cA

PÍTULO

48 Fármacos antim

icóticos 851

sugiere por su química, la anfotericina B se com

bina ávidamente

con los lípidos (ergosterol) en el lado rico en dobles enlaces de su estructura y se vincula con las m

oléculas de agua en el lado rico en hidroxilos. Esta característica anfipática facilita la form

ación de poros por m

últiples moléculas de anfotericina, con las porciones

lipofílicas alrededor de la parte externa del poro y las hidrofílicas revistiendo su interior. El poro perm

ite la salida de iones y macro-

moléculas intracelulares, proceso que en un m

omento dado lleva a

la muerte celular. O

curre alguna unión a los esteroles de la mem

-brana celular hum

ana, tal vez contribuyente a la toxicidad notoria del fárm

aco. O

curre resistencia a la anfotericina B si se altera la unión del ergos-terol, ya sea por dism

inución de la concentración de ergosterol en la m

embrana o por m

odificación de la molécula diana de esterol para

disminuir su afinidad por el fárm

aco.

Actividad antim

icótica y aplicaciones clínicasLa anfotericina B sigue siendo el fárm

aco antimicótico con el espec-

tro de acción más am

plio. Tiene actividad contra levaduras de im

portancia clínica, que incluyen Candida albicans y Cryptococcus neoform

ans; los microorganism

os que causan micosis endém

icas e incluyen H

istoplasma capsulatum

, Blastomyces derm

atitidis y Cocci­dioides im

mitis; y los m

ohos patógenos como Aspergillus fum

igatus y los causantes de m

ucormicosis. Algunos m

icroorganismos m

icó-ticos, com

o Candida lusitaniae y Pseudallescheria boydii muestran

resistencia intrínseca a la anfotericina B.Por su am

plio espectro de actividad y acción fungicida, la anfo-tericina B sigue siendo un fárm

aco útil para casi todas las infeccio-

nes micóticas que ponen en riesgo la vida, si bien los fárm

acos m

enos tóxicos más recientes la han sustituido en gran parte para

tratar casi todos los trastornos. La anfotericina B suele usarse como

esquema inicial de inducción para dism

inuir con rapidez la carga m

icótica y después se sustituye por uno de los nuevos fármacos

azólicos (descritos más adelante) para el tratam

iento crónico o la prevención de recaídas. Tal tratam

iento de inducción es especial-m

ente importante para los pacientes con inm

unodepresión y aque-llos con neum

onía micótica grave, m

eningitis criptocócica grave, o una de las m

icosis endémicas disem

inadas, como histoplasm

osis o coccidioidom

icosis. Una vez que se ha producido una respuesta

clínica estos pacientes a menudo continúan el tratam

iento de man-

tenimiento con un com

puesto azólico, que puede ser de por vida en aquellos con alto riesgo de recaídas. Para el tratam

iento de las enfer-m

edades micóticas sistém

icas se administra la anfotericina B en

solución intravenosa continua a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día. Por lo

general se continúa hasta una dosis total definida (p. ej., 1 a 2 g), m

ás que por un periodo determinado, com

o ocurre con otros fár-m

acos antimicrobianos.

El tratamiento intratecal de la m

eningitis micótica es m

al tole-rado y conlleva dificultades relacionadas con el m

antenimiento del

acceso al líquido cefalorraquídeo. Así, el tratamiento intratecal con

anfotericina B cada vez más es sustituido por otros, pero sigue

siendo una opción en casos de infecciones micóticas del sistem

a nervioso central que no han respondido a otros fárm

acos.La adm

inistración local o tópica de anfotericina B se ha usado con éxito. Las úlceras corneales y queratitis m

icóticas pueden cu -rarse con gotas tópicas, así com

o por inyección subconjuntival directa. La artritis m

icótica se ha tratado con inyección local adyu-vante directam

ente a la articulación. La candiduria responde a la

Célula m

icóticaM

embrana y pared celular de la célula m

icótica

Glucanos β

Bicapa de la

mem

brana celular

Escualeno

Epóxido de escualeno

Lanosterol

Ergosterol

Terbinafina

Com

puestosazólicos

Anfotericina B

,nistatina

Flucitosina

Sintetasa d

eg

lucanos b

Equinocandinas

–

––

– Proteínas

Quitina

Síntesis de

DN

A, R

NA

FIGU

RA

48–1 Sitios de acción de los fárm

acos antimicóticos. Excep

to por la flucitosina (y tal vez la griseofulvina, que no se m

uestra), todos los antim

icóticos actualmente disp

onibles actúan sob

re la mem

brana o la p

ared celular de los hongos.

1573

CAPÍTULO 57ANTIMICÓTICOS

El costo de las form

ulaciones lipídicas de anfotericina B

sobrepasa considerablemente el de C

-AM

B, por lo que en m

uchos países no están disponibles.

Mecanism

o de acción. La actividad antim

icótica de anfotericina B

depende principalmente de su unión a una fracción de esterol,

en especial ergosterol en la mem

brana de hongos sensibles. De-

bido a su interacción con estos esteroles, los polienos al parecer form

an poros o canales que incrementan la perm

eabilidad de la m

embrana, perm

itiendo la fuga de diversas moléculas pequeñas

(fig. 57-1).

Absorción, distribución y excreción. La absorción de todas las for-

mulaciones de anfotericina B

a través del tubo digestivo es insig-nificante. L

as propiedades farmacocinéticas son m

uy diferentes entre los preparados con L

-AM

B que alcanzan las concentracio-

nes plasmáticas m

ás altas en dosis terapéuticas (cuadro 57-2). C

-AM

B es liberada de su com

plejo con desoxicolato en el torrente sanguíneo y la anfotericina B

que permanece en el plasm

a se une a la proteína en m

ás de 90%, en gran parte a la lipoproteína β. L

a excreción hacia la orina es insignificante con todas las form

ula-ciones. L

a hiperazoemia, la insuficiencia hepática o la hem

odiálisis no tienen una repercusión cuantificable en las concentraciones plasm

áticas. Las concentraciones de anfotericina B

(a través de C

-AM

B) en los líquidos de pleura, peritoneo y sinovia inflam

ados y hum

or acuoso representan casi dos terceras partes las concentra-ciones m

ínimas en el plasm

a. Una escasa cantidad de anfotericina

B de cualquier form

ulación penetra en el líquido cefalorraquídeo (L

CR

), el humor vítreo o el líquido am

niótico normales.

Actividad antimicótica. L

a anfotericina B tiene actividad clínica útil

contra especies de Candida, C

ryptococcus neoformans, B

lastomy-

Farmacoterapia de las m

icosis

MICOSIS PROFU

NDASFÁRM

ACOSM

ICOSIS SU

PERFICIALESFÁRM

ACOS

Aspergilosis invasiva

Inmunodeficientes

No inm

unodeficientes

Blastom

icosis E

volución rápida o del SNC

Indolora y sin afectación del SN

CC

andidosis Profundam

ente invasiva

Coccidioidom

icosis D

e rápido avance IndoloraM

eníngea

Criptococosis

Sin SIDA

y con SIDA

inicial M

antenimiento en el SID

AH

istoplasmosis

Pulmonar crónica

Disem

inada E

volución rápida o SNC

Indolora sin afectación del SN

C

Mantenim

iento en SIDA

Mucorm

icosisP

seudalescheriasisE

sporotricosis C

utánea E

xtracutáneaP

rofilaxis en el paciente inm

unodeficiente

Tratam

iento empírico en el

hospedero inmunodeficiente

(categoría no reconocida por la F

DA

)

Voriconazol,

anfotericina BV

oriconazol, anfotericina B,

itraconazol

Anfotericina B

Itraconazol

Anfotericina B

, fluconazol, voriconazol, caspofungina, m

icafungina, anidulafungina

Anfotericina B

Itraconazol, fluconazolFluconazol, anfotericina B

intratecal

Anfotericina B

, flucitosinaFluconazol

Itraconazol

Anfotericina B

ItraconazolItraconazolA

nfotericina BV

oriconazol, itraconazol

ItraconazolA

nfotericina B, itraconazol

FluconazolPosaconazolM

icafunginaA

nfotericina BC

aspofunginaFluconazol

Candidosis

Vulvovaginal

Bucofaríngea

Cutánea

Tiña

Tópicos

Butoconazol, clotrim

azol, miconazol,

nistatina, perconazol, tioconazolO

ral Fluconazol

Tópicos C

lotrimazol, nistatina

Oral (sistém

icos) Fluconazol, itraconazol PosaconazolTópico A

nfotericina B, clotrim

azol, ciclopirox, econazol, ketoconazol, m

iconazol, nistatinaTópicos B

utenafina, ciclopirox, clotrimazol,

econazol, haloprogina, ketoconazol, m

iconazol, naftifina, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, terbinafina, tolnaftato, undecilinatoSistém

icos G

riseofulvina, itraconazol, terbinafina

Cuadro 57-1

Capitulo 57.indd 1573

6/17/11 9:28:09 PM

cA

PÍTULO

48 Fármacos antim

icóticos 857

RESUM

EN Fárm

acos antimicóticos

SubclaseM

ecanismo de acción

EfectosA

plicaciones clínicasFarm

acocinética, toxicidad, interacciones

MACRÓ

LIDO

POLIÉN

ICO • Anfotericina B

Forma esporas en las m

embranas

de hongos (que contienen ergosterol) pero no en las m

embranas de m

amíferos

(que contienen colesterol)

La pérdida del contenido intracelular a través de poros es fungicida • Am

plio espectro de acción

Candidemia localizada y

sistémica • Criptococosis 

• Histoplasm

osis  • Blastom

icosis  • Coccidioidosis  • Aspergilosis

Oral, pero no se absorbe • IV para uso 

sistémico • intratecal para la m

eningitis  micótica • tópica para infecciones oculares 

o vesicales • duración, días • Toxicidad: reacciones ante la adm

inistración en solución • trastornos renales • Interacciones: efectos aditivos con otros fárm

acos tóxicos renales

 • Fórm

ulas con lípidos: menor toxicidad, se pueden usar dosis m

ayores

ANÁLO

GOS D

E PIRIMID

INA

 • Flucitosina

Interfiere con la síntesis de DN

A y RN

A de manera selectiva en

hongos

Sinérgica con anfotericina • Toxicidad sistém

ica en el hospedador por efectos en el D

NA y RN

A

Criptococosis y crom

oblastomicosis

Oral • duración, horas • excreción renal 

• Toxicidad: mielosupresión

COM

PUESTOS AZÓ

LICOS

 • Cetoconazol

Bloquea a las enzimas P450 de

los hongos e interfiere con la síntesis de ergosterol

Poco selectiva • interfiere con la función P450 de los m

amíferos

Espectro amplio, pero la

toxicidad restringe su uso al tratam

iento tópico

Oral, tópico • Toxicidad e interacciones:

interfiere con la síntesis de hormonas

esteroides y el metabolism

o de fármacos

de fase I

 • Itraconazol

Igual que el cetoconazolM

ucho más selectivo que el

cetoconazolAm

plio espectro: candidiosis, criptococosis, blastom

icosis, coccidioidom

icosis, histoplasm

osis

Oral e IV• duración, 1 a 2 días • deficiente 

ingreso al sistema nervioso central (SN

C) • Toxicidad e interacciones: baja toxicidad

 • Fluconazol, voriconazol, posaconazol: el fluconazol tiene excelente penetración al SNC por lo que se usa en la m

eningitis micótica

EQUIN

OCAN

DIN

AS • Caspofungina

Bloquea la glucano β sintetasaIm

pide la síntesis de la pared celular de los hongos

Fungicida para Candida sp • tam

bién se usa en la  aspergilosis

Solo IV • duración, 11-15 h • Toxicidad: efectos gastrointestinales m

enores, rubor • Interacciones: aum

enta la concentración de ciclosporina (evitar la com

binación)

 • M

icafungina, anidulafungina: la micafungina aum

enta la concentración de nifedipina, ciclosporina, sirolimús: la anidulafungina carece relativam

ente de esa interacción

ALILAMIN

A • Terbinafina

Inhibe la epoxidación del escualeno en los hongos • las altas concentraciones son tóxicas

Dism

inuye el ergosterol • previene la síntesis de la m

embrana celular de los

hongos

Infecciones micóticas

mucocutáneas

Oral • duración, días • Toxicidad: m

alestar gastrointestinal, cefalea, hepatotoxicidad • Interacciones: ninguna com

unicada

916 SecciÓn viii Fármacos quimioterapéuticos

nivel internacional (y, en el caso de la combinación de artemeter y lumefantrina,∗∗ en Estados Unidos); quinina; combinación de ato-vacuona con proguanilo y mefloquina. La mayoría de los expertos no recomienda la quimioprofilaxia terminal sistemática con prima-quina para erradicar las etapas hepáticas inactivas de la infección por P. vivax y P. ovale después de los viajes, pero puede ser apropiado en algunas circunstancias, sobre todo para los viajeros con exposición extensa a estos parásitos.

