Regulación Acido-Base en el riñón

Matías Monkowski

Nefrologia

2019

Introducción

u  PH compatible con la vida: 6,8-7,8

u  PH: 7,40 equivale a H+: 40 nM

u  Los protones tienen un radio molecular muy pequeño(10 a la menos 5 armstrongs) lo que facilita su interacción con sitios de proteínas, pudiendo afectar su actividad

u  En condiciones fisiológicas, la cantidad producida de acido y base esta equiparada con la excreción de los mismos

u  El metabolismo de carbohidratos y lípidos genera 15.000 mmoles de CO2 por día (capaces de formar 15.000 mEq de H+)

Introducción

u  El CO2 deriva de fundamentalmente de ciclos oxidativos como el ciclo de Krebs y es eliminado por via respiratoria

u  Si no fuese eliminado:

CO2 + H2O H2CO3

u  Acido: Compuesto capaz de ceder H+

u  El CO2 no es capaz de ceder H+, sin embargo a través de esa ecuación es una fuente potencial de H+ formados de un acido volátil

Introducción

u  El metabolismo de AA también es una fuente de acido y base, en cualquiera de los dos casos ellos no pueden eliminarse a través de la ventilación pulmonar y por ende se denominan ácidos o bases fijas

u  El catabolismo de aminoácidos azufrados como metionina y cisteína son la fuente principal de acido en una dieta occidental (generan acido sulfúrico)

u  Producción de acido fosfórico a partir del metabolismo de ácidos nucleicos

u  El catabolismo de aminoácidos catiónicos como arginina y lisina generan acido clorhídrico

Introducción

u  Una dieta occidental rica en proteínas animales produce un catabolismo proteico con una producción endógena de acido en promedio de 50-100 mEq de H+ por día (1 mEq de H+/kg/día)

u  Es neutralizado por buffers y eliminados por los riñones

u  Los vegetarianos producen sales de ácidos orgánicos que aportan base

u  ENA (Excreción neta de ácidos): Excreción de ácidos fijos equivalente a la producción endógena (50-100 mEq/dia)

Ecuación de Bronsted y Lowry

ACIDO: Sustancia capaz de donar protones

BASE: Sustancia capaz de recibir protones

HA A- + H+

. A-: Base conjugada, H+: Protón

. Las especies útiles como tampones son ácidos o bases débiles ya que establecen un equilibrio entre los productos de la disociación y el acido o la base

. En cambio un acido o base fuerte se disocia completamente y no establece equilibrio

Sistema de tampones (buffers)

u  Intracelulares: Fosfatos, proteínas, bicarbonato, hemoglobina GR

u  Extracelulares: Bicarbonato (50%), fosfatos y proteínas

Fisiología del sistema CO2-bicarbonato

u  Es el principal tampón del medio extracelular

u  El pKa de este sistema es 6,1

pKa

u  Magnitud que cuantifica la tendencia que tienen las moléculas a disociarse en solución acuosa

u  pKa = -log Ka

u  Ka: Constante de disociación acida

u  Un acido será mas fuerte cuanto menor es su pKa y en la base al revés

Regulación renal del balance acido-base

u  Reabsorción del 100% del bicarbonato filtrado

u  Generación de bicarbonato

u  Eliminación de ácidos

u  Rol de buffers

Reabsorción de bicarbonato

u  Principalmente en el TP (también en TCC y AGH)

u  CO2 proveniente de metabolismo celular, luz tubular o intersticio se une al agua y forma H2CO3 y este en H + HCO3 (AC)

u  El HCO3 es reabsorbido al intersticio

u  El H se secreta en contratransporte con Na (utiliza E de NA/K atpasa)

u  El H en la luz tubular se une al HCO3 filtrado formando H2CO3

u  H2CO3 se escinde por AC en H2O y CO2

u  CO2 regresa a la célula y reinicia el ciclo

Generación de nuevo bicarbonato

Buffer de HPO4/H2PO4 (monofosfato/bifosfato). TP, AGH, TCC

. No se puede eliminar por orina el H+ libre ya que produciría orina extremadamente ácida

