%)86 ºC, 5 h
Ph2SiHCl/InCl3
Ph OEt
OH O
Ph2SiHCl/InCl3
CH2Cl2, reflujo, 3h
Ph OEt
O
Ph
OH
NO2
Ph2SiHCl/InCl3
CH2Cl2, reflujo, 3hPh
NO2
Reducción con Trimetilsilil yoduro (TIS). Debido a que el Me3SiI (TIS) es
relativamente caro y muy sensible a la luz, aire y humedad, usualmente es preparado in
situ a partir del trimetilsilil cloruro (TCS) y NaI en acetonitrilo u otros solventes como el
CH2Cl2, DMF, benceno o hexano. I2
solvente2 Me3SiIMe3Si - SiMe3
-NaCl
Me NMe3SiCl+NaI Me3SiI+ MeCN + NaCl
Las moléculas hidroxilbencílicas y el alcohol bencílico mismo, son convertidas en yoduro de
bencilo y HMDS, si la reacción ocurre en cantidades equimolares. Sin embargo un exceso
del TIS, permite retirar el –OH y sustituirlo por H.
OHMe3SiCl/NaI
MeCN, 24 h, 0 - 25 ºC
Iexc. Me3SiCl/NaI
MeCN. 10 min, 0 - 25 ºC98%
OH
Me3SiCl/NaI
MeCN, 24 h, 0 - 25 ºC
I
exc. Me3SiCl/NaI
MeCN. 10 min, 0 - 25 ºC75%
FS
OH
4 Me3SiCl / NaI
12 h - 10 - 25ºC, MeCNF
S
90%
O
OH R
4 Me3SiCl / NaI
0.1 - 1 h - 10 - 25ºC, MeCN O
R
a) R = H; b) R = COOH Finalmente, existen otros reactivos que también actúan preferentemente sobre los alcoholes bencílicos y alílicos, para transformar el carbono que contenía el –OH en un metileno:
Ph R
OH
Ph R
NaBH3CN
Zn
Los alcoholes terciarios también pueden ser hidrogenados y desplazar el –OH, con ácido
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
trifluoroacético en presencia de un catalizador de óxido de platino (IV) (cuando el intermediario es un alqueno, la reacción se efectúa en presencia de níquel-Raney).
COOH
OH
H2 ó HCOOH
Pd - C
Hexano
COOH
2.6.2.2. La reducción de Mitsunobu. Más conocida como la reacción de desplazamiento de
Mitsunobu de un alcohol con o-nitrobencensulfonilhidrazina, seguido de la eliminación in
situ del ácido o-nitro bencensulfinico, genera diazenos monoalquílicos, que se
descomponen por un mecanismo de radicales libres para formar productos desoxigenados
(A. G. Myers, M. Movassaghi, B. Zheng, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8572-8573).
R OH +
O2N
SNH
NH2
O O
2 eq. DEAD
2 eq. PPh3
THF ó NMM
- 30ºC, 140 min
O2N
SNH
N
O O
R
H
32 ºC, 2 hR H
R : alqui l
Sustrato Producto Solvente (%)
N
O
OHMeO
Cl
N
O
MeO
Cl
THF 87
OHMeO
MeO
MeO
MeO
NMM 86
PhOH
Ph
NMM 80
Bu
OH
Bu
NMM 71
O N
OH
O N
THF
65
Tabla. No. 10. Reducción directa de alcohol por Mitsunobu
La reacción es compatible con varios otros grupos funcionales, como puede verificarse en los ejemplos reportados:
El mecanismo de la eliminación del nitrógeno intermedio, puede postularse del siguiente modo:
O2N
SNH
NO O
R
H
R H> 0ºC
O2N
SOH
O
N NHR - N2
2.7. Reducción de compuestos sulfónicos
2.7.1. Reducción con ácido 3-mercapto propiónico y NBS o I2/MeCN
Varios alquil y aril sulfóxidos han sido exitosamente desoxigenados con ácido 3-mercapto propiónico como agente reductor y una cantidad catalítica del N-Bromosuccinimida (NBS) ó iodo (I2 ) en MeCN a temperatura ambiente.
Bajo las condiciones de reacción descritas, grupos sensibles a ácidos como los acetales se mantienen intactos. (B. Karimi, D. Zareyee, Synthesis, 2003, 1875-1877). R
1SR
O 2.1 eq. OH SH
O
5 - 10 mol%, NBS ó I 2
CH3CN, reflujo 15 min - 24 h
R1S
R
Producto
I2 NBS
mol %
t (min)
(%) mol %
t (min)
(%)
PhS
5 22 91 5 15 95
S PhPh 5 90 92 5 80 98
BuS
Bu 5 25 93 5 20 90
S
10 240 83 10 200 89
S
10 300 95 10 180 91
S
O2N
10 24 h 55 10 24 65
Tabla Nº 11. Reducción de compuestos sulfónicos a sulfuros
2.7.2. Reducción de alquil, vinil y sulfonatos con el sistema CuCl2·2H2O-Li-
DTBB(cat) (G. Radivoy*, F. Alonso, Y. Moglie, C. Vitale and M. Yus Tetrahedron, 2005,
61, 3859-3864) La reducción de una serie de alquil sulfonatos al correspondiente hidrocarbono ha sido eficientemente trabajado usando un sistema reductor compuesto por CuCl2.2H2O y un exceso de sal de litio y una cantidad catalítica de 4,4’ –di-tert-butilfenil (DTBB) en tetrahidrofurano a temperatura ambinete. El proceso es también posible aplicarlo al enol y dienol de triflates formando alquenos y dienos
respectivamente.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
R OSO2R'
1-2, eq. CuCl2.2H2O
(eq. Li, 0.1 eq. DTBB
RHF, r.t., 4-12 h
R H R. Alquil, vinil
OMs
11
CuCl2.2H2O
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
THF, rt, 10h
H10
CuCl2.2H2O
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
THF, rt, 10hOMs
2 CuCl2.2H2O
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
THF, rt, 6h
Bu
TfO n
Bu
H n
CuCl2.2H2O
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
THF, rt, 6h
OTf
CuCl2.2H2O
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
THF, rt, 6h
OTf
CuCl2.2H2O
8 eq. LI, 0.1 eq. DTBB
THF, rt, 8h
TfO
2.8. Reducción de Epóxidos
El catalizador de paladio magnético, es muy activo y selectivo para la hidrogenólisis de epóxidos a temperatura ambiente. La fuente de hidrógeno es el H2 gaseoso a 1 atm de presión.
El catalizador puede ser reciclado sin pérdida de actividad, se prepara a través de un proceso sol-gel de la incorporación de nanopartículas de paladio y nanopartículas de óxido de hierro
superparamagnético en la matriz de hidróxido de aluminio. (M. S. Kwon, I. S. Park, J. S. Jang, J. S.
Lee, J. Park, Org. Lett., 2007, 9, 3417-3419).
R O
R1
Pd/Fe2O3, nanopartículas
(1 - 2 mol%, Pd)
H2 (1 atm)
CH3COOEt, 23ºC, 0.5 - 20 h
R
R1
OH
El hidruro de aluminio, puede selectivamente hidrogenar un epóxido en presencia de dobles
enlaces, produciéndose el alcohol más sustiuído:
O
AlH385%
OH
2.9. Reducción de Aldehídos y cetonas
2.9.1. Reducción del C=O de aldehídos y cetonas a alcohol
La reducción de carbonilos de aldehídos y cetonas a alcoholes, es una de las transformaciones simples más importantes, que regularmente se efectúa con NaBH4 y LiAlH4 a partir de la década de los 40.
El primero es un reductor suave y el segundo, es uno de los más potentes reductores y consiguientemente su accionar no es selectivo, razón por la cual se han estudiado entre estos extremos, diversos agentes reductores en medio acuoso y en solventes orgánicos que puedan ser
utilizados con mayor selectividad, en función de los grupos presentes en la molécula orgánica, donde se desea realizar una reducción.
2.9.1.1. Reducción con LiAlH4 o NaBH4. Como se tiene dicho, dos fuentes prácticas de la
reactividad de hidruros, son los complejos metálicos: hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) y
borohidruro de sodio (NaBH4).
Ambos son blancos (o casi blanco) sólidos, que son preparados a partir de hidruros de litio
o de sodio por la reacción con haluros de aluminio o boro y ésteres.
El hidruro de litio y aluminio es de lejos el más reactivo de los dos compuestos,
reaccionando violentamente con el agua, alcoholes y otros grupos ácidos con la evolución
de gas hidrógeno.
Reactivo Solventes
preferidos
Funciones que reducen Trabajo que se
lleva a acabo
Borohidruro de Sodio
(NaBH4)
Etanol Etanol acuoso 15% NaOH Diglima15% NaOH Evitar ácidos fuertes
Aldehídos a alcoholes 1º
Cetonas a alcoholes 2º
NO actúa sobre otros grupos funcionales
1) Neutralización simple
2) Extracción del producto
Hidruro de litio y aluminio
(LiAlH4)
Éter dietílico, THF
Evitar alcohol y aminas
Evitar compuestos halogenados
Evitar ácidos fuertes
Aldehídos a alcoholes 1º Cetonas a alcoholes 2º Ac. Carboxílicos a alcoholes 1º Ésteres a alcoholes 1º Epóxidos a alcoholes Nitrilos y Amidas a aminas Haluros y tosilatos a alcanos También reacciona con otros grupos funcionales
1) Tener cuidado con la adición de agua
2) Separar sales de aluminio
3) Extracción del producto
Tabla Nº 12. Características del NaBH4 y LiAlH4.
Algunos ejemplos de la reducción de aldehídos y cetonas, utilizando los reactivos descritos anteriormente, se presentan a continuación:
OLiAlH4
THF
O-M
+
M = Li o Al
H3O+
OH
+ sales de M4
4 4
ONaBH4
EtOH/H2O
O-M
+
M = Na o B
H3O+
OH
+ borato de sodio4 4 4
NaBH4
EtOH/H2O+ borato de sodio
CHO
OO
OH
44
M = Li o Al
H3O+
NaBH4
EtOH/H2OH
O
O
O
O
O
O-M
+
OH
O
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Las primeras tres reacciones muestran la estequiometría de la reacción y el último ejemplo, muestra la resistencia de los acetales cíclicos al LiAlH4, aspecto que muchas veces se utiliza como método de protección de una parte de la molécula mientras en otra actúa el reductor.
2.9.1.2. Reducción con cianoborohidruro de sodio NaBH3CN. De una excelente revisión
de la selectividad del cianoborohidruro de sodio, efectuada por Clinton F. Lane (1974), se tomará la correspondiente a la reducción selectiva de aldehídos y cetonas por este versátil agente reductor. El cianoborohidruro de sodio es altamente soluble en una variedad de solventes como el agua, alcoholes, aminas y THF, pero es insoluble en hidrocarburos.
Uno de los métodos de preparación de este agente reductor, se lo efectúa de acuerdo a la siguiente reacción:
NaCN+ B2H6
1) H3COCH2CH2OCH3
2) O O
NaBH3CNBH3.2 O O
El cianoborohidruro de sodio es un agente reductor muy versátil, debido a que una variedad de grupos funcionales tienen remarcable selectividad por este reactivo.
Sustrato pH tmpo Producto (%)
CHO
4 2h OH
87
O
4 1 h
OH
88
O
4 4 h
OH
84
O
3 2 h OH
86
O
3 1 h
OH
93
O
4 1 h
OH
67
Tabla No. 13. Reducción de aldehídos y cetonas con NaBH3CN
Por ejemplo, se ha observado la reducción selectiva mucho más rápida que la de un grupo carbonilo de aldehídos o cetonas, en estructuras que a su vez pueden tener otros grupos que han demostrado ser inertes a la acción del reactivo, como por ejemplo: amidas, éteres, lactonas, nitrilos, nitrocompuestos y epóxidos.
En condiciones neutras en agua o metanol hay una reducción insignificante de aldehídos y cetonas. Sin embargo, a un pH 3-4, el porcentaje de reducción es suficientemente alto y rápido para ser sintéticamente útil. Dado que la reducción consume ácido, se requiere de un sistema amortiguador o se requiere agregar ácido para mantener el pH bajo.
O + BH3CN- + 3ROH + H
+ OH3 3 + B(OR)3 + HCN
También se ha reportado una reducción selectiva del aldehído en presencia del éster tiol:
HOH
O
S
HO
O
S NaBH3CN
EtOH/AcOH, pH 5.5
OH
O
S
Al cambiar el catión y el disolvente es posible llevar a cabo una reducción aún más selectiva. Por lo tanto, el cianoborohidruro tetrabutilamonio en triamida acidificada con ác. Hexametilfosfórico, reduce selectivamente aldehídos en presencia de casi todos los demás grupos funcionales que incluyen ciano, éster, amida, nitro, e incluso cetonas.
Los aldehídos y cetonas alifáticas, pueden ser también desoxigenados al correspondiente grupo metileno, con el cianoborohidruro de sodio, para ello aldehídos y cetonas deben previamente ser trasformados en las tosilhidrazonas y éstas que contienen el enlace imínico son las que verdaderamente se reducen. El medio de reacción es una mezcla (1:1) dimetilformamida /sulfolano. Este nuevo procedimiento selectivo, que requiere de condiciones suaves y de alto rendimiento, se constituye en una alternativa superior a las reducciones de Wolff-Kishner y de Clemmensen.
La preparación previa de la tosilhidrazona es innecesaria en muchos casos, ya que la
lentitud de la reducción de carbonilo permite la generación in situ de tosilhidrazina y el
compuesto carbonílico.
O
O O
5
H2NNHTos/NaBH 3CN/
DMF/Sulfona, 100ºCO
O
587%
N CH2O N CH2
H2NNHTos/NaBH3CN/
DMF/Sulfona, 100ºC
56%
O
OO
7
H2NNHTos/NaBH 3CN/
DMF/Sulfona, 100ºCO
O
765%
O
O
CN
O
4
H2NNHTos/NaBH 3CN/
DMF/Sulfona, 100ºCO
O
CN475%
O1) H2NNHTos/CeH5OH, calor
2) NaBH3CN/DMF/sulfona, 110ºC
92%
O
2 etapas
79%
Los carbonilos de compuestos arilo han demostrado ser bastante resistentes a la reducción por este método, independientemente del procedimiento utilizado. Sin embargo, esto puede llegar a ser útil porque las cetonas y aldehídos alifáticos probablemente podrían ser eliminados de forma selectiva en la presencia del grupo carbonilo arilo.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.9.1.3. Reducción de aldehidos y cetonas con H2/Complejo de hierro. El complejo
de hierro que contiene acoplados electrónicamente hidrógenos ácidos, cataliza la
hidrogenación de cetonas en condiciones suaves y muestra quimioselectividad alta de
aldehídos, cetonas, e iminas.
Los enlaces de carbono dobles y triples aislados, haluros de arilo, nitratos, epóxidos y las funciones éster se ven afectados por las condiciones de hidrogenación. (C. P. Casey, H. Guan, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5816-5817).
R1
R
O2 mol%, catalizador
H2 (3 atm)
Tolueno25ºC, 1 - 72 h
R1
R
OHR : Aril, alquil
R1: alquil, H, aril
alquenil, alquinil
Catalizador:
SiMe3
FeOC
COH
2.9.1.4. Reducción de aldehídos con Decaborano (B10H14) (Seung Hwan Lee, Mi Hye
Nam y Min Young Chiol) Japan november 24, 2005.
Sustrato Producto t (h) % Sustrato Producto t(h %
O2N CHO
O2NOH
1- 9
99
CHO
OH OH
OH
6
84
NC CHO
NCOH
0.5
95
CHO
OMe OMe
OH
1
82
Br CHO
BrOH
0.3
99
CHO
OH
0.5
84
O
O
CHO
O
O
OH
0.5
97
CHO
OH
0.5
94
MeO CHO
MeOOH
0.5
95
N
CHO
N
OH
0.5
76
Tabla No 14. Reducción de aldehídos usando Decaborano (B10H14)
El Decaborano en medio acuoso y a temperatura ambiente, presenta una acción quimioselectiva sobre los aldehídos, para transformarlos en los respectivos alcoholes. Los grupos nitro, ciano, cetonas, ésteres, amidas y halógenos no son afectados por el Decaborano. Por tal razón el grupo aldehído puede
ser reducido selectivamente en
presencia de los grupos citados. Tabla
14
R CHOB10H14
THF/H 2O, a.t., r.t. R CH 2OH
R : alquil o aril
.Sustrato Producto t (h) %
OCHO
O
OH
1
83
CHO
O
O
O
O
OH
1
83
O
O2N
O
O2N
1.5
80
O2N CHO
O2NOH
1.5
97
Tabla No. 15. Reducción quimioselectiva de aldehídos
en presencia de cetonas
En conclusión, la reducción de aldehídos alifáticos y/o aromáticos usando Decaborano en
solución acuosa, con algunas gotas de THF como solvente y a temperatura ambiente, los
transforma quimioselectivamente al alcohol respectivo con buenos rendimientos. Tabla No.
15
Sin embargo, si las condiciones de reacción, se modifican y el Decaborano se disuelve en pirrolidina y cataliza la reacción con CeCl3.7H2O en MeOH, es posible reducir las cetonas quimioselectivamente a alcoholes como reportan:
R1
R
O
0.3 eq. B 10H14
0.1 eq. CeCl 3. 7H2O
0.1 eq. pirrolidina
R1
R
OHR, R. alquil o aril
MeOH, 50ºC, 1.5 - 8 h J. W. Bae, S. H. Lee, Y. J. Jung, C.-O. M. Yoon, C. M.
Yoon, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2137-2139.
Cetona Producto t(h) (%)
Ph
O
Ph
OH
6 95
O
O
4 92
BnO
OO
BnO
OOH
1.5 98
Br
O
Br
Br
OH
Br
2 92
Ph Ph
O
Ph Ph
OH
8 97
Tabla No. 16. Acción del catalizador CeCl3.7H2O/MeOH
2.9.1.4. Reduccióm de aldehidos y cetonas con AlH3. En química orgánica, el hidruro de
aluminio se utiliza principalmente para la reducción de varios grupos funcionales. En
muchos sentidos, la reactividad del hidruro de aluminio es similar a la del hidruro de litio y
aluminio.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
El hidruro de aluminio reduce aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, anhídridos, cloruros
ácidos, ésteres y lactonas a sus correspondientes alcoholes. En cambio las amidas,
nitrilos, y oximas se reducen a sus correspondientes aminas .
