Reacciones organicas

HETEROCICLOS

Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por más de un tipo de átomo distinto del carbono. Existen compuestos monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos ellos con gran interés para los químicos y bioquímicos

ketorolaco

celecoxib

quininacafeina

Química Heterocíclica

3

N

N

N

N

CO2H

Fe

CO2H

N

N

N

NMg

O

C20H34O

O

O

MeO

Clorofila Componente de la hemoglobina

N

N

H

Nicotina

8Forman parte de los ácidos nucléicos y de multitud de fármacos y de sustancias de interés biológico.

Heterociclos: Compuestos cíclicos en los que además de C, hay al menos un heteroátomo formando parte del anillo.


Kyriacos Costa Nicolaou


Elias James Corey (n. Methuen, 12 de julio de 1928) es un químico orgánico y profesor universitario estadounidense galardonado con el Premio Nobel de Química del año 1990.


http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Methuen&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/12_de_julio

http://es.wikipedia.org/wiki/1928

http://es.wikipedia.org/wiki/Qu%C3%ADmico

http://es.wikipedia.org/wiki/Anexo:Premio_Nobel_de_Qu%C3%ADmica

http://es.wikipedia.org/wiki/1990

• Universidad de Harvard

Yoshito Kishi

PALITOXINA


Stephacidine B

Phil BaranThe Scripps Research Institute


http://www.scripps.edu/baran/images/photos/Web/Molecules/Stephacidin_B/imagepages/image2.html

Goniotalamus giganteus.

O

O

COOH

NH2

COOH

H

H

MSVIII-19

O

H2N OH

(Jaspina B)Pchastrissamina

C14H29O

H2N OH

C14H29

2-epi-Jaspina B

R = n-C5H11 R = n-C3H7

O

OR

OH

H

Lactonas de Hagen

O

O

COOH

NH2

COOH

H

H

OH

HO

O

O OHO

Ph

OH

H

HO

O OHO

Ph

OH

H

H

Diastereoisómeros de la (+)-goniofufurona

O

O OHO

Ph

OH

H

H

Plantas, insectos, esponjas marinas, etc.

Dysiea herbacea

(-)-Neodisiherbaina A

Pachasstrisamina sp

Fopius arisanus

Laboratorio de Síntesis Orgánica BUAP

O

O

O

R O

OR

R'

OO RO

O

OR'

1a: R, R' = CH31b: R, = H, R' = CCl3

3a: R, R' = CH3 3b: R, = H, R' = CCl3


O

O

OOP

OO

O

Cl

O O

O

N

HN

O

O

8

H 5

Estructura de rayos-X

O NHO

NH

O

O

14

estavudina

Aromaticidad

• Regla de Hückel: • Cíclico• Plano• Máximo número de

insaturaciones• Sustitución electrofílica

24 nen


NH

efecto mesomérico (más importante)

efecto inductivo (hacia el N)

O

efecto mesomérico

efecto inductivo

S

efecto mesomérico (predomina)

efecto inductivo

A

B

C

carácter aromático C > A > B



INDOL

Quinoleina

14

Heterociclos con varios heteroátomos

• Existen también heterociclos con más de un heteroátomo. Los más importantes son los azoles, estructuras presentes en muchos fármacos y sustancias de interés biológico.

N

O

Oxazol Imidazol Tiazol

1

2

34

5

N

NH1

2

34

5

N

S1

2

34

5

NO

Isoxazol Pirazol Isotiazol

1

2

34

5 NNH1

2

34

5 NS1

2

34

5


purinasQuímica Heterocíclica

17

• Clasificación de los heterociclos:• 1. Alifáticos

NO

H

Piperidina

Tetrahidrofurano

2. Aromáticos: Presentan aromaticidad (regla de Huckel) y propiedades parecidas al benceno.

N

Piridina

O

Furano

Los aromáticos se clasifican en p-deficientes y p-excedentes.

1. Introducción y clasificaciónQuímica Heterocíclica

Pirrol, furano y tiofeno.

El pirrol, el furano y el tiofeno son isoelectrónicos. El enlace N-H del pirrol es reemplazado en el furano y en el tiofeno por un par de electrones no enlazantes que se aloja en el orbital híbrido sp2 del oxígeno o del azufre, respectivamente.

