REPUBLICA DE COLOMBIA

MINISTERIO DE SALUD

RESOLUCIN NUMERO 002514 DEL 11 DE JULIO DE 1995Por la cual se adopta la gua prctica de requisitos para el desarrollo de estudios deestabilidad de medicamentos.

EL MINISTERIO DE SALUD

En ejercicio de sus atribuciones legales, especialmente las conferidas por el Decreto Ley1292 de 1994 y en desarrollo del Decreto 677 de 1995.

RESUELVE:

ARTICULO PRIMERO: Adptase oficialmente la gua prctica de requisitos para eldesarrollo de estudios de estabilidad de medicamento para la solicitud de evaluacinfarmacutica (Anexo 1), la cual hace parte integral de la presente resolucin, requisitode obligatorio cumplimiento por parte de la industria farmacutica, conforme a lodispuesto en el Decreto 677 de 1995.

ARTICULO SEGUNDO: El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolucin,dar lugar a la aplicacin de las sanciones contenidas en el ttulo VIII del Decreto 677de 1995.

ARTICULO TERCERO: La presente resolucin rige a partir de la fecha de supublicacin.

ALFONSO GOMEZ DUQUEMinistro de Salud

JOSE VICENTE CASAS DIAZSecretario General

RESOLUCIN NUMERO 002514 DE 1995

(Julio 11)Por la cual se adopta la gua prctica de requisitos para el desarrollo de estudios de

estabilidad de medicamentos.

El Ministro de Salud, en ejercicio de sus atribuciones legales, especialmente lasconferidas por el Decreto Ley 1292 de 1994 y en desarrollo del Decreto 677 de 1995.

RESUELVE

Artculo Primero. Adptase oficialmente la gua prctica de requisitos para el desarrollode estudios de estabilidad de medicamento para a solicitud de evaluacin farmacutica(Anexo 1), la cual hace parte integral de la presente resolucin, requisito de obligatoriocumplimiento por parte de la industria farmacutica, conforme a lo dispuesto en elDecreto 677 de 1995.

Artculo Segundo: El incumplimiento de los dispuesto en la presente resolucin, darlugar a la aplicacin de las sanciones contenidas en el titulo VIII del Decreto 677 de1995.

Artculo Tercero: La presente Resolucin rige a partir de la fecha de su publicacin.

Dada en Santaf de Bogot, D.C, a de julio de 1995

Comunquese, publquese y cmplase.

El Ministro de SaludAlonso Gmez Duque

El Secretario GeneralJos Vicente Casas Daz

INSTITUTO NACIONAL DE VIGILANCIA DE MEDICAMENTOS YALIMENTOS - INVIMA -

Requisitos para el Desarrollo de Estudios de Estabilidad de Medicamentos, paraSolicitar la Evaluacin Farmacutica.

1. Estudios de estabilidad para productos que van a obtener Registro Sanitario porprimera vez.

Los requisitos de este grupo tambin deben aplicarse a la renovacin de Isoregistros correspondientes a productos que no se han comercializado hasta lafecha.

Se deben presentar dos tipos de estudios a saber; los estudios de corto plazoterminados y los primeros datos correspondientes a los estudios de larQ:o nlazo (a

tiempo cero y a los tres meses). Los estudios de corto plazo pueden seracelerados por efecto trmico cuando el producto as los permita o realizados alas condiciones recomendadas por el laboratorio para el almacenamiento ymanejo del producto (por ejemplo productos biolgicos). Los estudios de cortoplazo por ningn motivo pueden ser inferiores a 3 meses.

