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INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Alzheimer (EA) esta consi-derada como la principal causa de demencia yésta, es la cuarta causa de muerte en paísesdesarrollados (1). Se define como un padeci-miento neurodegenerativo del sistema nerviosocentral y se caracteriza por un deterioro progre-sivo de las funciones cerebrales superiores. Unaconsciencia notable del impacto social de la EAdurante la última década ha llevado a grandesesfuerzos en la investigación con el fin de deter-minar la etiopatogenia, diagnóstico y tratamientode esta enfermedad. Sin embargo, la causa de laEA no ha sido aún clarificada.

La demencia es un síndrome clínico, lo queimplica que no existe una única explicaciónnosológica del mismo. La mayoría de los casosde EA son esporádicos, y un 5% tiene un patrónde herencia dominante (enfermedad de Alzhei-mer familiar: EAF).

Todos aquellos casos de edad avanzada (porencima de los 65 años) con demencia se englo-ban dentro de lo que se conoce como Demenciasenil tipo Alzheimer (DSTA), ya que el sustratomorfológico puede ser diferente. De todas mane-ras, se acepta como definición dos grupos de EAsegún la edad de inicio del cuadro clínico:

— Forma presenil o temprana (EA de inicio pre-coz): generalmente con agregación familiar;comienza antes de los 65 años de edad yconstituye el 5 al 10% de todos los casos.

— Forma senil o tardía (EA de inicio tardío):aparece después de los 65 años de edad;en su mayor parte esporádica, y represen-ta entre el 90 y 95% de todos los casos.

Aún así, se discute si la EA de inicio precoz ola de inicio tardío se deben considerar como la

misma enfermedad, aunque morfológicamenteno presentan diferencias

En las formas familiares se han identificadodiferentes genes cuyas mutaciones conducen ala acumulación del péptido β-amiloide (Aβ) invo-lucrado en la fisiopatogenea de la enfermedad.Los genes descritos hasta el momento asocia-dos como factor causal de la EAF son:

— Gen de la proteína precursora amiloide(PPA), localizado en el cromosoma 21.

— Gen de la presenilina 1 (PS1), localizadoen el cromosoma 14.

— Gen de la presenilina 2 (PS2), localizadoen el cromosoma 1.

Por otro lado, se ha descrito que el alelo (4 dela apolipoproteína E (ApoE), localizado en el cro-mosoma 19, es un potente factor de susceptibili-dad para el desarrollo de la enfermedad de Alz-heimer en la forma esporádica.

El incremento de la población de edad avan-zada en los últimos años y el probable incremen-to en el futuro, ha hecho que aumente, y aumen-tará, la incidencia de demencia en este grupopoblacional. La ausencia de marcadores biológi-cos específicos para determinar los tipos dedemencia hacen que el diagnóstico neuropatoló-gico después de la muerte sea crucial para deter-minar el diagnóstico definitivo de un paciente quepadece un síndrome neurologico de demencia.

NEUROPATOLOGÍA

PATOLOGÍA MACROSCÓPICA

Las alteraciones están tipificadas por atrofiageneralmente simétrica y difusa de los giroscerebrales (figs.1 y 2), que se evidencia en la dis-

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Actualización sobre la patologíade la enfermedad de AlzheimerArantxa Guimerà, Xavier Gironès, Félix F. Cruz-Sánchez

Instituto de Ciencias Neurológicas y Gerontológicas, Universitat International de Catalunya

minución del espesor de las circunvoluciones,aumento en la profundidad de los surcos, dilata-ción del sistema ventricular y disminución del

peso y volumen cerebral (existe una correlaciónnegativa entre el peso del encéfalo y el tiempo deevolución de la enfermedad). La atrofia levemen-te asimétrica es menos frecuente.

La atrofia afecta a los lóbulos temporales(más frecuentemente), frontales, parietales uoccipitales. El patrón de atrofia más común es eldifuso, seguido por una combinación de atrofiafronto-temporal, frontal o temporal aisladas, y enmenor proporción puede haber un compromisoparieto-occipital.

Secciones a través de los hemisferios cere-brales revelan un adelgazamiento de la láminacortical y dilatación simétrica del sistema ventri-cular (hidrocéfalo «ex-vacuo»). Los gangliosbasales, diencéfalo, mesencéfalo y el troncocerebral no muestran anormalidades notables. Elcerebelo no muestra lesiones francas.

PATOLOGÍA MICROSCÓPICA

La patología microscópica incluye:• Placas seniles (PS), (difusas y clásicas).• Ovillos neurofibrilares (DNF).• Hilos del neurópilo (HN).• Pérdida neuronal y de sinapsis (degenera-

ción neuronal).• Depósitos de amiloide en el cerebro y vasos

sanguíneos cerebrales y meníngeos.• Degeneración gránulo-vacuolar en las célu-

las piramidales del hipocampo.• Presencia de cuerpos de Hirano.• Gliosis reactiva.• Aumento de las células de la microglía.• Alteraciones pseudo-espongiformes.El hipocampo, el subiculum, la amígdala y las

áreas de asociación neocorticales muestran lasalteraciones más graves. El hipocampo y la cor-teza del lóbulo temporal están casi siempre afec-tados y muestran un patrón topográfico del pro-greso que fue utilizado para definir varias etapashistopatológicas tempranas y tardías de la EA (2).El núcleo basal de Meynert (área innominata)revela una predilección por la pérdida neuronal,formación de ovillos (degeneración neurofibrilar)y ausencia de placas seniles características.

Algunos estudios revelan que la progresióndel deterioro cognitivo en la EA se deben princi-

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Guimerà A, Gironès X, Cruz-Sánchez FF REV ESP PATOL

Fig. 1: Visión superior del cerebro de un paciente afectode EA. En el hemisferio izquierdo ha sido eliminada laaracnoides y gran parte de los vasos que ocupan elespacio subaracnoideo. Nótese la marcada atrofia cere-bral difusa que caracteriza a la EA, el ensanchamiento delas fisuras y el adelgazamiento de las circonvuliciones.

Fig. 2: Cortes coronales de un hemisferio provinientesde un paciente afecto de Alzheimer. Nótese la marcadaatrofia cortical así como subcortical, puesta de manifies-to en la dilatación de las cavidades ventriculares.

palmente a la pérdida de sinápsis, no encontrán-dose relación entre el número de placas senilesy el deterioro cognitivo.

Placas seniles (PSs)

Las placas son lesiones del neurópilo (entién-dase por neurópilo todo aquello que no es cuerpocelular ni vaso sanguíneo) de estructura esferoideque miden aproximadamente 20-100 µm de diá-metro. Además de la proteína β-amiloide, se handetectado muchas sustancias en PSs (fig. 3),incluyendo amiloide sérico P así como varias pro-teínas de fase aguda, factores de complemento,proteoglicanes, apolipoproteína ε4, citoquinas yuna proteína no caracterizada llamada NAC (com-ponente no amiloide) que deriva de la sinucleina.

Se han descrito varios subtipos de placa enfunción del contenido relativo de amiloide, neuri-tas distróficas, células gliales o la presencia decapilar central (3,4,5,6,7):

Placas seniles difusas: Se la llama difusapor su apariencia poco demarcada. Están forma-das por una delicada red de finas fibrillas de fila-mentos de amiloide, sin neuritas degeneradas nizona central de amiloide condensado (fig. 4).

Placas seniles primitivas: Están compues-tas por depósitos extracelulares de Aβ no fibrilaro escasamente fibrilar que la hace insoluble.Tienen una distribución más extensa de lo quese había apreciado inicialmente con tincionesconvencionales de amiloide o de plata y son elsubtipo más frecuente de placa. Este tipo dedeposición temprana de Aβ se da en ancianossin clínica de EA y en pacientes con síndrome

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2002; Vol. 35, n.º 1 Actualización sobre la patología de la enfermedad de Alzheimer

Fig. 3: Corte histológico teñido con rojo congo quemuestra en el centro de la imagen un depósito de subs-tancia amiloide rodeado de células de la microglía queconstituye una placa senil cortical (x400).

Fig. 4: Depósito de substancia amiloide formada por unared de filamentos sin neuritas degeneradas ni zona cen-tral de amiloide condensado.

de Down. Las placas comienzan a aparecer enun neurópilo aparentemente normal y precedenel desarrollo de otros componentes de placa,tales como neuritas distróficas o células glialesreactivas. Por estos motivos, las placas primiti-vas representan los cambios morfológicos mástempranos en la secuencia patogénica de la EA(fig. 5).

Placas seniles clásicas (neuríticas): Estánpresentes en los estadios más avanzados de laenfermedad. Es un foco complejo de degenera-ción del neurópilo que contiene una región cen-tral de amiloide rodeada por astrocitos reactivos,microglía y neuritas distróficas que correspondena dendritas y axones degenerados (fig. 6).

Placas quemadas: Representan el estadoterminal de la evolución de una placa particularen la que ha desaparecido el componente celu-

lar (no contienen neuritas anómalas asociadas).Sólo contienen una zona central de amiloide con-densado.

Las PSs tanto clásicas como difusas y primiti-vas son más abundantes en la corteza, hipo-campo y tálamo. En la corteza las placas se dis-tribuyen más densamente en la base de losgiros. En el cerebelo hay placas difusas y clási-cas en todas las capas corticales.

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Fig. 5: Corte histológico teñido con Bielschowsky quemuestra placas seniles distóficas en el neurópilo (x500).