Se dispone de múltiples fármacos para tratar el paludismo dispo-nibles en Estados Unidos (cuadro 52-3). Las infecciones no secun-darias a P. falciparum y el paludismo por P. falciparum en zonas sin resistencia conocida deben tratarse con cloroquina. Para el palu-dismo por Plasmodium vivax en regiones donde se sospecha que es resistente a la cloroquina, incluidas Indonesia y Papúa Nueva Guinea, se utilizan otros tratamientos que son efectivos contra el paludismo por P. falciparum. El paludismo por P. vivax y P. ovale se trata con primaquina para erradicar las formas hepáticas. El palu-dismo por P. falciparum no complicado en la mayor parte de las regiones se trata con la combinación de atovacuona y proguanilo o quinina oral, pero las combinaciones a base de artemisinina cada vez se utilizan con más frecuencia en todo el mundo y ahora existe una combinación en Estados Unidos (artemeter y lumefantrina). Otros fármacos que son efectivos por lo general contra el paludismo por P. falciparum resistente son mefloquina y halofantrina, que tienen efectos secundarios preocupantes a dosis terapéuticas. El paludismo grave por P. falciparum se trata por vía intravenosa con artesunato, quinidina o quinina (en Estados Unidos no existe quinina intrave-nosa).

CLOROQUINA

La cloroquina ha sido el fármaco de elección para el tratamiento y la quimioprofilaxia del paludismo desde la década de 1940, pero su utilidad contra P. falciparum se ha visto gravemente alterada por la resistencia a los fármacos. Aún es el fármaco de elección en el trata-miento de la infección por P. falciparum sensible y de otros parásitos del paludismo en el ser humano.

Química y farmacocinéticaLa cloroquina es una 4-aminoquinolina sintética (fig. 52-2) formu-lada como la sal de fosfato para uso oral. Se absorbe con rapidez y casi por completo en el tubo digestivo, alcanza concentraciones plasmáticas máximas en casi 3 h y se distribuye con rapidez en los tejidos. Tiene un volumen de distribución manifiesto muy conside-rable de 100 a 1 000 L/kg y se libera de los tejidos y se metaboliza con lentitud. La cloroquina es excretada sobre todo en la orina y tiene una semivida inicial de tres a cinco días, pero una semivida de eliminación terminal mucho más prolongada de uno a dos meses.

Acción antipalúdica y resistenciaLa cloroquina es un esquizonticida sanguíneo muy eficaz, cuando su efecto no está limitado por la resistencia. También tiene eficacia moderada contra los gametocitos de P. vivax, P. ovale y P. malariae, pero no contra los de P. falciparum. La cloroquina no tiene actividad

∗Malarona es una combinación de atavacuanona y proguanilo. ∗∗Coartem es una combinación de artemer y lumefantrina.

Esquizonticidasanguíneo

Esquizonticidahístico

Sangre

Gametocida

Hígado

Esquizontes

Hipnozoítos

FIGURA 52–1 Ciclo de vida de los parásitos del paludismo. Sólo la etapa eritrocítica asexual de la infección produce paludismo clínico. Todos los fármacos antipalúdicos eficaces son esquizonticidas sanguíneos que destruyen esta etapa. (Reproducido con autorización

de Baird JK: Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J M 2005;352:1565.)

QUIMIOPROFILAXIA Y TRATAMIENTO

Al asesorar a los pacientes sobre la prevención del paludismo, es indispensable hacer hincapié en las medidas para prevenir las pica-duras de mosquitos (p. ej., con repelentes de insectos, insecticidas y mallas para la cama), ya que los parásitos cada vez son más resisten-tes a múltiples fármacos y ningún esquema quimioprofiláctico es del todo protector. Las recomendaciones actuales de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) consisten en el empleo de cloroquina para la quimioprofilaxia en las pocas regiones infestadas por parásitos del paludismo que sólo son sensibles a la cloroquina (en especial en el Caribe y la parte occidental del Canal de Panamá en Centroamérica), mefloquina o la combinación de atovacuona y proguanilo en la mayor parte de las demás zonas palúdicas y doxici-clina en las zonas con muy elevada prevalencia de paludismo por P. falciparum resistente a múltiples fármacos (sobre todo las zonas de la frontera de Tailandia) (cuadro 52-2). Se deben verificar con regula-ridad las recomendaciones de los CDC (teléfono: 770-488-7788; Internet: http://www.cdc.gov/malaria), ya que éstas pueden modifi-carse en respuesta a los patrones de resistencia cambiante y la expe-riencia creciente con nuevos fármacos. En algunas circunstancias puede ser apropiado que los viajeros lleven consigo fármacos para el caso de presentar una enfermedad febril cuando no se disponga de atención médica. Los esquemas para el tratamiento por el propio paciente comprenden nuevos esquemas combinados a base de arte-misinina (véase más adelante), que están ampliamente disponibles a

no pl. tetciperum

I Primaquina

2 dias:Malaria terciariapl. vivax, pl. ovste

3 dias:Malaria cuaternariapl. malariae

sin periodicidad febril:malaria tr6pica:pl. falciparum

Mefloquina

Cloroquina

Gametocitos

vvv+ ~L...-_~

A. Malaria: eta pas de desarrollo en el hombre; posibilidades de tratamiento

Farrnacos contra la malaria 277

Elecci6n del farmaco para la "profiJaxis", Laingesta continua de farmacos antipahidicn,orinda, durante la estadla en los territoriosafectados par ella. la mejor protecci6n contrael desarrollo de la enferrnedad pero no con­tra la infeccton. La prima quina actuarta sinembargo contra los esquistozontes primariesde los tejidos de todos los tipos de plasmodiosal igual que contra los hipnozoitos; sin embar­go, no se la utiliza para la profilaxis a largoplazo por su mala tolerancia en casos deadminisrracion prolongada y por el riesgode desarrollar resistencia. Para la "profilaxis"sirven en su lugar los farmacos contra losesquistozontes sanguineos.

Los farrnacos contra los esquistozontessanguineos no evitan la afeccion asinromaricadel higado, sino solo la afecci6n de los eritro­citos que desencadena la enfermedad ("trata­miento supresor"). La adminisrraclon de laprimaquina durante 2 semanas esra orientaclacontra los esquistocitos eventualmente pre­sentes en el hfgado despues de terminar Iaestadia en el territorio afectado por la malaria.

La proteccion ante la picaclura cle mosqui­tos es muy irnportante para la profilaxis:redes para mosquitos, vestirnenta que cubratoda la piel, etcetera.

Para el tratamiento en principio son utileslos rnisrnos farmacos, al igual que las cornbi­naciones de arterneter + lumefantrina y piri­metamina + sulfadoxi na. Segun la resistenciase tienen en cuenta: la cloroquina y/o el pro­guanil, la mefloquina y la tetraciclina doxici­ciina, al igual que la combinaci6n de atova­quon y proguanil.

Tolerancia, El menor range terapeutico 10tiene la cinina, el primer farrnaco antipalu_dico. EI resto de los farmacos nuevas sonbastante bien tolerados.

EI desarrollo de resistencia se via sobretodo en el pl. Ielcipsrum, que desencadena laforma mas peligrosa de la malaria. La frecuen_cia de las cepas resistenres crece a medida quese incrementa la asiduidad deluso de una sus­tancia activa. Las resistencias son contra lac1oroquina y tarnbien contra la combinacionpirill1etamina/sulfadoxina. Cuando existe unaresistencia contra los farmacos antipalCldicosclasicos, con frecuencia el ettemeter aLIIlsiguesiendo efectivo, posiblemente como conse.cuencia de su otro mecanisme de accion,

La malaria es producida por los plasmodios,que son microorganismos unicelulares (pro­tozoos). Los antigenos se transmiten al hom­bre en forma de esporozoitos par rnedio dela picadura de los mosquitos anophelesinfectados (A). Los esporozoiros ingresan alas celulas del parenquirna hepatica y crecenformando los esquistosornas (esquistosomatisular prirnario), A partir de estos ultimosse originan nurnerosos merozoitos, que lIe­gan a la sangre. Este ciclo preeritrocitico esasinrornatico. En la sangre, los merozoitosatacan a los eritrocitos (ciclo eritrocitico).Los merozoitos luego sonliberados simulta­nearnente por los eritrocitos; se produce laruptura de los eritrocitos y aparece la fiebre,ya continuacion vuelven a infectar otros eri­trocitos. EI tiernpo de desarrollo determinael tiernpo hasta el proximo pico febril. En loscases con plasmodium (pI.) vivax y pl. ovalese producen en el higado, en parte hipnozoi­tos a partir de los esporozoitos. Los hipno­zoitos pueden perrnanecer en este estadodurante meses y afros, antes de madurar aun esquistozonte.

Las distintas formas de desarrollo se pue­den elirninar can diferentes farrnacos. Enalgunos se conoce el mecanismo de accion:la cloroquina y la ciniru se acurnulan en lasvacuo las acid as digestivas de los esquisto­zontes sanguineos y evitan la polimeriza­cion del hemo libre a partir de la hemoglo­bina digerida. EI hemo libre es texico paralos parasites. Lapirimetemine inhibe la dihi­drofolato reductasa (p. 256) de los protozo­os. Esta enzima tarnbien es bloqueada por eJcicloguanil, Ia forma activa del proguanil. Lasulfonamida sulladoxina inhibe la sintesisdel acido dihidrofolico (p. 256).

EI etovequon sup rime, probablementecomo consecuencia de un trastorno en eltransports mitoconclrial cle electrones, lasintesis de bases pirimidfnicas. Los deriva­dos de la artemesinina (arterneter, artesuna­to) se originan a partir de la planta qinghao­su del oeste asiatica. Su accicn nociva sobrelos esquistozontes parece provenir de lareaccion de un grupo epoxido de estas unio­nes con el hierro del hemo.