1.1. Pruebas de Estabilidad de Corto Plazo y/o Aceleradas:

1.I.A. Condiciones para el desarrollo del estudio:

a. Duracin de estudio: 3 meses como mnimo;b. Nmero de lotes del estudio: dos o tres, de acuerdo con la legislacin

vigente, identificados apropiadamente;c. Tiempos de muestreo: Al tiempo cero (O), al mes (1), a los dos (2) meses y a

los tres (3) meses;d. Muestras totales por lote: El fabricante tomar tantas muestras como

necesite, segn la presentacin comercial y la forma farmacutica pararealizar los anlisis como mnimo en tres muestras independientes, a lostiempos indicados;

e. Temperatura del estudio: Cualquiera superior a 40C, segn criterio delfabricante, con excepcin de aquellos productos en que por suscaractersticas no corresponda o no sea apropiado. Por ejemplo, que laelevacin de la temperatura altere significativamente la estabilidad fsica delproducto;

f. Porcentaje de humedad relativa: Mayor o igual al 75% (cuando corresponda,tal es el caso de los medicamentos en forma de tabletas, cpsulas, sachets,etc.)

g. Presentaciones comerciales: Los estudios debern realizarse en los mismosenvases y empaques en que se comercializar el producto. Especificarn conclaridad y precisin el material de los mismos y/o tipo;

h. Se debe presentar la documentacin correspondiente a la validacin de latcnica analtica, de acuerdo a los criterios de validacin de la USP paraefectos de estabilidad. El mtodo debe estar validado en los siguientesaspectos: Especificidad, Sensibilidad, Precisin y exactitud;

i. Cuando usted desee emplear la tcnica de Arrhenius para el estudio deestabilidad acelerado por efecto trmico recuerde que debe hacer estudiospor lo menos a tres 3 temperaturas, con diferencias de no menos de 7C entrecada temperatura elegida. Adems, debe disponer y anexar copia del soportebibliogrfico que demuestre que temperatura es el factor catalticoapropiado;

j. Se puede emplear cualquier otro tipo de metodologa de la establecidas paraestudios de estabilidad de corto plazo y/o acelerados, siempre y cuando sepresente el soporte bibliogrfico correspondiente;

k. Para los productos multidosis de reconstitucin en el momento del uso, sedeben presentar los estudios ya mencionados y adems, se deber realizar elestudio a condiciones normales de envejecimiento, que sustente la utilizacindel producto durante el tiempo indicado despus de su reconstitucin, y lascondiciones establecidas por el fabricante.~

I.I.B. Presentacin de los Resultados:

a. se deben presentar los datos primarios en forma tabulada (no promedios) queincluyan como parmetro fundamental la concentracin remanente delprincipio(s) activo(s) durante el tiempo de estudio. Cuando exista ms de unprincipio activo en el medicamento y uno de ellos (de los principios activos)es ms lbil que el otro u otros (ejemplo productos vitamnicos), se aceptahacer el seguimiento tan solo del compuesto ms lbil, pero la evaluacincompleta del producto debe estar el inicio y al final del estudio para elaborarlos supuestos.

b. Para las formas slidas, donde ya sea oficial la prueba de disolucin, sedeber incluir como mnimo los resultados de dos (2) pruebas, una al inicio yotra al final del estudio;

c. Se debe explicar y presentar el tratamiento matemtico y estadsticoapropiado para el manejo de los datos primarios logrados, con el fin deobtener los resultados;

d. Para estudios correspondientes a los productos de multidosis para reconstruirantes del uso, de debe presentar la grfica isoterma de concentracinremanente vs. Tiempo perteneciente al estudio del producto ya reconstituido,indicando en ella con claridad el intercepto de la curva del limite deconfianza inferior del 95% con el valor del control limite establecido(porcentaje mnimo aceptado para retiro). Cuando el compuesto esfarmacopeico, este valor de retiro lo fija la farmacopea. Cuando el principioactivo no es oficial en farmacopea alguna, el valor de retiro se debe sustentarcon base en informacin bibliogrfica apropiada o con base en investigacinpropia adecuadamente desarrollada de acuerdo con la metodologaintemacionalmente aceptada.