Fig. 6: Sección de tejido de un caso de EA impregnadacon un método de plata de Bielschowsky modificado. Enel centro se observa una placa neurítica. Esta es unalesión compleja que contiene amiloide, procesos neuríti-cos distróficos y células gliales reactivas. Obsérvese losprocesos de tinción negros dentro de la placa. Estos ele-mentos son procesos cerebrales distróficos. Se requieresu identificación para la clasificación de esta placa comoneurítica. Esta placa en particular exhibe una región cen-tral prominente de amiloide. Sin embargo, no se requiereesta característica para clasificar esta placa como placaneurítica. Obsérvese una DNF inmediatamente encimade la placa senil (ampliación x400).

Casi un tercio de los pacientes de edad avan-zada (>74 años de edad) muestran formaciónextensa de placas con muy poca degeneraciónneurofibrilar (DNF). A estos casos se los hadenominado EA «placa predominante». Se hapostulado que esta variante representa un esta-dio en la enfermedad o alternativamente, queson ejemplos de una variante de la enfermedadque se conoce como enfermedad de cuerpos deLewy difusos, una forma de demencia que pue-de iniciarse con trastornos motores como los dela enfermedad de Parkinson (EP), acompañadoso seguidos de demencia o inversamente (8).

La disponibilidad de anticuerpos monoclona-les que reconocen regiones específicas de la Aβdemonstraron que los depósitos de amiloide enEA son idénticos a los que se producen en ancia-nos normales y pacientes con el síndrome deDown. Además estos depósitos no están limita-dos al cerebro humano y pueden producirse enotros mamíferos de edad avanzada y primatessubhumanos (9).

Las PSs suelen ser más abundantes que losovillos neurofibrilares (ONs), y más específicasde la EA, al contrario de las lesiones neurofibri-lares, que parecen ser más el resultado de lamuerte neuronal que una lesión primitiva de lacélula (10). No obstante no se conoce bien larelación entre las PSs y la DNF. En el síndromede Down primero aparecen depósitos difusos deAb, a continuación las PSs y, por último, la DNF;mientras que en la EA el orden temporal acercade cómo ocurre la degeneración permanecetodavía sin dilucidar.

El examen con métodos combinados ha pues-to de manifiesto que no existen neuritas distróficasaisladas; por el contrario, éstas siempre estánasociadas a depósitos focales de amiloide (11).Estos datos sugieren un papel primario del amiloi-de en la génesis de las PSs (11). La formación yreclutamiento de neuritas distróficas alrededor dedepósitos de amiloide es un fenómeno tardío.

Degeneración neurofibrilar (DNF)

La DNF está constituida por «filamentos heli-coidales dobles» (FHD), los cuales están com-puestos fundamentalmente por la proteína tau y

neurofilamentos anormalmente fosforilados quecorresponden a proteínas que forman parte delcitoesqueleto neuronal normal (12) (figs. 7a y 7b).En el proceso de fosforilación anormal de la pro-teína tau y su consiguiente transformación enFHD intervienen dos enzimas (hiperactivación deuna quinasa e hipoactivación de una fosforilasa).La proteína tau hiperfosforilada conduce a unensamblaje y desensamblaje alterado de losmicrotúbulos, y también contribuye a una incorpo-ración adicional de tau normal en filamentos anor-males. La glicosilación no enzimática es otra víaque puede aumentar la fosforilación de tau anor-mal y la estabilización de filamentos ensambladosde forma anormal. Esta vía parece contribuir deforma importante a la insolubilidad de la DNF.

La formación de FHD genera como conse-cuencia una despolimerización de microtúbulos,lo cual da lugar a una alteración del transporteaxonal, y consecuentemente a una disfunción ydegeneración axonal. Los acúmulos de FHD blo-quean el transporte de organelas y proteínas enel citoplasma neuronal, en los axones y dendri-tas, y la degeneración y muerte neuronal da lugara una liberación de proteína tau a nivel extracelu-lar y aparición en el líquido cefalorraquídeo.

Los ONs consisten pues en inclusiones fila-mentosas formadas dentro del citoplasma de lasneuronas. Aunque las células piramidales son lasque están principalmente implicadas, otros tiposde neuronas también pueden estar afectadas.

Las áreas predilectas de formación de DNFson el hipocampo, núcleo de Meynert, cortezacerebral y amígdala. Sin embargo, se puedeencontrar DNF en otras regiones corticales ysubcorticales, tales como la formación reticular,núcleos del rafe, mesencéfalo, locus coeruleus ynúcleos pónticos. El ON puede asumir una formade llama o globoide, y cuando se muere la neu-rona afectada, se transforma en una estructuraeosinófila amorfa conocida como ovillo «fantas-ma». Ovillos intracelulares y extracelulares sonfácilmente visualizados por varias tinciones his-toquímicas para amiloide o por impregnaciónargéntica. La microscopía electrónica revela fila-mentos rectos y torcidos como los constituyentesmás abundantes de la DNF. También un menorgrado de estructuras membranosas y granularescontribuyen a su composición heterogénea. Los

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filamentos torcidos, también conocidos comofilamentos helicoidales apareados, son el ele-mento estructural distintivo de la DNF. Las DNFsson relativamente insolubles. Muestran inmuno-reactividad con anticuerpos policlonales y mono-clonales dirigidos contra neurofilamentos yvarios componentes de microtúbulos.

La DNF no es específica de la EA, sino quetambién se halla en el hipocampo de personasde edad avanzada y en numerosos trastornosneurodegenerativos como parkinsonismo pos-tencefálico, encefalitis de cuerpos de inclusión,demencia pugilística, parálisis supranuclear pro-gresiva (PSA), esclerosis lateral amiotrófica-Par-kinson-demencia de Guam, Hallevorden-Spatz yen Nieman-Pick tipo C. Como estos trastornosno demuestran deposición amiloide, se ha pro-

puesto que la DNF es una respuesta neuronalalgo estereotípica al estrés neuronal.

La producción y acumulación de proteínasanormales como las observadas en la DNF en laEA induce la vía de degradación mediada porubicuitina. La ubicuitina es una proteína de cho-que térmico de 8,6 KD, implicada en la degrada-ción no lisosomal de proteínas anormales y otrosmecanismos intracelulares proteolíticos. Cruz-Sánchez y cols. (12) demostraron que la ubicuiti-na se asocia de forma covalente con materialneurofibrilar insoluble de la DNF en la EA. Ade-más, existen diferencias topográficas en la distri-bución de la DNF en las diferentes poblacionesneuronales (incluidas las neuronas corticales) enla PSP y en la EA, y se ha demostrado (13) quese dan diferentes mecanismos físio- y etiopato-

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Fig. 7: A) Neurona piramidal de la corteza cerebral de un paciente con EA que muestra una banda filamentosa mar-cadamente argirofílica en el citoplasma que rechaza al medio hacia la periferia (x600). B) Degeneración neurofibrilaren neuronas de tamaño medio, puesta de manifiesto con inmunotinción para la proteína tau (x250).

A B

génicos en la producción de DNF en la EA y en laPSP. Estudios inmunohistológicos demostrarondeterminantes antigénicos diferentes en la DNFen la PSP y en la EA, basándose en la expresiónde ubicuitina. La DNF cortical en la EA reflejópositividad con el antiserum anti-ubicuitina, mien-tras que la DNF en PSP fue negativa (12).

La ubicuitina tiene un papel en la deposiciónde amiloide en el cerebro, causando una deposi-ción acelerada (14). La cosecreción de fragmen-tos peptídicos con ubicuitina debe ser considera-do como un factor patogénico potencial en la for-mación de amiloide (15). Cruz-Sánchez y cols.(16) propusieron un posible papel para la ubicui-tina en el proceso de deposición de amiloide enla angiopatía cerebral (AC). En la AC «pura»debe haber un proceso patológico primario queinduce a la producción de ubicuitina, lo que debeconducir a la deposición de amiloide.

Demencia senil «DNF predominante»

Existe un subgrupo pequeño de pacientesafectados con demencia (aproximadamente un5%), o sin ella, los cuales exhiben alteracionesneuropatológicas caracterizadas por un númeroimportante de ONs en el hipocampo, pero sinPSs. Estos pacientes se clasifican como esta-dios límbicos avanzados en el sistema Braak &Braak, pero no cumplen con los requisitos para eldiagnóstico de EA según el CERAD. La relacióncon la EA y la clasificación nosológica de estavariante no está resuelta aún.

La demencia «DNF predominante» afectapreferentemente a individuos de edad muy avan-zada (>80 años) y tiene preferencia por las muje-res. Los casos típicos tienen afectación severadel hipocampo, amígdala, núcleo de Meynert yrelativamene pocas alteraciones del neocortex.

La variante de la demencia con numerososONs debe distinguirse de otras condiciones conpredominio de DNF. Estas incluyen la demenciafronto-temporal y las llamadas «tauopatías sisté-micas múltiples» asociadas al cromosoma 17.Estas últimas se distinguen por una distribuciónde lesiones DNF e inclusiones gliales detectadascon inmunomarcación para tau con predominiofronto-temporal y subcortical.

Placas y DNF sin demencia

La «reserva» aparentemente grande del cere-bro puede tolerar varios grados de formación deDNF o PSs con un compromiso funcional mínimoo indetectable. Ocasionalmente, individuos en la8.ª y 9.ª década de vida sin demencia muestrandensidades de DNF y placas similares a las diag-nosticadas en la EA. Estas lesiones puedenhaberse desarrollado a lo largo de periodosextensos, y los daños lentos habrían sido com-pensados por la «plasticidad» neuronal.

