Receptores colinrgicos muscarnicos

John Newport Langley 1852-1925.

Amanita muscaria Henry Hallett Dale 1875-1968.Los efectos de ACh podan conseguirse con el alcaloide muscarina.

Distincin entre muscarnicos y nicotnicosRespuestas colinrgicas muscarnicas (mAChRs) Respuestas colinrgicas nicotnicas (nAChRs)

Respuestas excitatorias e inhibitorias. Sensibles a escopolamina y atropina. Mayores latencias de inicio (~ 100-250 ms) y fin de sealizacin. Distribuidos en neuronas, glia, SNC, SNP, corazn, iris, estmago, bronquiolo, instestinos, vejiga, glndulas salivales, lacrimales y sudorparas.

Respuestas solo excitatorias. Menores latencias de inicio y fin de sealizacin -

Actividades ligadas a su localizacin

Respuestas colinrgicas muscarnicas mediadas por receptores acoplados a protena G.Agonistas Antagonistas

Ach, oxotremorine-M, carbachol Se unen al mAChR con alta especificidad y saturabilidad. Diferentes afinidades: baja, alta y muy alta. La afinidad disminuye en presencia de GTP.

Quinuclidinyl benzilate, pirenzepine Se unen al mAChR con alta especificidad y saturabilidad. Se unen al R con una pendiente =unidad. Ningn efecto en presencia de GTP.

Cmo se supo que existen diferentes subtipos de mAChR?

Observando que algunos compuestos antagonizan respuestas muscarnicas especficas de forma selectiva.

Ejemplo:Agente que bloquea mAChRs neuronales, pero con afinidad mucho menor para los receptores en el corazn y en msculo liso. (M1)

M4

mAChRs en el corazn = M2 mAChRs en el ilen y en glndulas secretoras = M3 mAChRs en el striatum = M4 mAChRs M5 sin particularidades en el perfil farmacolgico.

5 subtipos de mAChR Clonacin molecular

Genes m1-m5 codifican para las protenas receptoras M1-M5. mAChRs: 55-70 kDa. 7 dominios transmembranales.

Activacin de los diferentes mAChRs

Desensibilizacin de los mAChRs Ocurre tras la activacin persistente por agonista. Tres pasos: 1. El mAChR se fosforila por cinasas especficas evitar interaccin con protena G. 2. Internalizacin del mAChR (mediado por Clatrina) endosoma. 3. Proteolisis lisosomas.

Los diferentes mAChRs no estn distribuidos uniformemente en el SNC M1: dendritas (postsinpticas) en la corteza cerebrala, hipocampob, talamoc y striatumd. M2: tallo cerebral y talamo. En menor medida en a, b y d. M3: a y b M4: d (regulando liberacin de dopamina) M5: sustancia nigra, celulas endoteliales de los vasos sanguneos cerebrales.

mAChRs del SNC asociados a desordenes neuropsiquitricos. M1 en la enfermedad de Alzheimer. M1 y M4 en esquizofrenia. mAChRs en Enfermedad de Parkinson. M5 farmacodependencia (se cree) (debido a su localizacin cercana a los centros de cascadas de recompensa).

Ya deme mi inhibidor de AChE, ya es hr.

Terapias farmacolgicas en desordenes colinrgicos (ejemplos) Se usan inhibidores de AChE y antagonistas colinrgicos muscarnicos en el tratamiento de insuficiencia hiperactividad colinrgica. SNC a) inhibidores de AChE para Alzheimer. b) Antagonistas para reducir la dominancia colinrgica en Parkinson. SNP a para tratar glaucoma. Agonistas para el restablecimiento de funciones perdidas.

Inhibicin de AChE: terrorist target Marzo 20, 1995. Ataque terrorista en el metro (3 lneas) de Tokio. Liberacin de gas nervioso Sarin. Sarin = potente inhibidor de AChE. DL= 1 mg. Murieron 12 personas y 5000 heridas y otros 600 hospitalizados. Sntomas: Dificultad para respirar, dolor ocular, nausea yvmito, cefalea, muerte por falla respiratoria.

Tratamiento de las vctimas Ventilacin artificial. Atropina, para inhibir los receptores muscarnicos. Se han desarrollado frmacos como antidoto para el envenamiento por organofosforados: oximas de piridina (pralidoxima)

Altamente nuclefilos, que reactivan la AChE desplazando la mitad de fosforilo de la serina cataltica para formar la oxima fosforilada y por tanto, regenerando el residuo de serina.