En términos de selectividad del AlH3 sobre los grupos funcionales, éste difiere de otros reactivos de hidruro. Por ejemplo, en la reducción de la ciclohexanona el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) produce alcoholes con estereoquímica trans:cis en una relación de 1,9:1, mientras que el hidruro de aluminio da una trans:cis con relación relación de 7,3: 1
O
LiAlH4
AlH3
OH OH
+
Por otro lado el hidruro de aluminio, permite la hidroximetilación de cetonas en su carbini alfa, sin atacar propiamente al carbonilo de la cetona.
O
1) NaH, EtO2CH
2) NaH, AlH3
O
OH
2.9.1.5. Reducción de aldehídos y cetonas con resinas de intercambio (BER).
Estudios efectuado por Nung Min Yoon, en la República de Corea, han demostrado que la resina de intercambio BER, es mucho más eficaz y conveniente reductor que el NaBH4, debido a que la resina es selectiva para aldehídos aún en presencia de cetonas, ésteres, amidas, nitrilos, ácidos carboxílicos, enlaces múltiples C-C y sulfóxidos.
El BER es un borohidruro de amonio cuaternario, que se coloca en una resina de intercambio iónico, Amberlite IRA-400, y es mucho más estable en disolventes alcohólicos que el borohidruro de sodio.
Asimismo se observó y comprobó que era posible otra aplicación del BER, la aminación reductiva de compuestos de carbonilo. De este modo se demostró también, que el BER es un reactivo alternativo bueno para NaBH3CN y el diborano disuelto en piridina.
CHO
+
O
BER
95% EtOH/rt/3h
OH
+
OH
99% 1%
BER/LiCl
95% EtOH/rt/3h
O
COOEt
OH
COOEt(92%)
2.9.1.6. Reducción de aldehídos y cetonas con: Dimetilsulfuro Borano y Complejo
Borano - Tetrahidrofurano). El diborano (B2H6), el más simple de los boranos, es un
reactivo útil con muchas aplicaciones, pero es pirofórico, gaseoso y no conveniente para su manejo. Existe una amplia gama de boranos utilizados como agentes reductores.
Complejos de la forma Borano-Ácido de Lewis, tales como el Borano-tetrahidrofurano
(BTHF) y sulfuro de dimetil borano (BMS, DMSB) se utilizan a menudo como una fuente de borano para la reducción.
BTHF y BMS se utilizan en hidroboraciones Ofrecen interesantes aplicaciones en la reducción de los diversos grupos funcionales
O+
BH3
BTHF
Me S+
BH3
Me
BMS
Ambos reactivos están disponibles en solución (1 M en THF), y por lo tanto son más fáciles de manejar que el diborano. Sin embargo la volatilidad e inflamabilidad son siempre un inconveniente. El BMS es más estable que BTHF pero tiene un olor desagradable.
La aplicación más interesante es como una fuente de borano en el catalizador oxazeborolidina en la reducción asimétrica de cetonas (Reducción de Corey-Bakshi-Shibatan). Asimismo es muy interesante, la reducción directa de ácidos carboxílicos a alcoholes con (BMS) y amidas a aminas con (BTHF). La Reducción de Corey-Bakshi-Shibata. (CBS), es como sigue:
R R1
O
N BO
H PhPh
R2
CBS
catalizador
BH3, THFR R
1
OH R = R'
R'' = H, Alquilo
BMS BMS:
Una reducción enantioselectiva práctica utilizando el catalizador oxazaboeolidina se presenta, cuando la misma es genera in situ, a partir de una lactama alcohólica quiral y borano. Tetrahedron 2003, 59, 8411 – 8414.
R1 R2
O NH
OH
Ph
Ph
O
1 eq. BH 3, THF/rt/ 10 minR
1R2
OH0.1 eq.
Otra ruta eficiente y enantioselectiva es la síntesis de CBS, y que permite preparar sustancias bioactivas, este hecho se observa en la siguiente reacción, reportada en J. Org. Chem. 1988, 53, 2861 -2963.
N BO
H PhPh
H
PhCl
O1 mol %
0.1 eq. BH 3 (1.1.M en THF)
THF, 20 -30ºC, 60 min
PhCl
OH
(97%)
Una nueva síntesis enantioselectiva de alcoholes, con el mismo tipo de catalizador, y a partir de cetonas se puede efectuar utilizando catecolborano en vez de BH3.
R CCl 3
ON B
O
H PhPh
Bu
R CCl 3
OH0.1 eq. catalizador
1.5 eq. catacolborano
Tolueno o DCM, -78 - 23ºC
1.3 a 48 h
catalizador A partir de
NHOH
H PhPh
BuB(OH) 2/toluenoreflujo
J. Am. Chem. Soc . 1992, 114, 1901 - 1908
2.9.1.7. Reducción de aldehídos y cetonas con: Et3SiH, (EtO)2MeSiH. Los silanos en
ciertas condiciones de reacción no actúan sobre aldehídos, cetonas y ésteres. Pero la gran
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
versatilidad de los derivados de silano se hace evidente cuando se modifican estas condiciones de reacción y los anteriores grupos resultan ser afectados y reducidos al alcohol correspondiente como se puede observar en los siguientes ejemplos:
R
O
R : Alquil, aril o H
+ Et3SiH + H2OH* (HCl o H2SO4)
éter ó CH3CNR
OH
+ Et3SiOH
Ph
O
Br
Ph
OH
Br
Si, el solvente (agua en el anterior ejemplo) se sustituye por alcohol, se observará que el producto resultante es un éter.
R
O
R : Alquil, aril o H
+ Et3SiH + R'OHH* (HCl o H2SO4)
éter ó CH3CN+ Et3SiOH
R
H
OR'
Como los silanos no son tan poderosos donantes de iones hidruro, a menudo es necesario mejorar el carácter catiónico del sustrato.
La formación del éter es una variante interesante de la reducción del carbonilo como se ilustra en el ejemplo anterior. En ambos casos una gran variedad de aldehídos y cetonas se han reducido, y el ácido trifluoroacético es el ácido preferido para la formación de éter.
2.9.1.8. Reducción de aldehídos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS). En
contraste con la mayoría de los reactivos silano descritos con anterioridad, el polimetilhidrosiloxano (PMHS) un subproducto en la industria de las siliconas y por consiguiente barato, no es tóxico y es muy amigable con el medio ambiente.
O
H
(H3C) 3SiO
CH3
Si Si(CH 3)3
n
A los aspectos positivos mencionados sobre el PMHS, se debe agregar que es muy estable ante la humedad ambiente, lo que hace fácil de manejarlo y almacenarlo por largos períodos.
Por otro lado, ha demostrado ser un eficaz agente reductor generador de hidruros para muchos grupos funcionales comunes.
R2R1
O
+ PMSH
1) TBAF
2) H+ o MeOH R2R1
OH
TBAF : (C 4H9)4N+F
-R
1 y R
2 : Alquilo, arilo, H
La ecuación anterior ilustra la reducción de aldehídos y cetonas empleando ión fluoruro como activante de las especies (TBAF). Estas reducciones se pueden efectuar también con fluoruro de potasio en solventes no polares altamente próticos como DMF y DMSO, sin embargo la reacción es heterogénea y lenta. Por regla general, los enlaces doble carbono-carbono, halógenos, nitrilos y grupos nitro no se reducen en estas condiciones.
2.9.1.9. Reducción de cetonas con Difenilmetilsilano (Ph2Me2SH). La reducción
enantioselectiva de cetonas se puede lograr mediante el uso de cantidades catalíticas de complejos quirales de metales de transición.
En algunos casos, los metales de transición, simplemente sirven como un ácido de Lewis, que coordina al oxígeno de la cetona, sin embargo, algunos metales (principalmente cobre) reaccionan con fenilhidrosilanos para dar hidruro de metal como intermediarios, y son los que actúan como agentes reductores activos.
Ph
O Ph 2MeSiH, CuCl, t-BuONa
L, C6H5CH3, -78ºCPh
OH
( 90 - 95%)
P
P
t-Bu
OMe
t-Bu
t-Bu
OMe
t-Bu
MeO
MeO 2
2
L:
En presencia de un catalizador de rodio y tricloruro de rodio, por ejemplo la 2-fenilciclohexanona, se reduce sin diastereoselectividad, pero forma una mezcla de enantiomeros.
O
PhPh 2SiH 2, RhCl 3, (1)
AgBF4, THF, 0ºC, 1 d.
OH
Ph
OH
Ph+
46% 46%
(1S, 2R) (1S, 2S)
N
N NRhCl
3
(1)
2.9.1.10. Reducción de cetonas con hidruro de cobre (CuH)
Dialquil cetonas. Los diversos procedimientos para generar CuH in situ, han dado lugar
a un método de hidrosililación eficiente y barato para las cetonas dialquílicas (B. H.
Lipshutz, C. C. Caires, P. Kuipers, W. Chrisman, Org. Lett., 2003, 5, 3085-3088)
R1
R
O
0.1 - 3 mol % CuCl
1.2 - 5 eq. R"3SiH
0.05 - 0.1 mol %, ligando
3 mol % NaOtBu, tolueno, r.t., 3 h R
1R
OSiR"3 R, R1, alquil
R", Et, Bu
Ligando:
O
O
O
O
PMeS2
PMeS2
Cetonas Heteroaromáticas. Un complejo formado entre CuH y mezclas no racémicas
de los ligandos de Takasago (DTBM-SEGPHOS), es un sistema reductor especial para
hidrosililación asimétrica de cetonas heteroaromáticas en condiciones muy suaves.
Se utiliza el PMHS como una fuente barata de hidruro para la generación in situ de CuH.
(B. H. Lipshutz, A. Lower, K. Noson, Org. Lett., 2002, 4, 4045-4048).
R1
Ar
O
1 mol% CuCl
0.05 mol% (-)-DTBM
4 eq. PMHS
Tolueno, - 50ºC, 2 h
1 mol% NaOtBu
SEGPHOS2.5 m aq.
NaOH
THF
r.t. 3 h
R1
Ar
OH
(-) –DTBM – SEGPHOS:
O
O
O
O
PAr2
PAr2
OMe
Ar'
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Cetonas diarílicas. El uso del ligando de Takasago (R)-(-)-(DTBM-SEGPHOS) CuH
presenta efectos altamente enantioselectivos en la 1,2-hidrosililación de compuestos
proquirales diaril cetónicos, para producir mezcla no racémicas de diarilmetanoles con
excelentes rendimientos. C.-T. Lee, B. H. Lipshutz, Org. Lett. 2008, 10, 4187-4190.
5 mol% CuCl
0.4 mol% (-)-DTBM
2 eq. PMHS, tolueno
0 a - 30ºC, 1 - 21 h
5 mol% NaOtBu
SEGPHOS (30% aq).
NaOH
AcOEt
r.t. 1 h
R
Ar'
O
R1
R : Br, Cl, CF3
R
Ar'
OH
R1
Cetonas α,β–insaturadas. El uso de ligandes asimétricos en la catálisis de la
reducción de cetonas α, β–insaturadas con CuH, permite la síntesis de alcoholes alílicos
con muy buenos rendimientos. (R. Moser, Ž. V. Bošković, C. S. Crowe, B. H. Lipshutz, J.
Am. Chem. Soc., 2010, 132, 7852-7853).
R
Ar R1
O3 mol% Cu(AcO).2H2O
3 mol% ligando
3 eq. (EtO)2SiH2
Et2O, -25ºC, 5 hR
Ar R1
OH
R: alquil, ph, Br
R1: Me, Et
Ligando:
MeO
MeO
PAr'2
PAr'2
Ar' : 3,4,5 -Me3
-C5H2
2.9.1.11. Reducción de cetonas aromáticas con Triclorosilano (Cl3SH). Las
arilcetonas son reducidas a los correspondientes alcoholes con excelente enantioselectividad por el Triclorosilano en presencia de una cantidad catalítica de N-formil-á-(2,4,6–trietilfenil)-L-prolina, que actúa en la reacción química como activador del sustrato.
Ar R
O3 eq. Cl 3SiH
0.1 eq. activador
CHCl 3, r.t., 6 h Ar R
OH
N
OHC
HOOC
activador:
Org.Lett ., 2006, 8, 3789 . 3792
Producto (%) Producto (%)
Ph
OH
90
OH
O2N
93
Ph
OH
90
Cl OH
61
OH
91
Tabla No. 17. Reducción de cetonas con Triclorosilano
En la misma publicación, se reporta para algunas cetonas aromáticas estudiadas, los
rendimientos que se indican en la tabla 17.
2.9.1.12. Reducción de cetonas alifáticas y acilsilanos, con 2,4-antipentanodiol y
ác. 2,4-dinitro bencensulfónico. Las cetonas y los acilsilanos alifáticos, pueden ser
reducidos asimétricamente al alcohol, utilizando una mezcla del quiral 2,4. Antipentanodiol y una cantidad catalítica de ácido 2,4-dinitrobencensulfónico. (Jun-ichi Matsuo, YuHattori, Mio Hashizune and Hiroyuki Ishibashi) (2010).
O
AnP-Diol/DNBSA
CH3(CH2)7SH/C6H6/reflujo
OHH
57 - 93%
AnP-Diol/DNBSA
CH3(CH2)7SH/C 6H6/reflujoPh SiMe 3
O
Ph SiMe 3
OHH
HOH OH
HAnP
-Diol
O2N
NO2
SO3H
DNBSA
2.9.1.13. Reducción quimioselectiva, de aldehídos y cetonas aromáticas nitradas
con TUDO. Los aldehídos y cetonas aromáticas nitradas, pueden ser reducidos al
respectivo alcohol quimioselectivamente, sin afectar al grupo –NO2, con buenos rendimientos, utilizando para ello dióxido de tioúrea (TUDO), en NaOH-EtOH y un calentamiento moderado.
R
O
O2N
TUDO
NAOH - EtOH, 90ºC, 2h
R
OH
O2N
R = H, -CH 3
NH2S
OH
NH
O
TUDO:
2.9.1.14. Reducción de aldehídos y cetonas con SmI2. El mecanismo de reducción de
aldehídos y cetonas por el yoduro de samario se basa principalmente en mecanismos similares de agentes reductores que transfieren un solo electrón, que ocasiona la formación de un dímero (IV). En ausencia de un disolvente prótico, este dímero se acopla para formar 1,2-dioles.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
R
R1
OSmI2
R
R1
OSmI2
H+ R
R1
OH
III
SmI2R
R1
O
III
H+
R
R1
OH
R
R1 Sm
Sm
O
R
R1
R
R1 OH
R1
OH
R
R
R1
OSmI2H
+R
R1
O
Sin embargo, en presencia de una fuente de protones, el dímero se desproporciona formando un alcóxido de samario y un compuesto de carbonilo, que por protonación forma un carbinol (II) radical, seguido de una segunda reducción y posterior protonación, produciendo finalmente un alcohol.
Ph
Me
Me
O
SmI2
THF, HMPA. CH3OH
Ph
Me
Me
OH
Ph
Me
Me
OH
+
69% 23%
Los compuestos α-funcionalizados carbonílicos, se reducen a los correspondientes compuestos carbonílo en presencia de yoduro de samario.
Este proceso puede ser iniciado por la transferencia de electrones inicial a cualquiera de los sustituyentes en la posición α o al resto de carbonilo, en función de la afinidad relativa de electrones de los grupos funcionales.
Una segunda reducción inmediata y después de la protonación o eliminación seguida de tautomerización, se arriba al producto.
SmI2SmI2
R
X
R1
O
H+
R
X
R1
OH
R
X
R1
OH
R
R1
OH
R
R1
O
R
R1
OSmI2SmI2 R
R1
O
En general, las α,β-lactonas diheterosustituídos pueden sufrir reacciones de eliminación para dar lactonas insaturadas, por reacción con SmI2, aunque el uso de glicol de etileno como donador de protones reduce al mínimo este proceso.
O
O
O
O
OH
Ph
3 SmI2
THF, HMPA, HO(CH2)2OH
O
O
O
O
Ph
(90%)
2.9.1.15. Eterificación reductiva de cetonas. Las cetonas, pueden reducirse a través de un
proceso de eterificación, reaccionando con un alcohol alifático en un ambiente de
hidrógeno molecular a la presión de un bar, catalizado por un catalizador heterogéneo de
Pt/C.
Los rendimientos son
aceptables y el agua que
se forma en este proceso
es atrapado por tamices
moleculares. (L. J. Gooßen, C.
Linder, Synlett, 2006, 3489-
3491).
R1
R
O
+ OH R2
2 eq. 3 mol % Pt/C (5 wt %)
H2 (1 bar)
MS 4 A, CHCl350ºC, 2 h
R1
R
OR
2
R, R1, R
2 : alquil
2.9.2. Acoplamientos reductivos de aldehidos.
Estos acoplamiento conocidos como el Nozaki-Hiyama o de Nozaki-Hiyama-Kishi, se produce entre haluros y aldehídos es una reacción redox inducida por el cromo. Una ventaja clave es la alta quimioselectividad hacia los aldehídos. Una desventaja es el uso de exceso de sales de cromo tóxico. Los nuevos métodos permiten el uso de catalizadores de cromo (II), que se regenera por reducción con manganeso o por reducción electroquímica.
HR
O
+ R1
X + 2 CrX2- CrX 3 R
1R
OCrX2H2O
- Cr(OH)X 2 R1
R
OH
2.9.3. Reducción de cetoésteres
Varios α hidroxi-ésteres enantioméricamente puros, fueron sintetizados por una hidrogenación asimétrica catalizada por (Ru-Cn-Tunephos) de compuestos α-ceto ésteres. Se ha obtenido un alta rendimiento del enantiómero tanto para ésteres α-α-arilo y alquilo sustituidos en α con un grupo ceto.
(C.-J. Wang, X. Sun, X. Zhang, Synlett, 2006, 1169-1172.)
O
R
O
OR' 1 mol % catalizador
H2 (5 atm), R'OH, r.t. 20 hO
R
OH
OR'
R' : Me, Et.
Preparación del catalizador
0.5 mol % [Ru(cymene)Cl2]2
1 mol % (S)-C3-Tunephos, DMF
100ºC, 3.5 h.