La vida til establecida por este mtodo slo cubre las condicionesexperimentales (la temperatura), a la cual se efectu el estudio;Los estudios efectuados de acuerdo con Arrehenius deben mostrar elprocedimiento de manejo de los datos correspondientes a esta modalidad.

e.

,2. Pruebas de Estabilidad a largo plazo o envejecimiento natural

Para la presentacin de la documentacin con el fin de solicitar la EvaluacinFannacutica para el Registro Sanitario, solo se requiere infonnar:

a) Disefto experimental utilizado;b) Los datos primarios tabulados del muestreo a tiempo O (cero) y a los 3

(tres) meses.1.2.A. Condiciones para el desarrollo del estudio:

a. Duracin del estudio tanto como la vida til que se piensesolicitar;Tiempos de muestreo: al tiempo O, cada 3 meses por el primerafto, cada 6 meses por el segundo afto y cada 12 meses por lossiguientes aftos o sea a los O, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 Y 60meses. La ultima muestra debe ser tomada por lo menos en ellmite de vida til que se desea solicitar:

c.

d. Muestras totales por lote: El fabricante tomar tantas muestrascomo necesite, segn la presentacin comercial y la formafarmacutica para realizar los anlisis como mnimo en tresmuestras independientes, a los tiempos indicados;

e. Estos estudios se desarrollan a la temperatura ambiente oficial(USP) del almacenamiento y otra que el laboratorio hayaestablecido como pertinente dentro de sus instalaciones o fuerade ellas;

f. Porcentaje de humedad relativa: La correspondiente al sitio dealmacenamiento seleccionado o en su defecto la oficial USP;

g. Presentacin(es) comercial(es): Los estudios debern realizarseen los mismos envases y empaques en que se comercializar elproducto. Especificar con claridad y precisin el material de losmismos y/o tipo;

h. Se debe presentar la documentacin correspondiente a lavalidacin tcnica analtica, de acuerdo con los criterios devalidacin de la USP para efectos de estabilidad. El mtododebe estar validado en los siguientes aspectos: Especificidad,sensibilidad, Precisin y exactitud;

i. Se debe llevar un registro permanente de la temperatura yhumedad del sitio de almacenamiento de las muestras, la cualdebe ser reportada.

1.2.B. Presentacin de resultados:

a.

b.

c

d

Se deben presentar los datos primarios en forma tabulada (nopromedios) que incluyan como parrnetro fundamental laconcentracin, remanente del principio(s) activo(s) durante eltiempo de estudio. Cuando exista ms de un principio activo enel medicamento y uno de ellos (de los principios activos) esms lbil que el otro y otros (ejemplo productos vitamnicos),se acepta hacer el seguimiento tan solo del compuesto mslbil, pero la evaluacin completa del producto debe estar alinicio y al final del estudio, para corroborar los supuestos;Para las formas slidas, donde ya sea oficial la prueba dedisolucin, se deber incluir como mnimo los resultados de dos(2) pruebas, para el inicio y otra el final del estudio;Se deben explicar y presentar el tratamiento matemtico yestadstico apropiado para el manejo de los datos primarioslogrados, con el fin de obtener los resultados.Se debe presentar la grfica isoterma de concentracinremanente vs. Tiempo, indicando en ella con claridad elintercepto de la curva del lmite de confianza inferior del 95%con el valor del control lmite establecido (porcentaje mnimoaceptado para retiro). Cuando el compuesto es farmacopeico,este valor de retiro lo fija la farmacopea. Cuando el principio esactivo no es oficial en farmacopea alguna, el valor de retiro sedebe sustentar con base en informacin bibliogrfica apropiadao concentrada en investigacin propia adecuadamente

desarrollada de acuerdo con la metodologa intemacionalmenteaceptada.La vida til establecida por este mtodo solo cubre lascondiciones experimentales (la temperatura) a la cual se efectuel estudio.

2.Solicitudes de Evaluacin Farmacutica para la Renovacin deRegistros Sanitarios.