Otros cambios

Cambios en el Neurópilo

Los hilos del neurópilo (HNs) son estructurasfilamentosas dispersas en el neurópilo, y ocurrenindependientemente de las PSs y DNF (17), aun-que tienden a ser numerosas cuando hay pre-sencia de ovillos.

Los HNs se desarrollan en las regiones alo-corticales y isocorticales con una distribución ydensidad variables en las diferentes áreas ycapas corticales, siendo la lámina C cortical lamás severamente afectada. Se ha sugerido quela acumulación de HNs en áreas corticales quecontienen placas, depende de la cantidad deamiloide además de la DNF (18). Sin embargo,otros investigadores no han encontrado ningunarelación entre los HNs y las placas de amiloide(19). Los hilos neurofibrilares argirofílicos estánprácticamente siempre presentes en la EA, ymuestran propiedades inmunoquímicas y ultra-estructurales idénticas a la DNF y procesos neu-ríticos distróficos. Estudios ultraestructurales deHNs han demostrado que éstos se componen defilamentos helicoidales apareados y filamentosrectos (20,21). Los HNs exhiben tinción positivapara anticuerpos anti-tau y anti-ubicuitina, asícomo para neurofilamentos fosforilados.

Angiopatía amiloide

En la mayoría de casos de EA, los depósitosde amiloide se encuentran también en los vasos

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sanguíneos (figs. 8a y 8b). La deposición de ami-loide empieza en las capas externas muscularesde arterias pequeñas y grandes. Fragmentos dePPA se depositan en la base de las membranasastrocíticas, miocíticas y pericíticas para formarfibrilas de amiloide típicas. Esta tendencia delamiloide a precipitar en la base de las membra-nas es una característica de todas las amiloido-sis humanas.

El grado de angiopatía amiloide no se corre-laciona ni con el grado de placas y ovillos, ni conel grado de deterioro cognitivo (22).

Degeneración granulo-vacuolar (DGV)

En la EA existe un hallazgo constante, perono específico, caracterizado por la presencia de

DGV en las células piramidales del hipocampo.Este cambio puede observarse fácilmente enpreparaciones teñidas con hematoxilina-eosina ytambién con impregnación argéntica (figs. 9a y9b). La mayoría de gránulos localizados central-mente son inmunoreactivos para ubicuitina (23).DGV se encuentra, fundamentalmente, en elsector C1 del hipocampo y en el subiculum, perotambién puede hallarse en C2 y en la cortezaentorrinal. Ocasionalmente, la degeneraciónneurofibrilar (DNF) y la degeneración granulova-cuolar (DGV) ocurren en la misma célula (24).

Pérdida neuronal

La pérdida neuronal afecta particularmente alas capas superficiales de la corteza, y represen-

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Fig. 8: Depósito de substancia amiloide en una arteriola intracerebral puesto de manifiesto por la birrefringencia en latinción de rojo congo. Nótese la coloración amarillo-verdosa (manzana) del depósito amiloide (A) (x250) y arteriolassubaracnoideas a través de inmunotinción para la proteína β-amiloide (A) (x250).

A B

ta aproximadamente un 36% de la poblaciónneuronal. Las neuronas que sobreviven exhibenun nucleolo pequeño anormal y una reduccióndel RNA citoplasmático (25). Estudios compara-tivos de cromatina muestran un descenso en lacantidad de eucromatina con un incrementocorrespondiente de heterocromatina en neuro-nas y células gliales. Esto puede ser interpreta-do como una consecuencia de la reducción en lacapacidad transcripcional (26).

Neurotransmisores

En el campo de los neurotransmisores, lacaracterística más marcada es el descenso en laactividad colinérgica. La reducción en acetilcolin-

transferasa es el doble de la pérdida neuronalesperada en la corteza. Las terminales colinérgi-cas presinápticas están particularmente afecta-das (27). También están afectadas las neuronasde proyección que producen transmisores mono-amina, y neuronas corticales que producen glu-tamato, GABA, somatostatina, neuropéptido Y,factor liberador de corticotropina, substancia P, yotros neuromoduladores. Existe una reducciónen la actividad de neurotransmisor en los siste-mas serotoninérgico, noradrenérgico y dopami-nérgico (28). No hay una correlación entre el gra-do de demencia y las anormalidades del sistematransmisor monoaminérgico. También se hahallado reducciones en receptores muscarínicosen el hipocampo y receptores de GABA en elnúcleo caudal (29).

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Fig. 9: Degeneración gránulo-vacuolar en neuronas de tamaño medio vistas con impregnación argéntica (A) e inmu-notinción para neurofilamentos fosforilados (B) (x200).

A B

Cuerpos de Hirano

Se encuentran fundamentalmente en el sec-tor CA del hipocampo de un cerebro normal. Enla EA son desplazados, frecuentemente, desdeel estrato lacunar (su posición usual) hacia elestrato piramidal (fig. 10). Estos cuerpos contie-nen epítopos relacionados con microfilamentos,neurofilamentos y microtúbulos (30).

Procesos inflamatorios: activación microglialy macrofágica

Activación microglial

Uno de los procesos que contribuyen a exa-gerar la lesión neurodegenerativa es la reactivi-dad microglial. Las células gliales regulan la acti-vidad nerviosa ya que intervienen en fenómenosde plasticidad neuronal, supervivencia de lasneuronas, nutrición neuronal, regulación del cre-cimiento, detoxificación y regulación homeostáti-ca (31).

Cuando el tejido nervioso sufre un daño, lascélulas microgliales tienen la capacidad deactuar rápidamente y de manera heterogénea.Una vez activada, la microglía sufre cambiosmorfológicos, sobreexpresa diferentes recepto-res y es capaz de migrar, proliferar y transfor-marse en formas específicas de microglía reacti-va. La reactividad de la microglía, mediante lafagocitosis y la secreción de elevados niveles decitocinas, proteasas y otros factores, puede cum-plir una función destructiva o bien puede desem-peñar una función beneficiosa (32,33).

La deposición de la proteína β-amiloide indu-ce una respuesta inflamatoria local. Tambiéninduce la activación de la microglía, mediantedos receptores microgliales: el receptor RAGE(Advanced glycation end products receptor) y elreceptor SR (scavenger receptor). La microglíaactivada por los efectos del péptido β-amiloideexperimenta una serie de cambios morfológicosasociados a un incremento de su metabolismo,expresión de novo de ciertas moléculas y sobre-expresión de otras ya presentes en la microglíainactiva. Esta actividad se ve asociada directa-mente al proceso lesivo neuronal por ser una

gran fuente de radicales libres de oxígeno, con-tribuyendo a exagerar el estrés oxidativo y susefectos neurodegenerativos.

La forma reactiva de la microglía es un esta-do muy complejo que incluye fagocitosis y tam-bién síntesis y expresión de diferentes moléculasinvolucradas en el control de la inflamación localy en la modulación de la respuesta inmunológica.La fagocitosis está protagonizada por macrófa-gos, que invaden el área lesionada para eliminarremanentes celulares. El origen de estos macró-fagos puede derivar de la microglía residente ode la infiltración de monocitos exógenos sanguí-neos. Estos últimos invaden el tejido nerviosoatraídos por factores quimiotácticos, como latrombospondina y las b-quimiocinas, secretados

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Fig. 10: Neurona piramidal que muestra una banda fila-mentosa birrefringente en el citoplasma que correspondea un cuerpo de Hirano. Nótese además una degenera-ción gránulo-vacuolar en la misma neurona (x600).

por la microglía reactiva. La reacción inflamatoriaprotagonizada por la activación de la microglíaviene asociada a una activación y proliferaciónde los macrófagos cerebrales.

Activación macrofágica

Dado que la EA está íntimamente asociada ala activación de macrófagos cerebrales residen-tes, se han evaluado los niveles de activaciónmacrofágica en sangre periférica de enfermos deAlzheimer y el grado de apoptosis linfocítica. Seha encontrado una correlación entre los fenóme-nos de activación macrofágica y apoptosis linfo-citaria existente dependiendo del grado de laseveridad clínica de la enfermedad. Se concluyeentonces que el fenómeno de activación macro-fágica periférica y apoptosis es un fenómenoparalelo al proceso cerebral inflamatorio en losenfermos de Alzheimer.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de certeza de un síndromedemencial específico suele ser difícil de obtenerdurante la vida del paciente, por lo que es preci-so efectuar un estudio anatomopatológico deltejido cerebral. Debido a la ausencia de marca-dores específicos, el diagnóstico clínico del tras-torno sigue siendo por lo tanto de exclusión. Loscriterios expuestos en la cuarta edición del«Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders of the American Psychiatric Associa-tion» (DSM-IV) (34) para el diagnóstico de la EArequiere el desarrollo de múltiples deficienciascognitivas manifestadas tanto por: 1) deteriorode memoria, y 2) al menos una alteración cogni-tiva (afasia, apraxia, agnosia o alteración en fun-ciones ejecutivas). También requiere los siguien-tes elementos:

A- Deterioro en desenvolvimiento social uocupacional y un declive de un nivel previode la actividad habitual.

B- Inicio gradual y un declive cognitivo conti-nuo.

C- Ausencia de otras condiciones que causandeficiencias progresivas de memoria y

cognitivas o que se conocen como unacausa de demencia.

D- Las deficiencias no se desarrollan duranteel curso del delirio.

E- El trastorno no está asociado a otra enfer-medad neuropsiquiátrica.