Todas estas especies son aromáticas. El furano y el tiofeno tienen dos pares de electrones no enlazantes, pero solamente un par se encuentra en el orbital p sin hibridar y es capaz de solaparse con los átomos de carbono del anillo.


Sistema pi del pirrol.

El átomo de nitrógeno del pirrol tiene hibridación sp2, con un par de electrones solitario en el orbital p. Este orbital p se solapa con los orbitales p de los átomos de carbono para formar OM multicéntricos que permiten una deslocalización electrónica cíclica.

El pirrol es aromático porque tiene 6 electrones pi (N = 1).


Protonación del pirrol.

El átomo de nitrógeno del pirrol ha de convertirse en un híbrido sp3 para abstraer un protón. Esto elimina el orbital p sin hibridar, necesario para la aromaticidad.

La protonación produce compuestos no aromáticos, por lo que la protonación no se llevará a cabo en el nitrógeno. El pirrol pueden ser protonados por ácidos fuertes sobre C2, en lugar de realizarse en el nitrógeno.


21

2. Heterociclos p-excedentes: Pirrol, Furano y Tiofeno

Compuestos heteroaromáticos con anillos de cinco miembros. Cada átomo de carbono adopta hibridación sp2 y lo mismo ocurre con los heteroátomos N, O y S que tienen el mismo tipo de hibridación. La deslocalización del par de electrones no compartido del heteroátomo completa el sextete de electrones requerido para la aromaticidad (regla de Huckel)

El grado de deslocalización, y por tanto de aromaticidad, varía con la electronegatividad del heteroátomo.

Estos heterociclos en los que hay exceso de carga sobre los átomos de C se denominan p-excedentes.

NH

NH

NH

NH

NH


22

Acidez y basicidad

• El pirrol presenta un átomo de hidrógeno con carácter ácido unido al nitrógeno (pKa 17.5, más ácido que el acetileno) y puede ser desprotonado mediante bases fuertes. Las sales sódicas y potásicas son iónicas y el anión tiende a sufrir reacciones en el nitrógeno, como se observa en la síntesis del siguiente N-metilpirrol.

NH

NaNH2

NNa

MeI

NMe


23

Reactividad: Sustitución aromática electrófila

X

E

X

E

H X

E

H X

E

H X

-H

EC-2

X

E

X

HE

X

HE -H

X

E

C-3

Los tres heterociclos dan SEA. Son más reactivos que el benceno.El orden de reactividad observado es pirrol>furano>tiofeno>benceno.

La estabilidad relativa de los complejos sigma intermedios indica que la sustitución tiene lugar preferentemente en el C-2