Al momento de elegir el farmaco se clebetener en cuenta su tolerancia y resistencia.

Farmacos contra la malaria

Enfermedades tropicales276

cAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios 919

CUADRO 52–2 Fármacos para la prevención del paludismo en viajeros1

Fármaco Aplicación2 Dosis en el adulto3

Cloroquina Zonas sin P. falciparum resistente 500 mg cada semana

Combinación de atovacuona con proguanilo

Zonas con P. falciparum resistente a la cloroquina Un comprimido (250 mg de atovacuona/100 mg de proguanilo) diariamente

Mefloquina Zonas con P. falciparum resistente a la cloroquina 250 mg cada semana

Doxiciclina Zonas con P. falciparum resistente a múltiples fármacos 100 mg al día

Primaquina4 Profilaxis terminal de las infecciones por P. vivax y P. ovale; alternativa para la prevención primaria

52.6 mg (30 mg de base) al día durante 14 días después de viajes; para la prevención primaria 52.6 mg (30 mg de base) al día

1Las recomendaciones pueden cambiar, ya que ha aumentado la resistencia a todos los fármacos disponibles. Véase en el texto información adicional sobre efectos tóxicos y precauciones. Para detalles adicionales y posología pediátrica, consúltense las directrices de los CDC (teléfono: 877-FYI-TRIP; http://www.cdc.gov). Las personas que viajan a zonas distantes deben tener en cuenta llevar consigo un tratamiento eficaz (véase el texto) para utilizarlo por si presentan una enfermedad febril y no pueden tener acceso con rapidez a atención médica.2Las zonas sin P. falciparum resistente a cloroquina son la parte occidental del Canal de Panamá en Centroamérica, Haití, República Dominicana, Egipto y la mayoría de los países del Medio Oriente en los cuales el paludismo es endémico. En la actualidad se recomiendan la combinación de atovacuona con proguanilo o la mefloquina para otras zonas palúdicas, excepto para las áreas fronterizas de Tailandia, donde se recomienda la doxiciclina.3Para otros fármacos diferentes de la primaquina se comienza una a dos semanas antes de partir (excepto dos días antes en el caso de la doxiciclina y combinación de atovacuona con proguanilo) y se continúa por cuatro semanas después de abandonar la zona endémica (excepto una semana para la combinación de atovacuona con proguanilo). Todas las dosis se refieren a las sales.4Se valora la deficiencia de G6PD antes de utilizar primaquina.

CUADRO 52–3 Tratamiento del paludismo

Contexto clínico Tratamiento farmacológico1 Fármacos alternativos

Infecciones por P. falciparum y P. malariae sensibles a la cloroquina

Fosfato de cloroquina, 1 g, seguido de 500 mg a las 6, 24 y 48 h

o bienFosfato de cloroquina, 1 g a las 0 y a las 24 h, luego 0.5 a las 48 h

Infecciones por P. vivax y P. ovale Cloroquina (según se señaló antes), luego (si la G6PD es normal) primaquina, 52.6 (30 mg de base) durante 14 días

Para las infecciones de Indonesia, Papúa Nueva Guinea y otras regiones con sospecha de resistencia: el tratamiento señalado para P. falciparum resistente a la cloroquina no complicado + primaquina

Infecciones no complicadas con P. falciparum resistente a la cloroquina

Artemeter, 20 mg, más lumefantrina, 120 mg, cuatro comprimidos dos veces al día durante tres días

Combinación de atovacuona con proguanilo, cuatro comprimidos (total de 1 g de atovacuona, 400 mg de proguanilo) diariamente durante tres días

o bienMefloquina, 15 mg/kg una vez o 750 mg y luego 500 mg en 6 a 8 h

o bienSulfato de quinina, 650 mg tres veces al día durante tres días, más doxiciclina, 100 mg dos veces al día durante siete días o clindamicina, 600 mg dos veces al día durante siete díaso bienOtros esquemas de combinación basados en artemisina (véase cuadro 52-4)

Infecciones graves o complicadas por P. falciparum

Artesunato,2 2.4 mg/kg IV, cada 12 h durante un día, luego diariamente durante dos días adicionales; se continúa con un ciclo oral de siete días de doxiciclina o clindamicina o un ciclo de tratamiento completo con mefloquina o combinación de atovacuona con proguanilo

Artemeter,3 3.2 mg/kg IM, luego 1.6 mg/kg/día IM; y luego tratamiento oral como en el caso del artesunato

o bien o bienGluconato de quinidina,4,5 10 mg/kg IV en el curso de 1 a 2 h, luego 0.02 mg/kg IV/min

Dihidrocloruro de quinina,3-5 20 mg/kg IV, luego 10 mg/kg cada 8 h

o bienGluconato de quinidina,4,5 15 mg/kg IV en el curso de 4 h, luego 7.5 mg/kg IV durante 4 h cada 8 h

1Todas las dosis son orales y se refieren a sales, a menos que se indique lo contrario. Véase en el texto información adicional sobre todos los fármacos, incluidos los efectos tóxicos y las precauciones. Consúltense las directrices de los CDC (teléfono: 770-488-7788; http://www.cdc.gov) para información adicional y dosificación en pediatría.2Disponible en Estados Unidos sólo para investigación en los CDC (teléfono: 770-488-7788).3No disponible en Estados Unidos.4Debe efectuarse vigilancia cardiaca durante la administración intravenosa de la quinidina o quinina. Se cambia a un esquema oral tan pronto como el paciente pueda tolerarlo.5Evítense las dosis de carga en personas que ya recibieron quinina, quinidina o mefloquina en las 24 horas previas.

G6PD, deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato.

666

SEC

CIÓ

N V

I Parasitología

CUADRO 46-1 Sinopsis de infecciones de sistemas orgánicos, por protozoos

Parásito/enfermedad Sitio de infección Mecanismo de infección Medios para el diagnóstico Tratamiento Área geográfi ca

Protozoos intestinales

Giardia lamblia (flagelado)Giardiosis

Intestino delgado Ingestión de quistes en el agua, que no los destruye la cloración normal

Estudio de heces en busca de huevos y parásitos; práctica de EIA, en busca de antígenos

Metronidazol o quinacrina Distribución amplia: excursionistas en tiendas de campaña en centros de esquí, perros, animales salvajes y en particular castores

Entamoeba histolytica (ameba)Amebosis

Colon; hígado; otros órganos

Ingestión de quistes por contaminación de agua o alimentos con heces o anilingus

Estudio de las heces en busca de huevos y parásitos; práctica de EIA en busca de anticuerpos y antígenos

Yodoquinol, furoato de diloxamida, metronidazol y además yodoquinol y paromomicina

Todo el planeta, siempre que se produzca contaminación con heces

Cryptosporidium (esporozoo)Criptosporidiosis

Intestino delgado; vías respiratorias

Ingestión de ovoquistes; contaminación por heces

Estudio de heces/tinción, en busca de microorganismos acidorresistentes; tinción por fluorescencia directa; práctica de EIA en busca de antígenos; PCR

Nitazoxanida para personas no infectadas por VIH

Distribución muy amplia, en particular en zonas ganaderas

Cyclospora (esporozoo)Ciclosporidiosis

Intestino delgado Ovoquistes por contaminación de agua con heces; productos vegetales

Estudio de heces; tinción en busca de microorganismos acidorresistentes, microscopia por fluorescencia UV

Trimetoprim/sulfametoxazol A nivel mundial, trópicos y zonas subtropicales

Protozoos transmitidos por contacto sexual

Trichomonas vaginalis (flagelados)Tricomonosis

Vagina; los varones por lo común no muestran síntomas

Los trofozoítos pasan de una persona a otra por coito o actividad sexual

Examen microscópico de secreción, orina y tejido obtenido por raspado

Metronidazol en ambos participantes

Muy frecuente en poblaciones sexualmente activas

Flagelados de sangre y tejidos

Trypanosoma brucei rhodesienseTripanosomosis africana del este,

efermedad del sueño

Sangre y linfa Picadura de mosca tse-tse (dolorosa) que lacera la piel y libera tripomastigotes

Tripomastigotes (vía extracelular) en extensiones de sangre, LCR o material de aspiración de ganglio linfático; estudio serológico (CATT)

Etapa hemolítica: suramina Ataque tardío del SNC:

melarsoprol

De África Oriental; antílopes de varios tipos constituyen reservorios animales de infección del ser humano

Trypanosoma brucei gambienseTripanosomosis de África

Occidental, enfermedad del sueño

Sangre, linfa Picadura de la mosca tse-tse (dolorosa) desgarra la piel y libera tripomastigotes

Tripomastigotes (extracelulares) en extensión de sangre, LCR o material de aspiración de ganglio linfático; estudio serológico (CATT)

Etapa hemolítica: pentamidina

Ataque tardío del SNC: eflornitina

De África Occidental: vegetación alrededor de ríos; humanos solamente (no es un trastorno zoonótico)

Trypanosoma cruziEnfermedad de Chagas

Amastigotes intracelulares; corazón, ganglios parasimpáticos

Las heces de chinches besadoras se frotan en la zona de picadura o un ojo; transfusión de sangre; transmisión transplacentaria

Trofomastigotes (extracelular); en extensión de sangre; PCR; amastigotes intracelulares en biopsia de tejidos

Nifurtimox América del Norte, Centro y Sur (los insectos viven en techos de paja y grietas de adobe de paredes)

Leishmania major Leishmania tropicaLeishmaniosis cutánea

del Viejo Mundo

Piel; úlceras con bordes “enrollados”

La mosca de la arena inyecta promastigotes; amastigotes en macrófagos y monocitos

Biopsia de piel obtenida del borde de la úlcera; estudio histopatológico; cultivo y PCR de los microorganismos; cutirreacción intradérmica con leishmanina (Montenegro)

Estibogluconato sódico, antimoniato de meglumina, pentamidina (todas por vías IM o IV)

Viejo Mundo: Oriente Medio, India, África, Rusia

CA

PÍTULO

46 Parasitología médica

667

Complejo de Leishmania mexicana

Leishmaniosis cutánea del Nuevo Mundo

Piel; úlcera con borde “enrollado”

La mosca de la arena inyecta promastigotes; amastigotes en macrófagos y monocitos

Biopsia de piel obtenida en el borde de la úlcera; estudio histopatológico; cultivo y PCR de los microorganismos; cutirreacción intradérmica con leishmanina (Montenegro)

Estibogluconato sódico; antimoniato de meglumina; pentamidina (todas por vías IM o IV)

Nuevo Mundo: México, América Central y del Sur; úlceras de chiclero en la oreja de los chicleros en Yucatán; leishmaniosis diseminada en Etiopía y Venezuela induce alergia específica (síndrome característico)

Leishmania aethiopica,Leishmania mexicana pifanoi

Forma diseminada o difusa de leishmaniosis cutánea

Piel; la alergia origina lesiones no ulceradas en todo el cuerpo

La mosca de la arena inyecta promastigotes; amastigotes en macrófagos y monocitos

Biopsia de piel obtenida del borde de la úlcera; estudios histopatológicos; cultivo y PCR de microorganismos, cutirreacción intradérmica con leishmanina (Montenegro)

Estibogluconato sódico, antimoniato de pentamidina (todas por vías IM o IV)