. Se requiere de un buffer tubular (en este caso el monofosfato)

. Es un proceso similar al que sucede en la reabsorción de bicarbonato pero en vez del H+ unirse en la luz a HCO3 se une a un HPO4 (de esta forma NO SE REABSORBE EL BICARBONATO SINO QUE SE GENERA NUEVO. EN EL MECANISMO DE REABSORCION, NO SE GENERA NUEVO BICARBONATO YA QUE ESTA SE UTILIZA COMO BUFFER PARA EVITAR ORINA EXTREMADAMENTE ÁCIDA)

Generación de nuevo bicarbonato

TP

. Producto del metabolismo de la glutamina se escinde en 2 bicarbonatos y 2 NH4 (amonio)

. Amonio se intercambia por contratransporte con sodio (amonio solo es permeable a MP del túbulo proximal)

. El amonio se elimina

Generación de nuevo bicarbonato

TUBULO COLECTOR

-  Glutamina genera amoníaco (nh3) que SI difunde facilmente la membrana

-  Se une a los protones secretados (función buffer)

-  Protones secretados se generan por mecanismo de AC y se secretan por canal atp dependiente solo de H+

-  Bicarbonato se genera por la AC y se reabsorbe (se intercambia con cloro)

Regulación del EAB

u  Reabsorción de bicarbonato

u  Regeneración de bicarbonato

u  Secreción de protones

Túbulo proximal

u  Bicarbonato filtrado = bicarbonato plasmático x TFG (180 Lt/día)

u  Aproximadamente: 4,000 a 5,000 mEQ/día

u  85-90% del hco3 filtrado es reabsorbido (cotransporte Na/Hco3)

u  Secreción de H+ secundario a

u  Intercambiador Na/H

u  H ATPasa

Nefrona distal

u  Células intercaladas-alfa

u  Secreta protones

u  H ATPasa apical

u  H/K ATPasa

u  Reabsorbe hco3 (intercambiador cl/hco3 AE1)

u  Células intercaladas-beta: Secreta hco3

u  Células principales: Reabsorbe Na y secreta K

Nefrona distal

u  H+ secretados por células intercaladas alfa son amortiguados por fosfato y amonio

u  La secreción de H+ a través de la H-ATPasa es modulada por la actividad del ENaC en las células principales, la ATII y la aldosterona

u  Aldosterona estimula ENaC y H-ATPasa

u  Deficiencia de aldosterona se caracteriza por perdida de sodio, hiperkalemia y ATR IV

Fisiología de la amoniogenesis y regeneración de bicarbonato

u  NH3 es generado en TP desde el metabolismo de la glutamina a través de un proceso llamado amoniogenesis

u  NH3 es secretado a lumen del TP para combinarse con H+

u  Amoniagenesis es regulado por el PH intracelular

u  NH4 es transportado a través del TP hasta el AGAH donde es absorbido al intersticio medular a través de la Na/K/2CL

u  Luego NH3 es secretado hacia el túbulo colector donde se une a H+ (que fueron secretados por H ATPasa y H/K ATPasa) para formar NH4

Acidosis tubular renal

u  TIPO I (Distal)

u  TIPO II (Proximal)

u  TIPO III

u  TIPO IV

ATR tipo II (Proximal)

u  Defecto en la reabsorción de bicarbonato en el TP

u  Puede ser secundario a:

u  Defecto en la secreción de H por la NHE3 (H-ATPasa)

u  Alteración en la función de la AC

u  Defectos en el cotransporte NBCE1 (cotransportador Na/HCO3)

u  Puede aparecer como parte del síndrome de fanconi

PERDIDA RENAL DE GLUCOSA, AA, FOSFATO, ACIDO URICO, OTROS ANIONES

ORGANICOS

ATR tipo II (Proximal)

u  Hay una reducción en la capacidad máxima de reabsorción tubular de bicarbonato