O O+

NH2

H

N +

2,5 hexanodionaP.M. 114.14 uma

AnilinaP.M. 93.13 uma 1-fenil-2,5-dimetilpirrol

P.M.171.13 uma

2 H2O

Síntesis Pirrol - Paul - Knorr

NH

HH O O

O Obenceno

reflujoNH2

O

NH3

+ HO NH

HO

NH3

+

OHNH

90%


H

NH2+

HONH

O

O

O

R

NH2+

RO

O

O

KOH /H2O R

N

O

O

R

R

NH

O

O

RNH

OR

R

60%

Síntesis de Knorr


O +ON

H

O O

NH

O

OEt

41%

X

NH3

O +CH3O

O

OEtX

NH3

t.a. 80 °CCH3H2N

O

OEt

OH3CCH3H2N

O

OEt

Síntesis de Hantzsch



S

S COOEt

70%

EtOOC

G G

G = Grupo electroatrayente

SG G

+ OO

OO

PhPh

SEtOOC COOEt

tBuOK

tBuOH+S

PhOH

PhHO

COOEtEtOOC S

PhPh

COOEtEtOOC

Ph Ph

Cu 300 °C

SEtOOC

Ph Ph

47%

Síntesis de tiofeno - de Hinsberg 1,2-dicarbonilos + tiodiacetatos

tiofeno


S GO

O + HS G

G = Grupo electroatractor

O

O

R

R HS COOCH3EtONa / EtOH

O

O

R

RS COOCH3

S

O

R

ROH

COOEt

S

ROH

COOEtHO

R

S

R

COOEtrR = CH3

HS COOCH3 Br COOCH3Na2S

1,3-dicarbonilo + mercaptoacetato

45%


O OO

OO

But tBu

TsOHbenceno

reflujo HOO

But tBuO tBuHO

But

O tBuBut80%

medio ácido

SÍNTESIS DE FURANOSPaal - Knorr


O

t.a. O CH370%

OO

O

O

Cl-halocarbonilo 1,3-dicarbonilo

O

Cl

OEt

O

CH3O

NaOHOEt

O

OEtCl

OHH

O

O CH3O CH3

OEt

OHO

Síntesis de Feist - Benary

DESHIDRATACIÓN DE AZÚCARES


CHO

OH

H

H

OH

OH

H

HOH2CH2SO4

Pentosa

OH

O

Furfural

• REACCIONES

O ACONO 2 O HNO2

O-

CH3

O

O NO2

HAcO

H

P y

O NO2


Nitración

O NO2

S NO2

NH

NO2

AcONO2

O NO2O2N

S NO2

O2N

NH

NO2

O2N

S NO2O2N

NH

NO2O2N

85% 15%

4% 1%

Hay predominio de la posición del sustituyente (cuando no es O el heteroátomo)


S CH3 HNO 3

Ac2O

S CH3O2N S CH3

NO270%30%

+

S OCH3 HNO3

Ac2O

S OCH3O2N S OCH3

NO224%36%

+


Nitración

S S

NO2

S NO2

S NO2O2N S NO2

O2N

+

+

ACONO 2

HNO 3 fumante

Mayoritario


Sulfonación

NH

+N

+

SO3-

NH

SO3-

N+

H

NH

SO3H

sulfonato de piridinio


S

+ H2SO4 conc.T .A .

S SO3H

69-76%

N+

SO3-

S SO3H

SulfonaciónQuímica Heterocíclica

O

+N

+

SO3-

O SO3H

90%


Sulfonación

AcilaciónNH

NH

CH3

O

Ac2O

SCl O

AlCl3

SO

O

CH3

Ac2O

H3PO4 86%

O

CH3

CH3

OO

CH3

O

CH3+

21%11%


Reacción de Vilsmeier

NH

DMF

POCl3

NH

H

O

N CH3

CH3

O

H

+ P O

Cl

Cl Cl

N+

CH3

CH3

H

O

P

O

Cl Cl

N CH3

CH3

C+

H

O

P

O

Cl Cl

N

CH3

CH3

HO

P OCl

Cl

NH

N+

CH3

CH3

H

NH

Na2CO3 O

H

NH

DMF

Cuidado que con un ácido puede polimerizar


Halogenación

NH

B r 2

E tO H , 0 °C

NH

Br

Br Br

Br

S S Br

O O Br

B r 2

A c O H

B r 2

D io x a n o , 0 °C

78%

80%


Monohalogenación

NH

SO2Cl2

NH Cl

80%Eter / 0ºC


Condensación de aldehídos y cetonas

NH

NH

CH3

OHCH3 N

H

CH3

OH2+

CH3

NH

C+

CH3

CH3

NH

NH

CH3 CH3

Tetrámero

NH

O

CH3

CH3

HCl (cat.)

H+

O

CH3

CH3


S

S

CH3 CH3

S+

S

CH3

CH3S

CH3CH3

S

Igual con el furano



NH

+

OH

NCH3 CH3

E tO H / H C l / T .A . NH

N

CH3

CH3

OH

Reactivo de Erlich

Posición libre

Reactivo colorimétrico para determinación de la porfiria en análisis clínico



Diazocopulación

NH

PhN2+Cl

-

E tO H , A c O N a

NH

NN

Ph

El furano y el tiofeno no dan esta reacción


Reacción con dienófilo (sólo el furano)

O

O

78%

OO O

O

O

O

H

H

O Termodinámicamente controlado. Producto EXO


• Las sales de pirrol con magnesio (y también con litio), dan principalmente productos de C alquilación. En contraste, las sales de sodio y potasio del pirrol forman principalmente productos N-alquilados


