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editorialEstimados colegas:

Uno de los retos más importantes de la Sociedad Peruana de Oncología Médica (SPOM) es apoyar la formación de médicos y de residentes. Queremos avanzar en el procedimiento de acreditación y formación de especialistas en el tratamiento médico del cáncer.

Esta es una de las áreas en las que tenemos un interés mucho más claro. En nuestro proyec-to a medio plazo hemos planteado el objetivo de que, entre uno y tres años a partir de ahora, nuestra Sociedad Científica logre un papel clave en la acreditación de los médicos especialistas que tratan el cáncer con fármacos.

Otro de nuestros objetivos es la potenciación de registros hospitalarios de cáncer. Necesita-mos trabajar en conjunto para estimular la existencia de los registros de cáncer y armonizar sus

datos para que puedan compartir información.Para la gestión clínica, una de nuestras prioridades es fomentar las investigacio-

nes que se orienten a beneficiar directamente a los pacientes. La SPOM potenciará la investigación clínica en todos los aspectos relacionados con el cáncer.

La investigación clínica peruana es muy buena y tiene una excelente calidad. En los últimos años se ha demostrado que los estudios clínicos realizados en el Perú han influido en los tratamientos de las diferentes patologías oncológicas.

El desarrollo de la investigación independiente es absolutamente esencial. Los oncólogos médicos queremos hacer más ensayos clínicos relacionados con el diag-nóstico y tratamiento del cáncer y que repercutan en beneficio directo de los pacien-tes. Para ello, hay que resolver algunos asuntos importantes y ayudar a consolidar la figura del médico investigador. En la actualidad, la función principal del médico es ver enfermos y el tiempo que dedican a la investigación se suma a sus tareas ha-bituales. Debemos tratar de integrar estas dos facetas, la del médico asistencial y la del médico investigador. Este es uno de los grandes retos de los próximos años.

El futuro de la Oncología pasa por: - Evitar la aparición de los tumores o aumentar las posibilidades de su detección

en estadios iniciales tanto por programas de prevención primaria como secundaria. - Aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad de los tratamientos. Se pretende, de la mano

de la biología molecular, la individualización de los tratamientos en base a las características genéticas de los individuos y de sus tumores.

La oncología, como especialidad responsable del cuidado integral del paciente con cáncer, debe garantizar la seguridad de los pacientes y los tratamientos más actuales y eficaces. La prevención ha evolucionado durante los últimos años con el objetivo de curar al enfermo, pres-tar apoyo y asesoramiento al paciente y a sus familiares, incrementar la calidad de vida de los pacientes, y participar en las campañas de divulgación de hábitos saludables –como no fumar, evitar el sobrepeso y realizar ejercicio físico– y de diagnóstico precoz.

Una de las razones de la mejoría en las cifras de supervivencia de los cánceres más fre-cuentes se debe, sin duda, a un mejor conocimiento de su origen y comportamiento y en el desarrollo de los ensayos clínicos. Todo ello ha permitido añadir nuevos fármacos a nuestro arsenal terapéutico, diseñar tratamientos y estrategias específicas de manera individualizada, y conocer con más precisión el pronóstico de cada caso.

Seguimos ganándole terreno al cáncer. Actualmente, uno de cada dos cánceres diagnosti-cados se cura.

Dr. Fernando Hurtado de Mendoza AcurioPresidenteSociedad Peruana de Oncología Médica (SPOM)

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2-3

Sociedad Peruana de oncología Médica

PresidenteDr. Fernando Hurtado de Mendoza Acurio

VicepresidenteDr. Henry Gómez Moreno

Secretario generalDr. Brady Beltrán Gárate

Secretario de actividades científicasDr. Luis Mas López

Secretario de economíaDr. Alejandro Kobashigawa

Secretario de actasDra. María del Pilar Benites Benites

Dirección:Pasaje Pablo Luna 104, Of. 702, San Borja Sur 941, San Borja. Telefax (51-1) 225-9203.

Miembros de la Junta directiva

contenidoCáncer de Ovario en Niñas. Experiencia de Casos en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. Mónica L. Oscanoa et al.

10Valor de la Quimioterapia y Radioterapia Adyuvante en el Manejo de Pacientes Adultos Post Operados de Sarcomas de Partes Blandas de Extremidades. Alejandro Figueroa Torrejón.

20Cáncer Renal Metastásico (células claras): Tratamiento y Resultados en Pacientes del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins. EsSalud. Vanessa Bermúdez Alfaro.

29Artículo de revisión:Mecanismos Carcinogénicos del Helicobacter Pylori. Jorge León Chong et al.