AUMENTO DEL DELIVERY DE BICARBONATO DE SODIO A SEGMENTOS DISTALES CON LA CONSECUENTE PERDIDA DE POTASIO

ATR tipo II (Proximal)

HEREDITARIAS: Autosómicas dominantes, recesivas, esporádicas

-  Autosómica recesiva

-  Mutación en NBCE1

-  Corta estatura, cataratas, calcificaciones del SNC

-  Mutación en CAII se asocia a ATR mixta tipo I y II

-  Autosómica dominante: No se identificaron genes asociados

-  Síndrome de fanconi

-  Las formas familiares mas comunes son secundarias a cistinosis y enfermedad de Wilson

-  Otras: Síndrome de Lowe, síndrome de Fanconi-Bickel, enfermedad de Dent

ATR tipo II (Proximal)

Adquiridas

-  Injuria tubular por cadenas livianas

-  Amiloidosis

-  Mieloma múltiple

-  Enfermedades autoinmunes

-  Toxinas (cadmio, plomo)

-  Drogas (ifosfamida, valproico, acetazolamida, tenofovir, IP)

ATR tipo II (Proximal)

Manifestaciones clínicas

. Debilidad/parálisis secundario a hipokalemia

. Dolores óseos/fractura por osteomalacia

. Acidosis metabólica hipercloremica

* Suele ser leve porque la regeneración distal de bicarbonato esta

intacta

ATR tipo II (Proximal): Diagnostico

u  Acidosis metabólica hiperclorémica

u  Hipokalemia

u  PH urinario variable

u  PH alcalino si la concentración sérica de hco3 esta encima de la reabsorción tubular máxima

u  PH menor a 5,3 cuando esta por debajo de la reabsorción tubular máxima

u  Si quedan dudas se puede medir después de una carga de ácidos con cloruro de amonio 0,1 gramo/kg

u  Pacientes con ATR II pero no tipo I, el PH urinario disminuirá por debajo de 5,3

u  Se puede dar hco3 1-2 meq/kg/día y evaluar hco3 sérico 2-3 semanas después (en ATR I el bica esta normal y en ATR II disminuido con PH urinario alcalino)

ATR tipo II (Proximal)

u  Na y K urinario elevado

u  Cl urinario disminuido

u  Tener cuidado con el tratamiento por que el aumento en el aporte de bicarbonato de sodio aumenta el delivery distal y provoca mayor hipokalemia

ATR tipo II (Proximal): Tratamiento

u  Difícil llegar a bicarbonato normal porque disminuye la reabsorción tubular máxima de bicarbonato

u  Bicarbonato de sodio via oral 10-15 meq/kg/día + potasio

u  Tiazidicos pueden incrementar la reabsorción tubular máxima de bicarbonato

u  K: VO 100-150 meq/d (capsula de cloruro de potasio: 8 meq)

ATR tipo I (Distal)

u  Falla en la reabsorción de bicarbonato por las células intercaladas A

u  Alteración en la excreción de H+ que lleva a disminución en la excreción neta de ácidos (NH4)

u  Defectos en H-ATPasa

u  Defectos en CAII citosolico

u  Defectos en AE1 (Cl/HCO3)

ATR tipo I (Distal)

Mecanismo de la hipokalemia

u  Acidosis metabólica genera un efecto inhibitorio sobre la reabsorción de Na en TP y eso aumenta el delivery distal

u  La hipokalemia estimula la H/K ATPpasa en las células intercaladas alfa, pero en el caso de déficit del intercambiador, empeoraría el cuadro

ATR tipo I (Distal): Causas

HEREDITARIAS

u  Se han descripto autosómicas dominantes y recesivas

u  Las formas mas frecuentes son mutaciones en AE1 o H-ATPasa

u  Mutación en CAII: ATR tipo I y II

ATR tipo I (Distal): Causas

ADQUIRIDAS

-  Principal: enfermedades autoinmunes (sjogren, LES, AR,hipergamaglobulinemia)

