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Recomendaciones para la solicitudde anticuerpos antinucleares (ANA):

su presición y utilidad en el diagnósticode enfermedades autoinmunes

Autores

Bioquímica Marcela Alicia Blanco

Especialista de Gestión de la Calidad y Auditoría del Laboratorio de Análisis Clínicos.Jefe sección Química, Medio interno y Endocrinología.

Laboratorio Domecq Lafage. Hospital Alemán.Fellow de Medicina Basada en Pruebas.

Servicio de Clínica Médica. Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina.

Bioquímica Marta Alicia Costa

Jefe sección Inmunología Clínica.Directora técnica. Laboratorio Domecq Lafage. Hospital Alemán.

Docente honorario Departamento Bioquímica Clínica, Facultad Farmacia y Bioquímica.

Prof. Dr. Hugo N. Catalano

Doctor en Medicina.Profesor Adjunto Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires.

Jefe de Servicio Clínica Médica.Coordinador Centro Adherente a la Red Cochrane IberoAmericana.

Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina.

INDICE

Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

Primera Sesión: Recomendaciones de Diagnóstico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Segunda Sesión:

Primera parte: Detección de anticuerpos antinucleares (ANA): historia,

consideraciones técnicas y reporte de los resultados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

Segunda parte: Recomendación sobre la técnica para realizar ANA y el reporte de los resultados.. . 9

Tercera sesión: Recomendaciones sobre los usos clínicos de ANA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Lupus eritematoso sistémico (LES) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

Esclerosis Sistémica Progresiva (SSP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Enfermedad inflamatoria muscular idiopática: Polimiositis (PM) y Dermatomiositis (DM) . . . . . . . . . . 12

Síndrome de Sjogren (SS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Artritis Reumatoidea (AR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

Esclerosis Múltiple (EM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Fenómeno de Raynaud (FR) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

Artritis Reumatoidea Juvenil (ARJ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Lupus Eritematoso Asociado a Drogas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Hepatitis Autoinmune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Púrpura Trombocitopénica Idiopática, Enfermedad Tiroidea Autoinmune y Fibromialgia. . . . . . . . . . . . 20

Cuarta sesión:

¿ANA es siempre positivo en presencia de una enfermedad reumática sistémica?

¿Es importante definir el patrón de inmunofluorescencia observado cuando el ANA es positivo?

¿Es importante definir uno o varios puntos de corte para definir que ANA es positivo? . . . . . . . . . . . 21

Quinta sesión: Utilidad Clínica de ANA según Enfermedad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Resumen de recomendaciones: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

Bibliografía sugerida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

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Recomendaciones para la solicitud de anticuerpos antinucleares (ANA): su presición y utilidad en el diagnóstico de enfermedades autoinmunes.

INTRODUCCION

Este artículo incluye una serie de recomendaciones utilizando la metodología de la Medicina Basadaen la Evidencia (MBE) para el uso de pruebas de diagnóstico (PD) de anticuerpos antinucleares parael diagnóstico, pronóstico y monitoreo de pacientes con enfermedad reumática sistémica.

La búsqueda bibliográfica se realizó en Medline utilizando una variedad de términos de búsqueda. Serevisó toda aquella bibliografía que se consideró relevante. Se evaluó la calidad de la evidencia utilizan-do los estándares publicados para estudios de diagnóstico y se la categorizó según la metódica delGRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation)1.

Las recomendaciones también se desarrollaron usando la estrategia del GRADE.

Este artículo se divide en cinco sesiones.

En la primera sesión se desarrolla la calidad de la evidencia de artículos de exactitud diagnóstica, larazón de la necesidad de estudios de utilidad diagnóstica, cómo se estructuran las recomendacionesde diagnóstico según GRADE y cómo se interpretan las razones de probabilidad ( en inglés likelihoodratio, LR) de las pruebas de diagnóstico derivadas de su sensibilidad y especificidad.

La segunda sesión consta de dos partes: una revisión de la historia del desarrollo de PDs para auto-anticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares (ANA), las consideraciones técnicas necesarias parasu correcta utilización y las recomendaciones sobre la técnica para realizar ANA y el reporte de losresultados.

En la tercera sesión se sugieren las recomendaciones sobre los usos clínicos de ANA para las siguien-tes enfermedades : Lupus eritematoso sistémico, Esclerosis Sistémica, Enfermedad inflamatoria muscu-lar idiopática: Polimiosistis y Dermatomiositis, Síndrome de Sjogren, Artritis Reumatoidea, EnfermedadMixta del Tejido Conectivo, Esclerosis Múltiple, Hepatitis Autoinmune, Púrpura TrombocitopénicaIdiopática, Enfermedad Tiroidea Autoinmune, Fibromialgia, Fenómeno de Raynaud, ArtritisReumatoidea Juvenil y Lupus Eritematoso asociado a drogas.

