Renovación celular en el cerebro adulto
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RENOVACIÓN CELULAR EN EL CEREBRO ADULTO
• MEDICINA REGENERATIVA: ¿PUEDEN NUESTROS CEREBROS ACOGER NUEVAS NEURONAS PARA RECUPERAR SITUACIONES DE LESIÓN O DEGENERACIÓN?
• GENERACIÓN DE NUEVAS NEURONAS: ¿PRODUCEN NUESTROS CEREBROS NEURONAS A LO LARGO DE LA VIDA DE MANERA NATURAL?
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TERAPIA CELULAR EN EL SISTEMA NERVIOSO
• ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS: PARKINSON, ALZHEIMER, HUNTINGTON, ELA.
• DESMIELINIZANTES, COMO ESCLEROSIS MÚLTIPLE (AUTOINMUNE).
• LESIONES: TRAUMÁTICAS (INCLUYENDO LESIONES MEDULARES) O ISQUÉMICAS (ICTUS).
• ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS, ENFERMEDADES RARAS PEDIÁTRICAS,…
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¿Por qué terapia celular?
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS PARA LA NEURODEGENERACIÓN
Neuronas funcionales Enfermedad
Tiempo
temprana media tardía
Neuroprotección:
factores tróficos
Neurorreparación: trasplante, Fuente
celular, restitución celular
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FUENTES CELULARES
• Distintos tipos de células “stem” o “madres” (CM) de distintas partes de nuestro cuerpo o de distintos momentos de nuestra vida: fetales/adultas (específicas de tejido-órgano), embrionarias, iPS.
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TERAPIAS CON CÉLULAS MADRE/TRONCALES
• Terapias “seguras”:
• Sangre y sistema inmune: hematopoyesis.
• Reparación de hueso, piel y córnea: injertos.
• Terapias “inciertas”:
• El caso del sistema nervioso.
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control pre-sintomático sintomático
(18F-fluorodopa PET)
Pérdida de neuronas dopaminérgicas
afectado sano
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• Primeros trasplantes tras los ensayos pre-clínicos: finales de los años 80 (Suecia, Méjico, Inglaterra, EEUU, etc). Mejoría de los pacientes. Sin grupo placebo.
• Número bajo de trasplantes con técnicas quirúrgicas diferentes: dispersión de los datos. Prueba de seguridad y factibilidad.
• En 1993, se permite en EEUU que los Institutos Nacionales de Salud (NIH) financien este tipo de ensayos clínicos: primeros ensayos doble-ciego, con grupo placebo (controvertido). Ensayos de Colorado y Tampa.
En lo que todos coinciden:
– Las neuronas trasplantadas sobreviven.
– No se necesita inmunosupresión.
– Mejoría, si hay buena producción de dopamina.
o
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o
• Problemas:
– Variabilidad celular: supervivencia, liberación de dopamina, crecimiento.
– Rendimiento celular: 500.000 neuronas dopaminérgicas en la SN de una persona adulta. Aprox. 10.000 neuronas por feto sobreviven (4-6 fetos de 6-8 semanas por paciente trasplantado).
– Necesidad de fuentes celulares alternativas.
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totipotente cigoto
multipotente
célula ES (de la ICM)
pluripotente
célula madre somática (fetal o adulta)
potencial reducido
progenitor
Progenie diferenciada
po
ten
cial
<
auto-renovación
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Oct4
1014 células, >200 tipos distintos
cigoto mórula
Blastocisto: - TE - ICM
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James Thomson
Células madre embrionarias humanas: pluripotentes; provienen de la masa celular interna de un embrión fecundado (estadio blastocisto). Propagación ilimitada.
Inmortalidad, auto-renovación
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Producción de neuronas dopaminérgicas in vitro para trasplante a partir de células pluripotentes. Se consigue un buen porcentaje de diferenciación y ya se han realizado “pruebas de concepto”. Pero, no se puede garantizar la seguridad.
Diferenciación dopaminérgica in vivo
Antígeno humano
TH
TH
Diferenciación dopaminérgica in vitro
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Transferencia nuclear somática: SCNT
AISLAMIENTO DE LAS CÉLULAS ES: idénticas genéticamente al individuo del que procede el núcleo
CLONACIÓN
TERAPÉUTICA
CLONACIÓN
REPRODUCTIVA OOCITO ENUCLEADO
FIBROBLASTO DÉRMICO
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2005 fraude en Korea: Woo-Suk Hwang lab
Transferencia nuclear (SCNT) en humanos
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Klf4 Sox2
Oct4 c-myc
Shinya Yamanaka 2012
Células pluripotentes inducidas (iPS): enorme potencial, grandes limitaciones (bioseguridad). No rechazo.