Reacciones del pirrol

NH

Base N-

Medio anhidro

pKa: 17.5

Base: But-Li+, NH2Na, Grignard Nucleófilo


NH

N-MgI

+

+ CH4

Cl

CH3

O

N

CH3O

+NH

CH3

O

MeMgI

Mayoritario


NH

N-Na

+N

CH3

+NH

CH3

NH2Na

NH3

IC H 3

Mayoritario


ZOMEPIRACANTIINFLAMATORIO, ANALGÉSICO

N

CH3

H3C COOH

COOHO

Cl

TIOCLOMAROLANTICOAGULANTE

O O

OH OH

Cl

S

Cl

RANITIDINAANTIULCEROSO

ONH3C

H3C SHN H

NCH3

NO2


El grupo de las piridinas


55

Heterociclos p-deficientes: Piridina

N N N N

Cuando se sustituye un CH del benceno por un átomo de N se obtiene la piridina. Todos los átomos están en estado de hibridación sp2.

Como puede apreciarse en las formas resonantes la piridina es un heterociclo p-deficiente y reacciona preferentemente con nucleófilos.


Sistema pi de la piridina.

La piridina tiene seis electrones deslocalizados en su sistema pi cíclico. Los dos electrones no enlazantes del nitrógeno están en su orbital sp2 y no interaccionan con los electrones pi del anillo.

El par solitario de electrones no tendrá ningún efecto sobre la aromaticidad de la piridina.


Protonación de la piridina.

la piridina es básica, y posee un par de electrones no enlazantes disponible para abstraer un protón. La piridina protonada (ión piridinio) es también aromática.

Los electrones no enlazantes se encuentran en un orbital sp2 perpendicular al plano del anillo y no interaccionan con los electrones del sistema aromático.


58

Acidez y basicidad

• La piridina es básica y en disolución acuosa ácida el protón se une al par electrónico no enlazante del átomo de nitrógeno generando un catión piridinio, que continúa conservando la aromaticidad porque contiene 6 electrones pi (4n+2, n=1).


59

Comparación estructura pirrol y piridina

Heterociclo -p excedente

Heterociclo p-deficiente


60

Reactividad: Sustitución aromática electrófila

• La piridina es prácticamente inerte a la SAE. Si consideramos por ejemplo la nitración, dado que la piridina es una base moderada, estará en forma totalmente protonada, lo que la hace mucho menos susceptible al ataque del electrófilo. Se conseguiría un bajo rendimiento de 3-nitropiridina.

Reactividad: Sustitución aromática nucleófila

Es la reacción típica de este heterociclo. La piridina puede ser atacada por nucleófilos en las posiciones C2/C6 y C4. El ataque en las posiciones C3/C5 no está favorecido debido a que la carga negativa del intermedio aniónico no puede deslocalizarse en el átomo de nitrógeno electronegativo.

N N N N


61

Reactividad: Sustitución aromática nucleófila, 1

• En condiciones de alta temperatura el anión intermedio puede rearomatizarse por pérdida de hidruro, incluso siendo éste un mal grupo saliente. La reacción de Chichibabin entre la piridina y el amiduro sódico para dar una 2-aminopiridina, es un ejemplo de este tipo de comportamiento.

NNH2

N

H

NH2

Na

-NaH

N NH2

N

NaNH2

PhCH3

110ºN NH2

170º

N NH2H2N

200º

N NH2H2N

NH2


62

Reactividad: Sustitución aromática nucleófila, 2

• La sustitución nucleófila es mucho más fácil si existen buenos grupos salientes, como un cloruro.

N Cl

X

N

X

Cl N X

N

ClX

N

Cl X

N

-Cl

X

-Cl


Basicidad

A mayor carácter s del orbital, mayor dificultad para unirse a un protón

MENOR BASICIDAD

sp3 > sp2 > sp

Fuerza básica de las aminasNombre Estructura pKb

Pirrolidina 2.73

Dietilamina (CH3CH2)2NH 3.07

Etilamina CH3CH2NH2 3.33

Trietilamina (CH3CH2)3N 4.20

Amoníaco NH3 4.75

Anilina 9.38

Piridina 8.96

Pirrol 13.60

NH

NH2

N

HN

Sustituyentes dadores de electrones (-CH3, -NH2, -OCH3)

Sustituyentes atractores de electrones (-Cl, -NO2, -CN)

AUMENTAN BASICIDAD

DISMINUYEN BASICIDAD

Bases Aromáticas


Bases Heterocíclicas

La Py y el pirrol son bases débiles.la Py es más fuerte porque se usa el par de

e- no compartidos del N para enlazar al H+.En el pirrol los e- provienen del sistema π y

la aromatización se sacrifica en la protonación.


