RESPUESTAS DEL SISTEMA INMMUNE A TOXICOS DRA. ADRIANA TORRES VEGA RESPONSABLE DEL DPTO. DE...
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RESPUESTAS DEL SISTEMA INMMUNE A TOXICOS
DRA. ADRIANA TORRES VEGA
RESPONSABLE DEL DPTO. DE TOXICOLOGIA
COSIPROM
CONSECUENCIAS POTENCIALES DE LA INMUNOMODULACION
HOMEOSTASIS
AUMENTO INMUNITARIO
INMUNOSUPRESION NO EFECTO
PUEDE LLEVAR A INCREMENTAR LA SUSCEPTIBILIDAD A LA ENFERMEDAD
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA INMUNE: TEJIDO LINFOIDE
CLASIFICACION ORGANO LINFOIDE
PRIMARIOMEDULA OSEA
TIMO
SECUNDARIOBAZO
GANGLIOS LINFATICOS
TERCIARIO
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A PIEL (SALT)
LAMINA PROPIA DE MUCOSAS (MALT)
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A INTESTINO (GALT)
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A BRONQUIOS (BALT)
CELULAS DE REVESTIMIENTO DEL TRACTO URINARIO
• CAPACIDAD PARA RECIRCULAR Y LOCALIZARSE EN LUGARES APROPIADOS DE LA PERIFERIA.
• CAPACIDAD PARA RECONOCER ANTIGENOS.
• CAPACIDAD PARA INTERACTUAR CON CELULAS ACCESORIAS Y CONVERTIRSE EN CELULAS EFECTORAS O DE MEMORIA.
FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Y
SECUNDARIOS
DESARROLLO DE LOS COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNE
CELULA TOTIPOTENCIAL
CELULA PLURIPOTENCIAL
PRECURSOR LINFOIDECELULA NULA
CELULA ASESINA LGL
CELULA ASESINA NATURAL
PRECURSOR MIELOIDE
(CFU-GEMM) MEGACARIOCITO
PLAQUETAS
CFU-GMMONOCITO
MACROFAGO
NEUTROFILO
MASTOCITOBASOFILO
EOSINOFILO
PROGENITOR
ERITROIDE
GLOBULOS
ROJOS
TIMO
DESARROLLO Y DIFERENCIACION DE CELULAS T Y B
TIMO
Pre-T
CD4 -
CD8 -
TCR -
CD4 -
CD8 +
TCR -
CD4 +
CD8 +
TCR -
CD4 +
CD8 +
TCRmed
CD4 +
CD8 -
TCRhi
CELULA
TCD4 + MADURA
CELULA
TCD8 + MADURA
Selección negativa
Empieza
El reordenamiento de genes
Que codifican para TCR
Selección positiva
CD4 -
CD8 +
TCRhi
Célula madre
(Médula ósea)
Precursor linfoide
Pro-B Pre-B
Cadena u citoplásmica
Y
B inmadura
IgM de superficie
YY
B madura
IgM e IgD de superficie
Hacia órganos linfoides secundarios YY
B madura
IgM e IgD de superficie
Empieza
El reordenamiento de genes
Que codifican para Ig
FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
• RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS ESPECIFICOS EN EL CONTEXTO DEL COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD MAYOR MHC CLASE II
• PROLIFERACION CLONAL DE CELULAS ESPECIFICAS PARA ANTIGENO
• DIFERENCIACION DE LINFOCITOS ESTIMULADOS POR ANTIGENO HACIA CELULAS EFECTORAS Y DE MEMORIA
FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS ORGANOS LINFOIDES TERCIARIOS
• SITIOS EFECTORES DONDE LAS CELULAS EFECTORAS Y DE MEMORIA EJERCEN SU PRINCIPAL FUNCION INMUNOLOGICA E INMUNOMODULADORA
DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE
• INMUNIDAD INNATA– ACTUA COMO LINEA DE DEFENSA CONTRA
AGENTES INFECCIOSOS, ELIMINA LOS AGENTES INFECCIOSOS ANTES DE QUE LA INFECCION SEA IMPORTANTE
– INESPECIFICA INCLUYE BARRERAS FISICAS Y QUIMICAS DENTRO Y FUERA DEL ORGANISMO
– NO TIENE MEMORIA INMUNITARIA
DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE
• INMUNIDAD ADQUIRIDA– PRODUCE UNA RESPUESTA INMUNITARIA
ESPECIFICA PARA CADA AGENTE INFECCIOSO
– CAPACIDAD PARA RECORDAR AL PATOGENO
– PROTEGE CONTRA INFECCION FUTURA POR EL MISMO AGENTE
– ESPECIFICIDAD Y MEMORIA– INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS– INMUNIDAD HUMORAL
INMUNIDAD INNATA VS ADQUIRIDA
CARACTERISTICA INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADQUIRIDA
CELULA INVOLUCRADA
POLIMORFONUCLEARES
MONOCITO/MACROFAGO
CEL. ASESINA NATURAL
CEL. T
CEL. B
MACROFAGOS
ASESINAS NATURALES
MEDIADORES SOLUBLES PRIMARIOS
COMPLEMENTO
LISOZIMA
PROTEINAS DE FASE AGUDA
INTERFERON ALFA/BETA
OTRAS CITOCINAS
ANTICUERPOS
CITOCINAS
ESPECIFICIDAD DE RESPUESTA NINGUNA SI (ALTAMENTE ESPECIFICA)
RESPUESTA INCREMENTADA POR EXPOSICION REPETIDA DE
ANTIGENOSNO SI
CARACTERISTICAS DE CELULAS INMUNITARIAS SELECCIONADAS
PROPIEDADESMONOCITOS/
MACROFAGOSCELULAS T CELULAS B CELULAS NK
FAGOCITOSIS SI NO NO NO
ADHERENCIA SI NO NO NO
RECEPTORES DE SUPERFICIE:
RECEPTORES DE ANTIGENOS
COMPLEMENTO
NO SI SI NO
SI NO SI SI
REGION Fc DE Ig SI ALGUNAS SI SI
MARCADORES DE SUPERFICIE
CD64
CD11b
CD4
CD8
CD3
Thy-1 (ratón)
Ig
CD16
AsialoGM1 (ratón)
CD11b
CARACTERISTICAS DE CELULAS INMUNITARIAS SELECCIONADAS
PROPIEDADESMONOCITOS/
MACROFAGOSCELULAS T CELULAS B CELULAS NK
PROLIFERACION EN RESPUESTA A:
CELULAS ALOGENAS (MLR)
NO SI NO NO
LIPOPOLISACARIDOS (LPS)
NO NO SI NO
FITOHEMAGLUTININA (PHA)
NO SI NO NO
CONCAVALINA A (Con A) NO SI NO NO
Anti-Ig + IL-4 NO NO SI NO
Anti-CD3 + IL-2 NO SI NO NO
CASCADA DEL COMPLEMENTO
C1 C3
C3b
C3b
C5b
C1
C14b
C14b(2b)2aC3 CONVERTASA
C3bBC3 CONVERTASA
VIA CLASICA VIA ALTERNA
C4
C2C3
C14b(2b)2a3bC5 CONVERTASA
(C3b)nBbPC5 CONVERTASA
C5
C5b67
C6, C7
C5b678(9)N COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA
COMPLEJO ANTIGENO-
ANTICUERPO
MICROORGANISMOSFACTOR BFACTOR D
C8, C9
ASA DE AMPLIFICACION
C3a
C3a
C5aQUIMIOTAXIS
PERMEABILIDAD VASCULAR
ANAFILATOXINAS
C14a
ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINA
Fc
Regiones de unión de antígenos
Cadena pesada
v v
c c
c c
v v
Cadena ligeraV: Región variableC: Región constanteFc: Fragmento cristalinoFab: Fragmento, unión a antígeno
PROPIEDADES DE LAS INMUNOGLOBULINAS, CLASES Y SUBCLASES
CLASE SUBCLASECONCENTRACION MEDIA EN SUERO
mg/ml
VIDA MEDIA EN HUMANOS
DIASPROPIEDADES
IgG
Fijación de complemento
Atravieza la placenta
Anticuerpos heterocitotrópicos
IgG1 9 21
IgG2 3 20
IgG3 1 7
IgG4 1 21
IgA 3 6Anticuerpos secretores
IgM 1.5 10Fijación de
complemento con aglutinación eficiente
IgD 0.03 3Posible papel en la
diferenciación linfocítica
IgE 0.0001 2 Respuesta alérgica
ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINAY PRODUCTOS DE DESDOBLAMIENTO
Regiones de unión de antígenos
Fc
v v
c c
c c
v vFab
Papaína
Fab´2
PepsinaDesdoblamiento enzimático
• OPSONIZACION• INICIO DE LA VIA CLASICA DEL
COMPLEMENTO• NEUTRALIZACION DE INFECCION VIRAL• MEJORIA DE LA ESPECIFICIDAD DE
EFECTORES DE INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS POR UNION DE ANTIGENOS ESPECIFICOS
FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS EN LA INMUNIDAD ADQUIRIDA
• SE DEFINE DESDE EL PUNTO DE VISTA FUNCIONAL, COMO UNA SUSTANCIA QUE PUEDE DESENCADENAR LA PRODUCCION DE UN ANTICUERPO ESPECÍFICO, QUE PUEDE UNIRSE DE MANERA ESPECIFICA A LA MISMA
• HAPTENOS.- ANTIGENOS MAS PEQUEÑOS
¿QUÉ ES UN ANTIGENO?