Viejo Mundo: EtiopíaNuevo Mundo: Venezuela

Leishmania braziliensis (complejo)

Leishmaniosis mucocutánea

Lesiones de la piel; puede destruir tejidos mucocutáneos de la cara y la boca

La mosca de la arena inyecta promastigotes; amastigotes en macrófagos, monocitos

Biopsia de piel obtenida del borde de la úlcera; estudios histopatológicos; cultivo en PCR de microorganismos; cutirreacción intradérmica con leishmanina (Montenegro)

Estibogluconato sódico (por vías IM o IV); antimoniato de meglumina (IM o IV), anfotericina B (IV)

Brasil, Perú, Bolivia

Leishmania donovaniKala-azar, leishmaniosis visceral

La mosca de arena inyecta promastigotes; amastigotes en macrófagos y monocitos del bazo, hígado y médula ósea

Biopsia de bazo, hígado, material de aspiración de médula ósea; estudios histopatológicos; cultivo y PCR de microorganismos

Anfotericina B en liposomas (IV); estibogluconato sódico (IM o IV); antimoniato de meglumina (IM o IV), anfotericina B (IV)

Leishmaniosis dérmica después de kala-azar 1 a 3 años después del tratamiento en India, China, costas del Mediterráneo, Rusia, cuenca amazónica, Sudán, Kenia y América del Sur

Amebas tisulares

Naegleria Acanthamoeba, Balamuthia

Meningoencefalitis amebiana primaria

(Entamoeba histolytica—amebosis; véase protozoos intestinales)

Cerebro, médula espinal, ojos

Nadar en agua dulce tibia, estanques, ríos, fuentes termales; las amibas libres penetran la membrana nasal, pasan al cerebro o en una herida o penetran el ojo (Acanthamoeba)

Trofozoítos en líquido cefalorraquídeo; sospecha clínica basada en el antecedente reciente de nadar o bucear en aguas tibias

Anfotericina B: intrarraquídea+IV

Sitios en que sobreviven amebas libres en sedimentos de aguas dulces

Esporozoos de sangre y tejidos

Plasmodium vivaxPaludismo de tercianas benigno

Intracelular en eritrocitos; los hipnozoítos en el hígado pueden causar recidivas

El mosquito hembra Anopheles libera esporozoítos en la corriente sanguínea; los parásitos penetran en el hígado y después en la sangre; el trastorno puede recidivar

Extensiones de sangre en gota gruesa y fina; etapa anular; eritrocitos con puntos de Schüffner

Cloroquinaa (en casos en que no ha surgido resistencia); en otras situaciones mefloquina o atovacuona/proguanil, seguidos por primaquina contra recidiva

Trópicos, África (rara en África Occidental), Oriente Medio, Asia, América del Centro y del Sur

(continúa)

668

SEC

CIÓ

N V

I Parasitología

CUADRO 46-1 Sinopsis de infecciones de sistemas orgánicos, por protozoos (Continuación)

Parásito/enfermedad Sitio de infección Mecanismo de infección Medios para el diagnóstico Tratamiento Área geográfi ca

Plasmodium falciparum Tercianas malignas

Intracelular en eritrocitos

El mosquito hembra Anopheles libera esporozoítos en la corriente sanguínea; los parásitos penetran el hígado y después la sangre, no hay recidivas

Extensiones de gota gruesa y fina de sangre; gametocitos en forma de banana; anillos dobles en eritrocitos

Cloroquina (si el sujeto no generó resistencia); sulfato de quinina y además doxiciclina o además tetraciclina o además clindamicina; atovacuona/proguanil, mefloquina, artesunatob y además doxiciclina o clindamicina; coartemeter/lumefantrina (coartem)

Especie predominante; trópicos a nivel mundial pero en particular en países subsaharianos

Plasmodium ovale

Paludismo por P. ovale

Intracelular en eritrocitos; los hipnozoítos en el hígado pueden ocasionar recidiva

El mosquito hembra Anopheles libera esporozoítos en la corriente sanguínea; los parásitos penetran el hígado y después en la sangre; puede haber recidiva

Extensiones de gota gruesa y fina de sangre

Cloroquina (si el sujeto no es resistente); primaquina en caso de recidiva

Trópicos, África subsahariana

Plasmodium malariae

Cuartana o paludismo por P. malariae

Intracelular en eritrocitos; los hipnozoítos en hígado pueden ocasionar recidiva

El parásito penetra en el hígado por inoculación en la corriente sanguínea por parte del mosquito infectado; no hay recidiva

Extensiones de gota gruesa y fina de sangre

Cloroquina (si el sujeto no es resistente)

Trópicos, África y América del Sur

Babesia microti

Babesiosis

Intracelular en eritrocitos

Mordedura de garrapata; transfusiones sanguíneas

Extensiones de sangre; se forman tétradas (cruz de Malta) en el interior de eritrocitos

Clindamicina y además quinina; atovacuona y además azitromicina

Estados Unidos (Maryland, Nueva York, Connecticut, Nueva Jersey, Wisconsin, Georgia y California); Europa

Toxoplasma gondii

Toxoplasmosis

Intracelular, en SNC, médula ósea

Ingestión de parásitos en carne mal cocida, ingestión de ovoquistes de heces de gatos; vía transplacentaria; transfusión de sangre

Estudios serológicos (IgG y IgM) Pirimetamina y además sulfadiazina

A nivel mundial; áreas en que viven gatos y felinos

CATT, prueba de aglutinación de tarjeta, en busca de tripanosomas; SNC, sistema nervioso central; EIA, enzimoinmunoanálisis; IM, intramuscular; IV, intravenoso; PCR, reacción en cadena de la polimerasa.a Es importante revisar con regularidad las recomendaciones (Teléfono: 877-FYI-TRIP; Internet: www.cdc.gov/travel/).b Consúltese el trabajo de Rosenthal PJ 2009 para una revisión del tratamiento antipalúdico.

1595

CAPÍTULO 58

ANTIVIRALES (NO RETROVIRALES)

A

B

“adherencia”gemación

liberación

pérdida de la cubiertay transferencia del DNA viral al núcleo

del hospedador

unión a la superficiecelular

endocitosis

endosoma

vRNA

vRNA

trans-porte y

ensambladointracelular

síntesis deproteínas

cRNA

proteína M2

replicación de RNA

mRNA

fusión

pérdida dela cubierta

M2

HEMAGLUTININA

H+

síntesis de proteínaspor el ribosoma de la célula hospedadora

ensambladodel virión

proteínasestructurales

proteínasestructurales

proteínas noestructurales

enzimasvirales

proteínasreguladoras

liberación

gemación

DNAvírico

transcripciónen mRNA viral

síntesis de DNAviral

inhibición de la DNA polimerasa viral por

HEMAGLUTININA

aciclovir, vidarabina, foscarnet, ganciclovir

amantadinarimantadina ribavirina

RNAp

RNAp

RNAp

zanamiviroseltamivir

Figura 58-1. Ciclos de replicación de los virus de DNA (A) y RNA (B). Los ciclos de replicación de los virus herpéticos (A) y de influenza (B) son ejemplos de virus codificados por DNA y por RNA, respectivamente. Se señalan los sitios de acción de los antivirales. Clave: mRNA = RNA mensajero; cDNA = DNA complementario; vRNA = RNA viral; DNAp = DNA polimerasa; RNAp = RNA polimerasa; cRNA = RNA complementario. El símbolo denota bloqueo de la proliferación del virus.

A. Ciclos de replicación del virus de herpes simple, un DNA virus y los probables sitios de acción de los antivirales. La replica-ción de los virus herpéticos es un proceso regulado por múltiples fases. Después de la infección hay transcripción de un número corto de genes inmediatos-tempranos, mismos que codifican proteínas que regulan su propia síntesis y que se encargan de la síntesis de los genes tempranos que intervienen en la replicación del genoma como las timidinas cinasas, DNA polimerasas y otras más. Después de la replicación de DNA, la mayor parte de los genes de los virus herpéticos (llamados genes tardíos) se expresan y codifican proteínas que son incorporados en los viriones hijos y facilitan su ensamblado.

B. Ciclos de replicación del virus de influenza, RNAvirus y los sitios en que se producen los efectos de los antivirales. La célula de mamífero que se incluye es una célula del epitelio de vías respiratorias. La proteína M2 del virus de influenza permite la penetración de iones de hidrógeno en el interior del virión y a su vez estimula la disociación de los segmentos de RNP (proteína ribonuclear) y su liberación en el citoplasma (pérdida de la cubierta). La síntesis de mRNA del virus de influenza necesita un cebador que se separa del mRNA celular y es utilizado por el complejo RNAp del virus. El zanamivir y el oseltamivir, inhibi-dores de neuraminidasa, inhiben de manera específica la liberación del virus hijo. Las mayúsculas pequeñas indican proteínas del virus.

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1596

SECCIÓN VII

QUIMIOTERAPIA dE ENFERM

EdAdES MICRObIANAS

vir inhibe en forma competitiva las DNA polimerasas virales y en mucho menor grado, las DNA polimerasas celulares. Dicho trifos-fato también se incorpora en el DNA viral, donde actúa como un terminador de cadena, porque carece del grupo 3′-hidroxilo. Por el mecanismo llamado de inactivación suicida, la plantilla de DNA terminada que contiene el aciclovir se une a la DNA polimerasa viral y con ello la inactiva de modo irreversible.

La resistencia de HSV al aciclovir se ha atribuido a uno de tres mecanismos: menor producción de timidina cinasa del virus; alteración de la especificidad del sustrato de timidina cinasa (p. ej., fosforilación de la timidina pero no del aciclovir), o alteración de la DNA polimerasa del virus. Las alteraciones en las enzimas virales son causadas por mutaciones puntuales e inserciones o de-

leciones de bases en los genes correspondientes. En la población de virus no expuesta antes a fármacos aparecen variantes de re-sistencia, así como en algunos microorganismos aislados de pa-cientes tratados. El mecanismo de resistencia más frecuente en HSV aislados de seres humanos es la ausencia o deficiencia de la actividad de la timidina cinasa del virus; son raros los mutantes de DNA polimerasa del virus. En forma característica, la resisten-cia fenotípica se define por concentraciones inhibidoras in vitro mayores de 2 a 3 μg/ml, que permiten anticipar la ineficacia del tratamiento en enfermos con mala respuesta inmunitaria.

La resistencia al aciclovir de VZV aislado se debe a muta-ciones en la timidina cinasa de dicho virus y con menor frecuencia por mutaciones en la DNA polimerasa del virus.

Nomenclatura de antivirales NOMBRE GENÉRICO

OTROS NOMBRES

PRESENTACIONES DISPONIBLES EN EL MERCADO

Fármacos contra el virus del herpesAciclovirCidofovirFamciclovirFoscarnetFomivirsenaGanciclovirIdoxuridinaPenciclovirTrifluridinaValaciclovirValganciclovir

ACV, acicloguanosinaHPMPC, CDVFCVPFA, fosfonoformatoISIS 2922GCV, DHPGIDURPCVTFT, trifluorotimidina

IV, O, T, ofta

IVOIV, Oa

IntravítreoIV, O, intravítreoOftT, IVa

OftOO

Fármacos contra influenzaAmantadinaOseltamivirRimantadinaZanamivir

GS4104

GC167

OOOInhalación

Fármacos contra hepatitisAdefovir dipivoxiloEntecavirInterferón α-N1Interferón α-N3Interferón alfacon-1Interferón α-2BInterferón α-2ALamivudinaPeginterferón α2APeginterferón α2B

Bis-pom-PMEA

3TC

OOInyecciónInyecciónInyecciónInyecciónInyecciónOSCSC

Otros antiviralesRibavirinaTelbivudinaFumarato de tenofovir

disoproxiloImiquimod

TDF

O, inhalación, IVOO

Tópica

a En Estados Unidos no se ha aprobado su uso. ABREVIATURAS: IV, intravenoso; O, oral; T, tópico; oft, oftálmico.