Amino Piridinas

N

NH2

NH

NH2Acido dil Acido cc

NH

NH3

N

Acido dil

NH2 NH

NH2 NH

NH2

N

NH2

Acido dil

NH

NH2

NH

NH

pKa: 6.6pKa: -1.5

pKa: 7.2

pKa: 9.02

+



Síntesis de la piridina de Hantzsch. A pesar de que puede obtenerse casi cualquier derivado monosustituido de la piridina por las reacciones ya expuestas, la síntesis de derivados polisustituídos requiere, a menudo, una secuencia inicial implicando un procedimiento de ciclación, por esa razón se han estudiado muchas alternativas. La síntesis de piridinas de acuerdo a Hantzsch, consiste en la condensación con amoniacode un compuesto beta-dicarbonílico y un aldehído, para formar una dihidropiridina que por oxidación posterior conduce a la respectiva piridina. El camino seguido por la reacción, y la naturaleza del producto formado (dihidropiridina) depende de la cantidad relativa de los reactivos utilizados.

Usando exceso del compuesto dicarbonílico (piridinas simétricas)Mecanismo. Inicialmente un aldehído se combina con un compuesto 1,3 - dicarbonílico, según la reacción de Knovenagel y el compuestoα, β - insaturado resultante luego sufre una adición de Michael con el enolato de otra molécula 1,3-dicarbonilo. El medio básico para todo esto lo proporciona el mismo amoníaco o amina.


Problema 1. El Nifedipino es un fármaco denominado “antagonista del calcio”, por lo cual reduce la entrada de calcio en las células del miocardio y vasos sanguíneos. Produce vaso dilatación arterial a nivel periférico y aumenta el flujo sanguíneo coronario y la oxigenación del miocardio. Proponer un diseño de síntesis par este fármaco.

Análisis retrosintético: La simetría de los sustituyentes sobre el anillo dihidropiridínico, orienta la síntesis hacia la utilización en exceso del compuesto 1,3 – dicarbonílico, aspecto que se puede observar luego de la primera desconexión de los enlaces C– N, lo que al mismo tiempo permite visualizar la estructura del benzaldehído, con un grupo NO2, en la posición orto.


Síntesis del Nifedipino: El material de partida es el tolueno, que luego de nitrarse y separar el isómero orto-nitrotolueno, permite halogenar el grupo metilo y luego transformarlo en aldehído, para hacerlo reaccionar con el cetoéster según Knoevenagel. Al compuesto α, β-insaturado CO formado se adiciona el enolato del cetoéster, para formar el 1,5-diCO que se cicla con el amoníaco..

Problema 2. La CLEVIDIPINA es un bloqueador de los canales de calcio de acción ultra rápida que se está desarrollando para el control endovenoso inmediato de la hipertensión arterial. Proponer un plan de síntesis para este fármaco.


Análisis retrosintético:


Bohlmann – Rahtz reaction (regioselectiva)

Et

Me O

O

OEt

H2N Me

+AcOH, Tol

50 °C

O

OEt

H2N Me

EtO

Me

- H2O

N Me

O

OEt

Me

Et

in-onas aminoenonas


N

O

MeOO

OMe+

2 N

HCOOMe

COOMe

COOMe

MeOOC


Otros procesos

RESUMEN DE LAS REACCIONESQuímica Heterocíclica

Reacciones

• Sustitución electrofílica

Sólo puede llevarse a cabo en condiciones drásticas.

La sustitución electrofílica de piridina e iones piridinio, se produce de preferencia en posición 3 debido al estado de transición que es más favorable desde el punto de vista energético.