Reprogramación directa por un cóctel de factores de regulación de la pluripotencia
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Células pluripotentes para terapia
SCNT
personalizada
ES iPS
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Las iPS ofrecen ventajas y despiertan el interés de las empresas farmacéuticas.
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FUENTES CELULARES
• Distintos tipos de células “stem” o “madres” (CM) de distintas partes de nuestro cuerpo o de distintos momentos de nuestra vida: fetales/adultas (específicas de tejido-órgano), embrionarias, iPS.
• Las CM adultas tienen un potencial limitado.
• Las células pluripotentes (ES o iPS) sí podrían generar tratamientos para un amplio rango de enfermedades. Sin embargo: • Tumorigénesis. • Ningún protocolo in vitro conduce a diferenciación completa.
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LA VÍA LÁCTEA Trillón y medio de kilómetros
200.000 a 400.000 millones de estrellas
NUESTRO CEREBRO 15 centímetros. 1,2-1,4 Kg
86.000 millones de neuronas Cada neurona recibe alrededor de
10.000 sinapsis
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Progenitores neuroepiteliales
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Progenitores neuroepiteliales
Neuronas maduras
Santiago Ramón y Cajal
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Progenitores neuroepiteliales
1º 2º
1º 2º
Neurona
Astrocito
Glía radial
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La plasticidad neural es la habilidad del cerebro de cambiar y adaptarse como resultado de la experiencia
(aprender nuevas cosas, generar recuerdos,…)
Ventanas de oportunidad: periodos críticos
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“…el aprendizaje hace que las células nerviosas existentes emitan o hagan crecer nuevas prolongaciones para reforzar sus conexiones con otras células nerviosas…”
“Preciso es reconocer que, en los centros adultos, las vías nerviosas son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada renacer”. Santiago Ramón y Cajal, 1928
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1º 2º
1º 2º
“Birthdating”
Astrocito
Neurona
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Experimentos con timidina tritiada Se detecta proliferación en el cerebro adulto de roedores
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Neurons generated in the adult brain are recruited into functional circuits Paton and Nottebohm Science 7 September 1984: 1046-1048
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Retrovirus-GFP
Santiago Ramón y Cajal
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? Alonso-Nanclares & De Felipe
BrdU BrdU NeuN GFAP
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14C en CO2 atmosférico
Ensayos nucleares en superficie
Prohibición internacional
“Birthdating” en el ser humano
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“…el aprendizaje hace que las células nerviosas existentes emitan o hagan crecer nuevas prolongaciones para reforzar sus conexiones con otras células nerviosas…”
“Preciso es reconocer que, en los centros adultos, las vías nerviosas son algo fijo, acabado, inmutable. Todo puede morir, nada renacer”. “…será tarea de la ciencia del futuro cambiar, si es posible, este duro decreto”. Santiago Ramón y Cajal, 1928
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1º 2º
GFAP: proteína acídica fibrilar glial
Célula madre neural (CMN)
Célula madre neural (CMN)
Astrocito
Neuron
Glía radial
Astrocito
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Discriminación de patrones y combinación de patrones
Edad Ambientes enriquecidos
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Neurons
Stem
cell
Perivascular &
endothelial cells
Support cells
(ependyma in the CNS)
Immune/inflammatory
cells
ECM
O2 &
small ions
Soluble factors
(growth factors, hormones,
chemokines,
neurotransmitters,…)
Adhesion & signalling receptors
(integrins, cadherins, GPCRs, Notch,…)
Neurotransmitters,
neuropeptides
Nicho
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Parabiosis
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![Page 40: Renovación celular en el cerebro adulto](https://reader036.fdocuments.es/reader036/viewer/2022080202/62e76273199e9629ec6d04cd/html5/thumbnails/40.jpg)
GFAP: proteína acídica fibrilar glial
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Conrad Hal Waddington
Reprogramación a pluripotencia
Conversión directa
Desarrollo normal
Shinja Yamanaka
Conversión directa (reprogramación)
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Neuronas Astrocitos
Astrocitos:
- Respuesta a lesión
- Conversión directa