No existen criterios de consenso universalpara el diagnóstico de la EA. No obstante,muchos estudios y centros docentes han acepta-do los criterios establecidos por «United StatesNational Institute for Communicative Disordersand Stroke» y «The Alzheimer’s Disease andRelated Disorders Association» (NINCDS-ADR-DA) (35,36). Los criterios de NINCDS-ADRDAson similares y compatibles con los enumeradosen la tercera edición del DSM (37), con la excep-ción de que no se requiere un deterioro en laactividad funcional diaria para el diagnóstico. Elinforme define demencia como «la disminuciónde memoria y otras funciones cognitivas compa-radas al nivel previo de función del paciente,determinado por anormalidades observadas enexamen clínico y pruebas neuropsicológicas.

LA NEUROIMAGEN EN EL DIAGNÓSTICODE EA

La claridad diagnóstica del síndrome demencialse ha incrementado gracias a técnicas como laresonancia magnética (RM), porque provee másdetalles anatómicos, mejor visualización de loscambios en la sustancia blanca subcortical y másopciones para planos en los cuales visualizar elcerebro con relación a la tomografía (TC) (38,39).

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICONEUROPATOLÓGICO

— Métodos semicuantitativos:• CERAD (The Consortium to Establish a

Registry for Alzehimer’s Disease) (40,41).• Khatchaturian (42).

— Métodos topográficos como el de Braak &Braak (43), para determinar el estadio deseveridad de la enfermedad.

— Procedimientos ópticos estereológicoscomo el descrito por West (41,44).

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Para realizar un diagnóstico definitivo de la EAes indispensable comprobar la presencia de PSsy ONs, dos hallazgos neuropatológicos clave,mediante un estudio anatomopatológico quedemuestre estas lesiones en un paciente diag-nosticado clínicamente de padecer Alzheimer. Noobstante, es necesario la determinación de laexistencia de PSs en una cantidad apreciable,puesto que, para algunos autores (45), en elenvejecimiento normal existen PSs y ONs disper-sos en la corteza, lo que para otros investigado-res podrían ser casos «preclínicos» de EA (46).

Para identificar las lesiones neuropatológicascaracterísticas de la EA se utilizan coloracioneshistoquímicas basadas en plata tales como la deBielschowsky, Holmes o Bodian, tioflavina S yRojo Congo. La inmunohistoquímica demuestravarios componentes bioquímicos de las placas yONs, mediante técnicas de inmunoperoxidasacon anticuerpos contra las proteínas β-amiloide,tau, neurofilamentos fosforilados y ubicuitina.

No hay un acuerdo universal en la comunidadneuropatológica sobre qué sistema debe usarsepara el diagnóstico. La pérdida neuronal asícomo la reducción de la densidad sináptica noson cuantificados en un diagnóstico neuropatoló-gico de rutina.

En los «Neuropathological Diagnostic Criteriafor Brain Banking» (F.F.Cruz-Sánchez y cols.,1995) (47) se exponen los protocolos de diag-nóstico actuales, así como los criterios de elec-ción para el diagnóstico de EA.

PROTOCOLOS DE DIAGNÓSTICO

Los protocolos de diagnóstico para la EA tie-nen que considerar los siguientes aspectos:

1) Muestreo de tejido

Existen dificultades en la búsqueda de mues-tras cuando se recibe un cerebro que ya ha sidocortado en fragmentos irregulares y a menudo nomuy identificables. Durante la búsqueda demuestra es importante obtener secciones trans-versales a través de planos rectos de la corteza.Si la evaluación microscópica (semi-cuantitativa o

cuantitativa) se realiza con secciones oblícuas otangentes, es probable que se cometan errores oestimaciones incorrectas de placas, ovillos yotras características de la patología de Alzheimer.

Hay una necesidad de obtener muestras deáreas múltiples del encéfalo. Estas muestras per-miten realizar todas las observaciones CERAD, yhacer un diagnóstico de demencia que se podríaconfundir clínicamente con la EA.

Secciones adicionales del ganglio basal y deltálamo permiten la evaluación de la enfermedadcerebro-vascular y parálisis supranuclear progre-siva.

2) Técnicas histológicas

— Tinciones convencionales: Bielschowsky(figs. 5 y 6), Sevier-Munger, Gallyas, tiofla-vina S, rojo congo (figs. 3 y 8a), Golgi (48).Para evaluar la angiopatía amiloide se uti-liza rojo congo y tioflavina S.

— Inmunocitoquímica: anticuerpos contratau, neurofilamentos, ubicuitina y β-amiloi-de (figs. 7b, 8b y 9b).

3) Criterios diagnósticos

Un buen método de diagnóstico tiene que ser:a) Simple: Katchaturian y Tierney requieren

contajes medios, mientras que CERAD rea-liza una estimación semi-cuantitativa de laimplicación máxima. En la práctica, es másfácil la examinación del área de máximaimplicación, mientras que para los valoresmedios han de ser examinados muchosmás campos. Por tanto el CERAD ofreceuna ventaja práctica en este sentido.

b) Transferible: El estándar tiene que poderusarse en diferentes centros y dar el mis-mo resultado.

c) Validado: El método propuesto deberíatener una experiencia amplia internacionalrespecto a su uso. No sería apropiado pro-poner un protocolo completamente nuevopara el diagnóstico de la EA, pero sí suge-rir la adopción de un diagnóstico estándarya existente.

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d) Versátil: El diagnóstico de la EA no se pue-de considerar aisladamente de otras enfer-medades demenciales que se encuentranen un «banco de cerebros», lo cual se tieneque tener en cuenta en la proposición de unprotocolo para el diagnóstico de la EA.

e) Comparable: Se tiene que realizar un testfinal para comparar los diferentes criteriosde diagnóstico aplicados a un mismo gru-po de pacientes. Katchaturian y CERADproveen las mejores correlaciones, sobretodo CERAD.

CERAD

El CERAD ha realizado esfuerzos para estan-darizar aún más las estrategias diagnósticas yde evaluación indicadas en el informe de laNINCDS-ADRDS.

El CERAD mide las manifestaciones cogniti-vas primarias de la EA, tales como el lenguaje, lamemoria y la praxia a lo largo de un espectro dela gravedad del trastorno. Se diferencia bienentre los sujetos normales y los pacientes condemencia leve o moderada.

Los criterios establecidos por el CERAD y losde Khachaturian para el diagnóstico histopatoló-gico se basan en un número específico de pla-cas seniles relacionados con la edad y en un gra-do limitado de ONs en la neocorteza.

• Muestra de tejido:1) Giro frontal medio (área 9).2) Giro temporal superior y medio (áreas 21 y

22).3) Lóbulo parietal inferior (áreas 39/40-partes

7 y 19).4) Giro cingular anterior (área 24).5) Hipocampo.6) Amígdala y corteza entorrinal.7) Parte media del cerebro, incluyendo la

substancia negra.Es posible la realización de secciones adicio-

nales.

• Técnicas histológicas:Se recomienda Bielschowsky, pero también

se aceptan otras alternativas.

• Criterios de diagnóstico:1) Evaluación de placas neuríticas.2) Evaluación semi-cuantitativa de la implica-

ción máxima.3) Corteza frontal, temporal o parietal.4) Recuento de placas relacionadas con la

edad.

• Rangos: EA posible, probable o definida.La actualización del método CERAD compor-

ta una revisión mas detallada de la definición deEA posible y enfermedad de Parkinson, hacien-do sugerencias específicas sobre las seccionestomadas para el diagnóstico de la demenciacerebrovascular.

Ningún protocolo de diagnóstico individual-mente es completamente satisfactorio, peroCERAD tiene los méritos de ser:

— Relativamente simple.— Aplicado exitosamente en un gran número

de centros distintos.— Reconocido ampliamente a nivel interna-

cional y actualizado regularmente.— Es un protocolo de diagnóstico apropiado

para la mayoría de los casos de demencia.

KHATCHATURIAN

• Muestra de tejido:1) 3 regiones de la neocorteza (frontal, tem-

poral, parietal).2) Hipocampo.3) Amígdala.4) Ganglio basal.5) Substancia negra.6) Corteza cerebral.7) Médula espinal.

• Técnicas histológicas:Coloración de plata de Bielschowsky, tioflavi-

na S (con iluminación UV), rojo congo (con luzpolarizada). No se recomienda tinción Bodian.

• Criterios de diagnóstico:En las tres regiones de la neocorteza, en

campo microscópico de 200 X:1) Pacientes menores de 50 años: más de

cinco PSs y ONs por campo de 200X.

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2) Pacientes de edad entre 50 y 65 años:ocho o más PSs por campo de 200X, cono sin ONs.

3) Pacientes de edad entre 66 y 75 años: 10o más PSs por campo de 200X, con o sinONs.

4) Pacientes mayores de 76 años: más de 15PSs por campo de 200X, con o sin ONs.

El recuento de las lesiones se realiza en laszonas donde se registra mayor densidad deellas. El requerimiento del número de placas estáreducido al 50% en pacientes con una historia dedemencia. La presencia de otras enfermedadescomo la enfermedad de Parkinson y la enferme-dad de Pick, también reduce el grado de cambiosrequeridos para el diagnóstico de EA.

Las diferencias entre CERAD y Khatchaturianson las siguientes:

1) Khatchaturian nos permite hacer un diag-nóstico de la EA en ausencia de una his-toria de demencia y sin la presencia nece-saria de ONs, particularmente en pacien-tes mayores de 75 años.