N

N a N O 3 , K N O 3

H 2 S O 4 , 3 7 0 °CN

NO2

+N NO2

Muy bajo rendimiento

N

H g S O 4

2 3 0 °CN

SO3H

71%

N

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

S O 3

-1 0 °C N

CH3

CH3

CH3CH3

CH3

CH3

SO3H


NN N

Cl BrBr2, 130 °C

86%Cl2, AlCl3

100 °C33%

N

Br

N

NH2NH3

88%

140 °C

+

NH

NaNH2, t-BuONa40 °C90%

N

2,3-dihidropiridinaN

N

N

N

+

1 : 1


HIDROXIPIRIDINA

N OH N OH

Poco contribuyente

N O- NH

O

H alfapiridona

N N

OH OH+

N NH

Hgamapiridona

O- O

N NH

OHO-


N

NaOH

NH

O

POCl3

NClCH3ONa

95%

NH3CO


NH

O NH

OPCl4 NH

OPCl3

PCl5, calor

OPCl3Cl-

Cl

Cl

N Cl


SNA sobre el C

Cuando se realiza una SN sobre un C no sustituido, esnecesario utilizar un aceptor de H-

N N

Nu

H N

Nu

H N

Nu

H N Nu

N

Nu

H

N

Nu

H

N

Nu

H

N

NN

NuH

N

NuH

N

NuHNu

Nu

Muy contribuyente


SN sobre el C: Aminación - Reacción de Chichibabin

• Solo puedo sustituir en la posición 4 si las posiciones 2 y 6 se encuentran ocupadas.

N

NH2Na

PhNMe2N

H

NH2Na+

AHA-Na+

NNH2

H2

AH: aceptor de hidruro

Para obtener la 2-amino-piridina



NAcOH / H2O2 N

O

Formación de N-óxidos

Mecanismo

OH

OH3CHO OH+ - O

OH3COH

H

ácido peracético

OH

N

N

O

OH3C

O HN

O

OH

OH3C

N

O

HNO3 / H2SO4

100 °C

66%

N

O

NO2

Sustitución Electrofílica de N-óxidos


N

O

NO2

Ac2O / reflujo

51% N

NO2

N

OAc

NO2

AcO

H

N

NO2


Sustitución electrófílica

N

O

POCl3

NCl

N

OPOCl2

N

OPOCl2

H

Cl

NCl- HOPOCl2


Sustitución nucleofílica

SN con desplazamiento de hidruro

NLiPh

N Ph

Li

N PhH

LiH

N

B-

PhLi, OH-N CH2 N CH2 N CH2 N CH2

N

B-

PhLi, OH-N N N N

CH2CH2 CH2CH2

N

B-

PhLi, OH-N N N N

CH2 CH2 CH2 CH2

Acidez: 4 > 2 >> 3

Metilpiridinas (picolinas)Química Heterocíclica

ALQUIL PIRIDINAS


N CH3

LiPhN

Li

O

OEt+ N

O

1. CO2

2. HCl, EtOH

N

O

OEt


NPhCOCl

N+ N

O

MgBr THF

O

N

H2O / HCl

OEt

O

O

OEt

ETONa / EtOHreflujo

N

O

OEtEtO

O

NH(CH3)2

N

N

Adición tipo Michael

N

OH

+

H

HO + NH(CH3)2

HCl

N

OH

N

MANNICH


• Los sustituyentes amino ejercen el efecto orientador dominante. Un grupo 2-amino dirige a posición 5, mientras que un grupo 3-amino orienta a posición 2 y un grupo 4-amino dirige el ataque a la posición 3.

N NH2

( I ) B r 2 , C H 3 C O O H

(II ) N a O HN

Br

NH2

N

NH2

N NO2

NH2

N

NH2

N

NH2

SO3H

H N O 3

H 2 S O 4 ,

H 2 S O 4 ,


AMINOPIRIDINAS

N NH2 N NH2 NH

NH NH

NH

N N

NH2 NH2+

NH

NH

NH- NH

N

NH2


Formación de sales de Diazonio

N

NH2

NaNO2

HCl dil, 0ºCN

N2+ Cl-

H3O+

N

OH

B-naftol

HO

NN

N

NNH2

NaNO2

HCl dil, 0ºC

N

H2O

NH

N2+ Cl- O


Reacciones organicas

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