En la cuarta sesión se discuten problemáticas de importancia para el médico que solicita estas deter-minaciones complementarias a la hipótesis clínica:

• Si ANA es siempre positivo en presencia de una enfermedad reumática sistémica.

• Si es importante definir el patrón de inmunofluorescencia observado cuando el ANA es positivo.

• Si es importante definir uno o varios puntos de corte para definir que ANA es positivo.

En la quinta y última sesión se resumen las recomendaciones para el uso de ANA para el diagnóstico,pronóstico y monitoreo de las patologías evaluadas. Se discuten finalmente las diferencias entre nues-tras recomendaciones y las reportadas por la bibliografía.

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Separata Montpellier 2011 - Vol. 19 N°1

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PRIMERA SESIÓN: Recomendaciones de Diagnóstico.

Una recomendación de diagnóstico debe ser clara: basarse en la mejor calidad de evidencia disponibley transparente: expresar explícitamente la calidad de la evidencia y las bases que determinaron sufuerza, es decir debería ser de ayuda complementaria probada para el médico que debe decidir, con lamayor certeza, cuando realizar una PD en un paciente en particular.

El GRADE ofrece una metódica que incorpora además de la calidad de la evidencia, el impacto que lautilización de la PD genera sobre los desenlaces clínicamente relevantes para los pacientes, los recur-sos económicos que la PD emplea, las molestias que le genera a los pacientes su utilización y las pre-ferencias y valores de los mismos.

En la siguiente tabla se muestran las cuatro categorías del GRADE que representan un gradiente de con-fianza de las estimaciones de los efectos de la PD sobre los desenlaces relevantes para los pacientes.

CALIDAD DE LA EVIDENCIA CALIFICACIÓN

ALTA A

MODERADA B

BAJA C

MUY BAJA D

La calidad de los estudios de exactitud diagnóstica (EEDs) está determinada por:

• El diseño del estudio: validez interna del artículo.

• Los métodos de recolección de datos.

• La forma de reportar sus resultados.

• La imprecisión de las estimaciones de los resultados (tamaño de los intervalos de confianza muygrandes).

• La inconsistencia de los resultados.

• La evidencia indirecta.

• Los sesgos de publicación.

De todas estas consideraciones el diseño del estudio y la falta de relación directa (evidencia indi-recta) entre el estudio solicitado y “cómo le va al paciente”, es decir resultados clínicamente impor-tantes, requieren, a continuación, un comentario particular.

En cuanto al diseño del estudio deben descartarse los siguientes tipos de sesgos:

• Espectro (se requiere que en la población de estudio exista duda diagnóstica: no son adecuadoslos estudios caso- controles).

• Selección (los pacientes para estudiar deben ser incluidos en forma consecutiva)

• Verificación parcial y diferencial (el mismo estándar de referencia (SR) debe ser aplicado atoda la población de estudio independientemente de los resultados de la PD)

• Interpretación de la PD y SR (la interpretación de ambos debe ser ciega) y

• La incorporación de la PD en el SR (independencia del SR).

Con respecto a la evidencia indirecta que, como ya fue señalado, se refiere a la evaluación de unaPD sólo a través de EEDs:

• Tener el cuenta si la PD a implementar varía con respecto a la que está en uso en mayor o menorsensibilidad y/o especificidad.

• Valorar el impacto que tienen sobre los desenlaces de los pacientes la detección de nuevos casos(aumento de la sensibilidad).

• Valorar la incapacidad para detectar casos diagnosticados por la PD que se está utilizando (dismi-nución de la sensibilidad).

• Valorar el aumento de falsos positivos (pérdida de la especificidad).

Lo ideal es su evaluación a través de Estudios de Utilidad Diagnóstica que sean controlados, aleatori-zados y referidos a resultados importantes en la vida de los pacientes. En la mayor parte de los estu-dios utilizados en la medicina no existen estudios de UTILIDAD referidos al impacto de los mimossobre resultados de importancia clínica. Esto obliga, como más adelante se describe, a suponer su uti-lidad en base a EED.

El GRADE clasifica las recomendaciones en dos grados: fuerte y débil.

Para facilitar la interpretación y la claridad de las recomendaciones se usan los términos: “nosotrossugerimos” en las recomendaciones débiles y “nosotros recomendamos” en las fuertes.

La fuerza de una recomendación refleja el grado de confianza que los efectos deseables de la reco-mendación son mayores que los indeseables.

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Los efectos deseables pueden incluir todos aquellos desenlaces beneficiosos para la salud del pacien-te, menos molestias provocadas por la PD para el paciente y disminución de los costos para la orga-nización de salud y el sistema de salud.