O
O
PPh2
PPh2
2.9.4. Reducción del C=O de aldehídos y cetonas a metileno (-CH2)
La reducción del grupo carbonilo de aldehídos y cetonas de compuestos alifáticos y en especial aromáticos, al correspondiente metileno, puede efectuarse por alguno de los siguientes sistemas de reducción:
Con metales alcalinos en NH3 líquido Reducción de Clemmensen Reducción de Wolf Kishner LiAlH4 – AlCl3 NaBH4 – CF3COOH Et3SiH – BF3 HI – fosforoso Hidrogenación catalítica: Pd/C – FeCl3
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.9.4.1. Metales alcalinos en NH3 líquido. Se ha sabido desde principios del pasado siglo
que la reducción de la benzofenona con sodio en amoniaco líquido permite formar difenilmetanol, como un intermedio, Hall et. al., han demostrado recientemente que el
carbonilo de aldehídos y cetonas aromáticas pueden ser reducidos con litio en
amoniaco líquido al correspondiente metileno.
O
Li/NH3 + Alcohol + Dímero
99% 0.5 % 0.5 %
R
O
R1
e- R
O
R1
O
R1
O R
R
R1
R1
R
R
R1
R
O
R1
H
e-
R
O
R1
HR
OH
R1
H
H+
H+
e-
R
OH
R1
HR
R1
e-R
R1
H+R
R1
Li/NH3
R
CHO
RR = Bu
t
R = Pri
+ Dímero
96% 4%
98% 2%
O
Li/NH3
87%+alcohol
97% 3%
2.9.4.2. Reducción de Clemmensen. La reducción de Clemmensen (Erik Clemmensen 1876–
1941), excepto algunos casos especiales en la serie alifática, permite transformar
preferentemente el grupo C=O de aldehídos y cetonas de compuestos alifáticos y aromáticos, al respectivo metileno (-CH2).
La reducción de aldehídos alifáticos, tiene un rendimiento moderado, siendo la reducción de cetonas alifáticas y particularmente aromáticas las que presentan rendimientos altos.
R1
R
OZn(Hg)
HCl, calor R1
R
H H
R o R’, debe ser un grupo arilo
Esto se debe a que en el mecanismo de reacción aceptado, se postula la formación de un intermedio complejo con carga negativa, que será preferentemente estabilizado por el anillo aromático y grupos donadores de electrones. Se sobreentiende que el sustrato debe ser estable a las condiciones ácidas fuertes del medio en el que se produce la reducción del grupo carbonilo.
Mecanismo: Se sostiene que la reducción de Clemmensen ocurre sobre la superficie del
catalizador de zinc amalgamado y no hay un flujo neto de electrones de zinc para el
compuesto carbonílico. Como no existe una formación de alcohol durante la reacción, este método no es útil para reducir el alcohol al alcano.
OH
OO
OMe
Zn(Hg), HCl
EtOH, H2O
OH
O
OMe
Zn(Hg), HCl
EtOH, H2O
O
O
Zn(Hg), HCl
Zn(Hg), HCl
EtOH, H2O
OH
CHO
OH
CHOZn(Hg), HCl
Cuando se tienen sustratos conjugados (Aldehídos y/o cetonas) del tipo α-halocetonas o α–hidroxicetonas, inicialmente se produce una hidrogenólisis del estos sustituyentes en posición α y luego recién puede ser atacado el grupo carbonilo. Sin embargo el reductor de Clemmensen no afecta a los sistemas aromáticos.
O
OH
Zn(Hg)/AcOCl, H2O
reflujo t.a.
OH
R1
R2
OH
O
R1
R2
O
R1
R2
Existen algunas variantes de la reducción de Clemmensen que proporcionan alternativas, para el caso donde en el compuesto estén presentes grupo sensibles a ácidos y bases, como por ejemplo el grupo ciano (-CN).
El reductor de Clemmensen, no afecta a dobles enlaces olefínicos aislado o grupos hidroxilo aislados, pero los reduce normalmente en primer lugar si están alfa, conjugados con el grupo C=O.
OZn(Hg)/ HCl
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
La reducción de Clemmensen, presenta algunas limitaciones en cierto tipo de cetonas, dependiendo de la naturaleza estructural del sustrato dicetónico, pueden darse variados productos, de contracción del anillo o apertura del mismo.
Ph Ph
O
Zn, M23SiCl, H2O
0ºC
Ph Ph
O O
Zn(Hg)
HCl
OH OHO
OH
O Con 1,4-dicetonas, la distribución de los productos de reducción es dependiente de la situación estereoquímica de las dos funciones carbonilo.
Por ejemplo, la 1,4-ciclohexanodiona sufre apertura del anillo para dar 2,5-hexanodiona y 5-en-2-hexanona. Zn(Hg)
HCl
O
O
O
O O
+
En compuestos 1,3 dicarbonílicos ó compuestos que contengan un buen grupo liberador adyacente al C=O, la reducción suele ir acompañado de rotura de enlaces y de transposiciones.
O O Zn(Hg)/HCl
O
Zn(Hg)/HCl
S
O
S
En los derivados acíclicos, sin interacción estereoquímica entre las dos funciones carbonilo, los grupos cetona son independientemente reducidos para producir metilenos en la forma habitual. En los sistemas aromáticos y el anillo de benceno posee grupos desactivantes del mismo para una segunda sustitución electrofílica, funciones como el –OH, por ejemplo se sustituyen por cloro, loque no ocurre con el reductor de Wolff-Kishner:
O
OH
Zn(Hg)
HCl, calor
NH2NH2, OH-
calor
Cl
OH
2.9.4.3. Reducción de Wolff – Kishner3. La reducción de Wolff-Kishner, es una reacción
química que reduce completamente una cetona (o aldehído) alifático a un alcano .
3 R. O. HUTCHINS Y M.K. HUTCHINS. Reduction of Wolff – Kishner and other Hydrazone Methods. ICI Americans Exton
PAUSA.
R2
R1
ONH2NH2
KOH R2
R1
NNH2
R2
R1
H H
El método originalmente involucraba el calentamiento de la hidracina con etóxido de sodio en un recipiente sellado a unos 180°C. En cambio, en los últimos años se han encontrado otras bases igual o más eficaces. Y como solvente se utiliza el dietilenglicol (DEG), el DMSO, etc.
OH
O O
OH
ONH2NH2
KOH, calor
1)
2) H3O+
OH
O
OH
O
90%
La modificación de Huang-Minlon, es una transformación práctica de la reducción de
Wolff-Kishner y consiste en calentar el compuesto carbonílico con hidróxido de potasio e hidracina juntos.
O O
O O
NH2NH2 ac. (85%)
KOH, (HOCH 2CH2)O
195ºC, 4 h
NH2NH2 ac. (85%)
KOH, (HOCH 2CH2)O
195ºC, 4 hBr
O
Br88%
En general las desventajas de la reducción de Wolff- Kishner, se las halla en el exceso de Na metálico requerido, las temperaturas altas de reacción y los tiempos prolongados de la misma. Limitaciones que se han ido superando con modificaciones posteriores a las condiciones de reacción.
Así por ejemplo, la modificación de Barton (1954), hace de la reducción de Wolff–
Kishner, la más adecuada, cuando se tienen cetonas con alto impedimento estérico.
NH2NH2 anhidrido, Na
DEG, 210ºC, 12 hO
O
O
66%
AcO O
C8H15
O
NH2NH2 anhidrido, Na
DEG, 210ºC, 12 h
AcO
C8H15
69%
En 1962, Cram et. al. Introducen el uso de t-Butóxido en DMSO seco, para la reducción
rápida y a temperatura ambiente del C=O a metileno, en sustratos donde la clásica reducción de Wolff Kishner produce rendimientos bajos o modestos.
H5C6C6H5
O NH2NH2, KOC(CH3)3
DMSO
H5C6C6H5
95%
N
CHO
O2N
1) NH2NH2
2) t-BuOK, DMSO
N
NO2
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NH
COOH
ClCHO
1) NH2NH2
2) t-BuOK, DMSO
NH
COOH
Cl
O
90%
Otra de las modificaciones, que disminuye la temperatura de trabajo en la reducción de Wolff
Kishner, fue introducida por Henbest y compañeros de trabajo, haciendo que la hidrazona
formada entre el sustrato (aldehído o cetona) y la hidracina, se someta a reflujo con t-Butóxido de potasio y tolueno seco a 110ºC.
1) NH2NH2
2) t-BuOK, tolueno, 110ºC
N N
Ph
O
N N
Ph
85%
1) NH2NH2
2) t-BuOK, tolueno, 110ºC
O
O
CHO
O
O
60%
1) NH2NH2
2) t-BuOK, tolueno, 110ºC
O
OH OH
77%
2.9.5. Hidrogenación y metilación de aldehídos.
Los aldehidos, pueden ser hidrogenados y metilados simultáneamente, produciendo un alcano, cuando se utiliza catalizadores de rodio se obtuenen altos rendimientos. H. Lebel, C. Ladjel, J. Org. Chem., 2005, 70, 10159-10161.
O
H
R
1) 5 mol% RhCl(PPh3)3
1,4 eq TMSCHN2, 1.1 eq. PPh3
2) H2 ( 7 atm), 12 hR
2.9.6. Desoxigenación de aldehídos y cetonas con polimetilhidrosiloxano (PMHS).
Si el PMSH se utiliza acompañado de un catalizador FeCl3.6H2O, los grupos carbonilo de aldehído y cetonas se reducen eficientemente al metileno correspondiente.
R1
R
O2.7 eq. PMHS
0.1 eq. FeCl3.6H2O
ClCH=CHCl, 120ºC, 1 hR
1R
Synlett, 2009, 276 - 278Synlett, 2009, 276 - 278Synlett, 2009, 276 - 278Synlett, 2009, 276 - 278
R = Aril, alquil, Bn
R1 = -PH, alquil, H
Los carbonilos de aldehídos y cetonas reducidos, con este sistema reductor, se reportan en el artículo citado y son los siguientes:
Sustrato (%) Sustrato (%)
MeO
O
81
O
83
Ph
O
82 PhBu
O
61
Ph O
64 Cl CHO
62
Ph
CHO
74
Tabla No.18 Reducción de carbonilos con PMHS
2.9.7. Desoxigenación de aldehídos y cetonas con NaBH4, LiAlH4
La reducción de aldehídos y cetonas alifáticas, con los equivalentes adecuados de hidruros metálicos, produce principalmente alcoholes. Sin embargo en aldehídos y cetonas aromáticas, con el carbonilo enlazado al anillo bencénico, en una primera etapa de adición de hidruros metálicos, también se forman alcoholes, que por adición de un poco de exceso del hidruro metálico respectivo, se abstrae el oxígeno formándose al final el metileno.
Por esta razón, la reducción de aldehídos y cetonas con hidruros metálicos está limitada a aldehídos y cetonas aromáticas.
La reducción de aldehídos aromáticos, utilizando hidruro de litio y aluminio a reflujo, sin ningún tipo de aditivos, requiere la presencia de grupos donadores de electrones en la estructura del sustrato, como por ejemplo los grupos hidroxi alcoxi, y amino, en la posición orto o para con respecto al sustituyente carbonilo en el sistema aromático.
CHO
N
LIAlH4, 80ªC
N+
N
Del mismo modo la reducción de orto o para-hidroxi aril cetonas con NaBH4 en una solución acuosa de NaOH y reflujo, da lugar a la formación del metileno. Cuando el grupo hidroxilo se halla en la posición meta, la cetona se transforma íntegramente el alcohol y no en metileno,
OH O
NaBH4, NaOH ac.
ref. temp
O-
OM O OH 96%
El sistema hidruro de litio y aluminio/ácido de Lewis y éter como solvente, reduce a los aril aldehídos que contienen en su estructura anular, grupos donadores de electrones en las posiciones orto o para, al respectivo metileno. La reacción ocurre en un corto plazo de tiempo.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
O
OH
NaBH4, NaOH ac.
ref lx, temp
OH
OH
92%
2.9.8. Desoxigenación de aldehídos y cetonas a través de una desulfurización
Los tioacetales formados entre un aldehído o cetonas con un ditiol, son transformados en grupo metileno por la acción catalítica del níquel Raney.
O
1) HSCH2CH2SH
BF3
2) Ni - Raney
85%
S
S
EtOOC COOEt
Ni - RaneyEtOOC COOEt 75%
O
SS OBn
Ni - Raney
EtOH, 40ºC, 3 h O
OBn
2.10. Compuestos α, β - insaturado carbonílicos, como sustratos
La reducción selectiva (hidrogenación) del alqueno conjugado con el C=O, en compuestos α, β-
insaturado aldehídos, se logra en presencia del complejo de rodio (bis oxazolinfenil) como
catalizadores y alcoxihidrosilanos como agentes reductores. Synlett: 2006, 3343 – 3345.
R
CHO
1 mol% catalizador1.5 eq. (EtO) 2MeSiH
Tolueno, 60ºC, 0-5 - 1 h R
CHO
catalizador:
ON
NO
Rh
OAc
OAc
OAc
El paladio, también puede catalizar una hidrosilación de compuestos α,β–insaturado CO de aldehídos y cetonas, con muy buenos rendimientos, para producir enolatos de sililo. J. Org. Chem. 2009, 74, 7986 – 7989.
RR
1
O
+ 2 eq, HSiMe2.t-Bu
5 mol% Pd(AcO)2
0.1 eq. PCy3
Tolueno, 60ºC, 10h RR
1
OTBDMS
R, r1 = Aril, alquil
2.10.1. Reducción con NiCl2/Li, y polímeros.
Un sistema compuesto de cloruro de níquel (II), litio metálico, etanol y un polímero areno como catalizador, se dice que es portador de nano partículas de níquel, y se ha aplicado el mismo en la reducción efectiva de diversos compuestos conjugados α, β-insaturado carbonilos, en condiciones de reacción muy suaves con buenos rendimientos, como puede verse a continuación:.
Sustrato T(ºC) t(h) % Sustrato T(ºC) t(h) %
Ph Ph
O
0 12 95
Ph OEt
O
r.t 3 98
O
0 12 12 OH
O
r.t 24 92
O
0 8 91 NH2
O
r.t 24 93
Tabla No 19 Reducción con NiCl2/Li, catalizada por polímeros
R R1
O1 eq NiCl 2, 4.2 eq Li
5 mol% copolímeros
2,2 eq. EtOH THF r.t.
ó 0º C, 3 - 24 h
R R1
OSynlett , 2006, 3017 - 3020
Copolímero: vinilfenil-divinilbenceno R
1 = -Ph, Alquil, OEt, - OH, -NH 2
La reducción con catalizador de Rh, tampoco es capaz de saturar el doble enlace conjugado con el CO, en un compuesto endocíclico, en cambio si hidrogena un alqueno aislado:
O
RhCl(PPh3)3, H2
PhMe
O
(95%)
2.10.2. Reducción con Na/NH3 líq,
Este sistema de reducción, actúa de manera selectiva en la saturación del doble enlace de cetonas α, β-insaturadas a cetonas saturadas.
O O
Mecanismo:
O
Na
e-
O
NH3(líq)
protonaciónO
Na
e-
O
NH3(liq)protonación +
tautomerización
O
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.10.3. Reducción con LiAlH4. Los compuestos α,β - insaturado CO de amidas, sufren la
reducción típica de su grupo CO a metileno con el LiAlH4.
NH2
O
PhLiAlH4 - AlCl3 (3:1)
Et2ONH2
Ph
En el caso de ácidos carboxílicos, éste se reduce a alcohol, sin alterarse el doble enlace:
COOH 1) LiAlH4
2) H3O+
OH
ác. cinámico Alcohol cinamílico
Los ésteres de los sistemas alfa, beta- insaturado carbonílicos, se reducen a alcohol primario sin que el doble enlace sea afectado.
1) LiAlH4, éter
2) H3O+
COOEtOH
2.10.4. Reducción con NaBH4. Los grupos carbonilo de aldehídos y cetonas de compuestos
insaturados, se reducen preferentemente a alcoholes si el reductor se halla disuelto en alcohol, los grupos éster y carboxílico en estas condiciones no son afectados por el NaBH4, sin embargo si se agrega como solvente el THF, los grupos ester serán reducidos a alcohol primario.
OEt
O
n NaBH4, THF, MeOH
4 - 5 h reflujo r.t.
OHn
OMe
O
OMe
COOH
MeO
NaBH4, THF, MeOH
4 h reflujo r.t.
OH
OMe
COOH
MeO
ONaNH4/EtOH
OH
+
OH
NaNH4/EtOH
CeCl3
OH
O
NaBH4, CeCl3
MeOH
OH
2.10.5. Reducción con Silanos
O COOMe
Et3SiH
(Ph3P)3RhCl
Et3SiO COOMe
K2CO3
MeOH
O COOMe
O
COOMe
5 mol% CuCl
1 eq. PMHS
5 mol%, (S)-pTol-Binap
5 mol% NaOtBu
O
COOMe
2.10.6. Reducción con el éster de Hantzsch.
2.10.6.1. Catálisis del TRIP. La hidrogenación de cetonas a,b–insaturadas conjugadas, se
transforma en un proceso eficiente y altamente enantioselectiva, sin afectar al grupo C=O. Se utiliza como fuente de hidrógeno el éster de Hantzsch y como catalizador una sal a partir de terc-butilo y un catalizador quiral de ácido fosfórico (TRIP), introducido recientemente. N. J. A. Martin, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 13368-13369.
R1
R
O
R2
1.2 ester de Hantzch
5 mol% catalizador
Bu2O, 60ºC, 48 h R1
R
O
R2
Fuente de hidrógeno. Ester de Hantzsch
NH
COOEtEtOOC
Catalizador: TRIP
P
O-
O
Ar
O
O
Ar
OH3N
O
Ar
Producto % Producto % Producto % Producto %
O
98
O
Ph
96
O
98
O
COOEt
84
Tabla No 20 Productos de reducción catalizado por TRIP
2.10.6.2. Catálisis de la imidasolidina. El uso de un catalizador quiral como la
imidazolidinona ha proporcionado una nueva estrategia organocatalítica para la reducción enantioselectiva de β,β-disustituidos, α,β-insaturados aldehídos para generar β-aldehídos estereogénicos con el éster etílico de Hantzsch como fuente de hidrógeno.
Además, una aceleración de isomerización E - Z antes que una reducción selectiva E-olefina, permite utilizar enales geométricamente impuros en este protocolo operacionalmente simple. S. G. Ouellet, J. B. Tuttle, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 32-33.