Estos estudios pueden ser efectuadas en tres modalidades a saber:

2.A. Los estudios pueden ser realizados sobre muestras de retencin delos lotes fabricados en diferentes afios.Cuando se solicite un mximo de 3 afios de vida til, por cada afiosolicitado se evaluarn muestras correspondientes a estos afios, deacuerdo con el siguiente plan de muestreo.

De nmero de lotesFabricados por ao.

De nmero de lotes a evaluarpor cada afio de vida tilSolicitada.

nicamente 1 lote, .Urncamente 2 lotes

3 lotes o ms

llote2 lotes3 lotes

Nota: Si por ejemplo solicito una vida til de 3 afios y se producen 12lotes por afio, debo seleccionar 3 lotes por cada uno o sea un total de 9lotes. Los lotes deben cubrir apropiadamente y en intervalos lo msregulares posibles el tiempo total de muestreo por ejemplo: a los4,8,12,16,20,24,28,32 y 36. El valor a tiempo cero lo conforman losdatos de control de calidad inicial de cada lote, apropiadamentemanejados.Cuando se soliciten ms de 3 aftos de vida til, hasta 5 aftos, por cadaafto solicitado se evaluarn muestras correspondientes a estos aftos, deacuerdo con el siguiente plan de muestreo.

De nmero de lotesFabricados por ao

De nmero de lotes a evaluarpor cada ao de vida tilSolicitada

1 Lote2 lotes

, .

Urncamente 1 lotenicamente 2 lotes msNota: si por ejemplo solicito una vida til de 5 aos y se producen 12lotes al ao, debo seleccionar 2 lotes por cada uno o sea un total de 10lotes. Los lotes deben cubrir apropiadamente y en intervalos lo msregulares posibles el tiempo total de muestreo, por ejemplo: a los6,8,12,16,20,24,28,32,36,42,48,54 y 60. El valor a tiempo cero loconforman los datos de control de calidad inicial de cada lote,

apropiadamente manejados. Esta informacin se utiliza adecuadamentepara obtener el mismo tipo de grfico indicado en I.B.d.

2.b. Si el fabricante tiene un programa de seguimiento de estabilidad alas muestras de retencin de acuerdo con normas internacionales deBPM, puede tomar de sus archivos y presentar los datoscorrespondientes al estudio de 3 (tres) lotes fabricados en un mismoao, cuyo seguimiento cubra el tiempo de vida til pedido, con surespectivo tratamiento matemtico, que sustente la vida til solicitada.Recuerde que en este caso, el muestreo debe cubrir como mnimo lossiguientes intervalos:

Por el primer ao (el ms reciente), 3 tiempos (cada 4 meses).Por el segundo ao, 2 tiempos (cada 6 meses)

Por el 3 , 4 Y 5 aos, un tiempo por cada ao as a los 36, 48 Y 60meses.

2.c. El fabricante podr desarrollar esos estudios de estabilidad deacuerdo con lo establecido por la UPS XXIII en el numeral 196, pgina1960 para estudios de largo plazo y en un nmero de lotes apropiadode acuerdo con la legislacin vigente. Si as lo efectuare, estos estudiostendrn el carcter de definitivos, siempre y cuando no efectu mscambios en la escala productiva o en el proceso de manufactura y otrasvariables consideradas de importancia dentro de las BPM.

Nota: A los estudios presentados segn la modalidad 23 se lesestipular como mximo una vida til de tres (3) alias. Para el caso dela modalidad 2B, se considerar en forma independiente cada caso,segn la informacin presentada.

Observacin General:

Cuando los datos se toman de archivos, se debe indicar claramente dnde se encuentranstos para su verificacin.

Cuando el estudio est en desarrollo como sucede con los de largo plazo, de debeindicar dnde se encuentran almacenadas estas muestras y los documentoscorrespondientes para su verificacin.