Cuadro 58-2

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1624

SECCIÓN VII

QuImIotErapIa dE ENfErm

EdadES mICrobIaNaS

Estructura del virus. El VIH es un típico retrovirus con un genoma pequeño de RNA de 9 300 pares de bases. Dentro de un centro de nucleocápside están dos copias del genoma, rodeadas por una bicapa de lípido o cubierta, proveniente de la membrana plasmática de células del hospedador (fig. 59-1). El genoma viral codifica tres codones de lectura abierta: gag codifica una poliproteína que es “procesada” hasta liberar las principales proteínas estructurales del virus; pol se traslapa con gag y codifica tres importantes actividades enzimáticas: una DNA polimerasa que depende de RNA o transcriptasa inversa (retrotranscriptasa) con actividad de RNAasa, pro-teasa e integrasa viral, y env codifica la gran proteína de la cubierta transmembrana encargada de la unión a la célula y la penetración del virus. Algunos genes pequeños codifican proteínas reguladoras que intensifican la producción del vi-rión o combaten las defensas del hospedador; incluyen tat, rev, nef, y vpr (Greene y Peterlin, 2002).

Ciclo vital del virus. El tropismo de VIH es controlado por la proteína gp160 de la cubierta (env) (fig. 59-1). El princi-pal sitio para que se una env es el receptor de CD4 que está presente sobre linfocitos y macrófagos, aunque para la pe-netración en la célula también se necesita unión con un co-receptor, por lo común los receptores quimocínicos CCR5 o CXCR4 (Greene y Peterlin, 2002) (CCR5 o CXCR4, che-mokine receptor 5 or 4). El primero aparece en células de la línea de macrófagos; muchos de los individuos infectados tienen predominantemente el virus CCR5-trópico; VIH con dicho tropismo es el que causa prácticamente todas las in-fecciones adquiridas de manera natural. La progresión de la enfermedad se caracteriza por el cambio en la utilización

de CCR5, a CXCR4, y la mayor afinidad de VIH-1 por este último correceptor permite la infección de las líneas de linfo-citos T (Berger et al., 1999). El cambio fenotípico de CCR5 a CXCR4 anticipa la pérdida acelerada de linfocitos auxilia-dores T CD4+ con un mayor peligro de inmunosupresión. No se sabe si el cambio de los correceptores es el origen o la consecuencia de la evolución de la enfermedad, pero es posible que sin tal fenómeno surja, a pesar de todo, SIDA clínico.

El dominio gp41 de env controla la fusión de la bi-capa lipídica del virus, con la de la célula del hospedador. Después de la fusión, el RNA del virus en toda su longitud penetra en el citoplasma, sitio en que muestra réplica a una forma dúplex breve de RNA-DNA; el RNA original es de-gradado por una RNAasa H que permite la creación de una copia del DNA viral de doble hebra y longitud comple-ta (fig. 59-1). La transcriptasa inversa de VIH fácilmente ocasiona errores y no tiene una función de “lectura fina y precisa”, razón por la cual es muy frecuente que surjan mu-taciones y, según cálculos, es de tres bases, en la réplica de 9 300 pares de bases, que es la longitud completa del áci-do nucleico (Coffin, 1995). El DNA viral es transportado al núcleo, sitio en que es integrado en el cromosoma del hospedador por la integrasa viral, en un sitio aleatorio o casi aleatorio (Greene y Peterlin, 2002).

Después de la integración, el virus puede permanecer en un estado inactivo o quiescente, sin producir RNA ni proteí-na, pero entra en fase de réplica conforme la célula se divide. Cuando se activa una célula que tiene en su interior el virus, se producen RNA y proteínas de la partícula. Las proteínas es-tructurales se ensamblan alrededor del RNA genómico en

Viriónextracelularmaduro

gp160+

gp41

Proteínas estructura-les, gp120, p24,

p18, etc.

Proteínas regula-doras tat, rev,

nef, etc.

Adherenciay fusión

Penetración ypérdida de lacubierta

Transcripcióninversa

Integración Transcripción Traducción

Partícula de VIH(virión maduro)

Maduración

Ensamblado Gemación yliberación

Enfuvirtida

Maraviroc

Inhibidores nucleosídicos de RT e inhibidores no nucleosídicos de RT

Inhibidoresde proteasa

Receptoresde quimocina

y de CD4

Citoplasma

RNA genómicodel virión

Nucleocápside Complejo decDNA-RNA Integrasa

RT RT

RNasaH

DNA no integrado, de doble hebra

Cromosoma del hospedador

Provirus

NúcleoMembrana celular

vRNA

mRNAviral

Regulación

Raltegravir

figura 59-1. Ciclo de réplica de VIH-1 en que se destacan los sitios de acción de los antirretrovirales disponibles hoy día. En azul se muestran los antirretrovirales que se distribuyen hoy día. Clave: RT, retrotranscriptasa (transcriptasa inversa); cDNA, DNA complementario; mRNA, RNA mensajero; RNasa H, ribonucleasa H; gp120 + gp41, dominios extracelular e intracelular, respectivamente, de la glucoproteína de cubierta. (Con autorización de Hirsch y D′Aquila, 1993.)

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1626

SECCIÓN VII

QuIMIOTERAPIA DE ENFERM

EDADES MICRObIANAS

en particular los linfocitos T CD4+. Se obtienen beneficios clínicos (Lee et al., 2001) con todos los regímenes terapéu-ticos orientados a la supresión a largo plazo de la réplica de VIH (como se cuantifica por la disminución de RNA de VIH plasmático) y la recuperación de los linfocitos CD4 periféri-cos. El objetivo del tratamiento es suprimir la réplica viral al mayor grado posible y por el mayor tiempo factible.

Durante la epidemia un objetivo cambiante ha sido se-leccionar el momento para comenzar la administración de antirretrovirales. Las directrices actuales en Estados Uni-dos recomiendan comenzar la terapia en toda persona con un número de linfocitos CD4 de 350 células o menos/mm3 (Department of Health and Human Services, 2010). Tam-bién se recomienda iniciar el tratamiento en toda embaraza-da infectada con VIH; en sujetos con nefropatía por VIH y en individuos que también tienen una infección por el virus de hepatitis B que obliga a tratamiento, independientemente del número de linfocitos CD4. Un número cada vez ma-yor de pruebas refuerza la obtención de beneficio clínico y la relación de costo/eficacia, si se comienza el tratamiento cuando el número de linfocitos CD4 es más alto. Con com-binaciones de fármacos más activos, los datos de grandes revisiones sistemáticas de estudios por observación y unas cuantas investigaciones aleatorizadas en humanos sugieren que se obtiene beneficio mensurable cuanto más temprano se inicie el tratamiento, es decir, se comience cuando haya 500 linfocitos CD4 o menos (Kitahata et al., 2009; When to Start Consortium, 2009). En un futuro cercano quizá se recomiende iniciar el tratamiento para todo adulto y niño infectado (Flexner, 2007).

Un número cada vez mayor de pruebas refuerza la uti-lidad de los antirretrovirales para evitar la transmisión del vi-rus de una persona a otra. Gran parte de la terapia con ellos se orienta al tratamiento a largo plazo de infecciones esta-blecidas, pero los medicamentos de esta categoría también se utilizan en ciclos breves para evitar la infección después de exposición e impedir la transmisión de la madre a su hijo (Department of Health and Human Services, 2010). El mo-delamiento epidemiológico sugiere que las cifras globales de transmisión posiblemente disminuyan en áreas endémicas en que se utilizan ampliamente los antirretrovirales (Granich et al., 2009). No se ha explorado adecuadamente la utilidad po-sible de usar antirretrovirales escogidos para disminuir la fre-cuencia de infecciones nuevas, o incluso aminorar o eliminar la transmisión epidémica (Dieffenbach y Fauci, 2009).

Algunos estudios han confirmado la escasa posibili-dad de erradicar la infección por VIH con farmacoterapia. Varios grupos de investigadores (Chun et al., 1998; Finzi et al., 1997) identificaron en forma independiente un reservo-rio de linfocitos T inactivos, de larga vida que tenían DNA del VIH infectante en el cromosoma del hospedador. Dichos linfocitos inactivos pueden producir VIH infectante después de activación química ex vivo (y posiblemente in vivo si las células son activadas por estímulos inmunitarios), pero la forma no replicativa del genoma viral no es susceptible de que actúen en él los antirretrovirales. Muchas de las estima-ciones sugieren que cuando menos algunas de las células

Antirretrovirales aprobados para utilizar en Estados unidosNOMBRE GENÉRICO

ABREVIATURAS Y NOMBRES QUÍMICOS

Inhibidores nucleosídicos de la retrotranscriptasa o transcriptasa inversa

Zidovudinaa ZDV; azidotimidina (AZT)

Didanosina ddI; didesoxiinosina

Estavudina d4T; didehidrodesoxitimidina

Zalcitabinac DDC; dideoxicitidina

Lamivudinaa 3TC; didesoxitiacitidina

Abacavira ABC; ciclopropilaminopurinilci-clopenteno

Tenofovir disoproxiloa TDF; fosfinil-metroxipropiladenina (PMPA)

Emtricitabinaa FTC; fluorooxatiolanil citosina

Inhibidores no nucleosídicos de la retrotranscriptasa

Nevirapina NVP

Efavirenza EFV

Delavirdina DLV

Etravirina ETV

Inhibidores de proteasa

Saquinavir SQV

Indinavir IDV

Ritonavir RTV

Nelfinavir NFV

Amprenavirc APV

Lopinavirb LPV/r

Atazanavir ATV

Fosamprenavir FPV

Tipranavir TPV

Darunavir DRV

Inhibidores de la penetración celular

Enfuvirtida T-20

Maraviroc MVC

Inhibidor de integrasa

Raltegravir RALa Se cuenta con diversas combinaciones en dosis fijas: zidovudina + lamivudina; zi-dovudina + lamivudina + abacavir; abacavir + lamivudina; tenofovir + emtricitabina; tenofovir + efavirenz + emtricitabina. b El lopinavir se distribuye sólo como parte de una combinación en dosis fijas con ritonavir. c Se ha retirado del mercado.

Cuadro 59-1

PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA INFECCIÓN POR VIHEl tratamiento actual se basa en la suposición de que to-dos los aspectos de la enfermedad provienen de los efec-tos tóxicos directos del VIH en las células del hospedador,

Capitulo 59.indd 1626 6/17/11 9:32:07 PM

1242

SECCIÓN V

HormoNaS y aNtagoNIStaS Horm

oNalES

de la circulación hacia el interior de la célula. La señalización de insulina también reduce la endocitosis de GLUT4 al incrementar el tiempo de permanencia de la proteína en la membrana plasmá-tica.