ESQUEMA GENERAL DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENOS
Cuerpo extraño Fagocitosis
Procesamiento
Vesícula transportadora MHC
Compartimiento ácido
Péptido unido al MHC
Expresión en la superficie del MHC y el péptido
Complejo de Histocompatibilidad Mayor formado en el retículo endoplásmico y empaquetado en el aparato de Golgi
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IL-1
MACROFAGOS
CELULAS B
ALGUNAS CELULAS NO INMUNES
ACTIVACION Y PROLIFERACION DE CEL T
PROINFLAMATORIO
INDUCE FIEBRE Y PROTEINAS DE FASE AGUDA
INDUCE SINTESIS DE IL-8 Y TNFa
IL-2 CELULAS T
FACTOR DE CRECIMIENTO PRIMARIO DE CEL T
FACTOR DE CRECIMIENTO PARA CEL B Y NK
INCREMENTA LA PRODUCCION DE LINFOCINAS
IL-3CELULAS T
MASTOCITOS
ESTIMULA LA PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE:
CELULAS DEL ESTROMA, PROGENITORAS DE LOS
MACROFAGOS, GRANULOCITOS Y LINEAS
ERITROIDES
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IL-4
CEL.T
MASTOCITOS
CEL. DEL ESTROMA
BASOFILOS
CD4+/NK
PROLIFERACION DE CEL T Y B ACTIVADAS
DIFERENCIACION DE CEL. B
E ISOTIPOS QUE PUEDEN INHIBIR FUNCIONES DE
MACROFAGOS
ANTAGONIZA INFgamma
INHIBICION DE LA PRODUCCION DE IL-8
IL-5CELULAS T
MASTOCITOS
PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE
EOSINOFILOS
ISOTIPOS PROMOTORES DE CEL. B
SINERGISMO CON IL-4 QUE INDUCE SECRECION DE IgE
IL-6
MACROFAGOS
CEL. T ACTIVADAS
CEL. B
FIBROBLASTOS
QUERATINOCITOS
CEL. ENDOTELIALES
HEPATOCITOS
INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE CEL. B Y
LA SECRECION DE INMUNOGLOBULINAS
INDUCCION DE PROTEINAS HEPATICAS DE FASE AGUDA
PROINFLAMATORIO
PROLIFERACION DE CL. T
INCREMENTO EN LA EXPRESION DE RECEPTORES
DE IL-2
SINERGISMO CON IL-4 A INDUCIR SECRECION DE IgE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IL-7CEL. DEL ESTROMA
CEL. EPITELIALES
PROLIFERACION DE TIMOCITOS
PROLIFERACION DE PRO Y PRE CEL.B
CRECIMIENTO DE CEL. T
IL-8
MACROFAGOS
PLAQUETAS
FIBROBLASTOS
NK
QUERATINOCITOS
HEPATOCITOS
CEL. ENDOTELIALES
ACTIVACION Y QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS,
NEUTROFILOS, BASOFILOS Y CEL. T
PROINFLAMATORIO
IL-9 CEL. Th
FACTOR DE CRECIMIENTO DE CEL. T
INCREMENTA LA ACTIVIDAD DE MASTOCITOS
ESTIMULA EL CRECIMIENTO DE PROGENITORES
ERITROIDES
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IL-10
CEL.T
MACROFAGOS
CEL. B
INHIBE LA ACTIVIDAD CITOLITICA DE MACROFAGOS
Y LA ACTIVACION DE MACROFAGOS DE CEL. T
INHIBICION GRAL. DE SINTESIS DE CITOCINAS POR CEL. Th1
INCREMENTA LA ACTIVIDAD CITOLITICA DE CEL. T CD8+
INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL. B
ACTIVADAS
CRECIMIENTO DE MASTOCITOS
ANTIINFLAMATORIO
INHIBICION DE ENDOTOXINAS DE CHOQUE
IL-11FIBROBLASTOS
CEL. DEL ESTROMA
FACTOR DE CRECIMIENTO DE MEGACARIOCITOS
INCREMENTA LA SINTESIS DE Ig DEPENDIENTES DE CEL.B Y T
INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE
CEL.PLASMATICAS INDUCIDAS POR IL-6
ESTIMULA PLAQUETAS, NEUTROFILOS Y ERITROCITOS
INDUCE PROTEINAS DE FASE AGUDA
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IL-12MACROFAGOS
CEL. B
PROLIFERACION Y ACCION CITOLITICA DE NK
ACTIVACION, PROLIFERACION Y ACCION CITOLITICA DE
LINFOCITOS T CITOTOXICOS
ESTIMULACION Y PRODUCCION DE INFgamma
PROLIFERACION DE CEL. T ACTIVADAS
DISMINUCION DE LA RESPUESTA PRIMARIA DE IgG1
Y IgE
IL-13 CEL. T
ESTIMULA LA EXPRESION DE CLASE II SOBRE LAS APC
INCREMENTA EL PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS POR APC
INCREMENTA LA DIFERENCIACION DE CEL. B E
ISOTIPOS
ANTIINFLAMATORIO
INHIBE LA CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE
ANTICUERPOS
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IL-14CEL. T
ALGUNAS CEL. B MALIGNAS
INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL.B
INHIBICION DE SECRECION DE INMUNOGLOBULINAS
EXPANSION SELECTIVA DE ALGUNAS SUBPOBLACIONES
DE CEL. B
IL-15
MONOCITOS ACTIVADOS
MACROFAGOS
ALGUNAS CELULAS NO INMUNES
ACTIVACION DE NK
PROLIFERACION DE CEL. T