R1
R O
0.1 - 0.2 eq. catalizador
1.2 eq. fuente de hidrógeno
CHCl3, -30 a -45ºC, 0.5 - 72 h R1
R O
R > R1
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Fuente de hidrógenoNH
COOEtEtOOC
CatalizadorNH
N
O
.TFA
E : Z (sustrato) Producto Catal (eq) %
20 : 1 O
0.2
0.1
93
94
5 : 1 O
0.2 96
7 : 1 O
0.3 91
20 : 1 OTIPS
O
0.2 90
Tabla Nº 21. Reducción con éster de Hantzsch catalizada por la imidasolina
2.10.7. Reducción con Catecolborano
El catecolborano, puede reducir compuestos α, β-insaturado carbonilos, si los mismos se encuentran adoptando la conformación s-cis. El proceso ocurre a temperatura ambiente. Las α, β insaturado imidas, ésteres y amidas son reducidas en estas condiciones.
Sin embargo, cantidades catalíticas de Rh (PPh3)3Cl aceleran enormemente los procesos de adición 1,4 y pueden efectuar la reducción de sustratos conjugados por el catecolborano a -20 º C.
X
O
Rh(I)
M HX
OM
H+
X
O
M = SiR3 M = B(OR)2
Por otro lado, también el boro-enolato intermedio resultante puede reaccionar con electrófilos para proporcionar productos con diversa funcionalidad. Esta reacción es compatible con una variedad de grupos funcionales
PhSO2
O OTES OPMB
SPTiO
CBPhSO2
O OTES OPMB
SPTiO(94%)
Las enonas endocíclicas no son afectadas por el catecolborano, del mismo modo, las olefinas con sustituyentes sobre el carbono alfa olefínico, no serán reducidos.
O
COOEt
O
n-Bu
O
n-Bu
No reaccionan
con el catecolborano
Sustrato Catalizador % Sustrato Catalizador %
O
N O
O
Bn
Rh(PPh3)3Cl 70
O
Ph
Sin catalizador
94
OBn
O
Rh(PPh3)3Cl 82 O
Sin catalizador 95
OMe
O
nC13H17
Rh(PPh3)3Cl 73 – 80 nBu
O
Sin catalizador
79
NBn 2
O
Ph
Rh(PPh3)3Cl 55 – 95
O
Sin catalizador
82
Tabla Nº 22. Reducción de sustratos conjugados carbonílicos, con catecolborano
2.10.8. Reducción regioselectiva de α, β – insaturado cetonas y aldehídos.
O
H
Na/NH3, Et2O
EtOHO
H
H
99%
OO
92%Li/NH3, Et2O
2.10.9. Agente reductor “Selectride”.
1 eq. K - selectride
THF, -78 - 0ºC
O O
90%
El tri-sec-butilborohidruro de litio o potasio (usualmente denominado como L o K- Selectride) comúnmente producen 1,4 reducción en sustratos α, β- insaturado cetocíclicos, pero los alcoholes alílicos son obtenidos cuando los substratos lineales son sometidos a la misma reacción.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
O O
H
(i) (92%)
O
H
(IV) (80%)
(V) (88%) (III) (81%)
(II) (96%)
reactivos y condiciones:
(I) Li , Liq. NH3, NH4Cl (II) LiAl(OBut)3H (III) CrO 3 - piridina
(IV) Li, Liq. NH3, EtOH (V) Na, i - PrOH
Otros metales como el estaño, cobre, hierro y silicio (hidrosililación en particular), también pueden ser utilizados para la reducción de sistemas α, β insaturado carbonílicos.
O1 eq. K - selectride
THF, -78 - 0ºC
O
98%
2.10.10. Hidrogenación catalítica:
La regioselectividad en el hidrogenación de sistemas α,β-insaturados, o bien puede ser selectiva hacia el doble enlace o al grupo carbonilo. Esto depende del catalizador utilizado, ya que algunos catalizadores son más selectivos circunscribiéndose a grupos funcionales específicos.
2.10.10.1. Hidrogenación del doble enlace conjugado: Los reactivos más utilizados en la
hidrogenación del doble enlace conjugado con un carbonilo de cetona, son los
siguientes:
Catalizador de Adams. (PtO2)
Platino en carbono (Pt/C)
Paladio en carbono (Pd/C)
Rhodio en carbono (Rh/C)
Níquel – aluminio , 10% NaOH en carbono (Ni/C)
Cinc – Niquel reducido/H2O
2.10.10.2. Reductor H2/Pd,C
COOR
O
10% Pd/C
30 psi, H2
COOR
O
H
COOR
O
H
+
R = K 100% 0%
R = Me 75% 25%
PhCOOH
NHAcPd, AcOH, H2, 3 atm
PhCOOH
NHAc(80%)
N
N COOH
Pd/CaCO3, NaOH, H2O
N
N COOHH2
2.10.10.3. Níquel Raney
( >95%)Ph
COOH
NHAc
PhCOOH
NHAcRhCl(PPh3)3, H2, PhH
COOH
COOH
Ni - Raney
95 ºC
COOH
COOH
(95%)
N
N COOH
N
N COOH
Ni - Raney/ H2
2.10.10.4. Aerosil BET y Cu/SiO2
O
Aerosil BET, Cu/SiO2
O
90 - 94%
2.10.10.5. Reducción con hidruro de cobre (CuH)
Catalizado por el PMHS y el ligando aquiral bis–fosfina. Un ligando modificado,
como lo es la versión económica del reactivo de Stryker, se basa en un bidentado, aquiral bis-
fosfina. Generado in situ "(BDP) CuH" sin problemas los efectos conjugados de la reducción
de una variedad de sustratos saturados, incluyendo aquellos que normalmente no reaccionan
a los reactivos de Stryker. (B. A. Baker, Ž. V. Bošković, B. H. Lipshutz, Org. Lett., 2008, 10,
289-292).
R
R1
EWG 1 mol%, Cu(AcO)2.H2O0.1 mol% ligando
3 eq. PMHS, 3eq. tBuOH
tolueno, r.t. 2 - 6 h
R
R1
EWG
EWG: COR2, CO2R
3
Ligando:
PPh2
PPh2
Catalizado por el PMHS y el ligando R(-)–DTBM-SEGPHOD. Se utiliza cantidades
catalíticas de hidruro de cobre ligado por una mezcla de ligandos no racémicos como el
SEGPHOS, sobre PMHS, forman in situ una especie extremadamente reactiva capaz de
efectuar hidroxilación asimétrica de enonas cíclicas conjugadas con enantioselectividad muy
alta. B. H. Lipshutz, J. M. Servesko, T. B. Petersen, P. P. Papa, A. A. Lover, Org. Lett., 2004,
6, 1273-1275. O
Rn
n : 0, 1
1 mol % CuH(PPh3)
0.1 - 0.5 mol% (-) - DTBM - SEGPHOS
2 eq. PMHS, tolueno, - 78ºC a 0ºC
4.5 - 36 h
O
Rn
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.10.10.6. Reducción con Ph2SiH2.
PhPh
OPh2SiH2, 270ºC
PhPh
PhPh
OSiPh2H
H
Ph2SiH2
230ºC 270ºC
2.10.10.7. Reducción de Clemmensen de compuestos α, β -insaturado carbonilos4:
Es necesario destacar que en este tipo de sustratos, la reducción de Clemmensen presenta algunas dificultades, debido a que produce dimerización e isomerización de los mismos y si se trata de ciclocetonas, puede producirse incluso la contracción de las mismas.
La reacción puede controlarse variando la cantidad de HCl y el solvente. Un exceso de HCl (gas) en Et2O, produce la reducción completa del sustrato y colocando 3 eq, de HCl (gas) en THF, se produce la dimerización que no es otra cosa que el acoplamiento de las cetonas.
O
Zn(Hg), HCl
+
Estos casos se los puede observar en el siguiente ejemplo:
PhPh
O
i ii
PhPh
O
Ph
Ph
Ph
Ph
i ) exceso de HCl(gas), Zn en Et2Oii) 3 equiv HCl(gas), Zn, en THF
PhPh
2.10.10.8. Reducción con LiAlH4/AlCl3. Brewster y colaboradores han investigado la reducción
de α, β-insaturado carbonilos con el sistema LiAlH4/AlCl3 (1:3), habiendo constatado que el grupo –C=O en algunos casos, se reduce a metileno en un 70% y el 30% restante se isomeriza.
O
Ph
LiAlH4/AlCl3
< 35ºC
88%
Ph Ph
+
70% 30%
LiAlH4/AlCl3
< 35ºC
O
77%
2.10.10.9. Reducción con HCOOH catalizado por [(PPh3)2Ru(CH3CN)3Cl][PPh4]. Este
catalizador complejo y el ácido fórmico, forman un sistema reductor selectivo para la reducción de dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo de cetonas, con una alta conversión, donde el ácido fórmico es el donador de hidrógeno.
4 TYAGI R. Organic Reactions Mechanisms with problems
R1
R3
R2
OHCOOH
[Ru(PPh3)2(CH3CN)3Cl][BPh4]R
1R
3
R2
O
R1 = Ph, R
2 = H, R
3 = Ph R1 = Ph, R2 = H, R3 = CH3
R1 = Ph, R2 = H, R3 = CH=CHPh R1 = R
2 = R
3 = Me
2.10.10.10. Reducción con PdCl2/Et3SiH. El sistema cloruro de Paladio(II)/trietilsilano,
también es muy selectivo hacia la hidrogenación de olefinas en una serie de compuestos, como puede observarse a continuación:
R1
R2
O
R1
R2
OR1 = H ; R2 = CH3
R1 = H ; R2 = Ph
R1 = OMe ; R2 = CH3
R1 = H ; R2 = CH3 83%
R1 = H ; R2 = Ph 85%
R1 = OMe ; R2 = CH3 95%
2.10.10.11. Reducción con [(Ph3P)CuH]6. Este nuevo sistema reductor, reduce compuestos α,
β–insaturado carbonílicos. Sin embargo una variación de las condiciones de reacción, permite formar proporciones distintas de los posibles productos a formarse.
Ph
O
[(Ph3P)CuH]6
H2, benceno, r.t.O
Ph Ph
OH
Ph
OH
(1) Sin adición de f osf ina
2.3 eq. Cu, 10bar H2, 10 h91 9 0
%
89
(2) Ph3P (12 eq, Cu), 24 h
2.7 mol % cataliz, 17 bar H20 92 8 95
(3) Me2PPh3 (6 eq Cu), 18 h
0.83 mol %, cataliz, 5 h 0 8 92 94
Los hidruros de estaño y silicio conjuntamente el [Ph3P)3RhCl fenilsilano, también pueden aportar H, para la reducción selectiva del doble enlace, sin afectar al grupo C=O.
O
[Ph3PCuH]6
Bu3SnH, 40 mim. 86%
PhSiH3, 8 min 85%
O
2.10.10.12. Otros reductores:
OC12H23
OPhMe2SiH
CuCl/DMI OC12H23
O
Ph
O
CO, H2O,
Ph
O
85%Se, H2, 50ºC
O
KPh3BH
O0ºC, 6 h
R
O
PdMCM - 41
MeOH, HCOONH4
R
O
R : -H. -CH 3
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
O
Ru(CO2)2(H)2(PPh3)2
Ru(CO2)2(AcO)2(PnBu3)(PPh3)
O
OH
82%
92%
Ar R1
R
O
Cu(AcO)2.H2O, ligante
(EtO)2SiH2, Et2O, -25ºC, 5hAr R
1
R
OH
R : alquil, fenil, Br R1: Me, ET, Ar': 3,4,5 - Me3C6H2
Ligante:
MeO
MeO
PAr'2
PAr'2
RCHO
1 mol catalizador1,5 eq. (EtO)2MeSiH
Tolueno, 60ºC, 0.5 - 1 h
RCHO
catalizador:
O
N
N
O
Rh2-
OAc
OAc
OH
O(Ph3P)3RhCl
EtMe2SiH
Ph2SiH2
OH
OH
O
O
+
+
2% 98%
99% 1%
2.11. Los alquinoilésteres como sustratos.
Los ésteres γ-hidroxi-α, β-acetilénicos se utilizan como precursores para la preparación de los ésteres γ-hidroxi-α,β-alquenoicos, por medio de una adición trans-selectiva de dos átomos de hidrógeno o un átomo de hidrógeno y un átomo de yodo a través del triple enlace.
Estos métodos permiten la preparación de ésteres alquenoicos β-sustituidos y α,β-disustituidos, de manera altamente estereoselectiva. C. T. Meta, K. Koide, Org. Lett., 2004, 6, 1785-1787
Condiciones a) COOR''
R
OH
R1
1.2 - 4 eq. NaBH4
MeOH, - 34 ---- 0ºC
15 - 50 min
R COOMe
R1
OH
Condiciones b)
COOR''
R
OH
R1
R COOR''
R1
OH2 eq. Red - Al
THF, -72ºC, 25 min
Sustrato Condiciones %
COOR''
R
OH
a 70
COOR''
OH
FmocNH
b cuant
COOR''
OH
b 77
COOR''
OH
O
b 80
Tabla Nº 23. Preparación de ésteres γ-hidroxi-α,β-alquenoicos
Por otro lado, esta reducción permite introducir yodo en el carbono alfa al grupo éster, llevando a cabo la reacción a temperaturas muy bajas, como puede apreciarse en el siguiente ejemplo:
OH COOR''
Ph I
COOR''
Ph
OH1) 1.5 eq. Red - Al
THF, -72ºC, 25 min
2) 5 eq. I2, - 72 a - 10ºC(78%)
2.12. Reducción de ácidos carboxílicos y sus derivados
2.12.1. Reducción de ácidos carboxílicos
2.12.1.1. Reducción con LiAlH4. El hidruro de litio y aluminio disuelto en un solvente aprótico
como el Tetra Hidro Furano (THF), seguido de un tratamiento con agua acidulada, reduce a los ácidos carboxílicos alifáticos y/o aromáticos a alcoholes primarios, con bastante facilidad y altos rendimientos.
COOH 1) LiAlH4, éter
2) H3O+
OH
1) LiAlH4, éter
2) H3O+
COOH
COOH
OH
OH
2.12.1.2. Reducción con Diborano (B2H6). El diborano, también reduce selectivamente los
carbonilos de los ácidos carboxílicos alifáticos y/o aromáticos, antes que cualquier otro carbonilo (cetonas, aldehidos, etc) al correspondiente alcohol primario.
COOH
O2 (BH3)
Diglima
O
OH
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.12.1.3. Aminación reductiva de ácidos pirúvicos con NaBH3CN
+NaBH3CN/MeOH, 25ºC
NH4Br
pH = 6 -8
NH
OH
O
O
NH
OH
NH2
O
HOH
O
O
+ NH2
OH
O
NaBH3CN/MeOH, 25ºC
NH4BrpH = 6 -8
OH
O
O
+OH
O
NH2
NaBH3CN/MeOH, 25ºC
NH4BrpH = 6 -8
+NaBH3CN/MeOH, 25ºC
NH4Br
pH = 6 -8OH OH
O
O
O
OH OH
O
NH2
O
+NaBH3CN/MeOH, 25ºC
NH4Br
pH = 6 -8
OH
O O
OHOH
NH2 O
OH
+NaBH3CN/MeOH, 25ºC
NH4Br
pH = 6 -8O
OH
O
NH2
OH
O
2.12.1.4. Reducción de ácidos carboxílicos con NaBH4/BF3. Et2O. El NaBH4 sólo no
puede reducir al grupo carboxílico, pero si se halla en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo el BF3, es capaz de reducir cuantitativamente el –COOH al alcohol respectivo. Este sistema reductor no ataca a los grupos alquilo, -OH, -NO2, halógenos y –OR.
2.12.1.5. Reducción con AlH3. El ácido carboxílico es reducido rápida y completamente por el
AlH3 para formar un alcohol primario, en cambio grupos funcionales poco reactivos como los haluros no son atacados.
Por latanto, esta diferencia puede aprovecharse, para reducir el grupo carboxilo en presencia de haluros en una molécula, como se señala a continuación:
Cl OH
OAlH3
89%Cl OH
2.12.2. Reducción de ácidos α,β- insaturado carboxílicos.
2.12.2.1. Catálisis con rutenio. Los complejos de Rutenio con ligandos difosforano rígidos,
con ángulos diédricos grandes, son catalizadores altamente eficientes para la
hidrogenación asimétrica de ácidos α, β-insaturados carboxílicos. X. Cheng, Q. Zhang, J.-
H. Xie, L.-X. Wang, Q.-L. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1118-1121.
R
COOR''
R1
0.25% catalizador
H2 ( 6 atm )
MeOH, r.t. 8 - 40 h
R
COOH
R1
R: Aril, Alquil R1: alquil
Ar’ : 3,4,5 – Me3C6H2
Catalizador:
(OAc)2Ru
Ar'2P
Ar'2P
2.12.2.2. Catálisis con Iridio. Se ha observado una catálisis altamente eficiente del Iridio, en
la hidrogenación de ácidos α, β-insaturados carboxílicos en presencia de ligandos quirales
de espiro-fosfino-oxazolina, con formación de ácidos carboxílicos quirales α-sustituidos
con enantioselectividades y reactividades excepcionalmente altos. S. Li, S.-F. Zhu, C.-M.
Zhang, S. Song, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8584-8585.
R
COOH
R1
R
COOH
R1
H2 (6 atm)
0,25 - 1 mol% catalizador
0.5 eq. NEt3 ó Cs2CO3
MeOH, r.t. 0.5 - 18 h
R : Aril, alquil R1: Alquil , fenil
Catalizador:
O
N+
PPh2
Ir(cod)
PhBARF
2.13. Reducción de ésteres
2.13.1. Reducción Catalítica de ésteres.
La catálisis se efectúa con con cromito de cobre. La hidrogenólisis (escisión con hidrógeno) de un éster, requie de condiciones más severas que la idrogenación simple (adición de hidrógeno) de un doble enlace carbono – carbono. Se necesitan presiones y temperaturas elevadas. El catalizador de mayor uso es una mezcla de óxidos denominada cromito de cobre, de composición aproximada: CuO-CuCr2O4.
COOMe
8
Laureato de metilo
(Dodecanoato de metilo)
H2, CuO.CuCr2O4
150ºC , 330 atmOH8 + CH3OH
alcohol láurico
(1 - Dodecanol)
2.13.2. Reducción química de ésteres.
La reducción química de ésteres se efectúa con sodio metálico en alcohol, o más comúnmente, con hidruro de aluminio o hidruro de litio y aluminio.