Después de la difusión facilitada al interior de las células siguiendo un gradiente de concentración, la glucosa sufre fosfori-lación por acción de la glucosa-6-fosfato (G6PD) por una familia de hexocinasas. La hexocinasa II se encuentra en asociación con GLUT4 en músculo estriado y cardiaco y en tejido adiposo. Al igual que GLUT4, la hexocinasa II es regulada por la insulina a través de la transcripción. G-6-P es un sustrato que puede entrar a varias vías. Puede ser isomerizado a G-1-P por acción de la fosfogluco-mutasa y más tarde se almacena como glucógeno (la insulina in-crementa la actividad de la glucógeno sintasa); G6PD puede entrar a la vía glucolítica (lo que da origen a la producción de ATP); G-6-P también puede entrar a la vía de pentosa-fosfato.

FISIoPatologÍa y DIagNÓStICo DE la DIaBEtES mEllItUSHomeostasis de la glucosa y diagnóstico de diabetesLas amplias categorías de homeostasis de la glucosa se defi-nen con base en la glucemia en ayuno con la concentración de glucosa después del consumo de glucosa por vía oral e incluyen:

• Homeostasis normal de la glucosa: glucosa plasmática en ayuno <5.6 mmol/L (100 mg/100 ml)

• Glucemia alterada en ayuno (IFG, impaired fasting glu-cose) 5.6 a 6.9 mmol/L (100 a 125 mg/100 ml)

-Y-P

Receptorde insulina

Vesículaintracelular

GLUT4

Translocación de GLUT4

Glucosa

Glucosa

G-6-P

Víasmetabólicas

Hexocinasa

Proteínas IRS 1 a 4

Cinasa de PI3

Crecimiento celular, diferenciación, supervivencia

Síntesis de proteínas

Síntesisde glucógeno

Cinasade MAP

Shc

Gab1

P-Y-

Insulina

Flotilina Cav

APS

CbICrkIIC3GTC10

GTP

GDPIntercambio

PIP3

PKB(Akt)

PDK1

aPKC

(membrana)

Extracelular

Intracelular

Cavéola

Insulina

α

-Yβ

Y-

CAP

Figura 43-4. Vías de señalización de la insulina. La unión de insulina a su receptor de membrana plasmática activa una serie de eventos de señalización. La unión de la insulina activa la actividad intrínseca de tirosina cinasa del dímero receptor, dando origen a la fosforilación de la tirosina (Y-P) de las subunidades β del receptor y de un pequeño número de sustratos específicos (figuras de color amarillo): las proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS), Gab-1 y Shc; en la membrana una reserva caveolar de receptor de insulina fosforila a la caveolina (Cav), APS y Cbl. Estas proteínas con fosforilación de tirosina interactúan con la cascada de señalización a través de los dominios SH2 y SH3 para mediar los efectos de la insulina, con los efectos específicos resultantes de cada vía.

En los tejidos en que la insulina ejerce sus efectos, como el músculo estriado y adipocitos, un acontecimiento fundamental es la translocación del transportador GLUT4 de glucosa de las vesículas intracelulares a la membrana plasmática; esta translo-cación es estimulada por vías caveolares y no caveolares. En las vías no caveolares, la activación de PI3K es crucial y participa PKB/Akt (fija a la membrana por PIP3) así como una forma atípica de PKC. En la vía caveolar, la flotilina es una proteína caveolar que localiza el complejo de señalización a la cavéola; la vía de señalización incluye una serie de interacciones con el dominio SH2 que añade la proteína adaptadora CrkII, la proteína de intercambio de dinucleótido guanina C3G y una pequeña proteína transportadora de GTP, denominada TC10. Las vías sufren desactivación por fosfoproteínas fosfatasas específicas (p. ej., PTB1B). Además de las acciones mostradas, la insulina también estimula la Na+,K+, ATPasa de membrana plasmática por mecanismo que todavía debe dilucidarse; el resultado es un incremento en la actividad de bomba y acumulación neta de K+ en la célula.

Abreviaturas: APS, proteína adaptadora con dominios PH y SH2; CAP, proteína asociada con Cbl; CrkII, reguladores cinasa de virus tumoral de pollo; GLUT4, transportador 4 de glucosa; Gab-1, fijador asociado con Grb-2; MAP cinasa, proteincinasa activada por mitógeno; PDK, cinasa dependiente de fosfoinosítida; PI3 cinasa, fosfatidilinositol-3-cinasa; PIP3, fosfatidilino-sitol trifosfato; PKB, proteincinasa B (también denominada Akt); aPKC, isoforma atípica de proteína cinasa C; Y, residuos de tirosina; Y-P, residuo de tirosina fosforilado.

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1240

SECCIÓN V

HORMONAS y ANTAGONISTAS HORM

ONALES

nutrientes, hormonas gastrointestinales, hormonas pancreáticas y neurotransmisores del sistema nervioso autónomo. La glucosa, aminoácidos (arginina, etc.), ácidos grasos y cuerpos cetónicos fa-vorecen la secreción de insulina. La glucosa es, principalmente, un secretagogo de insulina; la secreción de insulina está acopla-da en forma estrecha a la concentración extracelular de glucosa. La secreción de insulina es mucho mayor cuando se administra la misma cantidad de glucosa por vía oral en comparación a la ad-ministración intravenosa (efecto de incretinas). Los islotes tienen inervación rica por nervios adrenérgicos y colinérgicos. La esti-mulación de los receptores adrenérgicos α2 inhibe la secreción de insulina, en tanto que los agonistas de receptores adrenérgicos β2 y la estimulación de nervios vagos favorecen su liberación. En tér-minos generales, cualquier trastorno que active al sistema nervio-so autónomo (como hipoxia, hipoglucemia, ejercicio, hipotermia, cirugía, quemaduras graves) suprime la secreción de insulina por estimulación de los receptores adrenérgicos α2. Como es de espe-rarse, los antagonistas de receptores adrenérgicos α2 incrementan las concentraciones basales de insulina en plasma y los receptores adrenérgicos β2 disminuyen sus concentraciones. El glucagon y la somatostatina inhiben la secreción de insulina.

Las células β del páncreas son células muy especializadas que contienen similitudes estructurales y funcionales notables con las neuronas sensoriales: ambos tipos de células perciben con rapi-dez y responden a los estímulos externos. Los eventos moleculares que controlan la secreción de insulina estimulada por glucosa ini-cian con el transporte del carbohidrato hacia la célula β a través de un transportador facultativo de glucosa (fig. 43-3). En roedores, hay un GLUT2 diferente, con baja afinidad para la glucosa y también

actúa como transportador principal de glucosa en los hepatocitos. Las células β humanas expresan principalmente GLUT1 y poco GLUT2. Con la entrada al interior de la célula β, la glucosa sufre fosforilación con rapidez por acción de la glucocinasa (GK; hexo-cinasa IV); esta fosforilación es el paso limitante de la velocidad en el metabolismo de la glucosa en la célula β. La diferente afi-nidad de GK para la glucosa conduce incrementos notables en el metabolismo de glucosa en el intervalo de 5 a 10 mmol de glucosa, en tanto que la secreción de insulina en respuesta a la estimulación por glucosa es más pronunciada. La glucosa-6-fosfato producida por la actividad de GK entra a la vía glucolítica y produce cambios en la relación de NADPH y la proporción ADP/ATP. El incremen-to de ATP inhibe los conductos de K+ sensibles a ATP (conduc-tos KATP), ocasionando despolarización de la membrana celular. Así, los conductos KATP son proteínas heteroméricas que consis-ten en un conducto de K+ rectificado hacia el interior de la célu-la (Kir6.2) de una proteína estrechamente relacionada conocida como receptor de sulfonilureas (SUR, sulfonylurea receptor), que se identificó de manera original por su interacción con este grupo farmacológico. Las mutaciones en el conducto KATP son causantes de algunos tipos de diabetes o hipoglucemia neonatales. La despolarización de membrana que ocasiona abertura de los conductos de Ca2+ dependientes de voltaje y el incremento de Ca2+ intracelular son consecuencia de la exocitosis de insulina de las vesículas de almacenamiento. Tales eventos intracelulares son modulados por diversos procesos, como cambios en la produc-ción de cAMP, metabolismo de aminoácidos y concentración de factores de transcripción. El GPCR para glucagon, GIP y GLP-1 se acoplan a Gs para estimular la adenililciclasa y la secreción de

Conductos de K+

sensibles a ATP

Sulfonilureas/meglitinidasDiazóxido

Glucocinasa

K+

K+

ATP

Ca2+

cAMP

SUR1

Insulinaalmacenada

Exocitosis

Glucosa

G-6-P

Metabolismo

Célula beta del páncreas

Ca2+Incretinas(actúan a travésde GPCR-Gs-AC)

Kir6.2

GLUT

Insulinaplasmática

K+

Despolarización

+

Figura 43-3. Regulación de secreción de insulina de las células β del páncreas. Las células β del páncreas en estado de reposo (glucemia de ayuno) se encuentran hiperpolarizadas. La glucosa entra a la célula a través de transportadores GLUT (princi-palmente GLUT1 en seres humanos, GLUT2 en roedores), se metaboliza e incrementa el ATP celular, con lo que se inhibe. El potasio entra a través de los conductos KATP; la disminución de la conductancia de K+ ocasiona despolarización, dando origen a exocitosis de la insulina almacenada en un proceso dependiente de Ca2+. El conducto de KATP , en realidad es un heterooctá-mero compuesto de SUR1 y subunidades Kir6.2 y es el sitio de acción de varios fármacos: el ATP se une e inhibe a Kir6.2; las sulfonilureas y meglitinidas se unen a SUR1 y lo inhiben; los tres fármacos favorecen la secreción de insulina. El diazóxido y ATP-Mg2+ (con bajas concentraciones de ATP) se unen a SUR1 y lo activan, con lo que se inhibe la secreción de insulina. Las incretinas favorecen la secreción de insulina.