CRECIMIENTO DE MASTOCITOS
IL-16
CEL. T
MASTOCITOS
EOSINOFILOS
QUIMIOTAXIS PARA CEL. T,EOSINOFILOS Y MONOCITOS
PROMUEVE LA ADHESION DE CEL. T CD4+
INCREMENTA LA EXPRESION DE RECEPTOR DE IL-2
PROMUEVE SINTESIS DE IL-3 , INFgamma
PROINFLAMATORIO
PUEDE EXACERBAR LA REACCION ALERGICA
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IL-17 CEL.T CD4+ DE MEMORIA
INDUCE LA PRODUCCION DE IL-6, IL-8, G-CSF, PGE2
INCREMENTA LA PROLIFERACION DE CEL. T
ACTIVADAS
INDUCE CITOCINAS PROINFLAMATORIAS
DERIVADAS DE CEL. DEL ESTROMA
INDUCE CITOCINAS HEMATOPOYETICAS
DERIVADAS DE CEL. DEL ESTROMA
IL-18 HEPATOCITOS
SINERGISMO CON IL.12 QUE INCREMENTA LA ACTIVIDAD
DE CEL. Th1
INCREMENTA LA PRODUCCION DE IFN gamma
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
IFN a / b
LEUCOCITOS
CEL. EPITELIALES
FIBROBLASTOS
CEL. T
NK
CEL. EPITELIALES
INDUCCION DE EXPRESION DE CLASE I
ACTIVIDAD ANTIVIRAL
ESTIMULACION DE NK
INDUCCION DE CLASE I Y II
ACTIVACION DE MACROFAGOS
MEJORA EL RECONOCIMIENTO DE
CELULAS INFECTADAS POR VIRUS POR LINFOCITOS T
CITOTOXICOS
TNFa
TNFb
MACROFAGOS
LINFOCITOS
MASTOCITOS
INDUCE CITOCINAS INFLAMATORIAS
INCREMENTA LA PERMEABILIDAD VASCULAR
ACTIVA MACROFAGOS Y NEUTROFILOS
NECROSIS TUMORAL
MEDIADOR PRIMARIO DEL CHOQUE SEPTICO
INTERFIERE CON EL METABOLISMO DE LIPIDOS
INDUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
TGF-b
FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO BETA
MACROFAGOS
MEGACARIOCITOS
CONDROCITOS
INCREMENTA LA QUIMIOTAXIS DE
MONOCITOS/MACROFAGOS
INCREMENTA LA CURACION DE HERIDAS: ANGIOGENESIS,
PROLIFERACION DE FIBROBLASTOS, DEPOSITOS DE
MATRIZ EXTRACELULAR
INHIBE PROLIFERACION DE CEL. T Y B
INHIBE LA SINTESIS DE CITOCINAS POR LOS
MACROFAGOS
INHIBE SECRECION DE ANTICUERPOS
INDUCCION PRIMARIA DE ISOTIPOS DE IgA
GM-CSF
CEL.T
MACROFAGOS
CEL. ENDOTELIALES
FIBROBLASTOS
ESTIMULA EL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION DE
MONOCITOS Y GRANULOCITOS
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA SITIO ACCION FISIOLOGICA
FACTOR INHIBITORIO DE LA MIGRACION
CEL. T
ADENOHIPOFISIS
MONOCITOS
INHIBE LA MIGRACION DE MACROFAGOS
INDUCE LA PROINFLAMACION
JUEGA UN PAPEL EN LA RESPUESTA DE
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
PUEDE TENER UN CONTROL REGULADOR DE LA ACTIVIDAD
DE GLUCOCORTICOIDES
ERITROPOYETINACEL. ENDOTELIALES
FIBROBLASTOS
ESTIMULA LA MADURACION DE PRECURSORES DE
ERITROCITOS
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
INTERACCIONES CELULARES EN LA RESPUESTA A ANTICUERPOS
Y Y ANTIGENO
Y Y
CEL B
IL-1
CEL T
CD4 TCRMHC II + PEPTIDO
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC
PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS
IL-2
IL-2
IL-4
IL-6
TNFPROLIFERACION
PROLIFERACION Y
DIFERENCIACION Y Y
CEL B DE MEMORIA
YY
Y
Y
Y
Y
Y
ANTICUERPOS
ANTIGENO-ESPECIFICOS
CELULA FORMADORA DE ANTICUERPOS AFC/PFC
FNTa
CINETICA DE RESPUESTA DE LOS ANTICUERPOS
0 8 16 24 32 40
IgM
IgG
EXPÓSICION PRIMARIA
EXPÓSICION SECUNDARIA
TIEMPO (DIAS)
TIT
UL
OS
DE
AN
TIC
UE
RP
OS
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS
1.- IDENTIFICACION Y UNION DE LA CELULA BLANCO Y LA EFECTORA
RECONOCIMIENTO ESPECIFICO
CELULA EFECTORA
LINFOCITO T CITOTOXICO
ASESINA NATURAL
CELULA BLANCO
VIRAL O TUMORAL
2.- INTERACCION ESTRECHA Y REORIENTACION CITOPLASMICA DE LA CELULA EFECTORA Y DESGRANULACION
3.- SEPARACION DEL EFECTOR Y MUERTE DEL OBJETIVO
IDENTIFICACION DE NUEVA CELULA BLANCO APOPTOSIS MUERTE CELULAR
TRIADA DE REGULACION DE INFLUENCIAS
SISTEMA INMUNE
SISTEMA ENDOCRINO
SISTEMA NERVIOSO
HORMONAS Y CITOCINAS
HORMONAS
NEU
RO
PEPT
IDO
S Y
CIT
OC
INA
S
NEU
RO
PEPT
IDO
S, N
EUR
OTR
AN
SMIS
OR
ES, H
OR
MO
NA
S
HO
RM
ON
AS
NEU
RO
PEPTIDO
S Y H
OR
MO
NA
S
PRODUCCION DE CITOCINAS
ACTIVIDAD NKACTIVIDAD DE MACROFAGOS
ACTIVIDAD
CEL. TINMUNIDAD HUMORAL
ACTH
PROLACTINA ?
H. CRECIMIENTO
a ENDORFINAS
b ENDORFINAS
ENCEFALINAS ? ?
SUBSTANCIA P ?
Hcg ? ? ?
SIMPATECTOMIA QUIMICA ? ?
NOREPINEFRINA ? ? ?
EPINEFRINA ? ? ?