2.13.2.1. Reducción con AlH3. El hidruro de aluminio puede lograr la reducción de un éster,
transformándolo en un alcohol primario con buenos rendimietnos, por otro lado se conoce que los grupos poco reactivos, como los halógenos y nitros, no son atacados por este hidruro, razón por la cual se pueden lograr las siguientes transformaciones:
BrCOOEt
OH
Br
OH
OHAlH3
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
COOMe
NO2AlH3
80%
NO2
OH
2.13.2.2. Reducción con LiAlH4. Esta es una de las reducciones más importantes y corrientes
de los ésteres, para transformarlos en alcoholes primarios, sus limitaciones relacionadas con el costo y la acción del reactivo sobre casi todos los grupos funcionales, excepto las insaturaciones, ha ocacionado la búsqueda de nuevas alternativas.
COOEt12
LiAlH4
H+
OH
12
Palmitato de etilo 1 - Hexadecanol(Hexadecanoato de etilo)
COOMe
1) LiAlH4, éter
2) H3O+
CH2OH
2.13.2.3. La reducción de Bouveault-Blanc. Este método es un sustituto de bajo costo para
la reducción de los ésteres con el Hidruro de Litio y Aluminio (LAH), hasta hace poco el más utilizado en la industria.
Este agente reductor de metal en disolución también se relaciona con la reducción de Birch.
R OR1
O Naº
EtOH R
OH
+ R1OH
Sustrato Producto Rend
. %
Sustrato Producto Rend.
%
OH
COOMe
OH
OH
93
MeO
COOEt
MeO
OH
98
NH2
COOEt
NH2
OH
78
O
O
OH
OH
96
O2N
COOEt
O2N
OH
36
C8H17
COOEt
6
C8H17
OH6
99
F3C
COOMe
OH
64
MeO
COOEt
MeO
OH
98
Ph COOMe PhOH
81
O
O
OH
OH
96
PhCOOEt
PhCOOEt
99 C8H17
COOEt
6
C8H17
OH6
99
Tabla No 24.Reducción de Bouveault-Blanc de ésteres con Na-SG
Una variante de esta reacción utiliza el sodio metálico en un gel de sílice (Na-SG) para la reducción de ésteres alifáticos distintos, conocida como la reducción de Bouveault-Blanc. Los alcoholes primarios se preparan con un rendimiento excelente en condiciones suaves de reacción. B. S. Bodnar, P. F. Vogt, J. Org. Chem., 2009, 74, 2598-2600.
R OR1
O
R
OHNa - SG (l) (15 eq. Na)
26 eq, MeOH (adicionado cada 5 min)
THF, aprox 10ºC, 35 min R : alquil, bencil
Na - SG(l)
Sodio en
silicagel
27.1 wt %
2.13.2.4. Reducción con Borohidruro de cinc (Zn(BH4)2). Este reactivo se prepara a partir
de la reacción entre el cloruro de cinc y el NaBH4, según se observa en la siguiente
reacción:
ZnCl2 + NaBH4
THF
H
H
B-
Zn
H
H
B-H
H
H
H
Los ésteres alifáticos, así como los aromáticos son reducidos al correspondiente alcohol, con rendimientos bastante altos.
R y R’: alquil, aril RCOOR'Zn(BH4)2/THF
RCH2OH + R'OH
2.13.2.5. Reducción de ésteres con PMHS
RCOOR' + PMHS
1) TBAF
2) H+ ó MeOH
RCH2OH
RCOOR' + PMHSTi(OiPr)4
THFRCH2OSiR
3 TBAF
ó NaOH
RCH2OH
2.13.2.6. Reducción de ésteres con DIBAL-H. La reducción de estos grupos funcionales con
hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) no puede detenerse en la etapa de aldehído y la reacción proporciona alcoholes (en el caso de los ésteres) o aminas (en el caso de nitrilos y amidas).
La reducción de ésteres, amidas y nitrilos con hidruro de diisobutilaluminio
(DIBAL-H) proporciona aldehídos.
Lo anterior es posible, porque la reducción con DIBAL-H proporciona un intermedio que no puede seguir reduciéndose. Dicho intermedio se hidroliza a aldehído durante la finalización de la reacción.
O
O
DIBAL - H
Tolueno, - 60ºC
O
O
H
Al
H3O+
O
H
DIBAL - H H3O+
O
O
CN
O
O
N Al
H
O
O
O
H
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
DIBAL - H H3O+
N
OEt2O
N
OH
AlO
H
2.13.3. Reducción de ésteres a éteres.
Una eficiente síntesis de éteres asímetricos, se consigue por una desoxigenación reductiva directa de los ésteres utilizando el sistema reductor catalítico: InBr3/Et2SiH. Este sencillo sistema catalítico es muy tolerante a varios grupos funcionales. (N.Sakai, T. Moriya, T. Konakahara, J. Org. Chem., 2007, 72, 5920-5922.)
ORR
1
O 5 mol% InBr34 eq, Et3SiH
CHCl 3, 60ºC, 1 - 6 hOR
R1 R : alqui l, bencil
R1: alquil, bencil
Sustrato t(h) % Sustrato t(h) %
O2N
O
O
3 61
H17C8OMe
O
1 69
OPh
O
1 71
O
O
1 84
Br
OMe
O
6 82
NH
O
Ph
5 n.r.
Tabla No 25 Reducción de ésteres con InBr3/Et2SiH
2.13.4. Reducción de β–cetoésteres.
Una hidrosililación leve, enatioselectiva de los ácidos 3-oxo-3-arilpropiónico u sus ésteres de etilo, utilizando difenilfosfina silano el reactivo quiral BINAM, de conformidad al siguiente esquema:
El mecanismo de la reacción, puede ser el siguiente:
InBr3 + Et3SiH HInBr2 + Et3SiBr
- InBr2RCOOR
1
R OR2
OInBr2
R OR1
Et3SiHEt3SiOInBr2
HInBr2
R OR
1
Et3SiH
Et3SiOSiEt3
Ar-
O
OO
2 eq, Ph 2SiH 2
2 mol%, catalizador
THF, 15ºC, 72 hAr
-O
OH O
R = Me, Et
Rh5-
NN
+
NN
O
O
catalizador
2.14. Reducción de haluros de ácido carboxílico (haluros de acilo y/o
benzoilo)
2.14.1. Hidrogenación con Catalizador de Lindlar.
El catalizador de Lindlar: (H2, Pd/BaCO3), es posible utilizar también en la reducción de un haluro de ácido:
Cl
O
H2, Pd/BaCO3 H
O
b - Naftaldehídob - Naftaldehído
2.14.2. Tris (trimetilsilil) silano.
El tris (trimetilsilil) silano reduce cloruros de ácido a los hidrocarburos descarboxilados correspondientes, a través de un mecanismo de reacción en cadena de radicales libres.
RCOCl + (Me3Si)3SiH
iniciador deradicales libres
calorRHl + (Me3Si)3SiCl + CO
2.14.3. La reducción de Rosenmund.
La hidrogenación catalítica de cloruros de ácido permite la formación de aldehídos. En esta reacción denominada reducción de Rosenmund, el catalizador Pd debe ser envenenado, con BaSO4, porque el catalizador no tratado es muy reactivo y se pueden producir sobrrreducciones. Alguno de los productos secundarios formados en la reacción, pueden ser evitados si la misma se lleva a cabo en disolventes estrictamente anhidros.
ClR
OH2,Pd/BaSO4
HR
O
+ HCl
El mecanismo de la reacción puede expicarse con el siguiente esquema:
ClR
OH2,Pd/BaSO4
HR
OH2,Pd/BaSO4
- 2HCl R
OH
- HCl
H2,Pd/BaSO4
- HCl
CH3R
H2O
OHR
OClR
O
OR
O
R
O
ClR
O
OR
O
R
2.15. Reducción de Amidas
2.15.1. Reducción de amidas primarias.
Reducción con LiAlH4. El carbonilo de la amida (primaria, secundaria o terciaria) es
transformado en el respectivo metileno con el LiAlH4. Prácticamente es la única reacción
donde el LiAlH4, produce esta transformación, puesto que en la reducción de los
carbonilos de otros grupos funcionales, los transforma generalmente en alcoholes
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NH2R
O1) LiAlH4/THF
2) H3O+ NH2R
R: Puede ser un grupo alquilo o arilo
En el mecanismo de la reducción, se postula que el carbonilo, primero se transforma en
un intermediario imina, que reaccionando con un segundo equivalente de LiAlH4, se
transforma en la amina correspondiente.
Reducción con NaBH4/BF3 Et2O. Bull Korean Chem. Soc. 2004, Vol 25, Nº3, pág.
407. La reducción más común de las amidas, se la efectúa con LiAlH4, pero debido al
costo y el manejo especial de éste reactivo, se ha buscado, algunas alternativas de
reducción, como la de combinar NaBH4 con BF3 en éter como solvente.
CONH2
R
NaBH4/BF3, Et2O NH2
R
R : -OH, -NO 2, -Halógenos, -OR
2.15.2. Reducción de amidas secundarias.
Las amidas secundarias, pueden reducirse de manera controlada a iminas, aldehídos y aminas, a baja presión y temperatura ambiente. El proceso incluye una activación quimioselectiva de la amida secundaria con anhídrio triflico en presencia de 2 – fluoropiridina
R NR
1
O
H
control
de la
Reducción
R NR
1
H
R O
H
R NR
1
H
65 a 99%
64 a 95%
71 a 95%
La amida electrofílica activa, se puede reducir al iminio correspondiente utilizando trietilsilano, un reactivo barato, bastante inerte y disponible comercialmente. La imina puede ser aislada o ser fácilmente transformada en aldehído en medio ácido. La amina se puede obtener a través de una aminación reductora secuencial mediante la adición de hidruro de éster de silano (éster de Hantzsch).
Por otra parte, esta reducción tolera varios grupos funcionales que suelen ser reactivos en condiciones reductoras y es muy selectivo para amidas secundarias. (J. Am. Chem Soc, 2010, 132(6), pp 1770 – 1771)
Asimismo, el reductor LiAlH4, también transforma a las amidas secundarias en las respectivas aminas secundarias:
1) LiAlH4/Et2O
2) H3O+
NH
O
NH
1) LiAlH4/Et2O
2) H3O+
NH O NH
NHEt
O 1) LiAlH4/Et2O
2) H3O+ NHEt
H H
Las lactamas (amidas secundarias cíclicas) también son reducidas por el LiAlH4, a las aminas secundarias cíclicas, sin que se produzca la apertura del anillo:
1) LiAlH4/Et2O
2) H3O+
NH
O
NH
H H
2.15.3. Reducción de amidas terciarias
Aplicación del Borohidruro de cinc: Zn(BH4)2. Una reducción de amidas terciarias
con (EtO)3SiH, catalizada por Zn(AcO)2 en tetrahidrofurano a 40ºC, muestra una
quimioselectividad notable, la presencia de los grupos éster, éter, nitro, ciano, azo y los
sustitutos ceto, en la estructura del sustrato no son afectado por este reactivo. Síntesis,
2010, 132, 1770 – 1771.
RN
R1
O
R1
0.1 eq. Zn(AcO)2
3 eq. (EtO)3SiH
THF, r..t. a 40ºC 22 hR
NR
1
R1
R = Aril, alquil, vinil
R1 = alquil
Sustrato Reactivo Producto
RCONH2 Borano-THF, BMS RCH2NH2
RCONHR Borano-THF, BMS RCH2NHR
RCONR2 Borano-THF, BMS RCH2NR2
RCONR2 Sia2BH RCHO
RCONH2 Sia2BH -
RCONR2 9-BBN RCH2OH
RCONH2 9-BBN Para la desprotonación
Tabla Nº 26. Reducción de amidas con varios reactivos de boro.
Reducción con el sistema: Zn(AcO)2/PhMe2SiH. La reducción de amidas
terciarias, es bastante difícil, razón por la cual existen muy pocas opciones para lograrlo. En
general se probaron con éxitos moderados, los reductores LiAlH4, BH3 y otros hidruros, en
condiciones drásticas y quimiosectividad dudosa.
R NR
1
O
R2
Silanos
Zn(AcO)2 com catalizador
reflujo r.t. ó 40ºC
R NR
1
R2
R : alquil, aril, heterocíclico, alicícl ico
> 98%
R1, R
2 : Alqui l. heterocíclico, alicíclico.
Tolerancia de : éster, éter, nitro, ciano, azo y ceto sustituyentes Felizmente el trabajo de Beller et al. (Rostock Alemania), permitió superar las anteriores
limitaciones, para ello utilizaron silanos como fuente de hidruro (PhSiH3, Ph2SiH2), siendo el
de mayor rendimiento el (ETO)3SiH. Como catalizador seleccionado fue el acetato de cinc.
Zn(AcO)2. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132(6) pp 1770 -1771
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
El protocolo implica la mezcla de Zn(AcO)2 (10% mol) y (ETO)3SiH (300% mol) en THF
durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añade la amida en THF y se
agita el sistema de 20 a 30 h. Los rendimientos son superiores al 70%.
La selectividad de este método es excelente, pues, las cetonas, nitrilo, ésteres, nitro, y
dobles enlaces (conjugados o nó) son resistentes al sistema reductor.
Reducción con Ester de Hantzsch/ Tf2O
La reducción se produce en condiciones suaves y el sistema es tolerante con varios grupos
funcionales, señalados en el anterior apartado.
R NR
1
O
R2
R NR
1
R2
NMe Me
EtOOC COOEt(HEH)
2.5 eqv .
Tf 2O (1.1. equiv ) DCM
Reducción con LiAlH4/THF
Está claro, que los rendimientos, de esta reducción no alcanzan los que se obtienen con los
silanos, sin embargo, es uno de los métodos más utilisados.
NEt2
O 1) LiAlH4/THF
2) H3O+
NEt2
H H
1) LiAlH4/THF
2) H3O+
N
O
N
H H
2.16. Reducción de compuestos nitrogenados5
Los nitrocompuestos son intermediarios versátiles y de mucha utilidad en la industria química. Los nitroaromáticos son usualmente materiales de partida para diversas aplicaciones comerciales, pero los compuestos alifáticos exhiben una diversidad química debido a que se forman una variedad de compuestos según las condiciones de reacción.
Los nitros y nitroso compuestos, hidroxilaminas, oximas, aminas, nitronas, cetonas y sililnitronatos, son frecuentemente encontrados durante las reducciones de nitrocompuestos.
2.16.1. Reducción de compuestos nitroaromáticos a compuestos nitroso
NO2 NO2
Zn, KOH
ó Na2S
N+
N+
O-
O-
2.16.2. Reducción del grupo nitro y nitroso a azo y azoxicompuestos
El cinc en medio básico, presenta condiciones reductoras suficientemente suaves como para reducir por ejemplo el grupo nitro del p-nitroestireno. Esta reacción ocurre también en los grupos vinilo.
Zn, KOH
NO2 N N
La siguiente reacción es un interesante ejemplo en la formación intramolecular de azo compuestos:
5 Kabalka G.W. Rajender S.V. Reducción de Nitro y Nitroso Compuestos. Universidad de Tennese. USA.
O2N NO2
Zn, KOH
N N
La reducción con cinc en condiciones básicas produce azo compuestos, si se usara anhídrido acético/ácido acético como solvente para sistemas simétricos, se forman azoxi compuestos. Los azoxi compuestos son de interés porque presentan actividad fisiológica y se utilizan en los sistemas de cristales líquidos.
NO2
N N+
O-
N N
NH NHEsta transformación se efectúa también con SnCl2 /Base
CN
NO2Zn, AcOH, Ac2O
CN
NN
+
O-
NC
NO2Tl, EtOH N
N+
O-
El KOH alcohólico, también es usado como agente reductor para los nitroaromáticos.
NO2Clglucosa, NaOH, 60 ºC NCl
N+
Cl
-O
(71%)
NO2IN
N+
O-
II
KOH, EtOH(60%)
2.16.3. Reducción de nitroaromáticos y nitroso compuestos a hidroxilaminas
RNO2 RNO RNHOH RNH2
R : Alquil, Aril
La reducción selectiva del grupo nitro (NO2) a hidroxil amina, ocurre con Zn/NH4Cl acuoso. La sobrerreducción de aminas, puede prevenirse usando dos fases de solvente en el sistema. Las hidroxilaminas también se obtienen de los nitrocompuestos usando H2 molecular e Iridio como catalizador o también Pd, Rh, C.
2.16.3.1. El NaBH4 y un metal como catalizador, conforman otro sistema reductor de los
grupos nitro en los aromáticos, para formar hidroxilaminas.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
NO2
X
NaBH4, Te(catal)
EtOH, reflujo
NHOH
X
X : H, Me, Cl, -CN, NO2, COOEt
En la transformación de nitroarenos a la respectiva N-hidroxilamina, el NaBH4 sólo no tiene efectividad en la reducción de grupos nitro, para que ello ocurra es necesario que vaya acompañado de un metal como catalizador, que le permita transformar el grupo nitro en amino.
Los catalizadores pueden ser CoCl2, Pd, TiCl4, SnCl2 y ZrCl4.
CN
NO2
NaBH4, 10%, Pd/C
THF, 30 min
CN
NH2
90%
NO2
Cl
Cl
NaBH4, ZrCl 4
THF, reflujo
NH2
Cl
Cl
85%
2.16.3.2. El borohidruro de sodio en metanol básico, también puede utilizarse en el
acoplamiento de dinitrobencenos, para formar selectivamente derivados de las difenilaminas.
En la reacción se coloca un exceso del nitrocompuesto. El método comprende la adición en suspensión de NaBH4 en metanol básico y seguidamente reflujar la mezcla.
NO2
NO2NaBH4, MeOH
NaOH, reflujar
NO2
N
NO2OH
2.16.3.3. Ioduro de Samario (SmI2). Los nitrocompuestos pueden ser reducidos de forma
selectiva a la hidroxilamina correspondiente o al nivel de oxidación de aminas con yoduro de samario, dependiendo de las condiciones de reacción y el tiempo.
R N+
O-
O SmI2 R N
O-
O-
H+
R N
O-
OHSmI2
R N
O-
OH
R N
O
R NH
OH
La transferencia de electrones, seguido por la transferencia de protones y la eliminación genera un intermedio compuesto nitroso, que se somete a dos etapas más de transferencia de electrones y la protonación para producir hidroxilamina. Una mayor reducción de la hidroxilamina conduce a la amina.