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764 SecciÓn vii Fármacos con acción en el sistema endocrino

(continúa)

RESUMEN Fármacos utilizados en la diabetes

Subclase Mecanismo de acción EfectosAplicaciones clínicas

Farmacocinética, efectos tóxicos e interacciones

INSULINAS  •   Acción rápida: lispro, 

aspartato, glulisina  •   Acción corta o breve: 

ordinaria  •   Acción intermedia: NPH  •   Acción larga: detemir, 

glargina

Activan al receptor de insulina Disminuyen la concentración de glucosa circulante • estimulan el transporte y la oxidación de glucosa, glucógeno, lípidos, síntesis proteínica y regulación de la expresión génica

Diabetes de tipos 1 y 2 Vía parenteral (SC o IV) • su duración varía (véase el texto) • Efectos tóxicos: hipoglucemia, aumento de peso, lipodistrofia (rara)

SULFONILUREAS  •   Glipizida  •   Glibenclamida  •   Glimepirida

Secretagogos de insulina: cierran los conductos del potasio en las células β • intensifican la liberación  de insulina

En sujetos con células β funcionales, disminuyen la glucosa circulante • incrementan la formación de  glucógeno, grasa y proteínas • regulación génica

Diabetes tipo 2 Productos activos después de ingerirse • duración de acción, 10 a 24 h • Efectos tóxicos: hipoglucemia, incremento ponderal

•  Tolazamida, tolbutamida, clorpropamida: sulfonilureas antiguas con menor potencia y mayores efectos tóxicos, utilizadas rara vez

GLITINIDAS  •  Repaglinida Secretagogos de insulina:

similares a las sulfonilureas, con las que comparten algunos sitios de unión

En personas con células β funcionales disminuye la glucosa circulante • incrementa la formación de glucógeno, grasa y proteína • regulación génica

Diabetes tipo 2 Vía oral • comienzo muy rápido de acción • su acción dura  5 a 8 h • Efectos tóxicos: hipoglucemia

  •  Nateglinida Secretagogo de insulina: similar a las sulfonilureas, con las que comparte algunos sitios de unión

En personas con células β funcionales, disminuye el nivel de glucosa circulante • incrementa la formación de glucógeno, grasa y proteínas • regulación génica

Diabetes tipo 2 Vía oral: comienzo muy rápido de acción y duración breve (<4 h) • Efectos tóxicos: hipoglucemia

BIGUANIDAS

  •  Metformina No se conoce del todo: disminución de la gluconeogénesis en hígado y riñones

Menor producción de glucosa endógena

Diabetes tipo 2 Vía oral • la concentración  plasmática máxima se alcanza en 2 o 3 h • Efectos tóxicos: síntomas de vías gastrointestinales, acidosis láctica (rara) • no se utiliza si hay deficiencia de funciones de riñones e hígado • insuficiencia cardiaca  congestiva (CHF) • estados  hipóxicos/acidóticos, alcoholismo

INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA 𝛃  •  Acarbosa, miglitol Inhiben las glucosidasas α

intestinalesDisminuye la conversión de almidones y disacáridos en monosacáridos • reduce la  hiperglucemia posprandial

Diabetes tipo 2 Vía oral • comienzo rápido de acción • Efectos tóxicos: síntomas gastrointestinales • no utilizar si hay deficiencia de las funciones renal y hepática; trastornos intestinales

cAPÍTULO 41 Hormonas pancreáticas y fármacos antidiabéticos 765

Subclase Mecanismo de acción EfectosAplicaciones clínicas

Farmacocinética, efectos tóxicos e interacciones

TIAZOLIDINEDIONAS  •  Pioglitazona Regula la expresión génica al

unirse a PPAR-γ y PPAR-αDisminuye la resistencia a insulina Diabetes tipo 2 Vía oral • acción larga (>24 h) 

• Efectos tóxicos: retención de líquidos, edema, anemia, aumento de peso, edema macular, fracturas óseas en mujeres • no usar en caso de insuficiencia cardiaca o hepatopatías

  •  Rosiglitazona Regula la expresión génica al fijarse a PPAR-γ

Disminuye la resistencia a insulina Diabetes tipo 2 Vía oral • acción larga (>24 h)  • Efectos tóxicos: retención de líquidos, edema, anemia, aumento de peso, edema macular, fracturas óseas en mujeres • no usar en caso de insuficiencia cardiaca o hepatopatías • puede agravar  la cardiopatía

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES DEL POLIPÉPTIDO SIMILAR AL GLUCAGON 1 (GLP-1)  •  Exenatida Análogo de GLP-1: se une a

receptores de GLP-1Disminuye las oscilaciones de la glucemia posprandial; incrementa la liberación de insulina mediada por glucosa, reduce las concentraciones de glucagon; lentifica el vaciamiento gástrico y mitiga el apetito

Diabetes tipo 2 Vía parenteral (SC) • semivida  ~2.4 h • Efectos tóxicos: náusea, cefalea, vómitos, anorexia, disminución leve de peso, pancreatitis

•  Liraglutida: similar a la exenatida; duración hasta 24 h; reacciones inmunitarias, posible riesgo de carcinoma tiroideo

INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4 (DPP-4)  •  Sitagliptina Inhibidor de DPP-4: bloquea la

degradación de GLP-1 y aumenta las concentraciones circulantes del péptido 1-glucagonoide

Disminuye las oscilaciones de glucemia posprandial: incrementa la liberación de insulina mediada por glucosa, disminuye las concentraciones de glucagon y lentifica el vaciamiento estomacal y mitiga el apetito

Diabetes tipo 2 Oral • semivida de 12 h  • Duración de acción de 24 h  • Efectos tóxicos: rinitis, infecciones de vías respiratorias superiores, cefalea, pancreatitis, reacciones alérgicas rara vez

•  Saxagliptina, linagliptina: similares a la sitagliptina; mayor duración de acción

ANÁLOGO DE AMILINA  •  Pramlintida Análogo de amilina: se fija a

receptores de amilinaDisminuye las oscilaciones de glucemia posprandial: disminuye las concentraciones de glucagon, lentifica el vaciamiento gástrico y mitiga el apetito

Diabetes de tipos 1 y 2 Vía parenteral (SC) • comienzo rápido de acción • semivida  ~48 min • Efectos tóxicos: náusea, anorexia, hipoglucemia, cefalea

SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES Clorhidrato de colesevelam Captador de ácidos biliares Reduce la glucosa por mecanismos

desconocidosDiabetes tipo 2 Oral • duración de acción de 

24 h • Efectos tóxicos: estreñimiento, indigestión, flatulencia

962

SECCIÓN IV

INflamaCIÓN, INm

uNomodulaCIÓN y HEm

atopoyESIS

synthase-1) en el endotelio de los vasos sanguíneos en la región hipotalámica preóptica para formar PGE2 (Engblom, 2003). La PGE2 puede cruzar la barrera hematoencefálica y actúa sobre EP3 y tal vez sobre los receptores de EP1 en las neuronas termosensibles. Esto detona el hipotálamo para aumentar la temperatura corporal al favorecer un incremen-to de la generación de calor y una disminución de la pérdida del mismo. Los NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la síntesis de PGE2.

aNtIINflamatorIoS No EStEroIdEoSPor tradición, los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs) se agrupan según sus características químicas. Tras el descubrimiento de los in-hibidores selectivos de la COX-2, surgió la clasificación en NSAID tradicionales, que inhiben tanto la COX-1 como la COX-2, y los NSAID selectivos de la COX-2. Al principio, sólo los compuestos ideados con el propósito específico de

la inhibición selectiva de la COX-2 (denominados en forma coloquial los coxib) se asignaron al grupo de los NSAID selectivos de COX-2. Sin embargo, algunos NSAID más antiguos (p. ej., diclofenaco, meloxicam, nimesulida) mues-tran un grado de selectividad por la COX-2 que es similar a la del primer coxib, el celecoxib. Por consiguiente, sería mejor clasificar estos fármacos como NSAID selectivos de la COX-2, aunque esto hasta el momento no es algo común (fig. 34-1). Otras clasificaciones de los NSAID se concibie-ron con base en la semivida, por ejemplo, los que tienen una semivida más breve (<6 h) o más prolongada (>10 h).

La mayor parte de los NSAID son inhibidores com-petitivos, reversibles y de lugar activo de las enzimas COX. Sin embargo, el ácido acetilsalicílico (ASA) acetila las iso-zimas y las inhibe de manera irreversible; por consiguien-te, el ácido acetilsalicílico suele distinguirse de los NSAID tradicionales. Asimismo, el paracetamol, que es antipirético y analgésico pero en gran parte está desprovisto de actividad antiinflamatoria, también se separa en general del grupo, pese a que comparte muchas propiedades de los NSAID tra-dicionales que son pertinentes a su acción clínica in vivo.

Ácidos salicílicos

Ácidos acéticos

Salicilato sódico

Diflunisal

Ketorolaco

Indometacina

Tolmetina

Nabumetona

Sulindaco

Etodolaco

Diclofenaco ÁcidosfenilacéticosLumiracoxib

Flurbiprofeno

Ketoprofeno

Fenoprofeno

Naproxeno

Ibuprofeno

Meclofenamato

Celocoxib

Valdecoxib

Rofecoxib

Etoricoxib

Piroxicam

Meloxicam

Paracetamol

Negro: tNSAID

Rojo: Inhibidores de la COX-2

Ácidos propiónicos

Ácidos fenámicos

Diarilheterocíclicos

Sulfonas

Sulfona-midas

Ácidos enólicos

Otros

Ácido acetilsalicílico

Ketorolaco

Salicilato sódico

Diflunisal

Indometacina

Tolmetina

Nabumetona

Sulindaco

Diclofenaco

Etodolaco

Fenoprofeno

Lumiracoxib

NSAID selectivosde COX-2

Ibuprofeno

Flurbiprofeno

Ketoprofeno

Naproxeno

Meclofenamato

Celecoxib

Valdecoxib

Rofecoxib

Etoricoxib

Piroxicam

Meloxicam

Paracetamol

Más selectivos de COX-1

No selectivos Más selectivos de COX-2

Á. acetilsalicílico

Ketorolaco

Salicilato sódico

Diflunisal

Valdecoxib

Indometacina

Tolmetina

Nabumetona

Etorolaco

Fenoprofeno

Lumiracoxib

Ibuprofeno

Ketoprofeno

Flurbiprofeno

Naproxeno

Celecoxib

Rofecoxib

Etoricoxib

Piroxicam

Paracetamol

Diclofenaco

Meclofenamato

Breve 1 h

10 h Prolongado 60 h

Sulindaco

Meloxicam

A Similitud química (escala arbitraria) BSelectividad para la isoforma de COX

(escala logarítmica) C t½ en plasma (escala logarítmica)

Á. acetilsalicílico

figura 34-1. Clasificación de los antiinflamatorios no esteroideos según su similitud química (grupo A), selectividad para la isoforma de la ciclooxigenasa (COX) (grupo B) y semivida plasmática (grupo C). La gráfica sobre la selectividad para la COX se deriva de datos publicados en Warner et al., 1999, y FitzGerald y Patrono, 2001. tNSAID, antiinflamatorios no esteroideos tradicionales.

Capitulo 34.indd 962 6/14/11 2:22:39 PM

FSH LH

Estimulacion prolongada->"desensibilizacioo"

~J0J_';. -.: ':,

AgotaJl1i~'~to de 1;'liberaci_ondespues de lIna producclon

inicial aumentada

+ H + + HIg~mi~-l

Estimulacion ritmica

Inllibicion directade la liberacion

nLJBloqu~o del esrimulo

Antagonista del receptor deGnRH. p. ej., cetroreltxSuperagonisra de GnRl-I,p. ej ..

buserelinaGnRI-I

"Iiberacion pulsari!"