INFLUENCIAS HORMONALES SOBRE EL SISTEMA INMUNE
METODOS PARA EVALUAR LA INMUNOTOXICIDAD A XENOBIOTICOS
1 2 3 4
EXPOSICION AL XENOBIOTICO
ANTIGENO/PATOGENO
RETO
EVALUACION
DEL SISTEMA INMUNE
INMUNOENSAYO
REPRESENTATIVO
RESISTENCIA DEL
HUESPED
ENSAYO EN PLACA PROLIFERACION MISHELL-DUTTON
(IN VITRO PFC)
CITOMETRIA DE FLUJO
CITOMETRIA DE FLUJO ANALISIS DE 4 CUADRANTES CLAVE DE TINCIONES
ANARANJADO
POSITIVO
CD8 +
ANARANJADO
Y
VERDE
NEGATIVO
CD4 - / CD8 -
ANARANJADO
Y
VERDE
POSITIVO
CD4 +/ CD8 +
VERDE
POSITIVO
CD4 +
VERDE
AN
AR
AN
JAD
O
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA ESTÁNDAR DE ELISA
1.- UNION DEL ANTIGENO A LA PLACA. LAVADO
ANTIGENO
2.- SE AÑADE EL SUERO DE PRUEBA Y SE INCUBA. LAVADOY Y YYY
3.- SE AÑADE EL ANTICUERPO SECUNDARIO AGREGADO A LA ENZIMA. LAVADO
ANTICUERPO PRIMARIO
DEL SUERO DE PRUEBA
Y Y YYYY Y YYY
ANTICUERPO SECUNDARIO
ENZIMA
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA ESTÁNDAR DE ELISA
4.- SE AÑADE EL CROMOGENO Y APARECE EL COLOR
Y Y YYYY Y YYY
CROMOGENO
MODELOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED
FACTORES PRIMARIOS INVOLUCRADOS EN EL MODELO DE PRUEBA
PATOGENO RESISTENCIA DEL HUESPED
BACTERIA
LISTERIA MONOCYTOGENES
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
MACROFAGO, CEL. T, NK
COMPLEMENTO, PMN, MACROFAGO
CEL. B
PARASITO PLASMODIUM YOELII CEL. T
VIRAL INFLUENZA A2CEL. T CITOTOXICA,
ANTICUERPOS, COMPLEMENTO
TUMOR B16F10 MELANOMA NK, MACROFAGO
METODO TIER PARA PRUEBAS INMUNOTOXICOLOGICAS
PROGRAMA NACIONAL DE TOXICOLOGIA 1988 LUSTER
TIER I
HEMATOLOGIA
PESO CORPORAL
PESO DE ORGANOS
CELULARIDAD ESPLENICA
CELULARIDAD DE MEDULA OSEA Y UNIDADES FORMADORAS DE
COLONIAS CFU
INMUNOPATOLOGIA
PRUEBAS DE FORMACION DE COLONIAS EN PLACA
RESPUESTAS PROLIFERATIVAS
PRUEBAS DE NK
TIER II
ANALISIS DE MARCADORES DE SUPERFICIE
ENSAYO SECUNDARIO DE FORMACION DE COLONIAS EN
PLACA (IgG)
ENSAYO DE LINF. T CITOTOXICOS
ENSAYO DE DHR
ESTUDIOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED
EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO MECANISMO EJEMPLOS
DIRECTO
CAMBIOS FUNCIONALES
ALTERACION DE LA RESPUESTA MEDIADA POR ANTICUERPOS, DE LA RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS, DE LA LIBERACION DE MEDIADORES
PREFORMADOS, DE LA RESISTENCIA AL HUESPED
INCAPACIDAD DE UNO O MAS TIPOS CELULARES PARA REALIZAR SUS FUNCIONES:
PRODUCCION DE ANTICUERPOS, LIBERACION DE CITOCINAS, PROCESAMIENTO Y PRESENTACION
DE ANTIGENOS, PROLIFERACION Y DIFERENCIACION, SEÑALES DE TRANSDUCCION
MEDIADAS POR RECEPTORES.
CAMBIOS ESTRUCTURALES
ALTERACION EN RECEPTORES DE SUPERFICIE Y LIGANDINAS, EN LA EXPRESION DE LOS MISMOS
CAMBIOS HISTOPATOLOGICOS EN ORGANOS LINFOIDES
EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO MECANISMO EJEMPLOS
DIRECTO CAMBIOS DE COMPOSICION
ALTERACIONES EN CD3+ , CD4+ ,CD8+ , B220+ , y/o IG+ EN BAZO
ALTERACIONES EN CD4+ , CD8+ ,CD4+/CD8+ , y/o CD4-/CD8- EN TIMO
CAMBIOS EN LOS PARAMETROS HEMATOLOGICOS
ALTERACIONES EN LAS INMUNOGLOBULINAS CIRCULANTES
ALTERACIONES DEL PERFIL DE LAS UNIDADES FORMADORAS DE COLONIAS CFU EN MEDULA
OSEA
EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
INDIRECTO
ACTIVACION METABOLICA CONVERSION A METABOLITOS TOXICOS
EFECTOS SECUNDARIOS A OTRO ORGANO BLANCO
INDUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA COMO RESULTADO DE DAÑO HEPATICO
CAMBIOS HORMONALES
AUMENTO DE LIBERACION DE CORTICOESTEROIDES
ALTERACION DE LA REGULACION NEUROENDOCRINA
ALTERACION EN EL SN AUTONOMO
ALTERACION DE LA LIBERACION DE ESTEROIDES DE ORGANOS SEXUALES
TIPO DE EFECTO MECANISMO EJEMPLOS
• BIFENILES POLICLORADOS• BIFENILES POLIBROMADOS• DIBENZOFURANOS POLICLORADOS• DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS • 2,3,7,8-TETRACLORODIBENZO-p-DIOXINA
HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
• ATROFIA DE TIMO• PANCITOPENIA• CAQUEXIA• INMUNOSUPRESION• PROMOCION TUMORAL
HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
• SE UNEN A UN COMPLEJO HETERODIMERICO INTRACELULAR ENTRE EL RECEPTOR DE HIDROCARBURO ARIL (ah-R) Y EL TRANSPORTADOR NUCLEAR DE RECEPTOR AROMATICO
• EL COMPLEJO SE TRASLOCA HACIA EL NUCLEO
• DIRIGE ACTIVIDAD TRASCRIPCIONAL• ESTABILIZACION DE mRNA
HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS (DIOXINAS)• ATROFIA LINFOIDE GRAVE• LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS ES SENSIBLE A LOS
EFECTOS TOXICOS• ACTIVIDAD DISMINUIDA DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS• DISMINUCION DE LA RESPUESTA PROLIFERATIVA,
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y RESPUESTA DE INJERTO VS HUESPED• AFECTA EL DESARROLLO Y MADURACION DE LINFOCITOS T EN EL
TIMO O MEDULA OSEA• SUPRIME LA CELULARIDAD DE LA MEDULA OSEA Y
PROLIFERACION DE CELULAS MADRE• ALTERAN EL MICROAMBIENTE EN DONDE SE DESARROLLAN LOS
LINFOCITOS• AUMENTAN LA SUSCEPTIBILIDAD A VARIOS MODELOS
BACTERIANOS, VIRALES Y TUMORALES
HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
DIBENZOFURANOS POLICLORADOS
• SON CONTAMINANTES AMBIENTALES VERDADEROS
• RELACIONADOS CON LA PRODUCCION DE:– ACIDOS CLOROFENOXI
– PENTACLOROFENOL
– BIFENILES POLICLORADOS
HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
DIBENZOFURANOS POLICLORADOS
• DISMINUCION DE LAS CELULAS T CIRCULANTES
• DISMINUCION DE RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
• ALTERACION DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED– INFECCIONES RESPIRATORIAS RECURRENTES
HIDROCARBUROS AROMATICOS HALOGENADOS
• CONTAMINANTES AMBIENTALES QUE RESULTAN DE:– QUEMAR COMBUSTIBLES FOSILES
– INCENDIOS FORESTALES
• CARCINOGENOS
• MUTAGENOS
• POTENTES INMUNOSUPRESORES
• AFECTA LA INMUNIDAD HUMORAL, INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS Y LA RESISTENCIA AL HUESPED
HIDROCARBUROS AROMATICOS POLICICLICOS