O
O Ph
NO2
4 SmI2, THF, MeOH
5 min
1.6 SmI2,THF,MeOH,8h
2 p-PhC6H4COCl2, Et3N
O
O Ph
NHOH
O
O Ph
NH2
(88%)
(81%)
2.16.4. Reducción de nitrocompuestos a anilinas
2.16.4.1. Sulfuro de sodio (Na2S), es otro agente reductor interesante de los grupos nitro. Si
dos grupos nitro se hallan sobre el benceno, reduce sólo a uno de ellos. El grupo nitro de los nitroalifáticos, es retirado de la estructura si se ubica en una posición muy sensible en soluciones acuosas.
NO2
O2N
Na2S
NH2
NO2
O2N
NO2
Na2SNO2
NH2
NO2
2.16.4.2. HCOONH4/PdMCM–41/EtOH. Debido a la acción catalítica del PdMCM-41 un silicato
mesoporoso, conjuntamente el formiato de amonio como fuente de hidruros en etanol, es otro sistema de reducción de los grupos nitro enlazados al anillo bencénico en los diferentes arenos, al respectivo grupo amino, con excelentes rendimientos:
NO2
PdMCM - 41
MeOH, HCOONH4
NH2
99%
NO2
Cl PdMCM - 41
MeOH, HCOONH4 NH2
90%
NO2
COOH
PdMCM - 41
MeOH, HCOONH4
NH2
COOH
85%
NO2
NO2
PdMCM - 41
MeOH, HCOONH4
NH2
NH2
91%
O2N
OH
PdMCM - 41
MeOH, HCOONH4 90%
NH2
OH
2.16.4.3.. Zn/H2NNH2, HCOOH. Los nitrogrupos alifáticos y aromáticos que también contienen
otros sustituyentes reducibles, como: -OR, -OH, -COOR, -COOH, -Cl, - CH=CHCOOH, -CN, -COCH3, -NHCOCH3, son selectiva y rápidamente reducidos a temperatura ambiente al correspondiente grupo amino con buenos rendimientos empleando hidracina, homoformiato (àc. Fórmico), en presencia de cinc metálico industrial.
R NO2
X
H2NNH2, HCOOH, Zn
MeOH r.t.
R : Alquil o aril X: -OR, -OH, -COOR, -COOH, -Cl,
-CH=CHCOOH, -CN, -COCH 3, -NHCOCH 3
R NH2
X
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.16.4.4. Bu2Te/TiCl4. Este sistema reductor disuelto en diclorometano acuoso, permite una
reducción selectiva del los grupos nitro en los compuestos nitroaromáticos. No ataca a los grupos carbonílicos y tampoco a los halógenos.
NO2
R
Bu2Te/TiCl4, CH2Cl2/H2O
47 - 95%
NH2
R
2.16.4.5. [Fe4S4(SPh)4]2. Estos complejos de hierro, reducen los nitroarenos a arilaminas. El
[HFe(CO)4]- también puede hacerse uso con la misma finalidad, este último complejo de hierro no reduce a los grupos: -CHO, -COR y haluros de ácido en THF como solvente con ácido trifluoroacético.
NO2
R
[Fe4S4(SPh)4]2-
, TFA
THF
NH2
R
(90 - 95%)
R : H, Cl, OH, COOH, CHO, OMe, COOMe, AcO-
2.16.4.6. Indio en cloruro de amonio. Este sistema reduce selectivamente los grupos nitro a
aminas, sin afectar a otros grupos potencialmente reducibles, como las cetonas, ésteres, halógenos, nitrilos, etc.. Organic Synthesis, vol 81, p. 188, 2005.
COOEt
O2N
In, NH4Cl
EtOH
COOEt
NH2
NO2
R
InCl2/ NH4Cl/ H2O
EtOH
NH2
R
R : -COOR, -CH 2OH, -Halógeno, -CH=CHCH2OH, -CN, -COBH 2, OCH3, -COR
2.16.4.7. Reducción con formamida. La reducción del grupo nitro a amino, en compuestos
aromáticos, para formar arilaminas, por la acción reductora de la formamida, es una
buena alternativa de reducción del grupo nitro, cuando además existen otros grupos en la
molécula, como por ejemplo los halógenos, alquenos, nitrilos, aldehidos, y cetonas, que
no son afectados, por la formamida.
NO2
R
HCONH2
NH2
R
R: Halógeno, alqueno, éter, nitrilo, carbonilo,amida, alcoxi, fenol, grupo hidroxilo
2.16.4.8. Reducción con Zn/(NH4)2HPO3.H2O. La hidrogenación de nitrocompuestos
aromáticos, con este sistema reductor es bastante selectiva en presencia de otros grupos sensibles en la molécula, tales como halógeno, -OH, -NH2, -OCH3, -CN, -COCH3, -COOH y –COOR. E. Journal of Chemistry. Vol 5, Nº 4, pp 914 – 917 october 2008
NO2
R
Zn/ [̀(NH 4)2HPO3.H2O]
CH3OH, reflujo
NH2
R
R : -OH, NH 2, -CH3, -OCH3, -COOH, -COCH 3, -COOR, halógeno.
2.16.4.9. El cloruro de estaño (II).Es un efectivo reductor del grupo nitro (-NO2) en condiciones
ácidas. Este reactivo actúa también selectivamente en la reducción de grupos nitro en medios no ácidos y no acuosos, se obtienen rendimientos cuantitativos significativos, cuando se usa SnCl2.2H2O en alcohol o acetato de etilo.
Se utiliza condiciones no ácidas, cuando existen en la molécula otros grupos sensibles a los ácidos como oir ejemplo: –CHO, -COR, -COOR, -CN, halógenos y éteres bencílicos.
NO2
Cl
SnCl2
EtOH
NH2
Cl
96%
2.16.4.10. HCOOH o HCOONH4 y Zeolita REHY como catalizador6. La reducción
selectiva de grupos nitro a amino con HCOOH o HCOONH4 en solución acuosa en
presencia de zeolita REHY como catalizador, seguido de irradiación con microondas, se
completa de 3 a 10 min con rendimientos de 90 a 95%.
Se afirma que esta reducción es compatible con varios grupos funcionales sensibles,
como los halógenos, -OH, -OCH3, -CHO, -COCH3, -COPh, -COOH, -COOEt, -CONH2, -
CN, -CH=COOH, -NHCOCH3.
2.16.4.11. Hidrogenación quimioselectiva de compuestos nitro con catalizadores
de oro soportados. La reducción selectiva de un grupo nitro cuando están presentes
otras funciones reducibles en el sustrato, es un proceso difícil que a menudo requiere cantidades estequiométricas mayores de agentes reductores o, si se utiliza H2, la adición de metales solubles.
Se ha reportado que la reducción del grupo nitro de los nitroarenos, es quimioselectiva, cuando la misma de efectúa con H2, bajo condiciones suaves de reacción catalizada por nanopartículas de oro soportadas en TiO2 o Fe2O3.
2.16.4.12. Reducción de nitroaromáticos utilizando catalizadores solubles en
agua. Una nueva metodología de reducción selectiva del grupo nitro de arenos al grupo
amino, implica la utilización de un sistema de dos fases: agua-catalizadores de paladio solubles.
El rendimiento de la reacción es superior al 85% y es compatible con otros grupos funcionales en el areno, como son la cetona, nitrilo, cloruro y alqueno que no son afectados. Este método fue desarrollado por Ahmed M. Tafesh, Matthias Beller and A.G. Hoechst.
2.16.4.13. Magnesio/monoformiato de hidracina: Otro sistema de reducción selectiva del
grupo nitro al amino en los compuestos nitroalifáticos y aromáticos que contienen sustituyentes reducibles, tales como alquenos, nitrilos, ácidos carboxílicos, fenoles,
6
ARYA K. AND AGARWAL M.. International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry. 1-30 november
2006.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
halógenos, ésteres, etc. lo constituye el sistema formado por monoformiato de hidracina en presencia de magnesio en polvo.
La reacción se produce a temperatura ambiente. Se onservó que este sistema es más eficaz que sólo el uso de la hidcracina, ácido fórmico o formiato de amonio en presencia de un catalizador metálico como paladio, platino o rutenio, además de ser el magnesio de bajo costo comparado con los otros metales mencionados. Los autores de este trabajo son: K. Abiraj; Shankare Gowda; D. Channe Gowda
2.16.4.14. Samario (0) y Dibromuro de 1,1'-Dioctil-4,4'-Bipiridinio. Un procedimiento
suave y eficiente de transferencia de electrones para la reducción quimioselectiva de los grupos nitro de compuestos nitroaromáticos se consigue usando metal samario (0) en presencia de una cantidad catalítica de dibromuro de 1,1'-dioctil-4,4'-bipiridinio con la producción de aminas aromáticas con buenos rendimientos y selectividad sobre un número importante de otros grupos funcionales y grupos protejidos presentes en la molécula. (C. Yu, B. Liu, L. Hu, J. Org. Chem., 2001, 66, 919-924.)
Sustrato Producto t(h) % Sustrato Producto t(h) %
NO2
CN
NH2
CN
1 88 NO2N3
NH2N3
2.2 92
NO2
OTBDPS
NH2
OTBDPS
16 92 NO2OBn
NH2OBn
28 80
NO2BocHN
NH2BocHN
1.6 79 NO2
Br
NH2
Br
4 85
NO2
NH2
2 82 NO2
NO2
NH2
NO2
5 83
Tabla Nº 27 Reducción quimioselectiva de grupos nitro de nitroaromáticos.
El principal agente activo responsable de la reducción se cree que es la especie de cationes radicales formados a partir de 1,1 '-dioctil-4, 4'-bipiridinio dibromuro
N+
N+
C8H173 C6H17+Sm N+
N+
C8H173 C6H17+Sm3+
2.17. Aminación reductiva: Reducción de iminas y enaminas.
2.17.1. Hidrogenación catalizada por sales de Iridio.
La hidrogenación de las enaminas cíclicas, catalizada por compuestos de iridio y trazas de I2, en condiciones suaves de reacción, es altamente enantioselectiva y un método eficaz para la síntesis de aminas terciarias cíclicas ópticamente activas: A. G.-H. Hou, J.-H. Xie, P.-C. Yan, Q.-L. Zhou, J. Am. Chem. Soc., 2008, 131, 1366-1367.
NAr
R
0.5 mol % [Ir(COD)Cl]2
2.2. mol % l igando
H2(1 atm) 5 mol % I2THF, r.t. 3 h
NAr
R
R : alquil
O
O
P
Ph
Ph
Ligando:
2.17.2. Hidrogenación con ácido fórmico.
La reacción de Eschweiler–Clark, permite la preparación de metilaminas terciarias a partir de aminas secundarias mediante tratamiento con formaldehído en presencia de ácido fórmico.
El anión formiato actúa como fuente de hidruro para reducir la enamina formada o su sal, de modo que el proceso general es una aminación reductiva.
N H
R
R1
+ HCHOHCOOH
- CO2
N CH3
R
R1
+ H2O
2.17.3. Hidrogenación catalizada por complejos de rodio - ditiolato
El catalizador complejo de Rh benzenoditiolato(III) [TpMe2Rh (o-S2C6H4)(MeCN)], que puede activarse heterolíticamente y producir la hidrogenación (H2), cataliza la hidrogenación de iminas en condiciones de temperatura y presión ambientes con alta quimioselectividad. Y. Misumi, H. Seino, Y. Mizobe, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 14636-14637
NRR
11 mol% catal
H2, (1 atm)
THF, 20ºC, 1 hNHR
R1 R : Aril, vinil, alquil
R1: Ph, Bn, allil, alquil
Rh
N
N
N+
NH
NN
S
S
NCMe
Catal izador:
Sustrato Producto %
Ph N Ph NH 90
CHON
Ph
CHONH
Ph
99
Ph N+
-BF4
Ph N
cuant
Tabla No 28. Hidrogenación catalizada por complejos de rodio-ditiolato
2.17.4. Hidrogenación Catalizada por complejos de Ir(III).
La catálisis de la mezcla de un complejo de Ir (III)-diamina y un complejo de ácido fosfórico quiral o su base conjugada, permite una aminación reductiva directa de una amplia gama de cetonas. C. Li, B. Villa-Marcos, J. Xiao, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 6967-6969.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
R
O
+ ArNH2
1 mol% cataliz
a) 5 mol% ácido
b) 0 mol% ácido
H2 (5 atm)
tolueno, MS 4 Aº
35ºC, 12 - 24 h
R
NHAr
R: a) Ari, b) alquil
Catalizador:
NH
Ir
NCp'
B
SO2Ar'
Ph
Ph
B : acid-H
Ar’: a) 2,4,6-(i-Pr)3C6H2
b) 2,3,4,5,6-(Me)5C6
Ácido:
O
OP
O
OH
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pri-Pr
2.17.5. Reducción con boroacetato de sodio HB(AcO)3Na
Formación de aminas secundarias y terciarias. El enlace boro-hidrógeno se
estabiliza por efectos estéricos y la capacidad de atracción de electrones de los grupos
acetoxi, haciendo del triacetoxiborohidruro de sodio un agente reductor suave.
Puesto que la velocidad de reacción para la reducción de los iones iminio es mucho más
rápida que para aldehídos y cetonas, la aminación reductiva puede llevarse a cabo en un solo
recipiente mediante la introducción del agente reductor en una mezcla de la amina y el
compuesto carboílico.
La presencia de una cantidad estequiométrica de ácido acético, que cataliza la formación de la
imina y proporciona el ion iminio, es favorable para el proceo..
O NH2
+AcOH
- H2O
N+
H
H-B(AcO)3Na
N
H
AcO-
Las aminas secundarias también pueden ser sometidas a esta reacción, razón por la cual las
aminas primarias pueden ser dialquiladas (formando aminas terciarias), aunque la velocidad
de reacción es muy lenta.
Alternativamente, la imina puede formarse en un paso previo y después se reduce con NaBH4:
A. F. Abdel-Magid, K. G. Carson, B. D. Harris, C. A. Maryanoff, R. D. Shah, J. Org. Chem.,
1996, 61, 3849-3862.
HR
O
+ NH2 R1MeOH, r.t., 3h
NRR1
1.6 eq. NaBH4
10 - 15 minNHR
R1
El triacetoxiborohidruro de sodio es un agente de reducción suave y selectivo para la aminación reductiva de diversos aldehídos y cetonas.
El 1,2-dicloroetano (DCE) es el disolvente preferido para la reacción, pero las mismas también pueden llevarse a cabo en tetrahidrofurano y ocasionalmente en acetonitrilo.
Carbonilo Amina Producto Solvente t(h) %
O
O
O
NH N Ph
O
O
N N Ph
DCE 4 78
N
O
PhCH2NH2
N
NHCH 2Ph
DCE 18 99
3 eq.
COOMe
O
PhCH2NH2 Ph NH COOMe
DCE 42 80
MeO
O
H
NH2
MeO
NHPh
H
THF
24
88
Tabla No 29. Aminación reductiva de aldehidos y cetonas con triacetoxiborohidruro de sodio
Formación de aminas primarias a partir de aldehídos. Mediante la optimización del uso de hidruro metálico/amoníaco, se produce la aminación reductiva de aldehídos con la formación selectiva de aminas primarias con formación mínima de la amina secundaria y terciaria. La metodología se aplico sobre una amplia gama de aldehidos funcionalizados, incluyendo aldehídos formados in situ. E. M. Dangerfield, C. H. Plunkett, A. L. Win-Mason, B. L. Stocker, M. S. M. Timmer, J. Org. Chem., 2010, 75, 5470-5477.
O
R
H
3 eq.NaCNBH3
NH4AcO en EtOH/ 30% ac.NH3 (5:2)
reflujo, 18 h
NH2
R
Sustrato Producto* 1º:2º %
O
OBn
OBn
H
NH2
OBn
OBn
1 : 1
97
O
H17C8
H
NH2
H17C8
H
20 : 1 98
OOH
OHNH2
11 : 1 60
OOH
OH
OHNH2
OH
8 : 1
65
El producto se obtiene como sal clorhidrato
Tabla No 30. Formación de aminas primarias a partir de aldehídos
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
2.17.6. Aminación reductiva de cetonas, catalizada por Ti(IV).
Las cetonas alifática y/o aromáticas se combinan con las aminas primarias formando iminas con buenos rendimientos, debido a la ación catalítica de isopropóxido de titanio (IV) [Ti(iPrO)4]. Posteriormente, la iminas formadas, pueden ser reducidas exclusivamente a la amina secundaria respectiva con NaBH4/EtOH/THF. JM Khurana, R. Arora, Synthesis, 2009 , 1127-1130.
R1
R
O
+ NH2 R2 2 eq, Ti(iPrO)4
THF, r.t., 8hR
1R
NH OR
2Ti(i
-PrO)3
3 eq. NaBH4
THF/EtOH (3:1)
r.t. 7 - 8hR
1R
NHR
2
R : Aril, alquil R1: Alquil, H
En cambio, si el tratamiento de cetonas se efectúa con amoniaco en etanol e isopropóxido de titanio (IV), seguido de la reducción in situ con borohidruro de sodio, permite una alquilación quimioselectiva del amoniaco, formando una amina primaria con rendimientos altos. Si el compuesto carbonílico en la anterior reacción es un aldehído, se produce una amina secundaria simétrica de forma selectiva. Kumpaty HJ, S. Bhattacharyya, Rehr EW, AM González, Síntesis, 2003, 2206-2210.
R1
R
O2 eq, Ti(iPrO)4
1.5 eq. NaBH4
R1
R
NH25 eq. NH3 (5M en EtOH)
25ºC, 6h R1
R
NH2 OTi(i
-PrO)3
25ºC, 2h
2.17.7. Aminación reductora de aldehídos catalizada por nanopartículas de níquel
La reacción de aldehidos alifáticos y/o aromáticos con aminas primarias, puede formar aminas secundarias con buenos rendimientos, utilizando isopropanol como fuente de la transferencia de hidrógeno, seguido de la acción catalítica de nanopartículas de níquel en THF y a temperatura de 76º C. por el lapso de 4 a 24 h. F. Alonso, P. Riente, M. Yus, Synlett, 2008, 1289-1292.
Producto t(h) % Producto t(h) %
NHPh
10 65 NH
10 87
NHPh
OMe
OMe
8 80
MeO
NHPh
6 44
PhNHPh 12 92
MeO
NHPh
12 99
Tabla No. 31. Aminación reductora de aldehidos catalizada por nanopartículas de níquel.