Principios activos que modulan la hipolisis

Agonistas del receptor D,Analogos de somatostatinaAntagonista de sornatotro­pina

GnRH_ Superagonistas_ Antagonisras del receptor

Nasal

jApucacionparenteral

secreconen la sangre

Sintesis

ncrmonas liberadorashipotalamicas

Secrecion en lasangre

Control e1eta sintesisy de la<iecreci6nde lashormonasdel LAH

@1J I or PTHfr' frolUnaJ T pXiTInal

H2Oovulacirin: ! Lestradiol. . J Jprogesterona ....Tiroxina

~CrecimientO

ccntracccnes

Espermatogenesis; Fonnaci6n de uterinas

testosterone Cortisol leche Secrecion de leche

221Hormonas hipotalamicas e hipofisarias

A. Hormonas hipotalamicas e hipofisarias

Influenda terapeutica de las celulas delIAH.La GnRH se utiliza en la esterilidad hipotala,mica femenina para estimular la secreci6nde FSH y LH Y provocar asi la ovulaci6n. (onesta finalidad debe imitarse la liberaci6nfisiologica en forma de brotcs ("pliisatil",apraximadamente cada 90 minutes) me­diante la administracion parenteral conbornbas especiales. Los superagonistas de lagonadorrelina son analogos de la GnRH conuna fijacion muy elevacla a los receptores deGnRH de las celulas del LAH. Como conse­cuencia de la estimulacion continua, nofisiologica, del receptor, y despues de unaproduccion inicial aumentada, se agora lasecrecion de FSH y LH.La buserelina, la feu­ptoreliru y otros farmacos se utilizan parafrenar de este moclo la funcion gonadal("castraci6n rnedicamentosa'', p. ej .. en elcarcinoma de prostata avanzado). Los anta­gonistas del receptor de gonadorrelina,como cetrorelix y ganirelix, bloquean losreceptores de GnRH de las celulas del LAH.Asi se produce directarnente el cese de lasecrecion de gonadotropina,

Los agonistas del receptor D2 de dopami­na, como bromorriprina (p. 112), inhiben lascelulas liberadoras de prolactina clel LAH(indicacion: supresion de la lactancia, turno­res del LAHproductores de prolactina).

Los analogos de la somatostatina octreo­tiae y lerueotids se clegradan mas lenta­mente que el peptide original. Se utilizan enturnores de hipofisis que secretan STH (acro­megalia).

Para el tratamiento cle la acromegaliaexiste tam bien un antagonista del receptorde somatotropina. La llOrmona de creci­miento requiere para muchas de sus accio­nes la mediaci6n de sOlllatomedinas. Estasse praducen principalmente en el higaclo. Lasomatomedina (= "insulill-like growth fac­tor 1, IGF-1") es importante. Elpegvisomalltes un antagonista del receptor cle GH recien­temente desarrolJado, que inhibe la sintesisde IGF-1.

(hormona de crecimiento = 5TH = hormonade crecirniento somatotropa).

GHRIH= somarostatina, inhibe la secreci6nde 5TH (y tam bien de otras horrnonas peptidi­cas, p. ej., del pancreas y del intestine),

PRIH: inhi be la secrecion de prolartina, esidentica a la doparnina.

Denominaci6n de las hormonas liberadoras.RH: releasing hormone, hormona liberado­ra,RfH: release inhibiting hormone, hormo­na inhibidora de Ia liberacion,

GnRH: gonaclotropina-RH = gonadoliberi­na, gonadorrelina: estimula la secreci6n deF5H (hormona estimlilante del foliculo) y LH(hormona luteinizante).

TRH: tirotropina-RH, tiroliberina; estimu­la la secreci6n de TSH (hor1110na estimulan­te de la tiroides = tirotropina).

CRH: COl1icotropina-RH, corticoliberina:estimula la secrecion de ACTH (hormonaadrenocorticotropa = corticotropina).

GHRH: hormona de crecimiento-RH,somatorrelina; estimula la secrecion cle GH

EI sistema endocrine esta controlado por elSNC. Las celulas nerviosas del hipotalarnosintetizan y liberan mediadores que centro­Ian la secrecion cle horrnonas en el lobuleanterior de la hipofisis (LAH) 0 que por simisrnos se distribuyen en el organismocomo horrnonas,

Estas ultirnas son las lIamacias hormonasdel lobulo posterior de la hipoflsis (LPH): lasprolongaciones nerviosas de las neuronashipotalarnicas llegan hasta el LPH (neurohi­pofisis), almacenan alii los notupeptidosADH (hormona antidiuretica) y oxitocins, ylos liberan al torrente sanguineo segun lasnecesidades. Como tratamiento (ADH p. 164,oxitocina p. 128), estas hormonas se adrni­nistran POl'via parenteral 0 tarnbien a travesde la mucosa nasal.

Las hormonas Iiberadoras del hipotalarnoson peptidos. Alcanzan las celulas diana enel LAH(adenohipofisis) a traves de un lechocirculatorio portal, es decir, dos zonas capi­lares conectadas de rnanera consecutiva. Laprimers se encuentra en el pediculo de lahipofisis: aqui difunden hacia la sangre lashormonas liberadas desde las terminacionesnerviosas de las neuronas hipotalamicas. Laseguncla zona corresponcle a los capilaresdel LAH.Aqui difunden las hormonas hipo­talarnicas desde la sangre hacia sus celulasdiana, cuya activiclad controlan. Las horrno­nas liberadas desde las celulas del LAH lle­gan a la sangre y por ella se distribuyen en elorganismo.

Hormonas hlpotatamlcase hipofisarias

Parrnacos que acnian a nivel end6crino220

OH.. ·CH3

Dexametasonao

CH20H,c=o

OH..·OH

TriamClnolonao

CH20HIc=o

H~mOH

O~ PredmsolonaAldosterona

Cortisol ~ @ Debilidad ... ------ Lesiones tisulares0 1 ~ muscular •~ Prednisolona 4 ~ :0,8 ~- ,,' : Adelgazamiento~ Triamcinolona

~Osteoporosis :0

de la pie I" ,.~Dexametilsona 30" 0

Inhibicion del crecimiento~

-------------- ~~ r---woO - - 0,3~ Aldosterona

Complejoreceptor degluco­corticoides

Efecto glucocorticoide~-------,

r Diabetes J"1"'=- "11 mel~itus

~ Glucosa

r-Gluconeogenesis

tArninoacldos

Mo Inactivaci6n de t

~ otros factores . Degradaci6n proteica~ de transcnpcron ~

Factor de jtrans1iPCi6n

Estirnulacidn lnhibicionde la sintesis proteica

~ -"..L--I

1Concentraci6n elevadano fisiologica

c====:::;:: C,H20HI Hipertensi6n I -fi' '_t c=o

H~il--\OH

~ortisolo

Efecto mineralocorticoide

J_::.D.:..:es_ea_b_le ~_'l r>l___ ~

Curacion en caso de lesionestisulares,p. ej., por bactenas,virus, hongos, heridas

Rubor, tumor, calor, dolor;cicatriz

__r..,_ p, ej., alergia, enfermedad

I-~ ((~~._~;>L_a_u_to_in_m__un_e_,_re_c_ha_z_o_d_e___lndeseable .....Y:::l I v transplantelnflarnacion

• -A. Glucocorticoides: efectos principales y adversostranscripcion que intervienen en la produc_cion de proteinas prointlamatorias. Esto corn,prende Ia sintesis de interleucinas (p. 288) yotras citocinas, de fosfolipasa A2(p. 182),Y decicloxigenasa-2 (p. 184). En particular, lainyeccion de dosis muy elevadas puededesencadenar efectos no genornicos media_dos pOI'receprores asociados a l1lembranas.Efectos deseados. Los glucocorticoides,como antialihgicos, inmUllosupresores aantiinflamdtorios, son extraordinariamenteefectivos contra las "reaCCiones inflalllato_rias no deseadas" como alergia, reaccionesJutoinl11unes, etcetera.

Efectos no deseados, En la "dmjnistracionsistemica a cotto plezo. los glucocorticoidespermanecen praCticamente fibres de etectossdvetsos, aun en dosis I1l.3Xilllas.

En la adrninistracion por perfodos prolon­gados, pueden aparecer Illodificacionessimilares a las que se observan en el sfndro­me de Cushing (hiperproduccion endogenade cortisol). Las consecuencias de' efectoantiinflamatorio son: tendencia a las infec­clones y trastornos en la curacion de heri­das. Las consecuencias del efecto glucocorti­coide exagerado son: a) gluconeogenesis yliberacion de glucosa aUlllentadas; bajo elefecto de la insulina la glucosa se transformaen trigliceridos (depos!to graso: "cara deluna Ilena, obesidsd del tronco, gibade btifalo''), en caso de un aumento insufi­ciente de la liberacion de insulina, "diabetesper esteroides", y b) aumento de la degrada­cion de proteinas (catabolismo proteico) conatrofia de la musclilatura esqueletica (extre­midades delgados), osteoporosis, trastornosdel crecimiento en nin~s, atrofia cutanea.Las cansecuencias del aumento del efectoIllineralocorticoide del cortisol, que norrnal­mente es debil, son: reteneion de NaCI/aguacan aumento de la tensi6n arterial, tend en­cia a la formacion de edemas; perdida de KGcon riesgo de hipocalemia.

En la administracion sistemica cronica deglucocorticoides tambit~n debe tenerse encuenta que pueden aparecer alteracionespsiquicas: principal mente estados de animoeuforicos y maniacos,

Medidas para reducir 0 evitar el sindromede Cushing rnedicarnentoso:a) EmpJeode derivados del cortisolCOil dec­ta mineralocorticoide menor(p. ej., predni-solona) ..

II, Tratarniento farrnacodinamico con gluco­corticoides (A)En concentraciones altas no fisiologicas, elcortisol u otros glueocorticoides inhiben todaslas fases (exudaei6n, proliferacion, cicatriza­cion) de la reaccion intlamatoria. EI efectoconsta de un conjunto de numeroSQScompo­nentes, cuya caracteristica comlm es queintluyen sobre la transcripcion de genes. Enprimer lugar, el complejo receptor de gluco­corticoides puede actuar como factor detranscripcion estinlUlando la expresionde determinados genes antiinflamatorios, porejemplo, el de la proteina inhibidora de la fos­folipasa A20lipocortina. En segundo lugar, elcomplejo puede retener otros factores de

Tratamiento con glucocorticoidesLa corteza suprarrenal (CSR)produce el glu­cocorticoide cortisol (hidrocortisona) en lazona fasciclilada y el mineralocorticoidealdosterone en la zona glomerular. Estas doshormonas esteroides son vitales, en especialpara la adaptacion a situaciones de sobre­carga, por ejernplo, enfermedades u opera-ciones. EI estimulo para la secrecton de cor­tisol es la hormona hipofisaria ACTH (hor­mona adrenocorticotropa), y para la secre­cion de aldostercna es particularmenteimportante la angiotensina [! (p. 126). EIcortisol estirnuta la produccion de glucosaa partir de aminoacidos (gluconeogenesis)en el higado y protege al organismo de lahipoglucemia cuando no se ingieren alimen­tos durante periodos prolongados y se ago­tan las reservas hepaticas de gilicogeno.Adernas, tarnbien contribuye a evitar reac­ciones inflamatorias exacerbadas. La aldos­terona estirnula la reabsorcron renal de Na-,CJ- y H20,Contrarrestando asi la reducciondel volurnen de Iiquido extracelular,

I.Terapia de sustitucionAnte un fallo de la CSR (inSllficiencia de laCSRprimaria, enfermedad de Addison) debesustituirse el cortisol y la ektosterons, y encaso de produccion insuficiente de ACTHhipofisaria (insuficiencia de la CSRsecunds­ria) solo debe sustituirse el cortisol.EIcorti­sol acnia por via oral (30 mg/dia, 2/3 poriamafiana, 1/3 poria tarde). En situaciones desobrecarga debe increl1lentarse la dosis de 5a 10 veces. La aldosterona es poco efectivapOI'via oral, en su lugar se indica el minera­locorticoide fludrocortisona (0,1 I1lg/dia).

227Tratamiento con glucocorticoides 1Farmacos que actuan a nivel endocrino226