• A CONCENTRACIONES ALTAS INMUNOSUPRESORES
• A CONCENTRACIONES BAJAS INMUNOAUMENTO
METALES
PLOMO
• AUMENTA SUSCEPTIBILIDAD A MICROORGANISMOS
• RESISTENCIA DISMINUIDA A:– SALMONELLA TYPHIMURIUM
– ESCHERICHIA COLI
– LISTERIA MONOCYTOGENES
• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A VIRUS
• SUPRESION DE LA INMUNIDAD TUMORAL
METALES
ARSENICO
• A CONCENTRACIONES BAJAS AUMENTA LA RESPUESTA INMUNITARIA
• A CONCENTRACIONES ALTAS INMUNOSUPRESION
• INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA EN MODELOS ANIMALES
• INHIBE LA PROLIFERACION DE LINFOCITOS EN SANGRE PERIFÉRICA EN HUMANOS
METALES
MERCURIO
• DISMINUYE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
• SUPRIME LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA
• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DE LA ENCEFALOMIOCARDITIS
• DISMINUYE LA ACTIVIDAD POLICLONAL DE LINFOCITOS POR MITOGENOS DE CELULAS T
• ACTIVA CELULAS B Y AUMENTA LA ANAFILAXIS AL MEJORAR LA PRODUCCION DE IgE
• INDUCE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
METALES
CADMIO
• INCREMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A BACTERIAS Y VIRUS PATOGENOS
• AUMENTA RESISTENCIA A VIRUS TUMORALES Y DE LA ENCEFALOMIOCARDITIS
• REGULA LAS RESPUESTAS PROLIFERATIVAS LINFOCITICAS A MITOGENOS Y CELULAS ALOGENAS
METALES
COMPUESTOS DE ORGANOTIN
• ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE
• PERDIDA PREFERENCIAL DE CD4+
• DISMINUYEN RESISTENCIA A LYSTERIA MONOCYTOGENES
• SUPRIMEN RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y RECHAZO DE ALOINJERTO
• EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES MAS SENSIBLE QUE EN ADULTOS
OTROS METALES
BERILIO• NEUMOPATIA• INFLAMACION GRANULOMATOSA CRONICA PULMONAR• HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CELULAS T
PLATINO• SUPRIME QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS/MACROFAGOS• INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL Y LA
LINFOPROLIFERACION • INDUCE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
ORO• HIPERSENSIBILIDAD POR COMPLEJOS INMUNITARIOS• AUMENTA REACCIONES ALERGICAS
OTROS METALES
NIQUEL• AUMENTA LA ANAFILAXIS• INHIBE INMUNIDAD HUMORAL• INHIBE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK• ALTERA LA RESISTENCIA AL DESAFIO PATOGENO
CROMO• EN DOSIS BAJAS AUMENTA LA CAPACIDAD FAGOCITICA Y LA
RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA, PERO A CONCENTRACIONES ALTAS LAS SUPRIME
COBALTO• SUPRIME LA QUIMIOTAXIS DE PMN• SUPRIME LA RESISTENCIA A INFECCION ESTREPTOCOCICA• INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA
OTROS METALES
ORGANOFOSFORADOS
• DISMINUYE LA QUIMIOTAXIS DE PMN
• AUMENTA INFECCIONES DE VIAS RESPIRATORIAS ALTAS
• PARATION SUPRIME LA INMUNIDAD HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS
• METILPARATION DISMINUCION DE CENTROS GERMINALES, LUEGO DE EXPOSICION A ANTIGENOS, ATROFIA DEL TIMO, SUPRESION DE LA RESPUESTA DE INMUNIAD TARDIA
PLAGUICIDAS
ORGANCLORADOS
• CLORDANO
• DICLORODIFENILTRICLOROETANO (DDT)
• MIREX
• PENTACLOROFENOL
• ALDRINA
• DIELDRINA
• HEXACLOROBENCENO
PLAGUICIDAS
ORGANCLORADOS• SUPRESION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
HUMORAL A ANTIGENOS TANTO DEPENDIENTES COMO INDEPENDIENTES DE CELULAS T
• LA EXPOSICION PRENATAL INHIBE EL DESARROLLO DE PROGENITORES MIELOIDES EN LA MEDULA OSEA
• DISMINUCION DE CENTROS GERMINALES• ATROFIA DE TIMO• SUPRIME LA INMUNIDAD MEDIADA POR
CELULAS
PLAGUICIDAS
ORGANOTINES
• ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE
• EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES MAS SENSIBLE
• DISMINUCION DE LA CELULARIDAD EN BAZO, MEDULA OSEA Y TIMO
• LA DISMINUCION DE LA CELULARIDAD ESPLENICA SE RELACIONA CON UNA PERDIDA CONCOMITANTE DE LINFOCITOS T
PLAGUICIDAS
CARBAMATOS
• SUPRESION AGUDA Y A VECES PROLONGADA DE CENTROS GERMINALES, POBLACION DE ANTICUERPOS Y FAGOCITOSIS DE GRANULOCITOS
PLAGUICIDAS
URETANO
• CARCINOGENO
• MIELOTOXOCIDAD GRAVE
• SUPRESION DE ACTIVIDAD DE CELULAS NK
• ADENOMAS PULMONARES ESPONTANEOS
• ALTERACION A RESISTENCIA DE CELULAS DE MELANOMA B16F10
• CRECIMIENTO DE METASTASIS PULMONARES
SUSTANCIAS INHALADAS
HUMO DE TABACO
• INCREMENTA DE 3-5 VECES EL No. DE MONOCITOS/MACROFAGOS ALVEOLARES
• ACTIVIDAD FAGOCITICA Y BACTERICIDA DISMINUIDA
• DISMINUCION DE CONCENTRACIONES SERICAS DE INMUNOGLOBULINAS
• DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK
• SUPRESION DE LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS
• CAPACIDAD LINFOPROLIFERATIVA BIFASICA
• INCREMENTA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DEL SARCOMA MURINO Y AL DE LA INFLUENZA
SUSTANCIAS INHALADAS
ASBESTOS• ALTERACIONES DE LA INMUNIDAD TANTO
HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS• DISMINUCION DE LA RESPUESTA DE
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA• DISMINUCION EN LA CIRCULACION PERIFERICA
DE CELULAS T• DISMINUCION DE LA RESPUESTA
PROLIFERATIVA DE CELULAS T• AUTOANTICUERPOS Y DISMINUCION DE
INMUNOGLOBULINAS
SUSTANCIAS INHALADAS
IRRITANTES PULMONARES• FORMALDEHIDO• SILICE• ETILENDIAMINA• REACCIONES PARECIDAS A LAS DE
HIPERSENSIBILIDAD• AUMENTA SINTESIS DE HIDROPEROXIDO EN LOS
MACROFAGOS• AUMENTA ACTIVIDAD BACTERICIDA Y DAÑO
POTENCIAL DE TEJIDOS LOCALES
SUSTANCIAS INHALADAS
GASES OXIDANTES• OZONO• DIOXIDO DE AZUFRE• DIOXIDO DE NITROGENO• AUMENTAN SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES• LA INFILTRACION DE PMN, MONOCITOS/MACROFAGOS
LIBERAN ENZIMAS, RADICALES LIBRES QUE CONTRIBUYEN A INFLAMACION
• AUMENTA REACCIONES ALERGICAS PULMONARES• AUMENTAN CELULAS PRODUCTORAS DE IgE• ALTERAN LAS FUNCIONES MONOCITO/MACROFAGO• DESEQUILIBRIO DE CELULAS Th1 Y Th2
SUSTANCIAS INHALADAS
BENCENO• INMUNOSUPRESION• ANEMIA• LINFOPENIA• HIPOPLASIA DE MEDULA OSEA• DISMINUCION DE RESPUESTA