HAr
O
+ NH2 R
Ar
NHR
1) i-PrOH, r.t, 1h
2) 0.2 eq. NI, nanopartículas
en THF
76ºC, 4 - 24 h
Ni, nanopartículas:
0.2 eq. NiCl2, 0.4 eq Li
1 mol% DTBB,
THF, r.t., 10 min.
2.17.8. Hidroaminación de alquinos.
El complejo ariloxotitanio es un catalizador altamente quimio y regioselectivo de hidroaminación intermolecular de alquinos terminales, que permite la formación de aminas ramificadas, con un buen
rendimiento a partir de diversas aminas primarias aromáticas y alifáticas.V. Khedkar, A. Tillak, M.
Beller, Org. Lett., 2003, 5, 4767-4770.
R +1.2 eq.
NH2 R1
1) 5 mol % catalizador
tolueno, 100ºC, 24 h
2) 2 eq. NaCNBH3, 1 eq. ZnCl2
MeOH/tolueno (5:2), r.t, 20h
R
NHR1
Catal izador:
OTi
Me2N
Me2N
2
Producto % (CG) …… Producto % (CG)
NH
Cl
98 NH
70
NH
OMe
OMe
OMe
95 NH
71
NH
88
Tabla No. 32 Hidroaminación catalizada de alquinos
2.17.9. Formación de aminas a partir de alcoholes
2.17.9.1. Oxidación-reducción con MnO2/PSCBH. El dióxido de manganeso se emplea
como un oxidante “in situ” para la conversión de alcoholes y aminas en iminas en el
mismo reactor.
OHR + NH2 R1
1 - 3 eq. 10 eq. MnO2(adición en dos porciones
cada una hora )
MS, 4Aº DCM reflux 24 - 48 hNR
R1 R : Aril, alquenil, alquiinil
R' : alquil, alil, bencil
En combinación con polímeros como soporte del cianoborohidruro (PSCBH), la imina
formada se transforma en la respectiva amina, produciéndose de este modo un proceso
de oxidación-reducción, cuya secuencia permite convertir alcoholes directamente en
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
aminas secundarias y terciarias.. L. Blackburn, R. J. K. Taylor, Org. Lett., 2001, 3, 1637-
1639.
OHAr + NH R1
R1) 10 eq. MnO2, 5 eq. PSCBH
MS 4 Aº, DCM, refl, 4h
2) 2 eq. AcOH, refl, 24 - 64 hNAr
R
R1
R : alquilo R1 : H, alquilo
PSCBH:
Polímero
soporte de
cianoborohidruo
La reacción es compatible con la existencia de otros grupos en la molécula, como por
ejemplo alcóxidos, nitros, etc. Este proceso presenta una variante, puede utilizarse como
agente reductor el NaBH4/MeOH.
NRR
1 1,1, eq. NaBH4
MeOH, 0ºC, 20 minNHR
R1 R : Aril, alquenil, alquiniil
R1 : alquil, ali l, bencil
Alcohol Amina % imina % amina
OHPh PhNH2 95 77
OHPh NH2 95 95
MeO
OH
NH2
95 95
O2N
OH
NH2
95 95
Pr OH NH2
95 95
Ph
OH
NH2
95 82
Tabla Nº 33. Reducción de iminas y enaminas con NaBH4/MeOH
2.17.9.2. Oxidación y reducción, con AlO(OH)/Pd/H2. Las iminas y aminas secundarias se
sintetizan de forma selectiva a partir de la combinación de alcoholes bencílicos y aminas
primarias, catalizados por Pd. Las reacciones no requieren ningún tipo de aditivo especial
y son eficaces para una amplia gama de alcoholes y aminas. M. S. Kwon, S. Kim, S. Park,
W. Bosco, R. K. Chidrala, J. Park, J. Org. Chem., 2009, 74, 2877-2879.
OHAr + NH2 R
1) Pd/Al(OH)( 2mol % pd)
heptano, 90ºC, 12 - 24 h
2) H2(1 atm), 25ºC, 6h
NHArR
R : Ph, alquil
2.18. Reducción de Diazocompuestos
Los Diazocompuestos, pueden reducrise a las respectivas aminas, utilizando Zn/HCOONH4 ó tan
sólo HCOOH
N N
X Y
Zn(HCO 2NH4 ó HCOOH
MeOH, t. a.
Pd - C ó Ni-Raney
NH2 NH2+X
Y
X o Y : -H, -halógeno, -OH, -OCH3, -COOH, -CH 3, -COOH
2.19. Reducción de azidas
Las azidas alifáticas y/o aromáticas, pueden transformase rápidamente en aminas, por
reducción con diversos agentes reductores:
a) Hidrogenación catalítica
b) Trifenilfosfina/THF. (reacción de Staudinger)
c) Hidruros metálicos
d) Metales en medio ácido
2.19.1. Hidrogenación catalítica de azidas
El catalizador, de mayor eficiencia en la reducción de azidas a aminas, es el formado por el sistema H2, Pd/C.
PhNH
NO
N3
S
O
COOHH2, Pd/C
PhNH
NO
NH2
S
O
COOH
H2, Pd/C
NH
EtOOC
ON3
COOEt
Cl
NH
EtOOC
ONH2
COOEt
Cl
Una nueva síntesis enantioselectiva de α-aminoácidos ha sido desarrollado, el cual es de amplio alcance, simple en su aplicación, y ventajoso para muchas α-aminoácidos de interés en la química, la
biología, la medicina. M.-Y. Ngai, A. Barchuk, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 280-281.
ROH
N3
O
H2 (1 atm)
10% Pd/C ( 20% w/w)
AcOEt, r..t., 13 hR
OH
NH2
O
R : alquil, bencil
2.19.2. Reacción de Staudinger
La reacción de reducción de Staudinger, utiliza una trifenilfosfina sobre un azida alifático o aromático, para transformarlo primeramente en un fosfazida, y luego de una postrior hidrólisis, llegar a obtener una amina primaria.
R N3
Ph3PN N N PPh3R
H2OR N3 + O PPh3 + N2
Fosfazida
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
O
AcHN
N3
COOEtPh3P/THF, 50ºC
O
AcHN
NH2
COOEt
2.19.3. Reducción con Hidruros metálicos.
Los hidruros metáñicos, más utilizados en la reducción de azidas a aminas primarias, son el LiAlH4, NaBH4 y Et3SiH
Br NaN3 N31) LiAlH4, éter
2) H3O+
NH2 + N2
La reacción anterior también es posible realizarla utilizando NaBH4.
N3
4 eq. Et3SiH 0.15 eq ACCN
C6H5CH3. 110ºC, 4 hrs (-N2)
NHSiEt3
H2O
NH2
98% Las azidas orgánicas son fácil y quimioselectivamente reducidas a las correspondientes aminas mediante reacción con hidruro de trietil silicio, Esta reacción se cataliza con tricloruro de indio, bajo condiciones muy suaves. L. Benati, G. Bencivenni, R. Leardini, D. Nanni, M. Minozzi, P. Spagnolo, R. Scialpi, G. Zanardi, Org. Lett., 2006, 8, 2499-2502.
R N3
1.1 - 2 eq. InCl3
1.1 2 eq, Et3SiH
MeCu, -200 Ac
15 - 21o ,im
R NH2 R: Ar, PhSO2
PhCO, alquil
La reacción de azidas con dicloruro de indio, permite formar aminas e iminas intermedias de la síntesis y la propialamihiduro,
CNN3
R1
R
1.1 eq InCl3, 1.1. Et3SiH
MeCN, OºC, 60 min NH
R1
R
NH
2.20. Reducción de nitrilos
Sistemas reductores formados por el Borohidruro de sodio y trifluoruro de Boro,
en éter. Los nitrilos se reducen a aminas y ésta reacción es compatible con los grupos –OH, -
NO2, Halógenos y –OR, o alternativamente el NaBH4 en presencia de I2, es capáz de reducir
el nitrilo a amina.
RCNNaBH4/I2
THFRCH2NH2
CN
RNaBH4/BF3, Et2O
NH2
R
R : -OH, -NO 2, -Halógenos, -OR
El Diisopropilaminoborano [BH2N(iPr)2], en presencia de una cantidad catalítica de
borohidruro de litio (LiBH4) reduce una gran variedad de nitrilos alifáticos y aromáticos con excelentes rendimientos. El BH2N(iPr)2 también puede reducir los nitrilos en presencia de alquenos no conjugados y alquinos.
Desafortunadamente, la reducción selectiva de un nitrilo en presencia de un aldehído por este método, no es posible. D. Haddenham, L. Pasumansky, J. eSoto, S. Eagon, B. Singaram, J. Org. Chem., 2009, 74, 1964-1970.
BH2 N
NH2RR CN
2 eq. BH2N(i Pr)2
cat. LiBH4
THF, 25ºC, refl. 2 - 24 hR : aril, alquil, bencil
Producto T ºC t (h) % Producto T ºC t (h) %
Cl Cl
NH2
25 5 99
NH2
Me2N
refl 2 93
F
NH2
Br
25 5 95 NH2
Br
refl 18 80
NH2
I
25 5 95 NH2
Br
refl 12 94
NH2
Cl
Cl
refl 2 77 NH2
refl 12 80
NH2H21C10 refl 12 95
Tabla Nº 34. Reducción de nitrilos con diisopropilaminoborano
El diisopropilaminoborano es capaz de reducir ésteres y compuestos de carbonilo a los alcoholes correspondientes y nitrilos a aminas en presencia de cantidades catalíticas de LiBH4 o LiBPh4. Como los dos catalizadores aceleran la reducción, parece claro que la coordinación con iones litio es la responsable de la catálisis.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
BH2 N
RCN
LiBH4 THF, 25 a 65ºC
ArBr
(Ph3P)2PdCl3, Et3N, 65ºC
RCOOMe
LiBH4, THF, 65ºC
NH2R
Ar B(OH)2
OHR
En comparación con otros métodos para la reducción de nitrilos que a menudo emplean catalizadores metales de transición tóxicos o condiciones de reacción duras, el diisopropilaminoborano ofrece una alternativa conveniente.
Los compuestos complejos Odorless Dod-S-Yo y MMS, han sido desarrollados como
portadores eficientes de borano Los rendimientos de hidroboración y reducciones en el complejo de borano Dod-S-Me son muy altos. La recuperación de Dod-S-Me después de la reacción es cuantitativa. P. K. Patra, K. Nishide, K. Fuji, M. Node, Synthesis, 2004, 1003-1006.
MeO
CN 1.5 eq. DodBMS
THF, refl, 5 h MeO
NH2Dod BMS:
BH2
El alcance de la reducción de los grupos nitrilos con borohidruro de sodio y cloruro
de níquel se ha extendido ampliamente para permitir la preparación de aminas Boc
protegidas mediante un proceso catalítico leve. S. Caddick, D. B. Judd, A. K. de K. ewis, M. T. Reich, M. R. V. Williams, Tetrahedron, 2003, 59, 5417-5423.
R
0.1 eq. NaCl2.6H2O
7 eq. NaBH4
2 eq. Boc2O
MeOH, r.t. 15 h
R NH O
O
El proceso para la reducción selectiva de los grupos nitrilo en moléculas complejas, sin otra
alteración de la molécula compleja, comprende el uso de un reactivo que involucra al
cloruro de cobalto y un exceso estequiométrico de un borohidruro de metal
alcalino. Este reactivo permite la reducción selectiva de un grupo nitrilo de una molécula
compleja sin otra alteración de la molécula. La capacidad de reducir selectivamente el grupo funcional nitrilo a la correspondiente amina se puede utilizar con ventaja en el acoplamiento cruzado de heptenos a una variedad de sustratos.
El SnCl2, se utiliza principalmente en la reducción de Stephen, donde un nitrilo se
reduce (a través de una sal de cloruro de imidoilo) a una imina que se hidroliza fácilmente a un aldehído. La reacción por lo general funciona mejor con nitrilos aromáticos Ar-CN.
C NArHCl
C CH2
+Cl
-Ar
Cl
cloruro de
imidoilonitrilo
PCl5Ar
-
O
NH2
amidaSnCl2
C CH2
+Ar
H
SnCl62-
sal de iminio
ac. HClAr
H
O
aldehido
Una reacción relacionada (llamada el método Sonn-Müller) comienza con una amida, que es tratada con PCl5 para formar la sal de cloruro de imidoilo.
La reducción de Stephen es menos utilizada en la actualidad, puesto que ha sido mayormente reemplazada por la reducción con hidruro de diisobutilaluminio.
2.21. Otras reducciones
El hidruro de aluminio, permite la hidroximetilación de ciertas cetonas, que en cierto modo
resulta ser el reemplazo de un H del carbono alfa por -CH2OH. La propia cetona no se reduce, ya que está "protegido" como su enolato.
O
t-Bu
1) NaH, EtO2OH
2) NaH, AlH3
O
t-Bu
OH
El hidruro de aluminio, se puede también utilizar en la reducción de acetales a la mitad de
dioles protegidos.
O
O
Ph
AlH3
O
OH
PhOBn
OH
El hidruro de aluminio no es espontáneamente inflamable, pero es altamente reactiva, similar a la del hidruro de litio y aluminio. El hidruro de aluminio se descompone en el aire y el agua. Las reacciones violentas se producen con ambos.
Hidruro de di-isobutilaluminio. Reducion de cetones a alcoholes. Este es un
procedimiento experimental general para la reducción de cetonas a alcoholes utilizando hidruro de di-isobutil aluminio.
O O
O
DIBAL - H
CH2Cl2 O O
OH
Otros agentes reductores tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico también pueden ser utilizados. Una variedad de disolventes tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, cloroformo, también se puede utilizar. J. Med. Chem., 1992, 35, 1782
El Red-Al, Sodio bis(2-metoxietoxi)alumio hidruro, es comparable con el LiAlH4.
OO
Al-
OO
HH
Na+
Las diferencias más importantes se encuentran en la reducción de los nitrilos, que se reduzcan selectivamente a aldehídos y en la reducción de aldehídos aromáticos al metileno correspondiente.
R CNRed - Al
R
H
O
Red - Al
H
O
Las ventajas principales del reactivo en comparación con el hidruro de litio y aluminio son la insensibilidad frente al oxígeno y la buena solubilidad en disolventes orgánicos. Así, la solución del 70% de Red-Al en tolueno, está disponible comercialmente.
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Reducción de iminas con el éster de Hantzsch. Los α-imino ésteres, derivados de
ésteres ceto arilo y alquilo pueden reducirse a los correspondientes α-amino ésteres con excelentes rendimientos y elevada formación de enantiomeros, utilizando para ello, 5% en moles de ácido fosfórico como catalizador quiral, el éster de Hantzsch como donador de hidruros, y tolueno como disolvente. G. Li, Y. Liang, J. C. Antilla, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 5830-5831.
Ar
NAr' 1.4 eq. Ester de Hantzsch
5 mol% (S)-VAPOL - PA
Tolueno, 50ºC, 18 - 22 hAr
NHAr'
P
O O
OH O
Ph Ph
(S) - VAPOL - PA:
NH
EtOOC COOEt
Éster de Hantzsch:
Una transferencia de hidruros a las iminas, catalizada por tiourea aromática, así como aldiiminas alifáticas mediante la activación de enlaces de hidrógeno con éster de Hantzsch, una 1,4-dihidropiridina como la fuente de hidrógeno, da las aminas respectivas bajo condiciones ácido y metal libre de reacción. Z. Zhang, P. R. Schreiner, Synlett, 2007, 1455-1457.
HR
NPh 1 mol% catalizador
1.1. eq. ester de Hantzsch
CH2Cl2, r.t. 15 hR
NHPh
NH NH
S
CF3
F3C CF3
CF3
Catalizador:
Una excelente aminación reductora directa de cetonas, se basa en la activación selectiva por la formación de imina, con tiourea como donante de enlaces de hidrógeno y se utiliza el éster de Hantzsch para la transferencia de hidrogeno. El método permite la síntesis eficiente de aminas estructuralmente diversos. D. Menche, J. Hassfeld, J. Li, G. Menche, A. Ritter, S. Rudolph, Org. Lett., 2006, 8, 741-744.
R1
R
O
+ NH2 Ar
0.1 eq. tioúrea1.5 eq. éster de Hantzsch
Tolueno, MS 5Aº, 50ºC, 2d R1
R NHAr
Fuente de hidrógeno:
NH
EtOOC COOEt
La aminación reductiva directa de aldehídos que utiliza tiourea como catalizador y el éster de Hantzsch para la transferencia de hidrognos ocurre con buenos rendimientos Esto permite diversificar que los métodos para la síntesis de una variedad amplia de aminas.D. Menche, F. Arikan, Synlett, 2006, 841-844.
HR
O
+ NH2 Ar
0.1 eq. tioúrea1.5 eq. éster de Hantzsch
Tolueno, MS 5Aº, 70ºC, 24 hR NH
Ar
Fuente de hidrógeno:
NH
EtOOC COOEt
Una amina aquiral en combinación con una cantidad catalítica de un ácido de Bronsted quiral puede lograr una una condensación aldólica de compuestos dicarbonílicos. Luego de la deshidratación del aldol y la reacción del compuesto α, β –insaturado carbonílico con la amina, genera la formación de ciclohexilaminas, las cuales son intermedios importantes de moléculas farmaceúticamente activas, con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades. J. Zhou, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7498-7499.
Y
O
R
O+
OR1
NH2
2.2 eq. éster de Hantzsch
0.1 eq. (R) - TRIP
MS 5 Aº ciclohexano, 50ºC, 72 h
Y
NH
OR1
R
Y : CH2, O, S
O
OP
OH
O
Ar
Ar
(R) - TRIP:
Ar:
La Hidroaminación consecutiva/transferencia de hidrogeno asimétrica, bajo la catálisis de un regulador de complejo aquiral de oro y un ácido quiral de Brønsted, permite la ciclación intramolecular del compuesto alquínico por una transformación directa del 2-(2-propinil) de anilina en tetrahidroquinolinas con alta pureza enantiomérica. .Z.-Y.Z.-Y. Han, H. Xiao, X.-H. Chen, L.-Z. Gong, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9182-9183.