2) El CERAD presenta tres distinciones en eldiagnóstico de la EA: posible, probable ydefinida, según el número de placas rela-cionadas con la edad examinadas demanera semi-cuantitativa, y la presencia oausencia de una historia clínica de demen-cia. Usando los criterios CERAD enausencia de una historia clínica no impor-ta la severidad de la EA, sino que sólo sepuede realizar un diagnóstico de la EAposible, lo cual concuerda con la proposi-ción de que no hay criterios morfológicosabsolutos para el diagnóstico de EA.

3) El CERAD se limita sólo a la cuantificaciónde las placas neuríticas, lo cual está deacuerdo con las estimaciones del númerode placas realizadas en numerosas publi-caciones que tratan de la gran importanciade la patología neurítica en los estudiosclinico-patológicos relacionados condemencia (41).

4) Requerimiento por parte del CERAD delmáximo grado de implicación en cada una

de las áreas corticales (en lugar de unamedia de implicación). En la práctica elloconlleva una más fácil interpretación.

TIERNEY

• Muestra de tejido:1) Frontal (5X), temporal (5X), parietal (3X),

occipital (1X).2) Alocorteza ( incluido el hipocampo) (3X).3) Amígdala.4) Ganglio basal, tálamo y núcleo basal.5) Mesencéfalo, médula pons (3X).6) Cerebelo.

• Técnica histológica:Bielschowsky.

• Criterios diagnósticos:A1) Uno o más ONs y una o más placas neu-

ríticas en un campo de 25X en el hipocampo(ignorando los hallazgos neocorticales).

A2) Uno o más ONs y una o más placas neu-ríticas en un campo de 25X en la neocorteza yen el hipocampo.

A3) Uno o más ONs y una o más placasneuríticas en un campo de 25X en la neocorte-za, ignorando hallazgos en el hipocampo. Ade-más, los criterios de exclusión vascular: V1,V2, V3.

BRAAK y BRAAK

• Muestra de tejido:— Hipocampo anterior.— Hipocampo posterior.— Occipital.— Técnicas histológicas:Secciones de 100 µm con Gallyas.

• Criterios de separación en etapas:Semi-cuantitativo (+/+++) de ONs y HNs.Los estadios definidos por este sistema abar-

ca las fases preclínicas y sintomáticas, la acu-mulación progresiva de placas y ONs a lo largodel tiempo, y su diseminación extensa y progre-siva a través del cerebro.

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Braak y Braak describieron 6 estadios en laneuropatología de la EA (43) (fig. 11). Las célu-las de proyección específica de la región tran-sentorrinall perialocortical, que se localizan enlas profundidades del surco rinal, son las prime-ras neuronas corticales que manifiestan los cam-bios (estadio I clínicamente silencioso).

Los casos de estadio II muestran numerososovillos neurofibrilares y hilos del neurópilo en laregión transentorrinall, y algunos adicionales enla región entorrinal. La destrucción cortical en elestadio II apenas impide la transmisión de lainformación neocortical (a través de la regiónentorrinal) a la formación hipocampal, pero sinexceder del umbral sobre el cual aparecen lossíntomas clínicos iniciales. Algunos individuosdesarrollan ONs/HNs iniciales a una edad sor-prendentemente joven. Obviamente, la edadavanzada no es un prerrequisito para el desarro-llo de la patología intraneuronal. Esta obsevaciónpone en duda teorías que intentan explicar loscambios como consecuencia de influencias noci-vas que se espera que tengan efecto general-mente en la edad avanzada (estrés peroxidativo,disfunción mitocondrial, desequilibrio del meta-bolismo de la glucosa). Esto no excluye la posi-bilidad de que el estrés peroxidativo pueda con-tribuir a los cambios en los estadios avanzadosde la enfermedad o influencie en el procesopatológico. Posiblemente no parece ser un factorprimario en la patogénesis de las lesiones inicia-les en la EA.

En los casos de estadios límbicos III o IV, ladestrucción cortical es ya severa, pero limitada aunas pocas regiones alocorticales y áreas adya-centes. La característica clave de estos estadioses la notable destrucción de las capas entorrinalsresponsables de la transmisión de datos desde laneocorteza hasta el hipocampo y viceversa. Ini-cialmente, la formación hipocampal se ve afecta-da sólo ligeramente. En el estadio IV el procesode destrucción se difunde desde la región entorri-nal hacia la amígdala, el hipocampo y especial-mente hacia las áreas de asociación de la neo-corteza temporal basal. Los protocolos clínicosde muchos individuos en el estadio III o IV regis-tran un deterioro de las funciones cognitivas ypresencia de cambios sutiles de la personalidad.En otros individuos, la aparición de síntomas está

todavía camuflada por capacidades de reservadel individuo, las cuales compensan la destruc-ción local. A causa de la expresión ocasional delos síntomas iniciales y las lesiones cerebralescaracterísticas, los casos de estadios III y IV, seconsidera que representan la EA incipiente.

Los estadios neocorticales finales muestranuna gran cantidad de ONs y HNs en cada subdi-visión de la corteza cerebral. Una característicapropia del estadio V es la destrucción extrema-mente severa de las áreas asociativas neocorti-cales, dejando solamente poco o nada afectadosa los campos motores primarios, las áreas sen-soriales primarias y sus regiones circundantes.

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Fig. 11: Desarrollo de los cambios neurofibrilares desdeel estadio I hasta el estadio VI en la formación hipocam-pal, regiones entorrinal y transentorrinal y la neocortezatemporal. U: Uncus; Pa: Parasubiculum; Pr: Presubicu-lum; S: Subiculum; RE: Región Entorrinall; RT: RegiónTransentorrinalll; IT: Isocorteza Temporal; CA1: PrimerSector de la Callosidad del Cuerpo Ammon. (Modificadode Braak y cols., 1995).

En el estadio VI, el proceso patológico seextiende a las áreas primarias. Los individuoscaracterizados en los estadios V y VI de destruc-ción cerebral son todos dementes. Estos estadioscorresponden a la EA completamente desarrollada.

La secuencia y el patrón de destrucción sonmuy similares al progreso de mielinización corticalen el desarrollo inicial, pero en orden contrario.

Diagnóstico Diferencial

Aspectos a tratar dentro del diagnóstico dife-rencial (DD):

1) DD de pacientes con demencia que estánsometidos a exámenes neuropatológicoscon un diagnóstico clínico de EA.

2) Enfermedades que podrían confundirsehistopatológicamente con EA, como porejemplo:

* El caso de la formación de inclusiones detau fosforilada en neuronas vulnerables en la EA,donde la DNF es característica pero no específi-ca, dado que también sucede en otros desórde-nes neurodegenerativos llamados colectivamen-te «tauopatías» (49). En las tauopatías, la depo-sición de tau difiere en el patrón de distribución yen el tipo de células implicadas, aunque existenpatrones de distribución de tau en algunas tauo-patías similares al patrón que se da en la EA(particularmente en las partes superiores y dor-sales). Este es el caso de la Parálisis supranu-clear progresiva (PSP), que afecta particular-mente al subtálamo y al núcleo dentado, encon-trándose la DNF, mayoritariamente, en el troncocerebral. Cuando afecta a la corteza cerebral lohace en neuronas grandes de capas profundas(V y VI), en cambio en la EA la DNF afecta a lasneuronas medianas en capas más superficiales(III y V). En la PSP existe también un acúmulo deneurofilamentos y tau1, pero no de tau2, ALZ50y ubicuitina (encontrados en EA).

* La Enfermedad de Pick (EP): descrita pri-meramente por Pick (50) como una forma espe-cial de atrofia cerebral. La EA y la EP tienenmucho en común, ocurriendo ambas, en algunoscasos, en el mismo individuo (51,52). Además,comparten antígenos específicos de las neuronasdegeneradas (53). Esto debe reflejar un defecto

metabólico común en la formación de estos dostipos de inclusiones intraneuronales (53).

* La Angiopatía congofílica o angiopatíaamiloide cerebral (AAC), proceso de etiologíadesconocida caracterizado por una deposiciónde amiloide en la pared de pequeños vasos san-guíneos cerebrales y meníngeos. En ambas enti-dades hay PSs, DNF y acúmulo de sustanciaamiloide en la pared de los vasos. Sin embargo,se ha comprobado (14) que la ubicuitina no seune a los depósitos de amiloide de vasos inter-cerebrales o leptomeníngeos en la EA. La AACes característica de la EA, y también se encuen-tra en algunos ancianos. Se ha demostrado unincremento en la frecuencia del alelo T del gende la alfa-1-antiquimotripsina en la AAC. Por otrolado, no se ha encontrado ninguna asociaciónentre alfa-1-antiquimotripsina y ApoE en EA y enDemencia vascular.

* El Síndrome de Gerstmann-Straussler(SGS), donde los depósitos de amiloide neocor-tical se acompañan de la formación de ovillos,aunque la diferente morfología de los depósitosde amiloide en SGS, con grandes y complejosdepósitos, serían suficiente para sugerir el diag-nóstico de SGS en vez de EA. Además, la profu-sión de las placas de amiloide en la capa mole-cular del cerebelo, característica de SGS, esbastante diferente de los hallazgos encontradosen EA. En casos de duda, la inmunocitoquímicademostraría la proteína priónica en los depósitosde amiloide en SGS.

* Terry y cols. (54) describieron EA sin DNFneocortical. Las PSs eran abundantes, y la DNFestaba presente en la formación hipocampal.Este patrón se encontró en un 30% de 60 casosde SDTA sobre una edad media de 74 años. Enun estudio posterior (18) se mostró que enabsencia de DNF neocortical, las neuritas de lasplacas no contienen filamentos helicoidalesdobles ni proteína tau.

* Hansen y cols. (55) encontraron 5 casos deEA concominante con la Enfermedad de Cuer-pos de Lewy difusos, con coexistencia de cam-bio espongiforme en el neurópilo. Muchos auto-res han descrito una combinación de patologíatipo Alzheimer y Cuerpos de Lewy en individuosdementes. Muchos de estos casos cumplen loscriterios histopatológicos de la EA, pero en otros,

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el número de PSs es insuficiente para certificarel diagnóstico de EA, y ocasionalmente haydemencia en absencia de cambios tipo Alzhei-mer, habiendo numerosos cuerpos de Lewy cor-ticales. Los casos de EA coincidentes con nume-rosos Cuerpos de Lewy corticales se han clasifi-cado como Variante de EA con Cuerpos deLewy, una forma combinada de Alzheimer y Par-kinson, donde los pacientes presentan, a menu-do, características clínicas de parkinsonismo,tales como hipomimia, temblor en reposo, bradi-quinesia, rigidez de cuello, y enlentecimiento demovimientos alternos rápidos. Por lo general, nomejoran con terapia levodopa.

* Braak y Braak (56) describieron en muchoscasos de demencia, granos argirofílicos dispersospor el neurópilo, y cuerpos enrroscados de fila-mentos teñidos con plata, principalmente localiza-dos en la sustancia blanca, cerca de la sustanciagris. Los cambios parecen estar asociados con laenfermedad de Parkinson y la EA. Posiblemente,algunos casos mostraron exclusivamente granosargirofílicos y cuerpos enrrollados, y fueron consi-derados el sustrato morfológico de una forma dedemencia de inicio tardío diferente a la EA. Sinembargo, algunos de los casos presentados porBraak y Braak consistían en EA que además mos-traban cuerpos fibrilares argirofílicos.

* Mizutani y cols. (57) describieron 7 casosde SDTA con hallazgos clínicopatológicos inu-suales. La alteración mental empezó después delos 65 años en todos los pacientes. La caracte-rística clínica principal fue un cambio marcadode personalidad, además de una alteración de lafunción cognitiva. Estos pacientes mostraron unapérdida neuronal en un patrón laminar, con glio-sis confinada en la región CA1 del hipocampo, elárea del giro hipocampal (corteza entorrinal), y lacorteza occipitotemporal media. La substanciablanca subcortical mostró más gliosis fibrilar quepérdida de mielina. DNF y PSs en la EA eranmenores que en SDTA.

DIAGNÓSTICO BIOLÓGICO DE LA EA

Actualmente, no se dispone todavía de ningúninstrumento diagnóstico escasamente invasivo ycon adecuada sensibilidad, especificidad y valor

predictivo, si exceptuamos la determinación demutaciones genéticas en el reducido número decasos de EA de aparición precoz y herencia auto-sómica dominante, aunque gran parte de losesfuerzos actuales en el campo de la investiga-ción de la EA plantean la necesidad de identificarprecoz e inequívocamente la EA de otros proce-sos demenciales y, si fuera posible, discernir dife-rentes subgrupos dentro de la enfermedad (58).

Los marcadores biológicos de mayor relevan-cia y disponibles en la práctica hospitalaria son:

Marcadores determinantes de la enfermedad:— Mutaciones del gen de la PPA.— Mutaciones del gen de la PS 1.— Mutaciones del gen de la PS 2.

Marcadores de susceptibilidad:— ApoE.— Gen de la alfa-1-antiquimiotripsina.— Cromosoma 12.— Gen DLST en cromosoma 14.— DNA mitocondrial.

Marcadores fisiopatológicos:— Proteína tau.— β-amiloide.— Aspartatoaminotransferasa.— Determinación combinada tau/β-amiloide— Determinación combinada tau/aspartato.

Marcadores genéticos

La determinación de mutaciones genéticasestá justificada en las formas familiares de EA depresentación precoz y herencia autosómicadominante cuando existen síntomas de la enfer-medad. En familiares asintomáticos es opcionaly dependerá de los deseos del individuo.

El valor diagnóstico del genotipo ApoE ponede manifiesto que:

1) Los criterios clínicos solos presentan unaalta sensibilidad, pero un número elevadode falsos positivos (baja especificidad).

2) El uso secuencial de ApoE con los crite-rios clínicos proporciona un aumento con-siderable de la especificidad a costa de undescenso de la sensibilidad.

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3) La determinación del genotipo ApoE esta-ría indicada sólo en aquellos casos en losque se cumplen los criterios clínicos de EAprobable.

Marcadores bioquímicos

Existen anticuerpos neuronales capaces dedetectar tau en líquido cefalorraquideo (LCR).Los pacientes con EA muestran una elevación delos niveles de tau en LCR con respecto a los con-troles. Los niveles de tau en EA no guardan rela-ción con la edad, sexo, edad de comienzo o tiem-po de evolución del proceso, ni con el grado dedemencia, pero sí que existe relación entre nive-les de tau y grado de deterioro.

La gran dispersión de valores de tau podríaestar en relación con la heterogeneidad de laenfermedad, y también con el hecho de que latau cuantificada corresponde a tau total, fosfori-lada y no fosforilada, sin distinción de las dife-rentes isoformas de esta proteína. Es importantedestacar que pueden detectarse niveles de tauelevados en otras patologías como meningitis,infiltraciones meningeas, AVC, demencia concuerpos de Lewy difusos, demencias frontales yCreutzfeldt-Jacob.

En condiciones normales puede detectarseen sangre una pequeña cantidad de β-amiloide-42. En los casos de mutaciones en PS 1, PS 2 yPPA los niveles sanguíneos están elevados conrespecto a los pacientes con formas esporádicasde EA (que presentan niveles sanguíneos simila-res a los de los sujetos normales). Aunquepotencialmente útil en casos familiares de EArelacionados con las mutaciones en PS 1, PS 2y PPA, la determinación de β-amiloide-42 enplasma carece de utilidad diagnóstica en las for-mas esporádicas de la enfermedad.

Estudios para detectar depósito de β-amiloideen piel, vasos e intestino de pacientes con EA,no tiene aplicación clínica por existir tambiéndepósitos similares en algunos casos de perso-nas de edad sin demencia.

En LCR es posible detectar β-amiloide total(β-amiloide-40 y β-amiloide-42), el cual es similaren EA y controles. En general no se evidenciandiferencias significativas entre controles y EA

con relación a la β-amiloide-40, pero sí seencuentra un descenso de β-amiloide-42 en laEA con respecto a los controles. El descenso delos niveles de β-42 en LCR en los pacientes conEA resulta paradójico si se tiene en cuenta queel depósito anormal de esta amiloide en las pla-cas sería el causante de la enfermedad. Seespecula con el hecho de que sería este depósi-to el que originaría una menor cantidad de β-ami-loide-42 libre en LCR por el secuestro de la mis-ma en las placas. En los estadios iniciales de laenfermedad los niveles de β-amiloide-42 estánelevados en LCR y la severidad de la demenciase correlaciona con el descenso de la β-amiloi-de-42.

Tau y b-amiloide combinadas

La determinación combinada de tau y β-amiloi-de-42 en LCR proporciona cifras de sensibilidad yespecificidad superiores al 80%, lo que conviertea esta prueba en un instrumento de potencial uti-lidad para discriminar la EA de otros procesosneurológicos y del envejecimiento normal.

Aspartatoaminotransferasa (AAT)

La alteración en el metabolismo de la glucosaa nivel cerebral en los pacientes con EA planteala posible utilización de aminoácidos glucogéni-cos como fuente alternativa de energía, quedaría lugar a un incremento de actividad de laencima AAT. La AAT está significativamente ele-vada en pacientes con EA respecto a los contro-les. Combinando la determinación de tau y ATTse encuentra una fuerte correlación entre la con-centración de tau y la actividad de AAT en LCR.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE LA EA

Actualmente se desconoce la etiología exactade la EA, e intentos de obtener información enesta dirección a partir de estudios epidemiológi-cos y clínicos, están enfocados en los análisis defactores de riesgo, entre los cuales la edad y losantecedentes familiares de demencia son los

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más fuertemente asociados a la EA (1). La cau-sa de la EA es compleja y existe una visión pre-valente que apoya mecanismos más complejosque engloban factores genéticos y ambientales(59). Esto resulta verdadero en los casos de EAde inicio tardío, pero no existe un acuerdo sobreel espectro del riesgo que conlleva tener un fami-liar de primer grado afectado por la EA de iniciotardío (59,60).

Se han identificado diversos loci que confie-ren susceptibilidad hereditaria, cuyas mutacio-nes conducen a la acumulación de β-amiloideanormal, PPA, PS1, PS2, y un factor de suscep-tibilidad, ApoE.

Factores adicionales que pueden tener unpapel en la patogenia de la EA incluyen agentesinfecciosos no identificados, edad de los padres,pacientes que recibieron circulación extracorpó-rea, trauma craneal, disfunción tiroidea, adicciónal tabaco, educación y exposición al aluminio.Estudios epidemiológicos y clínicos de estos fac-tores demostraron datos muy conflictivos, y supapel continúa siendo un tema de debate. Sinlugar a duda, un cuadro más completo y exactosurgirá con la identificación de más genes y fac-tores de riesgo de la EA (1).

GENES ASOCIADOS A LA EA

Proteína precursora amiloide (PPA) y péptidob-amiloide (Ab)

El gen de la PPA se localiza en el brazo largodel cromosoma 21. Mutaciones en el gen de laPPA solamente representan un pequeño subgru-po de casos de EAF. Se han descrito unas seismutaciones aproximadamente. La edad de iniciose encuentra entre los 39 y 67 años. Su herenciaes autosómica dominante, con penetrancia com-pleta, lo que implica que aquellos miembros por-tadores desarrollaran la enfermedad siempre ycuando alcancen la edad de riesgo.

A partir de la PPA se origina el péptido β-ami-loide (de 40-43 aminoácidos), el cual se deposi-ta en la EA en forma de fibrillas amiloideas en lasPSs y en los vasos meníngeos y cerebrales (61).Por lo tanto, el Aβ es un marcador patológicoesencial del trastorno. También se producen

pequeñas cantidades de Aβ durante el metabo-lismo celular normal, y la identificación de talesfracciones ha abierto nuevas explicaciones alter-nativas sobre la acumulación del amiloide.

La cuestión de si el depósito de Aβ desenca-dena, o sigue, alteraciones que culminarían conla muerte de neuronas es un punto fundamental,aunque controvertido.

La asociación entre la distribución topográficade amiloide y la DNF es sólo parcial, porque sepuede encontrar DNF en áreas libres de amiloi-de. Se ha discutido si el depósito de sustanciaamiloide causa la EA o es sólo un marcador deeste trastorno (62). No obstante, varias líneas deinvestigación apoyan el papel causativo del ami-loide en la EA. La evidencia más importante enesta dirección resulta de estudios genéticos quedemuestran una relación entre varias familias deEAF y varias mutaciones en el gen de PPA (63).Sin embargo, la manera en la cual estas muta-ciones causan la acumulación de Aβ no ha sidoelucidada.

La mayoría de las mutaciones EAF están enla porción transmembrana de la PPA. De mane-ra análoga, una mutación en el dominio hidrofó-bico de la proteína codificada por el gen mec-4causa degeneración neuronal lenta en C. ele-gans (64). Esto indica que mutaciones en ciertasregiones de proteínas pueden causar degenera-ción neuronal.

Otra evidencia importante apoyando el papeldel amiloide en EA surge de la observación deque el depósito de amiloide preceda al desarro-llo de alteraciones neurofibrilares (65). Estádemostrado que la Aβ es tóxica para las neuro-nas (66). Las propiedades citotóxicas de Aβestán mediadas por radicales libres de oxígeno ytambién dependen de varios factores adicionales(estructura secundaria del péptido, estado deagregación, tiempo de exposición, osmolaridad,ph y concentración). No se conoce por completolos mecanismos de toxicidad, pero parece queestán implicados en la oxidación directa devarios componentes celulares (p. ej.: oxidaciónde bombas de Ca2+ en la membrana, DNA, etc),un aumento de la sensibilidad a la excitotoxici-dad o disturbios en la homeostasis del calcio. Laevidencia in vitro de citotoxicidad está ahora apo-yada por los nuevos modelos transgénicos desa-

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rrollados de EA en los cuales la sobreexpresiónde un transgen PPA mutado causa alteracionessimilares a placas seniles seguidas por degene-ración neurítica. Parece así que la Aβ contribuyede manera directa o indirecta a la degeneracióny muerte neuronal observada en cerebros conEA.

Presenilinas

Las proteínas PS 1 y PS 2 codifican proteínasde alta homología y sus funciones aún se desco-nocen; pueden incluir la regulación de la apopto-sis, destino celular y transporte citoplasmático.

PS 1

Está localizada en el cromosoma 14 y se hanidentificado unas 50 mutaciones. En la mutaciónE280A hay una sustitución de ácido glutámico poralanina en el codón 280 del gen de PS1 (38). Estasustitución determina un aumento de los depósi-tos de β-amiloide en la corteza cerebral, con pre-dominio de β-amiloide de 42 aminoácidos. Suherencia es autosómica dominante. Éste se haconstituido en el grupo familiar más numeroso delmundo afectado por EA de inicio temprano conuna causa etiopatogénica homogénea. El riesgode padecer la enfermedad es de un 100% puestoque la existencia de la mutación se correlacionaen un 100% con el desarrollo de la enfermedad.

PS 2

Localizada en el cromosoma 1 y presente enformas familiares de inicio precoz. La edad decomienzo se sitúa entre los 40 y 80 años.

Apolipoproteína E

El gen de ApoE se localiza en el cromosoma19, y tiene tres pares de alelos posibles: ε2, ε3,ε4. Existe una asociación del genotipo ε4 con lasformas precoces y tardías de la εA (46), demanera que la herencia de ApoE ε4 aumenta el

riesgo de desarrollar la enfermedad. La presen-cia de 1 ε4 triplica el riesgo de padecer la enfer-medad, y cuando se es portador de 2 ε4 el ries-go se incrementa hasta 9 veces. ApoE ε4 es unfactor de riesgo y no un gen causante porque notodos los portadores del alelo desarrollan el tras-torno. El patrón de herencia de la EA de iniciotardío está más asociado a otros trastornos rela-cionados con la edad (cáncer, aterosclerosis), enlos cuales factores ambientales y genéticosdesempeñan un rol.

ApoE se une a Aβ y la formación del comple-jo parece estar mediada por oxígeno. ApoE ε4oxidado se une a péptidos Aβ más rápidamenteque ApoE ε3. Esta unión favorece la formaciónde láminas beta tóxicas y fibrillas de amiloide invitro. Sin embargo, todavía no se ha elucidadolos mecanismos por los cuales ApoE favorece eldesarrollo de la EA. Ambas lipoproteínas inhibenla nucleación de la Aβ, pero ApoE ε3 lo hace conmás potencia que ApoE ε4.

Alfa-1-antiquimiotripsina (ACT)

Recientes estudios genéticos han demostra-do que la posesión del alelo ε4 de ApoE no essuficiente por sí solo para explicar la manifesta-ción de la enfermedad de Alzheimer. Se ha com-probado una relación entre los depósitos de β-amiloide, la α1-antiquimotripsina (ACT) y la ApoEque evidencian un involucramiento directo entreel polimorfismo bialélico de la ACT conjugadocon la posesión del alelo E4 de ApoE ligadodirectamente con la aparición de la enfermedadde Alzheimer (67,68,69).

Dihidrolipoil-succinil-transferasa (DSLT)

El gen de la encima DSLT se localiza en el cro-mosoma 14q24.3. Esta encima es un constitu-yente fundamental del complejo KGDHC del ciclode Krebs, y es conocida la existencia de anoma-lías mitocondriales en la EA; por tanto, una muta-ción en el gen DSLT constituye un factor de ries-go en personas de edad avanzada con EA.

Existen dos teorías básicas que pretendenexplicar el origen de la EA:

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TEORÍA ββ-AMILOIDE

La deposición, a nivel extracelular, del péptidoβ-amiloide se encuentra frecuentemente en elcerebro humano envejecido. Inicialmente se for-man unas pocas placas en la región basal de laneocorteza. Gradualmente va aumentando elnúmero de depósitos, y finalmente la cortezaentera y las partes adyacentes de la sustanciablanca se ven involucradas. Se observa una rela-ción inversa entre el grado de mielinización corti-cal y la densidad de los depósitos del péptido Aβ,el cual se deposita de manera más esparcida enlas áreas corticales ricas en mielina que en laszonas pobremente mielinizadas. No hay unarelación consistente entre la intensidad de losdepósitos de amiloide y la severidad de la dis-función cortical. En los estadios iniciales de EAse observa una alta densidad de ONs y HNs,aunque ninguna parte de las neuronas con ONsestán en contacto con depósitos de Aβ.

La Aβ está distribuida en un gradiente de con-centración en forma de diana en los cuales lasneuronas o sus procesos se localizan en los epi-centros (áreas de mayor concentración) de losgradientes (70). También se encuentra inmuno-reactividad a lo largo de las membranas neuro-nales. Estudios sugieren que las neuronas pue-den servir como el nido para la génesis de lasplacas.

La angiopatía amiloide ocurre generalmenteen estadios más avanzados de la EA y es rara enindividuos de mediana edad sin demencia en loscuales se detecta solamente placas corticalesdifusas.

Considerando que las mutaciones en losgenes de PPA o presenilinas no están presentesen ancianos normales (en los cuales la deposi-ción de Aβ es muy prevalente) o en casos espo-rádicos de EA, ¿qué es lo que causa la acumu-lación de Aβ? (1). Para contestar esta preguntadebemos recordar lo que ocurre en la mayoría delas enfermedades genéticas: las mutacionescausan una alteración en la función biológica dela proteína afectada. Por tanto, se puede explicarde manera análoga, la amiloidosis en ausenciade mutaciones de PPA por varios mecanismosque podrían alterar la función biológica de PPA.Estos mecanismos pueden incluir alteraciones

de otras proteínas que interaccionen con PPA(p. ej: secretasas, lipoproteínas o chaperonas) oinsultos ambientales, tales como la oxidación dePPA o de Aβ, o de proteínas que interaccionencon PPA o Aβ.

Un gran reto en el campo de la PPA sería laidentificación de factores que aumentan el pro-cesamiento amiloidogénico de PPA en la EAesporádica. Como ocurre con muchas proteínasalteradas, un metabolismo alterado de PPApodría resultar en una producción más alta de laproteína, conduciendo a un aumento de frag-mentos amiloidogénicos.

La producción de amiloide es la consecuenciade un procesamiento anormal de PPA, quizás deforma independiente del nivel de expresión dePPA o de una falta de eliminación de péptidosamiloide producidos normalmente.