LINFOPROLIFERATIVA DE CELULAS T Y B• INHIBICION DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS• AUMENTA PRODUCCION DE IL-1 Y FNTa• INHIBE PRODUCCION DE IL-2
SOLVENTES ORGANICOS
CICLOFOSFAMIDA
• SUPRIME LA RESPUESTAS INMUNITARIAS TANTO HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS
• DISMINUYE LA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
• DISMINUYE LINFOCITOS T CITOTOXICOS
• DISMINUYE ENF. DE INJERTO VS HUESPED
• DISMINUYE RESPUESTAS DE LINFOCITOS MIXTAS
INMUNOSUPRESORES
CORTICOESTEROIDES
• DISMINUCION PROFUNDA DE CELULAS LINFOIDES
• LINFOPENIA, DISMINUCION DE MONOCITOS
• AUMENTO DE EOSINOFILOS Y PMN
• INDUCEN APOPTOSIS, PARTICULARMENTE SENSIBLES LAS CELULAS T
INMUNOSUPRESORES
AZIATOPRINA
• INHIBE EL RECHAZO DE ALOINJERTO
• DISMINUYE EL No. DE PMN Y MONOCITOS
• SUPRESION DE MEDULA OSEA Y LEUCOPENIA
• INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL
• DISMINUYE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS, RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD, RESPUESTA DE LINFOCITOS Y ENF. DE INJERTO VS HUESPED
• INHIBICION DE LA FUNCION DE CELULAS NK
• INHIBICION DE LA ACTIVIDAD MONOCITO/MACROFAGO
INMUNOSUPRESORES
CICLOSPORINA
• HEPATOTOXICO
• NEFROTOXICO
• INIBICION DEL GEN QUE CODIFICA PARA IL-2
• INHIBICION SUBSIGUIENTE DE LA PROLIFERACION DE CELULAS T
INMUNOSUPRESORES
FK506
• MACROLIDO CICLICO
• PARECIDO A LA CICLOSPORINA
• INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T
• NO ES MIELOTOXICO
• PRODUCE NEFROTOXICIDAD
• INDUCE TOLERANCIA AL TRANSPLANTE
INMUNOSUPRESORES
RAPAMICINA• MACROLIDO CICLICO• SE RELACIONA CON EL FK506• NO INHIBE LA EMISION DE SEÑALES
DEPENDIENTES DE RECEPTOR DE CELULAS T NI LA TRANSCRIPCION DEL GEN QUE CODIFICA PARA IL-2
• INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T ESTIMULADA POR IL-2 AL BLOQUEAR LA PROGRESION DEL CICLO CELULAR DE LA FASE G1 TARDIA HACIA LA S
INMUNOSUPRESORES
LEFLUNOMIDA
• DERIVADO ISOXAZOL
• INMUNOSUPRESOR DE USO EN ENF. REUMATICA Y TRANSPLANTE
• BLOQUEA LA GENERACION DE ANTICUERPOS ALOESPECIFICOS
• DISMINUYE EL INFILTRADO MONONUCLEAR EN INJERTOS QUE SUFREN RECHAZO
• REVIERTE LOS RECHAZOS AGUDOS DE INJERTO
• INHIBE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS MEDIADA POR CELULAS B
INMUNOSUPRESORES
ZIDOVUDINA
• ANALOGO DE PIRIMIDINA
• INHIBE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
• MIELOTOXICIDAD, ANEMIA MACROCITICA Y GRANULOCITOPENIA
• ACTUA SOBRE LA INMUNIDAD INNATA Y CAMBIOS EN LA INMUNIDAD HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS
• AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
• ESTIMULA DE MANERA TRANSITORIA LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR CELULAS
TERAPEUTICA DEL SIDA
ESTAVUDINA
• ANALOGO DE PIRIMIDINA
• NEUTROPENIA PERIFERICA
• AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
TERAPEUTICA DEL SIDA
ZALCITABINA
• ANALOGO DE PIRIMIDINA
• AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
• RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS
• NEUROPATIA PERIFERICA
TERAPEUTICA DEL SIDA
VIDEX
• ANALOGO DE PURINA
• NEUROPATIA PERIFERICA Y PANCREATITIS
• AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
• RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS
• REVERSION DE MIELOTOXICIDAD INDUCIDA POR VIH
TERAPEUTICA DEL SIDA
CITOCINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO
• INMUNOESTIMULANTES
• INTERFERON ALFA
• INTERFERON GAMMA
• INTERLEUCINA 2
• GM-CSF
• ERITROPOYETINA
CITOCINAS RECOMBINANTES
CANABINOIDES
• TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA
• ANTIEMETICO
• DISMINUYE LA RESISTENCIA DEL HUESPED A BACTERIAS Y VIRUS PATOGENOS
• ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA TANTO HUMORAL COMO MEDIADAS POR CELULAS
• AFECTA DE MANERA PRIMARIA A LAS CEL. T
DROGAS DE ABUSO
COCAINA• POTENTE ANESTESICO LOCAL Y ESTIMULANTE DEL SNC• ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL Y MEDIADA
POR CELULAS ASI COMO LA RESISTENCIA DEL HUESPED• PRODUCCION DE SUPEROXIDO, EXPRESION DE RECEPTORES DE
SUPERFICIE CELULAR POR PMN• INHIBICION DE LA ACTIVIDAD ASESINA DE
MONOCITOS/MACROFAGOS AL DISMINUIR LA PRODUCCION DE INTERMEDIARIOS DE OXIGENO REACTIVOS
• AUMENTA REPLICACION DEL VIH-1 EN CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA HUMANA
• LOS EFECTOS INMUNOSUPRESORES IN VIVO ESTUVIERON MEDIADOS POR INTERMEDIARIOS REACTIVOS GENERADOS POR EL P-450
DROGAS DE ABUSO
OPIOIDES
• EXPOSICION CRONICA A MORFINA SE RELACIONA A AUMENTO DE LA SUSCEPTIBILIDAD A ANTIGENOS BACTERIANOS Y VIRALES
• SUPRIME LA RESPUESTA INMUNITARIA
• NO SE SABE SI ES UN EFECTO DIRECTO SOBRE LAS CELULAS INMUNITARIAS O UN EFECTO INDIRECTO ORIGINADO POR INCREMENTO DE CORTICOESTEROIDES CIRCULANTES
DROGAS DE ABUSO
ETANOL• AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE INFECCION PULMONAR Y
MORTALIDAD POR LA MISMA• AUMENTO DE INCIDENCIA DE INFECCION BACTERIANA Y
BACTEREMIA ESPONTANEA EN ALCOHOLICOS CON CIRROSIS• CAMBIOS IMPORTANTES DE LAS CELULAS MONONUCLEARES DE
SANGRE PERIFERICA• LA EXPOSICION AGUDA PUEDE TENER PROFUNDAS
CONSECUENCIAS INMUNODEPRESORAS COMO:– DISMINUCION DE QUIMIOTAXIS DE PMN– DISMINUCION DE LA RESISTENCIA DEL HUESPED– INHIBICION DE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA
• INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T IMPULSADA POR MITOGENO Y LA CAPACIDAD DE RESPUESTA DE DICHAS CELULAS A IL-2
DROGAS DE ABUSO
• SE HA RELACIONADO CON CANCER
• NO ALTERAN LA INMUNOCOMPETENCIA
CAMPOS ELECTROMAGNETICOS
• SUPRIMEN LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA EN HUMANOS Y ANIMALES
• DISMINUYEN LA RESISTENCIA DEL HUESPED A LA INFECCION
• PUEDE RELACIONARSE A LOS EFECTOS DE LAS UVR SOBRE LAS CELULAS DE LANGERHANS
RADIACIONES ULTRAVIOLETAS
ACEITE DE HIERBABUENA CITRODIMETYLACETICO
• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A INFECCION POR LISTERYA MONOCYTOGENES
ACIDO HEXANOICO
• SUPRESION DE LA INMUNIDAD HUMORAL
COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS
DIMETYLPOLYSILOXANOS
• NO SE HAN RELACIONADO CON ENFERMEDADES EN HUMANOS
MATERIALES QUE CONTIENEN SILICON
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE INTERACCIONES QUIMICAS QUE LLEVAN A REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD O
AUTOINMUNES
QUIMICO
PROTEINA
DETERMINANTE ANTIGENICO
MECANISMO DE ACCION
EFECTO
PROTEINA ALTERADA CONJUGADO HAPTENO/PROTEINA
PROTEINA NATIVA
HIPERSENSIBILIDAD
ESTADO DE ENFERMEDAD
AUTOINMUNIDAD
ADYUVANTE CD8+CITOTOXICIDAD
DEPENDIENTE DE Ab CITOTOXICIDAD
MEDIADA POR COMPLEMENTO
MEDIADO POR
COMPLEJO INMUNECD4+/CD8+IgE
EXACERBACION POR ENFERMEDAD PREEXISTENTE
INDUCE ENFERMEDAD
CLASIFICACION ESQUEMATICA DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
CEL T
CD4 TCRMHC II + PEPTIDO
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC
ANTIGENO
Th 1
Th 2 CEL. DTH IV
IgM e IgG II
IgE I
IgM e IgG III
CLASIFICACION
DE GEL Y COOMBS
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Y YPENICILINA + PROTEINA
HISTAMINA
HEPARINAFACTOR AGREGADOR
DE PLAQUETAS
PROSTAGLANDINAS
(PEG2, PGI1)
LEUCOTRIENOS
(LTB4, LTD4)
IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , GM-CSF
Y Y
Y
Y
IgGACCION CITOTOXICA
ANTIGENO
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IILISIS MEDIADA POR CELULAS CITOTOXICAS
Y Y
Y
Y
IgG
ANTIGENO
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IILISIS MEDIADA POR ANTICUERPOS
COMPLEMENTO
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
YY
YY
Ig o IgM
AGREGACION PLAQUETARIA
ME
MB
RA
NA
BA
SA
L
YY
YY
YY
NEUTROFILO
MACROFAGO
COMPLEMENTO
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
HAPTENO
EPIDERMIS
DERMIS CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS
VASO LINFATICO
GANGLIO LINFATICO LOCAL
PROTEINAS TRANSPORTADORAS
SECRECION DE CITOCINAS POR QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSF
PROLIFERACION DE CELULAS T DE
MEMORIA
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
HAPTENO
EPIDERMIS
DERMIS CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS
VASO LINFATICO
GANGLIO LINFATICO LOCAL
PROTEINAS TRANSPORTADORAS
SECRECION DE CITOCINAS POR QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSFIFNgamma
VASO SANGUINEO
OTRAS CITOCINAS
CELULAS ENDOTELIALES VASCULARES
IL-1 , IL-6
QUERATINOCITOS:
IL-1, IL-6, IL-8, TNFa
INFLAMACION
• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD RESPIRATORIA EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION– SENSIBILIZACION INMUNOLOGICA
– SENSIBILIZACION PULMONAR• INHALACION O INTRANASAL
• INTRATRAQUEAL
• VALORACION DE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD MEDIADAS POR IgE EN HUMANOS– PINCHAZO Y RASCADO (PRUEBA DE DETECCION)
– INTRADERMICA
– ELISA, RAST
– PRUEBAS DE PROVOCACION BRONQUIAL
VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE CONTACTO EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION– PRUEBA DE BUEHLER
– PRUEBA DE MAXIMIZACION DE COBAYOS
– PRUEBA DE INFLAMACION DE OREJA DE RATON
– PRUEBA DE GANGLIOS LINFATICOS LOCALES DE RATON
– DIPHENYLMETHANO-4,4´DIISOCYANATO (MDI)
VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
Th1
Th2
IL-2, TNFb, IFNg
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 PRODUCCION DE IgE
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
INHIBICION
• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE CONTACTO EN HUMANOS– PRUEBAS CON PARCHES
VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
POLIISOCIANATOS
TOLUENO DIISOCIANATO
• ADHESIVOS
• ENDURECEDORES DE PINTURA
• ELASTOMEROS
• CUBIERTAS
• EXPOSICION OCUPACIONAL POR INHALACION Y DERMICO
• HIPERSENSIBILIDAD TIPOS I-IV
• REACCIONES INFLAMATORIAS NO INMUNITARIAS E INMUNOREFLEJAS EN LOS PULMONES
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
ANHIDRIDOS ACIDOSANHIDRIDOACIDOTRIMELITICO
• REACCIONES NO INMUNITARIAS Y POR IgE, CITOTOXICAS, POR COMPLEJOS INMUNITARIOS Y MEDIADAS POR CELULAS
• PINTURAS, BARNICES, MATERIALES PARA CUBIERTA, ADHESIVOS, MATERIALES PARA VACIADO Y SELLADO
• INHALADO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO I (TMA-ASMA), TIPO II (ENF. PULMONAR-ANEMIA) Y TIPO III (NEUMONITIS POR HIPERSENSIBILIDAD)
• TOPICO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (DERMATITIS POR CONTACTO)
• REEXPOSICION POR INHALACION PUEDE PRODUCIR UNA RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS EN PULMON
• CUANTIFICACION DE IgE, IgA, IgG, IgM
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
METALES• REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO Y PULMONARES• DAÑO PULMONAR POR FENOMENOS DE SENSIBILIZACION O NO
INMUNITARIOSPLATINO
• ALTAMENTE ALERGENICO• RINITIS ALERGICA• ASMA SECUNDARIO A PRODUCCION DE IgE• PRUEBAS CUTANEAS POSITIVAS• PRUEBA DE RAST POSITIVA
COBALTO• ASMA OCUPACIONAL 5%• ANTIGENO ESPECIFICO IgE• RESPUESTA PROLIFERATIVA DE LINFOCITOS A COBALTO LIBRE O
CONJUGADO EN ALBUMINA HUMANA
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
METALESNIQUEL
• EXPOSICION OCUPACIONAL, MINAS, FUNDIDORAS, REFINERIAS• SENSIBILIZADOR DE CONTACTO• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD PULMONAR RARAS• EFECTO TOXICO DIRECTO SOBRE EL SNC Y PULMONAR• JOYERIA, MONEDAS, GANCHOS PARA ROPA EXPOSICION A LA POBLACION
GENERALCROMO
• GALVANIZADOS, CURTIDORES DE PIEL, PINTURA, CEMENTO, PRODUCCION DE PULPA DE PAPEL
• DERMATOSIS• ENF. RESPIRATORIA RARA• ECZEMA HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV• ENF. ASOCIADA POR ANTIGENO ESPECIFICO IgE• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
METALESBERILIO