Las molestias para el paciente incluyen todas aquellas obligaciones que los pacientes y sus cuidadores,como su familia, deben enfrentar para adherirse a las recomendaciones y las consecuencias, en estu-dios y tratamientos que pueden provocar los resultados de la PD.

En el cuadro que sigue, que será utilizado en las recomendaciones del ANA para cada enfermedad, sedetallan los puntos a considerar en una recomendación de diagnóstico y su significado:

ASPECTOS A VALORAR (GRADE) SIGNIFICADO

Calidad Metodológica Valoración de sesgos

Importancia del efecto Relevancia Clínica

Precisión Sensibilidad y especificidad

Máxima y Mínima Precisión Intervalos de confianza de la Sensibilidad y Especcificidad

Molestias para el paciente Referidas al procedimiento

Preferencias y valores del paciente Respecto a la realización de la prueba y sus consecuencias.

Riesgo de la enfermedad Referido a la probabilidad previa a la PD

Riesgo del Diagnóstico Referido a falsos positivos o negativos del PD y sus consecuencias en tratamientos y otras PD.

Costos de la PD Individual para el paciente y para el sistema de salud.

En una recomendación fuerte:• El balance entre los riesgos y beneficios de la implementación de la prueba diagnóstica está

claramente a favor de los beneficios.

• La calidad de la evidencia es alta o moderada para aquellos desenlaces críticos y/o impor-tantes de los pacientes.

En una recomendación débil: • No existe confianza suficiente que los efectos deseables superan a los indeseables.

• La calidad de la evidencia es baja para aquellos desenlaces críticos y/o importantes de lospacientes.

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Para describir la exactitud de una prueba diagnóstica tradicionalmente se utilizan la sensibilidad (S, ver-daderos positivos) y la especifidad (E, verdaderos negativos).

El médico que evalúa a un paciente y establece cuáles son los diagnósticos diferenciales a descartar,necesita decidir qué prueba diagnóstica (PD) utilizar. Para evaluar cuál PD utilizar, al médico no le bas-tan los datos de S y E. La razón de probabilidad (RP, LR en inglés) que puede ser positiva o negativa,se calcula a partir de la S y E y es un instrumento de utilidad para aplicar racionalmente las PD:

• RP positiva ( LR positivo) se refiere a la relación, si el resultado de la PD es positivo, entre cuán-tos pacientes enfermos detectará sobre cuántos sanos:

RP POSITIVA: S ( enfermos ó verdaderos positivos) / 1- E ( sanos ó falsos positivos)

• RP negativa ( LR negativo) se refiere a la relación, si el resultado de la PD es negativo, entre cuán-tos pacientes enfermos detectará sobre cuántos sanos:

RP NEGATIVA: 1-S (enfermos ó falsos negativos) / E (sanos ó verdaderos negativos)

Si el resultado de estas relaciones (divisiones) es 1 o cercano al 1 significa que la prueba puede tener“muchos” falsos positivos ó negativos y por lo tanto llevar a diagnósticos errados. Pero, además,per-mite al médico estimar si el resultado de la PD va a generar un cambio significativo en su evaluacióninicial (probabilidad pretest).

La PD con su RP positiva va a mover la probabilidad del diagnóstico diferencial para alcanzar la pro-babilidad post test, en el sentido de confirmar el diagnóstico o disparar PDs confirmatorias y, si la RPes negativa la posibilidad de descartar el diagnóstico.

La probabilidad post test que el médico le pide a la PD a utilizar va a depender de la seguridad oumbral que se plantee para su decisión de administrar una terapéutica, solicitar una PD confirmatoriao seguir trabajando con otro diagnóstico diferencial.

Una RP positva o negativa con resultado igual a 1 implica que la probabilidad posttest es exactamen-te igual a la probabilidad pretest, y por lo tanto la PD no tiene valor para establecer la presencia oausencia de la enfermedad.

En general RP positivas mayores a 10 o negativas menores a 0.1 se traducen en la casi certeza de laprobabilidad pretest de la enfermedad

RP positivas entre 5 y 10 o negativas entre 0.1 y 0.2 generalmente resultan en una certeza moderadapero todavía sustancial de la enfermedad hipotetizada.

RP positivas entre 2 y 5 o negativas entre 0.5 y 0.2 generan una débil certeza (que aún puede resul-tar importante en determinados contextos clínicos como la alta probabilidad pretest).

RP positivas entre 1 y 2 o negativas entre 0.5 y 1 generan certezas que raramente son clínicamenteimportantes para llegar al diagnóstico.

Este análisis permite estimar, en ausencia de estudios adecuados, la UTILIDAD diagnóstica de las PD.

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SEGUNDA SESIÓNPrimera parte: Detección de anticuerpos antinucleares (ANA): historia, consideraciones técnicas yreporte de los resultados.

Los ANA son anticuerpos dirigidos contra una variedad de antígenos nucleares que se han detectadoen el suero de pacientes con diversas enfermedades reumáticas, no reumáticas y síndromes clínicosno definidos.

La primer PD para ANA se remite a la observación de las “células LE” por Hargraves et al en el año1948 que constituyó un importante descubrimiento para el diagnóstico de Lupus EritematosoSistémico (LES).

La técnica de inmunofluorescencia utilizando sustrato de tejido hepático o renal de ratones, que suce-dió a las LE, resultó ser más sensible para el diagnóstico de LES pero menos específica.

Desde los años noventa la mayoría de los laboratorios en el mundo comenzaron a utilizar como sus-trato una línea celular humana de tumor epitelial: Hep-2 que ha reemplazado a la línea de roedor y seha transformado en el sustrato stándard (distribución más uniforme de los antígenos en las células enel mismo estadio).

Es el método utilizado mayoritariamente en la literatura de los años recientes. El sustrato Hep-2, conrespecto a la línea de roedor es más sensible. Virtualmente todos los pacientes con LES presentanANA positivo con Hep-2. La mayor sensibilidad se debe a la expresión en Hep-2, células en distintosestadíos del ciclo celular, de antígenos nucleares más relevantes. Los tejidos de roedores, células enreposo, expresan el antígeno Ro (SS-A) en escasa cantidad. Además otras organelas como: centróme-ros y nucleolos se observan fácilmente en células transformadas como las Hep-2. Obviamente esteaumento se sensibilidad va acompañado por el incremento de inespecificidad.

Los factores que aportan variabilidad en los resultados de ANA son: la concentración específica delsuero antigamma marcado con fluoresceína, su especificidad y el tipo de lámpara del microscopio. Estascuestiones deberían resolverse con la estandarización de la técnica para inmunofluorescencia.

La técnica más utilizada, en los artículos utilizados para formular estas recomendaciones, es la inmu-nofluorescencia con los sustratos: células de roedor hepáticas o renales y células humanas de tumorhepitelial (HEP 2).

Con respecto a la introducción de la técnica ELISA para realizar ANA no hay suficiente bibliografíapara desarrollar una recomendación sobre su uso. La PD para detectar anticuerpos antinucleares usan-do células HEp-2 es útil para el screening pero en la mayoría de los casos no es específica para un diag-nóstico en particular. Proveen información sobre la presencia de autoanticuerpos séricos y de la loca-lización subcelular de los antígenos que reconocen.

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Segunda parte: Recomendación sobre la técnica para realizar ANA y el reporte de los resultados.

Los artículos encontrados sobre los porcentajes de presencia de ANA en individuos sanos y familia-res de individuos con enfermedad del tejido conectivo presentan grado de evidencia A. Son estudiosde prevalencia por consiguiente no reportan medidas de exactitud diagnóstica.

En individuos sanos: el 25- 30% tienen títulos de 1:40, 10- 15% 1:80 y 5% 1: 160 y en los familiaresdelos enfermos el 25- 30% tienen títulos mayores de 1:40.

GRADE Pruebas Recomendación

Calidad Metodológica A FUERTE

Importancia del efecto Relevante FUERTE

Precisión No aplica No aplica

Máxima y Mínima Precisión No aplica No aplica

Molestias para el paciente Mínimas FUERTE

Preferencias y valores del paciente A consensuar A determinar

Riesgo de la enfermedad Alto FUERTE

Riesgo del Diagnóstico Alto FUERTE

Costos de la PD Bajo FUERTE

Recomendación FUERTE para que los laboratorios no reporten los resultadosde ANA como positivos o negativos sino con un título que es el mayor títulopara el cual se detectó inmunofluorescencia junto con una descripción del por-centaje de individuos sanos que tienen el mismo título.

Recomendación FUERTE para utilizar como técnica la inmunofluorescencia consustratos HEP2 procesando controles positivos y negativos en cada largada.

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TERCERA SESIÓN: Recomendaciones sobre los usos clínicos de ANA.

Se utilizaron sólo artículos con grado de evidencia A y aquellos que usaron como grupo control indivi-duos con otras enfermedades del tejido conectivo. Se descartaron aquellos artículos que eligieron comogrupo control individuos sanos porque consideramos que con este espectro de población se estaríasobreestimando la especificidad. No se realizó un metaanálisis formal por la heterogeneidad de los mis-mos debido a los distintos sustratos empleados para la inmunofluorescencia: roedor versus Hep-2 y lasdistintas poblaciones control elegidas. Si bien el grado de evidencia de los distintos artículos utilizadoses A, la fuerza de la recomendación está disminuida por la heterogeneidad de los mismos.

Lupus eritematoso sistémico (LES)Para su diagnóstico los estudios de Exactitud diagnóstica mostraron el siguiente desempeño:Sensibilidad: 93 %, Especificidad: 49 %, RP (+) = 1.82 y RP (-) = 0.14.




Precisión Sensibilidad: 93 %, Especificidad: 49 % RP (+) = 1.82

RP (-) = 0.14 FUERTE

Máxima y Mínima Precisión No se reportan los intervalos de confianza DÉBIL






RECOMENDACIÓN FUERTE para usar ANA para descartar LES ante probabili-dad de la enfermedad baja. Es decir un resultado negativo para ANA permitiríadescartar LES si la sospecha clínica no es alta.

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Comentario: sugerimos usar ANA como prueba diagnóstica cuando existe fuerte sospecha clíni-ca, es decir una probabilidad de enfermedad alta.

En el contexto clínico adecuado, a partir de un ANA positivo deben solicitarse anticuerpos específi-cos como anticuerpos anti DNA (dsDNA) y anticuerpos contra antígenos nucleares extraíbles.

Para el monitoreo y pronóstico hay poca información que sugiera una correlación entre los títulos deANA y la actividad de la enfermedad en pacientes con LES. No se conoce el valor clínico de pruebasseriadas de ANA en pacientes con una prueba de ANA positiva.

Esclerosis Sistémica Progresiva (SSP)Para su diagnóstico los estudios de Exactitud diagnóstica mostraron el siguiente desempeño:Sensibilidad: 85 %, Especificidad: 44 %, RP (+) = 1.51 y RP (-) = 0.34.




Precisión Sensibilidad: 85 %, Especificidad: 44 %

RP (+): 1.51

RP (-): 0.34 DÉBIL







RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA para el diagnóstico de SSP. Unresultado negativo para ANA aporta un valor clínico modesto para descartar SSP.

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Comentario: sugerimos usar ANA como prueba diagnóstica para descartar SSP sólo cuando existebaja sospecha clínica.

Para la evaluación del pronóstico y monitoreo no existen datos suficientes que prueben una correla-ción entre los valores de ANA y la actividad de SSc. Además no hay evidencia suficiente para efectuaruna recomendación sobre el uso de datos seriales de ANA.





RP (+): 1.27

RP (-): 0.75 DÉBIL







RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA en el diagnóstico de PM y DM . Niun resultado positivo ni uno negativo para ANA aportan un valor clínico sufi-ciente para el diagnóstico de PM y DM; pero si se valúa el patrón de inmunofluo-rescencia (el moteado citoplasmático se asocia con anticuerpos anti JO1 yPM/DM) se incrementaría la RP (+). El médico no debería descartar el diagnósti-co por un resultado negativo.

Enfermedad inflamatoria muscular idiopática: Polimiositis (PM) y Dermatomiositis (DM) Para su diagnóstico los estudios de Exactitud diagnóstica mostraron el siguiente desempeño:Sensibilidad: 61, Especificidad: 52, RP (+) = 1.27 y RP (-) = 0.75.

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Comentario: sugerimos sólo usar ANA como prueba diagnóstica para el diagnóstico de PM y DMcuando existe alta sospecha clínica y en el caso que sea positiva debería evaluarse el patrón de inmu-nofluorescencia. Para la evaluación del pronóstico y monitoreo no existen datos suficientes que prue-ben una correlación entre los valores de ANA y la actividad de DM ni PM. No hay evidencia suficien-te para efectuar una recomendación sobre el uso de datos seriales de ANA.

Síndrome de Sjogren (SS)Para su diagnóstico los estudios de Exactitud diagnóstica mostraron el siguiente desempeño:Sensibilidad: 48, Especificidad: 44, RP (+) = 0.86 y RP(-) =1.19.

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RP (+): 0.86

RP (-): 1.19 DÉBIL







RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA en el diagnóstico de Sindrome deSjogren. Ni un resultado positivo ni uno negativo para ANA aportan un valorclínico suficiente para el diagnóstico de Síndrome de Sjogren; pero si se valúa elpatrón de inmunofluorescencia (el moteado se asocia con anticuerpos antiSSA/Ro, SSB/La) se incrementaría la RP(+).El médico no debería descartar eldiagnóstico por un resultado negativo.

Comentario: sugerimos sólo usar ANA como prueba diagnóstica para el diagnóstico de SS cuandoexiste alta sospecha clínica y en el caso que sea positiva debería evaluarse el patrón de inmunofluo-rescencia. Para la evaluación del pronóstico y monitoreo no existen datos suficientes que prueben unacorrelación entre los valores de ANA y la actividad de Sindrome de Sjogren. No hay evidencia sufi-ciente para efectuar una recomendación sobre el uso de datos seriales de ANA.





RP (+): 0.66

RP (-): 1.55 DÉBIL







RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA en el diagnóstico de AR. Ni unresultado positivo ni uno negativo para ANA aportan un valor clínico suficientepara el diagnóstico de AR.

Artritis Reumatoidea (AR)

Para su diagnóstico los estudios de Exactitud diagnóstica mostraron el siguiente desempeño:Sensibilidad: 41, Especificidad: 38, RP(+) = 0.66 y RP (-) = 1.55.

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Comentario: para la evaluación del pronóstico y monitoreo no existen datos suficientes que prue-ben una correlación entre los valores de ANA y la actividad de AR. No hay evidencia suficiente paraefectuar una recomendación sobre el uso de datos seriales de ANA.

Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC)El resultado positivo para ANA forma parte de todos los criterios para su diagnóstico, por consiguien-te no es posible estimar su sensibilidad y especificidad.




Precisión No determinable DÉBIL

Máxima y Mínima Precisión No determinable DÉBIL






Recomendación: en todos los casos que se sospeche EMTC debe realizarse ANApara completar los criterios de diagnóstico. No se puede estimar su precisión nisu utilidad porque forma parte de los criterios diagnóstico de la enfermedad.

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Comentario: No existen datos suficientes que prueben una correlación entre los valores de ANA yla actividad de EMTC.

Esclerosis Múltiple (EM)Se ha reportado que por lo menos un 25% de los pacientes con esta enfermedad tienen ANA positi-vo. No hay evidencia suficiente para efectuar recomendaciones ni para el diagnóstico ni para el pro-nóstico.

Fenómeno de Raynaud (FR)Para distinguir el Fenómeno de Raynaud primario de secundario los estudios de Exactitud diagnósticamostraron el siguiente desempeño: Sensibilidad: 64, Especificidad: 41 con RP(+) = y RP (-) = cercanasa 1.





RP (+) = 1

RP (-) = 1 DÉBIL







RECOMENDACIÓN FUERTE para NO utilizar ANA en pacientes con FR. A lospacientes con Fenómeno de Raynaud no se les debería realizar ANA salvo quepresenten signos o síntomas de una enfermedad del tejido conectivo.

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Artritis Reumatoidea Juvenil (ARJ) Para su diagnóstico los estudios de Exactitud diagnóstica mostraron el siguiente desempeño:Sensibilidad: 57, Especificidad: 39, RP (+) = 0.95 y RP (-) = 1.08.





RP (+) = 0.95

RP (-) = 1.08 DÉBIL







RECOMENDACIÓN FUERTE para no solicitar ANA en la presunción de ARJ. Niun resultado positivo ni uno negativo para ANA aportan un valor clínico sufi-ciente para el diagnóstico de ARJ.

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Para estratificar el RIESGO DE UVEITIS los estudios de Exactitud diagnóstica mostraron elsiguiente desempeño: Sensibilidad: 80, Especificidad: 53, RP (+) = 1.7 y RP (-) = 0.4





RP (+) = 1.7

RP (-) = 0.4 DÉBIL





Riesgo del Diagnóstico Bajo FUERTE


RECOMENDACIÓN DÉBIL para solicitar ANA para establecer el riesgo deUveítis en pacientes con ARJ. A pesar que los valores de RP para la estratifi-cación de uveitis son modestas, sugerimos la utilización de ANA por la impor-tancia del riesgo de la entidad pesquisada.

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Lupus Eritematoso Asociado a DrogasAlgunas medicaciones están asociadas con un ANA positivo y un síndrome tipo lupus. No existen cri-terios stándard para esta condición pero todos los estudios utilizan la presencia de ANA positivo enla definición de este síndrome. En consecuencia, no se puede determinar la sensibilidad y especificidadde ANA para esta entidad. En aquellos pacientes con síntomas compatibles con LES debería indagar-se por exposición a alguno de estos medicamentos: hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromazi-na, quinidina, metildopa, minociclina y cualquier anticonvulsivante.




Precisión Indeterminable DÉBIL

Máxima y Mínima Precisión Indeterminables DÉBIL






RECOMENDACIÓN: no se puede establecer la fuerza de la recomendación yaque no es posible conocer su comportamiento de manera independiente deldiagnóstico de la enfermedad. A pesar que la RP no son determinables para eldiagnóstico de esta enfermedad, sugerimos utilizar ANA en aquellos pacientescon síntomas sugestivos de LES, que hayan sido medicados con alguna de las dro-gas mencionadas.

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Comentario: para la evaluación del pronóstico y monitoreo no existen datos suficientes que evalú-en la utilización de ANA.

Hepatitis AutoinmuneComo el resultado positivo para ANA, además de la serología negativa para los virus, forma parte detodos los criterios para su diagnóstico, por consiguiente no es posible estimar su sensibilidad y espe-cificidad.