TEORÍA TAU

En la EA se produce una acumulación de laproteína tau a nivel intracelular (71). Las célulasque están en las conexiones ipsilateral-corticalson particularmente susceptibles a desarrollarcambios en el citoesqueleto neuronal. La evolu-ción de estas anormalidades citoesqueléticas seobserva mejor en las primeras fases de la EA, yen cerebros de individuos comparativamentemás jóvenes (43). Bajo estas condiciones, lapatología citoesquelética puede ser estudiada enabsencia de depósitos de β-amiloide y cambiosvasculares, o otras lesiones patológicas. Anti-cuerpos específicos (AT 8) que reaccionan con laproteína tau anormalmente fosforilada, decoranlas células piramidales alteradas, y se represen-ta secuencialmente todo el proceso de degene-ración neuronal, parecido a las secciones teñi-das con la impregnación con plata. Las neuronasAT 8-inmunoreactivas no muestran destrucciónde sus neuritas. El hecho de que la proteína taufosforilada AT 8-positiva aparezca transitoria-mente durante ciertas fases de la división celular,hace pensar que las células piramidales no mitó-ticas AT 8-positivas tienen un control parcial desu ciclo celular y exhiben un inicio abortivo delproceso de división celular. Estas células contie-nen proteína tau anormal soluble, pero la agre-

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gación a ONs o HNs todavía no ha tenido lugar.Los cambios más notables ocurren en el seg-mento distal de las dendritas, las cuales desarro-llan apéndices cortos. Los segmentos dendríti-cos distales alterados probablemente pierden suconexión a las partes proximales. En este esta-dio de destrucción empieza la formación de HNsen los segmentos dendríticos alterados y apari-ción de ONs en el soma. Los primeros rasgos dela existencia de material anormal citoesqueléticose observan con una estrecha asociación condepósitos de lipofucsina intraneuronal (72). Enalgunos tipos de neuronas, los ONs se extiendenhasta las dendritas proximales, mientras que enotros tipos permanece confinado al cuerpo celu-lar. Los ONs nunca se extienden al axón proxi-mal. Los cambios en los procesos celulares cau-san perturbaciones severas en la función neuro-nal mucho antes de la desaparición final de loscuerpos celulares de las células corticales conONs. Mueren por apoptosis y necrosis.

Las células piramidales normales muestranun núcleo central y material Nissl bien desenrro-llado. En las células ovilladas, por el contrario, lacapacidad de tinción del material basófilo esmenor, y el núcleo se localiza excéntricamente.Después del deterioro del soma celular, el mate-rial citoesquelético patológico se convierte enovillo «fantasma» extraneuronal. Durante esteproceso, el ON se hace menos enrroscado y gra-dualmente pierde su argirofilia específica. Lascélulas piramidales corticales contienen un ovillodurante años. La formación de ovillos «fantas-mas» ocurre sólo en áreas y capas de destruc-ción especialmente temprana y sólo en estadosrelativamente tardíos de la enfermedad. A medi-da que el tiempo pasa, incluso los ovillos «fan-tasmas» desaparecen del tejido. Los granos delipofucsina de las células de proyección corticalovilladas pasan a ser extraneuronales, y se pue-de realizar una tinción específica de estos com-ponentes para indicar la posición inicial de lascélulas nerviosas perdidas. Muchos tipos deneuronas de circuito local son extrordinariamen-te vulnerables, y desaparecen rápidamente deltejido cortical. Algunas neuronas son sensibles ala desconexión de sus aferentes, mientras queotras muestran una marcada sensibilidad a lahipoxia o influencias nocivas. Las neuronas de

circuito local cortical que contienen proteínas deunión al calcio parecen resistir al desarrollo decambios neurofibrilares.

MUERTE NEURONAL: APOPTOSISY NECROSIS

En el tejido con EA se encuentran tanto célu-las apotóticas como necróticas (72,73). Por tantoapoptosis y necrosis deben solapar. Actualmen-te hay una evidencia considerable de que unamezcla de los dos acontecimientos contribuye ala neurodegeneración en EA y a su patologíafinal.

Apoptosis en la EA

— Marcaje apoptótico del DNA in situ.— Aβ induce apoptosis en neuronas en cultivo.— PS1 y PS2 aumentan la sensibilidad

apoptótica de las células neuronales.— Colocalización de caspasas y fragmentos

de DNA.

Necrosis en la EA

— A pesar de que la tinción TUNEL es posi-tiva, no existen características morfológi-cas de apoptosis in situ.

— Aβ induce apoptosis en cultivo primario deneuronas y células PC12.

— A pesar de que hay un gran número decélulas con DNA fragmentado en tejidocon EA, sólo unas cuantas células mues-tran características apoptóticas.

ESTRÉS OXIDATIVO

El rol de los radicales libres en el proceso deenvejecimiento es un tema de interés actual.Dada la íntima asociación entre envejecimiento yEA, el estrés oxidativo puede tener un papel enla patogenia de las lesiones de EA (74,75). Losradicales libres también están implicados, almenos en parte, en muchas condiciones patoló-

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gicas asociadas con la edad avanzada comocáncer, enfisema y aterosclerosis.

Peroxidación lipídica, oxidación proteica, frag-mentación del DNA nuclear y mitocondrial y for-mación de productos finales de glicación avan-zada en las neuronas de un paciente con EA,indican que su cerebro está sufriendo las conse-cuencias del estrés oxidativo, que no tardará enexagerar y derivar en neurodegeneración ymuerte neuronal.

Una de las evidencias de estrés oxidativo, esla presencia de marcadores oxidativos colocali-zados en las lesiones neuropatológicas de la EA(PSs y ONs). La identificación de enzimas antio-xidantes (indicadores clave del estrés oxidativo)fue la primera evidencia documentada de la neu-rotoxicidad oxidativa en las lesiones de la EA.Otros marcadores de estrés oxidativo colocaliza-dos con PSs y ONs son: proteínas del choquetérmico, enzimas lisosomales, carbonilos protei-cos y peróxidos lipídicos.

El péptido Aβ es neurotóxico, conteniendo portanto, las PSs, una gran capacidad de genera-ción de radicales libres. Uno de los receptoresmás conocidos del péptido β-amiloide es elRAGE, presente en neuronas y microglía, que estambién el receptor de los productos finales deglucosilación avanzada (AGEs). Los AGEs sonproteínas modificadas por glucosilación no enzi-mática que se acumulan con la edad. Se formancuando la glucosa u otros reactivos carbonilosreaccionan no enzimáticamente con los gruposamino de las proteínas y, después de la oxida-ción y deshidratación (reacción de Maillard), for-man complejos insolubles de proteínas entreuni-das covalentemente contribuyendo a la forma-ción de depósitos proteicos intra y extracelularesen la EA, como PSs, ONs y Cuerpos de Hirano.Los AGEs, por otro lado, activan la micro y astro-glía, induciendo la formación de citoquinas yradicales libres. Anticuerpos específicos contrados aductos, piralina y pentosidina permitenlocalizar AGEs asociados a ONs y PSs. La inte-racción de Aβs y AGEs con RAGEs, en neuronasque expresan este receptor, induce la producciónde radicales de oxígeno reactivos (H2O2, radica-les hidroxilo, óxido nítrico, anión superóxido,anión peroxinitrito...), y acarrean, como conse-cuencia, daño neuronal por estrés oxidativo y

activación de la cascada inflamatoria, quedesencadenarán al final en la muerte neuronal.

Una de las consecuencias mejor documenta-das del estrés oxidativo, es la oxidación protei-ca, donde las cadenas laterales son directamen-te oxidadas para generar modificaciones carbo-nilo y/o puentes disulfuro cisteína-cisteína. Lareacción de los carbonilos con otras cadenaslaterales de proteínas, especialmente gruposamino lisina, da como resultado la formación deuniones intra y intermoleculares de proteínas. Lamodificación del carbonilo también puede ocurririndirectamente a través de la reacción de meta-bolitos (que contienen carbonilos) con proteínas.El mejor ejemplo caracterizado de oxidación pro-teica es el caso de los AGEs.

MODELO PERIFÉRICO DE LA EA:DIAGNÓSTICO «IN VIVO»

El sistema inmunitario de los enfermos deAlzheimer se encuentra alterado, de manera queel análisis de ciertos parámetros (activaciónmacrofágica, incidencia de apoptosis, reactividadfrente a insultos oxidativos) puede ser una buenaherramienta para el diagnóstico y pronóstico dela EA.

La predisposición genética afecta a todo elindividuo, así se puede hablar de una condiciónAlzheimer que tiene una manifestación más evi-dente en el cerebro, pero que es concebibleencontrar en otros sistemas del cuerpo, particu-larmente en el sistema inmunitario periférico. La«condición Alzheimer» se manifiesta a través delinfocitos, de manera que los linfocitos Alzheimerse comportan diferente de los linfocitos de indivi-duos comparables pero no afectados (76).

Actualmente se intenta averiguar hasta quépunto el estado fisiopatológico de los linfocitos cir-culantes puede ser indicativo de una enfermedadneurodegenerativa como el Alzheimer (76,77).

AGRADECIMIENTOS

Parcialmente financiado por FIS 00/0606 yFIS 01/1609 (Ministerio de Sanidad y SeguridadSocial) y Union Europea QLK6-CT-1999-02112.

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X. Gironés es becario del Ministerio de Educa-ción, Cultura y Deportes y A. Guimerá del Depar-tament de Universitats, Recerca i Societat de laInformación.

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Célula de PurkinjeDe La Histología del Sistema Nervioso

Del legado de Cajal1852-1934

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