• INDUSTRIA AERONAUTICA, CERAMICAS DE ALTA TECNOLOGIA, ALEACIONES DENTALES, ELECTRONICA, ARMAS NUCLEARES, REACTORES NUCLEARES
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV• NEUMONITIS AGUDA• TRAQUEOBRONQUITIS• INCREMENTA EL RIESGO DE CANCER PULMONAR• COR PULMONALE CRONICO• INSUFICIENCIA PULMONAR Y CARDIACA• PRUEBAS DE PARCHE• PRUEBA DE PROLIFERACION DE LINFOCITOS ESPECIFICOS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
FARMACOS
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV
• PENICILINA
• MAYOR NFRECUENCIA DE ALERGIA A MEDICAMENTOS
• 75% DE MUERTES POR ANAFILAXIA EN EUA
• VIA, DOSIS Y DURACION DEL TRATAMIENTO
• NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y ANEMIA HEMOLITICA INMUNITARIA A DOSIS ALTAS
• REACCION TIPO I MAS FRECUENTE
• REACCION TIPO II ES PARECIDA A LA ENF. DEL SUERO
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
PLAGUICIDAS
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV
BARBAN (CARBAMATO)
• PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS Y EN PARCHES EN HUMANOS DEMUESTRAN QUE ES UN SENSIBILIZANTE POTENTE
MALATION, CAPTAN, BENOMIL, MANEB Y NALED
• PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS DEMUESTRAN QUE ES UN SENSIBILIZANTE POTENTE
• RINITIS, CONJUNTIVITIS, ASMA, ANAFILAXIS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
LATEX
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
• URTICARIA, ASMA, ANAFILAXIS
COSMETICOS
• DREMATITIS POR CONTACTO
• DERMATOCONJUNTIVITIS
• PRUEBAS CON PARCHES
ENZIMAS
• RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
FORMALDEHIDO
• FORMA HAPTENOS CON PROTEINAS DE SERES HUMANOS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
• EXPOSICION A ANTIGENOS NO DISPONIBLES EN EL TIMO DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO
– MIELINA – ANTIGENOS ESPECIFICOS PARA ORGANO COMO LA
TIROGLOBULINA
• ESTIMULACION CRONICA DE LINFOCITOS PUEDE SUPERAR LA ANERGIA DE CELULAS T
• LA INTERFERENCIA CON LA INMUNOREGULACION NORMAL POR CELULAS SUPRESORAS DE CELULAS T CD8+
• LOS MECANISMO EFECTORES PUEDEN SER LOS MISMOS QUE PARA LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Y III
• EN ENF. RELACIONADA CON TEJIDOS SOLIDOS INCLUSO ORGANOS PUEDE COMPRENDER CELULAS T CD8+
• FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES
MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD
• ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUESPED
• MODELO DE GANGLIOS LINFATICOS POPLITEOS EN RATONES
• VALORACION DE LA TRANSFORMACION DE LINFOCITOS DE SERES HUMANOS
• ESTUDIOS DE INMUNOHISTOPATOLOGIA
VALORACION DE RESPUESTAS AUTOINMUNITARIAS
AGENTES QUIMICOS RELACIONADOS CON AUTOINMUNIDAD
ANTIGENO QUIMICO PROPUESTO
MANIFESTACIONES CLINICAS
DETERMINANTE ANTIGENICO
REFERENCIA
METILDOPA ANEMIA HEMOLITICA ANTIGENOS RHESUSMURPHY Y KELTON
(1991)
HIDRALAZINA SX. SEMEJANTE A LES MIELOPEROXIDASACAMBRIDGE ET AL
(1994)
ISONIAZIDA SX. SEMEJANTE A LES MIELOPEROXIDASA JIANG ET AL (1994)
PROCAINAMIDA SX. SEMEJANTE A LES DNATOTORITIS ET AL
(1998)
HALOTANOHEPATITIS
AUTOINMUNE
PROTEINAS MICROSOMALES
HEPATICASKENNA ET AL (1987)
CLORURO DE VYNILSX. SEMEJANTE A ESCLERODERMIA
PROTEINAS ANORMALES
SINTETIZADAS EN EL HIGADO
WARD ET AL (1976)
MERCURIO GLOMERULOPATIA
DEPOSITOS DE PROTEINAS EN LA
MEMBRANA BASAL GLOMERULAR
PELLETIER ET AL (1994)
SILICA ESCLERODERMIAACTUA COMO ADYUVANTE
PERNIS Y PARONETTO (1962)
• EXPOSICION A SUSTANCIAS QUIMICAS SENSIBILIZA A CIERTOS INDIVIDUOS
• EXPOSICIONES SUBSIGUIENTES A CANTIDADES PEQUEÑAS EL INDIVIDUO MUESTRA UNA REACCION ADVERSA
• CONGESTION NASAL• CEFALEA• FALTA DE CONCENTRACION• FATIGA Y PERDIDA DE LA MEMORIA• REACCION INFLAMATORIA INESPECIFICA A IRRITANTES
DE BAJO NIVEL (INFLAMACION NEUROGENA)• INDUCCION DE CAMBIOS DURADEROS DE LA ACTIVIDAD
LIMBICA Y NEURONAL (IGNICION)
SINDROME DE SENSIBILIDAD A MULTIPLES SUSTANCIAS QUIMICAS
• 1970 INMONOTOXICOLOGIA
• 1980 SIDA
• 1990 ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL SISTEMA INMUNE: HIPERSENSIBILIDAD, AUTOINMUNIDAD
• BIOTECNOLOGIA
• RIESGOS A LA SALUD HUMANA DE ALIMENTOS TRANSGENICOS
• REDUCCION DE ANIMALES DE INVESTIGACION
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
BIOLOGIA MOLECULAR
• CITOCINAS
• FACTORES DE TRANSCRIPCION
• PROTEOMICAS
• GENOMICA
MODELOS ANIMALES
• TECNOLOGIA TRANSGENICA
• RATAS CON INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
DESARROLLO DE LA INMUNOTOXICOLOGIA
• EFECTOS DE LOS XENOBIOTICOS SOBRE EL ORIGEN DEL SISTEMA INMUNE INCLUYEN– PERODO PRENATAL (IN UTERO)
– PERIODO PERINATAL <36 hs DE EDAD
– PERIODO NEONATAL
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA• FALTA DE BUENOS MODELOS PRECLINICOS PARA
PREDECIR UNA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA PARTICULARMENTE A QUIMICOS DE ADMINISTRACION ORAL
• ALIMENTOS CON MODIFICACIONES PROTEICAS Y GENETICAS
• SON NECESARIAS PRUEBAS MAS PREDICTIVAS PARA DROGAS ANTIGENICAS O HIPERSENSIBILIDAD EN HUMANOS
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
TOXICOLOGIA COMPUTACIONAL
• PREDECIR LA POTENCIAL ACTIVIDAD BIOLOGICA Y TOXICA DE LOS QUIMICOS
• PREDECIR LOS EFECTOS ADVERSOS POTENCIALES
• REDUCE LA UTILIZACON DE ANIMALES DE EXPERIMENTACION
• ES UN ASPECTO PROMISORIO EN LA IDENTIFICACION, PREDICCION DE SENSIBILIZANTES QUIMICOS
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
BIOMARCADORES
• SENSIBLE
• ESPECIFICO
• RELEVANTE
• REPRODUCIBLE
• MEDIBLE
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
VALORACION DE RIESGO
• LOS QUIMICOS PUEDEN PERTURBAR EL SISTEMA INMUNE DE ANIMALES
• LA PERTURBACION DE LA FUNCION INMUNE ES CORRELACIONADA CON UN INCREMENTO EN EL RIESGO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
• LA PERTURBACION EN LA FUNCION INMUNE PUEDE OCURRIR EN LA AUSENCIA DE CUALQUIER EFECTO CLINICO OBSERVABLE
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS