Inmunología basica y vacunas para el curso virtual 2012 okey
Repaso curso de Inmunología 2020
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Repaso curso de Repaso curso de Inmunología 2020 Inmunología 2020 (Parte III) (Parte III) `tÜ|áÉÄ `tÜ|áÉÄ cÉv|ÇÉ cÉv|ÇÉ Z|áàtâ Z|áàtâ Cátedra de Inmunología, Escuela de Medicina “José María Vargas”; UCV
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Repaso curso de Repaso curso de
Inmunología 2020 Inmunología 2020 (Parte III)(Parte III)(Parte III)(Parte III)
`tÜ|áÉÄ `tÜ|áÉÄ cÉv|ÇÉcÉv|ÇÉ Z|áàtâZ|áàtâCátedra de Inmunología,
Escuela de Medicina “José María Vargas”;
UCV
Célula
productora
de Ac
Linfocito
T Efector
ActivaciónReconocimiento Efectora Disminución Memoria
Eliminación de Antígeno
Inmunidad
Fases de la Respuesta InmunitariaFases de la Respuesta Inmunitaria
Tiempo después de exposición al Antígeno
Humoral
Inmunidad Celular
Células de memoria
Fase de reconocimientoFase de reconocimiento:
El Reconocimiento por
parte del linfocito T
depende del contacto
célula-célula
Mediado por receptores
de superficie
(Glicoproteinas)
presentes en T y en la
CPA
El linfocito T necesita
“2 Señales”
para activarse
Señal 1: Interacción TCR-MHC-péptido
Señal 2: Interacción moléculas Coestimuladoras
Independientemente de la
célula presentadora de
antígeno implicada
Activación de Linfocitos T Activación de Linfocitos T helperhelper (CD4+)(CD4+)
Evento central en la generación de una respuesta inmuneES
Activación y Expansión clonal de células T cooperadoras
DEPENDE DE
Vías de Señalización Transmembrana
Ligando extracelular
Proteínas receptoras
Fenómeno bioquímico intracelular
SEÑAL
SEÑAL
DEPENDE DE
Señales durante la activación de la
célula T
Fase de Activación y Proliferación de LinfocitosFase de Activación y Proliferación de Linfocitos
Diferenciación del Diferenciación del
linfocito Tlinfocito T
Generación de células Generación de células
efectorasefectoras
y memoriay memoria
IL-2IL-2
IL-2R
Fase Efectora
Una función Una función
efectora efectora
adicional adicional
muy muy
importante importante importante importante
es la es la
Actividad Actividad
ReguladoraReguladora
Células Th EfectorasCélulas Th Efectoras
Célula Dendrítica
Funciones efectoras de células Th1Funciones efectoras de células Th1
Leishmania
Tripanosoma
Muerte de patógenos
intracelulares
Plasmodium
M. Tuberculosis
Histoplasma
Inmunidad CelularInmunidad Celular
Funciones Efectoras de células Th2Funciones Efectoras de células Th2
Respuestas de anticuerposRespuestas de anticuerpos
Balance de citoquinas Th1/Th2
Regulación entre subpoblaciones de células Th
IL-12
IL-4
Respuesta Balanceada
Domina Th2 Domina Th1
IL-4 IL-12
IL-4
Sin embargo, esas no son las únicas Sin embargo, esas no son las únicas
subpoblacionessubpoblaciones de células Th CD4+de células Th CD4+
Células CitotóxicasCélulas Citotóxicas
Células Efectoras
Células Diana
Liberan las sustancias citotóxicas
contenidas en sus gránulos y
abren poros en las células blanco
Mecanismo de citotoxicidad celularMecanismo de citotoxicidad celular
Destrucción de células blanco (target)(target)
Muerte por Apoptosis
Por activación de una cascada de caspasas que activan Por activación de una cascada de caspasas que activan
endonucleasas que fraccionan el ADN de la célula blancoendonucleasas que fraccionan el ADN de la célula blanco
Cuerpos
apoptóticos
Reconocimiento del Antígeno y Reconocimiento del Antígeno y señales señales en células Ben células B
Procesamiento/
Presentación
La célula B también es Presentadora de AntígenoLa célula B también es Presentadora de Antígeno
Presentación
por linfocitos B
Estimulación entre linfocitos T y B:Estimulación entre linfocitos T y B:
Señales Señales
acopladas al acopladas al
BCRBCR
BCR
Núcleo
Las citoquinas influyen en el Isotipo del Las citoquinas influyen en el Isotipo del
Anticuerpo que se va a producirAnticuerpo que se va a producir
Función de los anticuerpos
dependiendo del isotipo
� IgM: Activación del Complemento
� IgG: Opsonización, Inmunidad Neonatal (atraviesa la placenta).(atraviesa la placenta).
� IgA: Inmunidad de Mucosa, Inmunidad del Recién Nacido (presente en leche materna).
� IgE: Media reacciones alérgicas.