Precisión Indeterminable DÉBIL

Máxima y Mínima Precisión Indeterminables DÉBIL






RECOMENDACIÓN: no se puede establecer la fuerza de la recomendación yaque no es posible conocer su comportamiento de manera independiente deldiagnóstico de la enfermedad.

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Comentario: para el monitoreo no existen datos suficientes que evalúen la utilización de ANA.

Púrpura Trombocitopénica Idiopática, Enfermedad Tiroidea Autoinmune y Fibromialgia.No existen datos suficientes para evaluar la utilización de ANA para el diagnóstico, monitoreo y pro-nóstico de estas enfermedades2.

CUARTA SESIÓN

En una revisión narrativa (calidad de la evidencia C, baja) se intentan responder las siguientes pre-guntas:

1. ¿ANA es siempre positivo en presencia de una enfermedad reumática sistémica?

Si bien la PD ANA en Hep-2 presenta alta sensibilidad, debido a su concentración subóptima deSSA/Ro, en algunos casos la PD puede dar un resultado negativo aún cuando los anticuerpos esténpresentes en el suero.

En el caso de alta sospecha clínica de SSP, DM/ PM o bloqueo cardíaco congénito en un neonatodebería buscarse la presencia de anti-ENA aún cuando ANA sea negativo.

2. ¿Es importante definir el patrón de inmunofluorescencia observado cuando el ANAes positivo?

Aunque no es fácilmente estimable, existe una correlación entre el patrón de inmunofluorescen-cia, la presencia de anticuerpos anti-DNA y/o anti-ENA y las diversas enfermedades reumáticas.

No hay consenso si el informe del laboratorio debería incluir el patrón porque para muchos médi-cos generalistas que solicitan la PD aporta poca información práctica, en cambio para los reumá-tologos permite decidir qué PD debería pedirse a continuación.

3. ¿Es importante definir uno o varios puntos de corte para definir que ANA es posi-tivo?

Altos títulos de ANA y su persistencia en el tiempo son característicos de muchas enfermedadesautoinmunes y no son epifenómenos de infecciones o inflamaciones.

En cambio, bajos títulos de ANA: 1: 40, 1:80, pueden estar presentes en varias enfermedades noautoinmunes como infecciones virales, bacterianas y neoplasias, individuos sanos especialmentemujeres mayores de 40 años y ancianos.

Si se usara como punto de corte 1:160 se disminuiría el número de falsos positivos y así se evita-ría la utilización de recurso humano de alta especialización (inmunólogos, reumatólogos) y PDssucesivas.

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Como el 20% de los individuos en la fase inicial de enfermedades reumáticas tienen títulos de ANAmenores de 1:160, no existe un título único que permita distinguir individuos enfermos de sanos sinoque deberían definirse distintas acciones a seguir en el proceso de diagnóstico según la probabilidaddel diagnóstico de la enfermedad y el título obtenido3.

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ANA

LES SI

Esclerosis Sistémica SI

Síndrome Sjogren SI *

Poliomiositositis Dermatomiositis SI *

Artritis Reumatoidea Juvenil NO

Fenómeno de Raynaud NO

LES Induido por drogas SI

EMTC SI

Hepatitis Autoinmune SI

Artritis Reumatoidea NO

Esclerosis Múltiple NO

Enfermedad tiroidea Autoinmune SI

Púrpura Trombocitopénica Idiopática SI

Fibromialgia SI

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Útil para eldiagnóstico

Sin evidenciapara evaluar suutilidad para el

diagnóstico

Es una partecritica del

criterio diagnóstico

* sólo si existe alta sospecha clínica y en el caso de ANA positiva debería evaluarse el patrón de inmu-nofluorescencia

QUINTA SESIÓN:

Utilidad Clínica de ANA según Enfermedad.

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Útil para elpronóstico/monitoreo

Sin evidencia para evaluar su utilidad parael pronóstico/monitoreo

ANA

LES SI

Esclerosis Sistémica SI

Síndrome Sjogren SI

Poliomiositositis Dermatomiositis SI

Artritis Juvenil Crónica SI

Fenómeno de Raynaud NO.

LES Induido por drogas SI

EMTC SI

Hepatitis Autoinmune SI

Artritis Reumatoidea SI

Esclerosis Múltiple SI

Enfermedad tiroidea Autoinmune SI

Púrpura Trombocitopénica Idiopática SI

Fibromialgia SI

RESUMEN DE RECOMENDACIONES:

• Recomendación FUERTE para que los laboratorios no reporten los resultados de ANAcomo positivos o negativos sino con un título que es el mayor título para el cual se detec-tó inmunofluorescencia junto con una descripción del porcentaje de individuos sanos quetienen el mismo título.

• Recomendación FUERTE para utilizar como técnica la inmunofluorescencia con sustratosHEP2 procesando controles positivos y negativos en cada largada.