-  Trasplante renal

-  Anemia de células falciformes

-  Drogas (ifosfamida, anfotericina , litio, zoledronico)

ATR tipo I (Distal): Clínica

u  Hipokalemia (polidipsia, poliuria, debilidad muscular proximal)

u  Litiasis renal (hipocitraturia)

u  Acidosis metabólica hipercloremica

u  PH urinario persistente mayor a 5,3

u  Anión gap urinario positivo

(Déficit en la excreción de NH4+)

u  Poca perdida de bicarbonato

(1-2 meq/kg/día)

ATR tipo I (Distal) incompleta

u  Incapacidad de acidificar orina con nivel sérico de bicarbonato normal cuando se hace prueba con sobrecarga de ácidos

u  Considerar en pacientes con litiasis renal idiopática y sjogren con PH urinario alcalino

u  Toxicidad por anfotericina B

u  Cálculos se dan por citrato urinario bajo + pH urinario alto, calcio urinario elevado (favorece precipitación de cálculos de fosfato de calcio)

u  Topiramato y actazolamida pueden generar un cuadro similar

u  ATR II: tiene PH urinario acido y citraturia normal (por eso no tienen litiasis)

ATR tipo I (Distal) incompleta

ATR tipo I (Distal): Tratamiento

u  Bicarbonato de sodio o de potasio 1-2 meq/kg/dia

u  Niños: 4-8 meq/kg/día

ATR TIPO IV

u  Debido a un defecto en la regeneración de bicarbonato (inadecuada excreción de NH4+ urinario)

u  La principal causa es el hipoaldosteronismo

u  Hipoaldosteronismo debe ser considerado en pacientes con hiperkalemia persistente en quienes no hay causa obvia (IRC, administración de K, diuréticos ahorradores de K)

u  Puede ser hiporreninemico (IRC) o por un defecto del SRAA

u  Si hay niveles de aldosterona normal o elevados hay una falla en la respuesta a la misma (Por ejemplo uso de bloqueantes del receptor)

ATR TIPO IV

u  Hiperkalemia puede alterar la excreción de NH4 por 2 mecanismos

1.  Alcalosis intracelular secundario a la entrada de potasio a células del TP en intercambio por sodio y H inhiben la amoniagenesis

2.  Disminución en el NH4+ medular debido inhibición de su reabsorción en el AGH por el cotransportador Na/K/2Cl, ya que el potasio y el NH4 compiten por el mismo sitio de unión al transportador

ATR TIPO IV

u  Hereditaria

u  Hipoaldosteronismo congénito

u  Pseudohipoaldosteronismo tipo 2 (Síndrome de Gordon)

u  Adquirida

u  Hiporeninismo (IRC leve a moderada secundario a DBT o NTI crónica)

u  insuficiencia adrenal infecciosa (HIV) o autoinmune

u  Hipoaldosteronismo se da en enfermos críticos de causa no clara

u  Uropatia obstructiva: Por defecto en la secreción de K y H en el túbulo colector (PH urinario mayor a 5,5)

ATR TIPO IV

u  Adquirida: Drogas

u  Ahorradores de potasio

u  AINES (Inhibición de síntesis de renina)

u  Bactrim (Inhibición del ENaC)

u  IECA

u  ARA

u  ICN (Activan el Na/Cl en TCD e inhiben ROMK)

u  Heparina (Inhibe la liberación adrenal de aldosterona)

ATR TIPO IV: Diagnostico

u  Disminución en la excreción de NH4+ y K

u  NH4 se puede estimar midiendo anión gap urinario

u  PH urinario menor a 5,5 (uropatia obstructiva: Mayor a 5,5)

u  GTTK: Menor a 4 indica ausencia de actividad mineralocorticoide en nefrona distal

u  Medición de renina y aldosterona

ATR TIPO IV: Tratamiento