ELISA
Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)
Western Blot
Citometría de Flujo
Fluorescence-activated cell sorter (FACS)
Regulación de la Regulación de la
Respuesta InmunitariaRespuesta InmunitariaRespuesta InmunitariaRespuesta Inmunitaria
Los efectos biológicos de todos los componentes
que se activan o que se generan durante una
respuesta inmunitaria no pueden mantenerse en el
tiempo porque van a generar daños al organismo.
Por ello la respuesta inmunitaria debe estar
estrictamente regulada
INMUNIDADINMUNIDAD++
--
[Ag]
Avidez
TOLERANCIATOLERANCIA
--
--
REGULACIÓNREGULACIÓN
Las células del sistema inmunitario
según las señales que reciben van
a escoger diferentes opciones de
cómo responder
Avidez
La tolerancia inmunológicaLa tolerancia inmunológica es la imposibilidad controlada para responder a los constituyentes
Tolerancia
controlada para responder a los constituyentes propios, pese a la capacidad para hacerlo.
Igualmente, puede existir tolerancia contra Igualmente, puede existir tolerancia contra agentes extraños a nuestro organismo.agentes extraños a nuestro organismo.
Debido a lo importante que es tener un sistema inmunitario “controlado”, o sea:
-que no ataque a lo propio -que no tenga respuestas exacerbadas.
Evolutivamente hemos desarrollado diferentesEvolutivamente hemos desarrollado diferentesmecanismos que van a regular la respuesta inmunitaria en las diversas etapas de la misma.
Estos mecanismos pueden actuar:
-en momentos diferentes en momentos diferentes --o de manera alternativao de manera alternativa
Mecanismos de regulación por linfocitos
Muerte por
Activación
CTLA-4
FasLDeleción
Clonal
Tolerancia
Central
Periférica
Clonal
Supresión
Anergia
… entre
otros
Muerte Celular por
ActivaciónActivación
Los linfocitos se activan
cuando:� el antígeno se une a
sus receptores
específicos para el
antígeno.antígeno.
� y se produce la
coestimulación
adecuada
La respuesta inmunitaria, tiene varias fases, una de las
cuales es la inhibición de la misma
� Una vez que el linfocito T se activa comienza a
expresar receptores de superficie que no se
encuentran en la membrana de un linfocito T
virgen o naive (no son constitutivos).
� La expresión de algunosalgunos de estos receptores
conduce a la muerte de los linfocitos activados,
específicos para el antígeno.
� Los receptores más conocidos por mediar este
mecanismo de regulación son:
-- CTLACTLA--4 (CD152)4 (CD152)
-- FasLFasL (CD178)(CD178)
IL-2
NoIL-2
Regulación por FasRegulación por Fas--FasLFasL
Como su nombre lo indica,
FasL (Fas Ligando) une a
Fas (este último es su
receptor).
En esta interacción mueremuere la
célula que expresa Fas
Fas tiene una cola intra-
citoplasmática que señala
muerte (FADD)
(Fas Associated Death Domain)
Al unirse el Fas a FasL,
FADD se activa y la célula
muere
FADD
La interacción Fas/FasL activa una cadena de
reacciones enzimáticas llevada a cabo por las
Caspasas
�� DefiniciónDefinición:: Estado de falta de respuesta inmune específicaespecíficapara un antígeno en particular.
� Es inducida por exposición previa a ese antígeno
�� SoloSolo las células con receptores específicos para el antígeno(TCR ó Ig) pueden ser tolerizadas (linfocitos)
Tolerancia
(TCR ó Ig) pueden ser tolerizadas (linfocitos)
�� Aspecto Aspecto más más importante de la toleranciaimportante de la tolerancia: Tolerancia a antígenos propios
� Células con receptores que reconozcan lo propio deben ser eliminados sea:
Físicamente o funcionalmenteFísicamente o funcionalmente
La Tolerancia puede ser:
� Central
�Periférica
Dependiendo de si esta actúa a nivel
de órganos linfoides primarios o si
actúa en la periferia
Mecanismos de Tolerancia
Tolerancia Central:Tolerancia Central:
•• DeleciónDeleción ClonalClonal: Eliminación Física
Tolerancia Periférica:Tolerancia Periférica:Tolerancia Periférica:Tolerancia Periférica:
•• Supresión/RegulaciónSupresión/Regulación: Inhibición de la actividad de una
célula inmunocompetente a través de interacciones con
otras células.
•• Anergia Anergia ClonalClonal: Regulación negativa de mecanismos
implicados con la respuesta inmune
•• Entre otrosEntre otros…………
La Deleción
Clonales el
mecanismo
TOLERANCIATOLERANCIACENTRALCENTRAL
mecanismo encargado del fenómeno de:
Selección Positiva y Negativa en TimoSelección Positiva y Negativa en Timo
La Deleción Clonal determina que los linfocitos maduros que salen de timo y van a los órganos linfoides secundarios, no reconozcan “lo propio”
Los linfocitos que van a
la periferia constituyenla periferia constituyen
nuestro repertorio de
linfocitos que van a
generar las respuestas
inmunes contra los
antígenos extraños que
enfrentemos.