• RECOMENDACIÓN FUERTE para usar ANA para descartar LES ante probabilidad de laenfermedad baja. Es decir un resultado negativo para ANA permitiría descartar LES si la sos-pecha clínica no es alta.

• RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA para el diagnóstico de SSP. Un resultadonegativo para ANA aporta un valor clínico modesto para descartar SSP.

• RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA en el diagnóstico de PM y DM . Ni un resul-tado positivo ni uno negativo para ANA aportan un valor clínico suficiente para el diagnós-tico de PM y DM; pero si se valúa el patrón de inmunofluorescencia (el moteado citoplas-mático se asocia con anticuerpos anti JO1 y PM/DM) se incrementaría la RP POSITIVA. Unresultado negativo no debería disuadir al médico de su sospecha clínica.

• RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA en el diagnóstico de Sindrome de Sjogren.Ni un resultado positivo ni uno negativo para ANA aportan un valor clínico suficiente parael diagnóstico de Síndrome de Sjogren; pero si se valúa el patrón de inmunofluorescencia(el moteado se asocia con anticuerpos anti SSA/Ro, SSB/La) se incrementaría la RP POSITI-VA. Un resultado negativo no debería disuadir al médico de su sospecha clínica.

• RECOMENDACIÓN DÉBIL para utilizar ANA en el diagnóstico de AR. Ni un resultadopositivo ni uno negativo para ANA aportan un valor clínico suficiente para el diagnóstico deAR.

• En todos los casos que se sospeche EMTC debe realizarse ANA para completar los crite-rios de diagnóstico. No se puede establecer la fuerza de la recomendación ya que no esposible conocer su comportamiento de manera independiente del diagnóstico de la enfer-medad.

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• En la EM no hay evidencia suficiente para efectuar recomendaciones sobre el uso de ANApara evaluar pronóstico.

• RECOMENDACIÓN FUERTE para no utilizar ANA en pacientes con FR. A los pacientescon Fenómeno de Raynaud no se les debería realizar ANA salvo que presenten signos osíntomas de una enfermedad del tejido conectivo.

• RECOMENDACIÓN FUERTE para no solicitar ANA en la presunción de ARJ. Ni un resul-tado positivo ni uno negativo para ANA aportan un valor clínico suficiente para el diagnós-tico de ARJ.

• RECOMENDACIÓN DÉBIL para solicitar ANA para establecer el riesgo de Uveítis enpacientes con ARJ.A pesar que los valores de RP para la estratificación de uveitis sonmodestas, sugerimos la utilización de ANA por la importancia del riesgo de la entidad pes-quisada.

• En Lupus Eritematoso Asociado a Drogas no se puede establecer la fuerza de la recomen-dación ya que no es posible conocer su comportamiento de manera independiente deldiagnóstico de la enfermedad. A pesar que la RP no son determinables para el diagnósticode esta enfermedad, sugerimos utilizar ANA en aquellos pacientes con síntomas sugestivosde LES, que hayan sido medicados con alguna de las drogas mencionadas.

• En Hepatitis Autoinmune no se puede establecer la fuerza de la recomendación para esti-mar su precisión ni su utilidad indirectamente ya que no es posible conocer su comporta-miento de manera independiente del diagnóstico de la enfermedad.

• No existen datos suficientes para evaluar la utilización de ANA para el diagnóstico, moni-toreo y pronóstico de Púrpura Trombocitopénica Idiopática, Enfermedad TiroideaAutoinmune y Fibromialgia.

• Sólo se realizaría ANA en aquellos pacientes con signos o síntomas de enfermedad del teji-do conectivo.

• ANA no es siempre positivo en presencia de una enfermedad reumática sistémica.

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• Es importante definir el patrón de inmunofluorescencia observado cuando el ANA es posi-tivo para decidir qué PD debería utilizarse a continuación.

• No existe un único punto de corte para definir que ANA es positivo.

• Un ANA positivo está asociado con un número importante de enfermedades reumáticassistémicas así como con una variedad de otras condiciones.

• Debido a la alta tasa de falsos positivos sugerimos no usar ANA para la pesquisa de enfer-medades re umáticas2.

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BIBLIOGRAFÍA SUGERIDA.

1 Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM, Phillips B, Raskob G, Lewis SZ,

Schünemann H.

Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an american college

of chest physicians task force.

Chest. 2006 Jan;129(1):174-81

2 A. Kavanaugh.

Guidelines for Clinical Use of the Antinuclear Antibody Test and Tests for Specific Autoantibodies to Nuclear Antigens.

Arch Pathol Lab Med, Vol 124, January 2000.

3 N. Bizzaro, A, Wiik.

Appropriateness in anti-nuclear antibody testing: From clinical request to strategic laboratory practice. \

Clin Exp Rheumatol 2004;22

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