R1
NH2
R
1 eq. éster de Hantzsch
5 mol% Ph3PAuCH3
15 mol% ácido
tolueno, 25ºC, 16 h
NH
R1
R
R1: Aril, alquil
Ácido:
O
OP
OH
O
Ar'
Ar'
Ar': 9 - fenanterenil El éster de Hantzsch es altamente eficiente y enantioselectivo, participa en la hidrogenación de transferencia conjugada de sustratos β, β-disustituidos nitroolefínicos. Este proceso es catalizado por un compuesto, derivado de la tiourea. Jacobsen N. J. A. Martin, X. Chen, B. List, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13862-13863
R1
R
NO2
5 - 10 mol% catalizador
1.1. eq. éster de Hantzsch
tolueno, 40ºC, 24 - 48 h
R1
R
NO2
R1 : Me, Et, Pr
NH
S
NEt2
O
En los sustituyentes también pueden encontrarse otros grupos suceotibles de reducirse sin ser afectados en su estado de oxidación.
EtOOC
R
NO2
5 - 10 mol% catalizador
1.eq. éster de Hantzsch
tolueno, 0ºC, 24 - 48 h
EtOOC
R
NO2
R : alquil, bencil
En un sencillo proceso de reducción, el sistema libre de estaño procede a la deshalogenación reductiva si el compuesto contiene halógenos, con buenos rendimientos y excelente tolerancia de diversos grupos funcionales, de manera quimioselectivia de los enlaces C - X arilo y vinilo en presencia de luz visible y el catalizador de Ru(bpy)3Cl2 en combinación con iPr2NEt y HCO2H o éster de Hantzsch como donador de átomos de hidrógeno. J. M. R. Narayanam, J. W. Tucker, C. R. J. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 8756-8757.
R1
R
X
hv (14 W. bulbo fluorescente)
2.5 mol% Ru(bpy)3Cl2
2 - 10 eq. DIPEA
10 eq HCO2H ó 1.1. eq. éster de Hantzsch
R1
R
R : Aril, COR''X : Br, Cl
DMF, r.t. 4 -24 h
Una hidrogenación altamente enantioselectiva de enamidas, es catalizada por un sistema ácido doble
quiral-aquiral. Mediante el empleo de una cantidad estequiométrica de un ácido fosfórico quiral y
ácido acético. Se utilizan bajas cargas del catalizador quiral para proporcionar excelente rendimiento
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
y enantioselectividad elevada del producto de reducción. G. Li, J. C. Antilla, Org. Lett., 2009, 11,
1075-1078.
Ar
NHAc 1 mol% catalizador
0.1 eq. AcOH
1.1. eq. éster de Hantzsch
touleno, 50ºC, 14 - 44 hAr
NHAc
Catalizador:
O
OP
OH
O
Ar'
Ar'
Ar' : 9 -anthryl
La exposición de los diversos N-arilsulfonilo aldiminas a 2-butino e hidrógeno a presión ambiente en presencia de Iridio catiónico (I) como catalizador modificado por BIPHEP, proporciona productos de acoplamiento reducidos, como las aminas alílicas con buenos rendimientos individuales de los isómeros geométricos formados. Los alquinos par no simétricos en condiciones estándar producen altos niveles de regioselectividad. .A. Barchuk, M.-Y. Ngai, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 8432-8433.
R +R
1H
NSO2Ar5 mol% [Ir(cod)2]BARF
5 mol% BIPHEP
5 mol% Ph3CCOOH
2 eq. Na2SO4, H2 (1 atm)
tolueno, 60ºC, 24 h
R R1
NHSO2Ar
R: alquil Ar : Ph,4 - tol
R1: Aril, alquilalquenil
Utilizando un catalizador de iridio modificado por (R)-Cl,-MeO BIPHEP, la hidrogenación de alquinos en presencia de N-arilsulfonilo iminas, produce las aminas alílicas correspondientes con buenos rendimientos y ópticamente enriquecido. Este protocolo evita el uso de reactivos preformados de metal de vinilo y es aplicable a aromáticos, heteroaromáticos, y aldiminas alifáticos N-arilsulfonilo.M.-Y. Ngai, A. Barchuk, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 12644-12645.
R +R
1H
NSO2Ar5 mol% [Ir(cod)2]BARF
5 mol% ligando
5 mol% Ph3CCOOH
2 eq. Na2SO4, H2 (1 atm)
tolueno, 60ºC, 24 hR R
1
NHSO2Ar
R: alquilAr : Ph,4 - tol
R1: Aril, alquilalquenil
Ligando:
Ph2P
Ph2P
Cl
OMe
OMe
Cl
La exposición de los aromáticos y alifáticos aldiminas N-arilsulfonilos a volúmenes iguales de acetileno y gas hidrógeno a 45 ° C y presión ambiente en presencia de catalizadores catiónicos modificados quiralmente, genera o forma rodio (Z)-dienil aminas alílicas ópticamente enriquecidas y como único isómero geométrico. E. Skucas, J. R. Kong, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 7242-7243.
HR
NTS5 mol% [Rh(cod)2]BARF, 2 eq. Na2SO4
5 mol% (S)- Cl, MeO-BIPHEP
5 mol% m-NO2C6H4COOH
H2/ acetileno (1,1 a 1 atm)
Tolueno, 45ºC, 16 - 24 h
R
NH2
(s) –Cl,MeO-BIPHEP:
PPh2 PPh2
ClOMeMeO
Cl
La hidrogenación catalítica de 1,3-enines en presencia de glioxalato de etilo a presión y temperatura ambiente utilizando un catalizador de rodio modificada por (R)-(3,5-tBu-4-MeOPh)-MeO-BIPHEP produciendo resultados altamente regioselectivos y un acoplamiento enantioselectivo de carácter reductor para proporcionar los correspondientes hidroxi α-ésteres. Y.-T. Hong, C.-W. Cho, E. Skucas, M. J. Krische, Org. Lett., 2007, 9, 3745-3748.
R
+H
OEt
O
O 5 mol% Rh(cod)2OTf
5 mol% ligando
5 mol%, Ph3CCOOHOEt
R
OH
O
H2 (1 atm)
DCE, 25ºC, 5 - 9h
Ligando:
MeO
MeO
PAr2
PAr2
Ar:
OMe
Los compuestos 1,3 eninos se combinan regioselectivamente con cetonas activadas como el piruvato de etilo, en una reacción de acoplamiento en presencia de H2 y utilizando catalizadores catiónicos de rodio modificados quiralmente, para producir dienilatos α-hidroxiésteres con niveles excepcionales de regio y enantiocontrol. J.-R. Kong, M.-Y. Ngai, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 718-719.
R
+R
1
OR2
O
O2 mol% RH(cod)2OTf
1 mol% Ph3CCOOH
2 mol% ligando, H2 (1 stn)
DCE, 45 o 60ºC, 3 - 10 h
OR2
CH3 O
R1 OH
2 eq.
Ligando:
Ar2PPAr2
H
MeFe
Asimismo, los sulfóxidos y N-óxidos aza-aromáticos, se desoxigenaron mediante un sistema de cloruro de indio y pivaloilo a temperatura ambiente para dar los correspondientes sulfuros y aza-aromáticos con altos rendimientos.
N+
O-
R
1.1. eq. In
2 eq. PivCl
CH2Cl2r.t. 10 - 60 min
N+
O
O
R
Cl-
N
R
En la aminación reductiva de algunos aldehídos con aminas primarias donde la dialquilación es un problema, se ha desarrollado un procedimiento por etapas que implican la formación de imina en MeOH seguida de reducción con NaBH4. J. AF-Abdel Magid, KG Carson, Harris BD, Maryanoff CA, Shah RD, J. Org. Org. Chem., 1996 , 61 , 3849-3862.
HR
O
+ NH2 R1
MeOH, r.t. 3 hR N
R1 1.6 eq NaBH4
10 - 15 min
R NHR
1
R NR
1 1.1 eq. NaBH4
MeOH, 0ºC, 20 min
R NHR
1 R : Aril, alquenil, alquiniil
R1: Alquil, alil, bencil
Un procedimiento sencillo y práctico que permite la aminación reductora de aldehídos y cetonas, es el que utiliza el borohidruro de sodio como agente reductor y ácido bórico, ácido toluensulfónico p-monohidrato o el ácido benzoico como activadores, en condiciones libres de disolvente. Cho BT, Kang SK, Tetrahedron, 2005, 61, 5725-5734.
R1
R
O
+R
3
NH
R2
1 eq. NaBH4
1 eq. H3BO3
someter a molienda
t.t. 10 90 min
R3
N
R2
R
R1
R : Aril, alquil, vinil, COOEt
R1, R2 : H, alquil
R3: Aril, alquil, bencil
R3
N+
R2
R
R1
1 eq. NaOH, 1 eq. H3BO3
someter a molienda
r.t. 10 - 60 min
R3
N
R2
R
R1
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
Otro método rápido y práctico para la reducción de amidas y lactamas diferentes a las aminas correspondientes en condiciones excelentes de rendimientos, se consigue en la activación con Tf2O, seguida de reducción con borohidruro de sodio en THF a temperatura ambiente. Este método ofrece la tolerancia TBDPS del grupo, el tiempo de reacción corto, y una serie de análisis simple. H.Q. Yuan, Synlett, 2010, 1829-1832.
R2
N
O
R
R1
1 eq. Tf2O
CH2Cl2, 0ºC, 30 minR
2N
+
OTf
R
R1 - OTf
1.3 eq. NaBH4
CH2Cl2/THF (2:1)
r.t. 1 h
R2
NR
R1
R: alquil, bencil, aril R1: Bencil, alquil, H R2: alquil, aril
Un sistema catalizador de cloruro de cobalto (II) y diisopropilamina en combinación con NaBH4 mostraron una excelente actividad en la reducción quimioselectiva de varios ésteres de ácidos carboxílicos a sus correspondientes alcoholes con muy buenos rendimientos, bajo condiciones suaves de trabajo. Los ésteres carboxílicos insaturados dan alcoholes saturados con altos rendimientos. AR Jagdale, AS Paraskar, A. Sudalai, Synthesis, 2009 , 660-664.
RCOOR1
2 eq. NaBH4
0.1 eq. CoCl2.6H2O
0.2 eq. iPr2NH
EtOH, 50ºC, 24 h
OHRR : Aril, alquil
R1: alquil
2 eq. NaBH4
0.1 eq. CoCl2.6H2O
0.2 eq. iPr2NH
EtOH, 50ºC, 24 h
COOEtAr
Ar COOEt
Un poderoso método para la alquilación reductiva de cantidades estequiométricas de malononitrilo con aldehídos aromáticos incorpora el agua como catalizador en etanol para la etapa de condensación. El paso posterior de reducción se lleva a cabo de forma rápida y eficiente con borohidruro de sodio para dar malononitrilos monosustituídos. F. Tayyari, DE Wood, PE Fanwick, RE Sammelson, Synthesis , 2008 , 279-285.
CNNC +HAr
O 1) EtOH/H2O (19 : 1)
r.t. 1 - 24h
2) 0.5 eq. NaBH4
0ºC, 10 minAr
CNNC
Las ftalimidas se convierten en aminas primarias de manera eficiente, en dos etapas, en un mismo matraz de operación se coloca NaBH4/2-propanol y ácido acético. Las Ftalimidas de los ácidos α-amino se desprotegen sin problemas y sin pérdida apreciable de la actividad óptica. JO Osby, MG Martin, B. Ganem, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2093-2096.
N
O
O
R NH
OH
O
R
5 eq. NaBH4
2 - PrOH/H2O (6:1)
r.t. 24 h
18 eq. CH3COOH
80ºC, 2 hNH2 R
Los ésteres de bencilo de diversos ácidos se pueden quimioselectivamente escindir por el enlace O – Bn, con tratamiento de cloruro de Nique (II) en metanol y NaBH4 y a temperatura ambiente, para dar el ácido carboxílico correspondiente con altos rendimientos. Ésteres de metilo, etilo, terc-butilo y ésteres tritilo, así como éteres de bencilo, éteres de terc-butilo, y N benzylamidas serán afectados bajo estas condiciones. J. M. Khurana, R. Arora, Synthesis, 2009, 1127-1130.
OBnR
O3 eq. NiCl2.6H2O
9 eq. NaBH4
MeOH, r.t. 5 - 60 min OHR
O
R: aril, alquil, bencil
Un sistema compuesto de cloruro de níquel (II), litio metálico, y un catalizador areno soportada en polímero, y el etanol, ha sido eficazmente aplicado a la reducción conjugada de diversos compuestos carbonílicos α, β-insaturados en condiciones de reacción muy suaves. F. Alonso, I. Osante, M. Yus, Synlett, 2006, 3017-3020.
R R1
O1 eq. NiCl2, 4.2 eq. Li
5 mol% copolímero
2.2. eq. EtOH
THF, r.t. ó 0ºC 3 - 24 h
R R1
O
Copolímero: Vinilbifenil-divinilbenceno
R1 : -Ph, -alquil, EtO-, -OH,
-NH2
Varios azobencenos se han reducido a las hidrazinas correspondientes mediante el uso de una solución acuosa de ditionito de sodio. El rendimiento es generalmente excelente, pero dos compuestos, a saber. 4,4-dimethoxiazobenceno y 2,2,4,4,6,6 hexametilazobenceno-, no dieron ninguna hidracina. L. K. Sydnes, S. Elmi, P. Heggen, B. Holmelid, D. Malthe-Sørensen, Synlett, 2007, 1695-1696.
ArN
NAr
5.5 - 11.5 eq. Na2S2O4
H2O/MeOH/CH2Cl2 (6:6:1)
reflux 1.5 - 6 h
ArNH
NHAr
ACRÓNIMOS Y ABREVIACIONES
(Tomado de H.J. Reich 2002)
No. Acrónimo Nombre F. Molecular Estructura
01 Ac Acetil ( CH3C=O)
02 acac Acetilacetona (ligando)
03 AIBN
NC CNAIBN
04 9-BBN-H 9-Borabiciclo[3.3.1.]nonano B
H
9-BBN
05 bda Benciliden acetona
06 BHT Butilato hidroxitolueno
07 BINALH Litio 2,2’-dihidroxi-1-1’-binaftiletoxialuminio hidruro
08 BINAP 2,2’-Bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil
09 bipy (bpy) 2,2’ – bipiridil
10 BMS Borano Dimetil Sulfito
11 Boc t-Butiloxicarbonil (CO/C4H9)
12 BOM Benciloximetil –(protector de alcohol) (PhCH2OCH3)
13 Bs Brosilato (BrC6H4SO2)
W. Rivera M. Reacciones de Oxidación Reducción en Síntesis Orgánica 2011
No. Acrónimo Nombre F. Molecular Estructura
14 BSA O, N-Bistrimetilsilil Acetamida
15 Bz Benzoil (precaución: algunos usados como bencil
16 Bn Bencil
17 BTAF Benciltrimetilamonio fluoruro
18 CAN Nitrato de amonio y cerio
19 Cbz Carbobenciloxo (BnOC=O)
29 cod Ciclooctadieno
21 CSI Clorosulfonil isocianato
S
O
O
NCOCl
22 CTAB Cetiltrimetilamonio bromuro
23 DABCO 1,4.diazabiciclo[2.2.2.]octano N
N
24 DAST (Dietilamino)sulfurotrifluoruro Et2NSF3
25 DBN 1,5-Diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene N
N
26 DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene N
N
27 DCA 1,9-Dicianoantraceno
28 DCC Diciclohexil Carbodiimide
29 DDQ 2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona O
O
NC
NC
Cl
Cl
30 DIBAL (DIBA-H) Diisobutilaluminio hidruro
31 DMAD Dimetil acetilendicarboxilato
N
N(CH 3)2
32 DMAP 4-Dimetilaminopiridina (calizador básico)
33 DME 1,2-Dimetoxietano (solvente)
34 DMF Dimetilformamida (solvente)
35 DMPU N.N’-dimetil-N,N’-propileno úrea NN
CH3 CH3
O
36 DMSO Dimetil Sulfóxido (solvente)
37 DNP Dinitrofenilhidrazina
38 dppb 1,4-Bis(difenilfosfina)butano
39 dppe (difos)1,2-Bis(difenilfosfina)etano
40 dppp 1,3-Bis(difenilfosfina)propano
No. Acrónimo Nombre F. Molecular Estructura
41 Fmoc 9-Fluoroenilmetoxicarbonil
42 HBT Hidroxibenzotriazol N
N
N
OH 43 HMDS Hexametildisilazida
44 HMPA, HMPT Hexametilfosfóricotriamida (solvente)
45 LAH Litio Aluminio Hidruro
46 LDA Litio diisopropilamina
47 MOM Metoximetil
48 NBA N-Bromoacetamida
39 NBS, NCS N-Bromo, N-Clorosuccinimida
50 NMO N-Metilmorfolina-N-Oxido
51 NMP N-Metilpirrolidona; solvente
52 PCC piridinio clorocromato
53 PDC Piriridinio dicromato
54 phen 1,10-fenantrolina
55 PhthN Ftalimido
56 PPA Polifósfórico ácido
57 PPTS Piridinio p-Toluensulfonato
58 Pv Pivaloil
59 Py Piridina, solvente, base
60 r.t. temperatura ambiente
61 Sia2BH Disiamilborano (Me2CHMeCH)2BH
62 Tf Triflato CF3SO2
63 TFA TRifluoroacetil
64 THF Tetrahidrufurano (solvente)
65 THP Tetrahidropirano (protector de grupo alcohol)
66 TMS Tetrametilsilano, también trimetilsilil
67 TMSI Trimetilsilil yoduro
68 Tol p-Tolil
69 TPAP Tetra-n-propilamonio Perrutenato
70 Ts Tosil (p-CH3C6H4SO2)
71 TTN Talio Trinitrato
72 WK Wolff – Kishner reducction
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Varios números de las siguientes Revistas:
No. Obra No. Obra 1 Chemical Review (Chem. Rev.). 8 Letters. (Org. Lett 2 Journal American Chemical Society. (J.A.Chem. Soc.),
(JACS 9 Comprehensive Organic Synthesis.
3 Angewandt Chemie International Edition. (Angew. Chem. INt. Ed.)´
10 Aldrichimia Acta.
4 Tetrahedron 11 Synthesis. 5 Tetrahedron Letters. (TL 12 Organic Rections (Org. Syn). 6 The Journal of Organic Chemistr (JOC 13 Chemical Letters (CL). 7 Orgánic 14 Review.
15 Orga. Biomol. Chems. Lett