Inducción de Tolerancia de Células Inducción de Tolerancia de Células
T por Células Dendríticas (CD)T por Células Dendríticas (CD)
� Las CD son esenciales para tolerancia central como
para tolerancia periférica.
� En tolerancia central en timo:
-Las CD del timo presentan autoantígenos a las células T-Las CD del timo presentan autoantígenos a las células T
en desarrollo.
-Las células con fuerte autoreactividad sufren deleción
clonal.
� Adicionalmente, las células Treg naturales se
seleccionan positivamente por las CD del timo.
� La salida de células potencialmente autoreactivas a la
periferia determina la necesidad de mecanismos que
las contengan en la periferia.
Tolerancia periférica mediada Tolerancia periférica mediada
por CDpor CD
� Las CD inmaduras expresan bajos niveles de MHC y de
coestimuladores y fallan en estimular eficientemente a los
linfocitos T, lo cual resulta en anergia.
� La presentación de niveles subóptimos de antígeno y la� La presentación de niveles subóptimos de antígeno y la
expresión de FAS por las CD inmaduras conduce a
inhibición de la proliferación y de la deleción de células T.
� Además, las CD son capaces de inducir Treg para
preservar la tolerancia a autoantígenos y a algunos
antígenos extraños.
� Las CD promueven células Tr1 productoras de IL-10 que
potencian la tolerancia periférica
SubpoblacionesSubpoblaciones de Células CDde Células CD
Marcador CD Mieloide CD Plasmacitoide
Inmadura Madura Inmadura Madura
a.- Marcadores de subpoblación
CD 1c + ++ - -CD 1c + ++ - -
CD123 (receptor de IL-3) - - + ++
b.- Moléculas Importantes en su función:Coestimuladora:CD80
(B7.1); CD86 (B.2)
+ +++ + +++
Presentación de Ag a T CD8: MHC clase I
+ +++ + +++
Presentación de Ag a T CD4: MHC clase II
+ +++ + +++
A pesar de la deleción clonal algunos linfocitos
que salen del timo tienen la posibilidad de ser
autorreactivos
Debido a esto en la periferia se necesitan mecanismos que mantengan bajo control
a esos linfocitos autorreactivosa esos linfocitos autorreactivos
�Regulación/Supresión mediada por linfocitos T
�Anergia
�Ignorancia Inmunológica
�Desviación Inmunológica
Regulación mediada por células TRegulación mediada por células T
ConstituyeConstituye unouno dede loslos principalesprincipales mecanismosmecanismosresponsableresponsable dede::
- Controlar la homeostasis de células T
- Mantener la tolerancia específica para antígenos
NoNo solosolo controlacontrola lla RI a autoantígenos previniendoenfermedades autoinmunes
SinoSino queque tambiéntambién controlacontrola llas respuestas contramoléculas extrañas que son introducidas en elhospedador deliberadamente (ej: Transplantes)
Supresión
� Ellas van a inhibir la activación y laexpansión de linfocitos auto-reactivos.
En la generación de una respuesta inmunitaria, además de células efectoras y células memoria se van a activar ciertas células T con
actividad reguladora
reactivos.
� Pueden limitar la magnitud de larespuesta inmunitaria contraantígenos extraños
Estas células se conocen como
Células ReguladorasCélulas Reguladoras
¿Que consecuencias tiene la existencia de
• Beneficios:- Homeostasis de Células T
- Previene enfermedades autoinmunes
- Previene Alergias
- Previene Hipersensibilidades
• Efectos Dañinos:- Inhibe Inmunidad Tumoral
- Inhibe Inmunidad a Infecciones
existencia de células supresoras/ reguladoras?
En principio las células implicadas en este En principio las células implicadas en este
mecanismo fueron:mecanismo fueron:
Célula T CD4+ Célula T CD4+
virgenvirgen
TH1 IFN-γ
IL-2
IL-4
IL-2
IL-12
IFN- γ
+
+
- IFN-γIL-4 ; IL-10
(TGF-β)
pTH TH2
TH3
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
TGF-β
IL-4
IL-10
IL-2; IL-4+
+
IL-12; IFN- γ -
????
Posteriormente se caracterizaron otras células a las
que se conocen como “células T reguladoras”
Las diferentes Las diferentes
subpoblaciones descritas subpoblaciones descritas
como células reguladoras como células reguladoras
se caracterizan por la se caracterizan por la
expresión simultánea en su expresión simultánea en su expresión simultánea en su expresión simultánea en su
superficie celular de los superficie celular de los
marcadores CD4 y CD25marcadores CD4 y CD25. .
Se conocen como Se conocen como
CD4+CD25+ CD4+CD25+
Algunas de estas Algunas de estas
subpoblacionessubpoblaciones expresan expresan
el factor de el factor de transcripciónntranscripciónn
FOXP3FOXP3InduciblesInducibles
Cómo desactivan las células T reguladoras a células T
tradicionales
ZÜtv|tá 44