6Tumor de Células Germinales Malignas de Testículo en Niños. José A. Hernández et al.

39Realización editorial:Artífice Comunicadores. Teléfono: (51-1) 426-6643E-mail:ac@artificecomunicadores.com

26Artículo original:Linfoma T Periférico con Células Sternberg-Like y Fenotipo Treg. Brady Beltrán Gárate.

INTRODUCCIÓNLos Tumores de Ovario en niñas constituyen 1% de los tumores en menores de 18 años. En el presente estudio, evaluamos las características clínicas más frecuentes como forma de presentación, grupo etáreo, tipo histo-lógico y tratamiento .

OBJETIVORevisar los Tumores de Ovario en forma retrospectiva en menores de 18 años tratadas por Tumores de Ovario en la Unidad de Oncología Pediátrica y Adolescentes-HNERM, en un período de 12 años comprendidos en-tre enero de 1996 y abril de 2008, su manejo quirúrgi-co, tratamiento adyuvante, complicaciones y posterior seguimiento.

MÉTODOSe evaluaron retrospectivamente fichas clínicas de pacien-tes pediátricos y adolescentes de sexo femenino con Cán-cer de Ovario desde enero de 1996 hasta abril de 2008.

RESULTADOSDe un total de 1.188 niños con cáncer, evaluados durante el período de enero del 2006 a abril del 2008, tenemos acumulados a la fecha 20 casos de niñas con Cáncer de Ovario. El cuadro clínico más frecuente es el dolor pél-vico (100%), seguido de tumor palpable (95%), disminu-ción de peso (25%), anemia y pubertad precoz (5%).

Tienen una edad de presentación más frecuente a ni-vel prepúber y adolescente (90%), seguido de lactante y preescolar con un 5%, respectivamente. (Gráfico 1).

Mónica L. Oscanoa , José Hernández, Gloria Paredes y Jenny Gerónimo (*)

CÁNCER DE OVARIO EN NIÑAS. EXPERIENCIA DE CASOS EN EL HOSPITAL NACIONAL “EDGARDO REBAGLIATI MARTINS”

(*) Hospital Nacional “Edgardo Rebagliati Martins”. Oncología Pediátrica.

RESUMENLos Tumores de Ovario en niñas constituyen 1% de los tumores en niñas de 18 años. En el presente estudio, eva-luamos las características clínicas más frecuentes como forma de presentación, grupo etáreo, tipo histológico y tratamiento. Evaluamos retrospectivamente a pacientes pediátricas de sexo femenino con Cáncer de Ovario desde enero de 1996 a abril de 2008.De un total de 1.188 pacientes pediátricos con Cáncer, evaluados durante el período de enero de 1996 a abril de 2008, tenemos acumulados a la fecha 20 casos de niñas con Cáncer de Ovario. El cuadro clínico más frecuente es el dolor pélvico (100%), seguido de tumor palpable (95%).El tipo histológico más frecuente es el Teratoma Inmaduro (35%), Disgerminoma (30%), Cistoadenoma mucino-so (15%), Carcinoma Embrionario (5%) y Mixto (15%).Todos los casos de niñas con Cáncer de Ovario (100%) fueron operadas inicialmente con citoreducción prima-ria, seguido de quimioterapia adyuvante con Etoposido, Cisplatino e Ifosfamida y como manejo de segunda línea Bleomicina, Doxorrubiccina y Carboplatino (5%). En la actualidad, tenemos 15 (75%) pacientes pediátricas y adolescentes con Cáncer de Ovario, libres de enfermedad.

SUMMaRyThe tumors of ovary in female children constitute the 1% of the tumors in less than 18 years. In the present study, we evaluated clinical characteristics as initial presentation, age group, histological type and treatment. We eva-luate retrospectively female pediatrics patients with ovarian cancer from January 1996 to April 2008.Of total 1188 pediatrics patients with cancer, we have accumulated 20 cases of female children’s with ovarian cancer. The clinical presentation was pelvic pain (100%), followed by palpable tumor (95%).The histological type was immature teratoma (35%), dysgerminoma (30%), mucinosus cystoadenoma (15%), em-bryonic carcinoma (5%) and mixed (15%).All the cases of female children with ovarian cancer (100%) were operated initially with primary citoreduccion, followed by adjuvant chemotherapy with etoposide, cisplatin and ifosfamide, and as management with second line of chemotherapy bleomicin, doxorrubicine and carboplatin (5%). Currently, we have 15 (75%) female pedia-trics patients and adolescents with ovarian cancer, free of illness.

NoticiasEncuentro Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO).

35Factores Pronósticos en SeminomaSilvia Neciosup D. et al.

4-5

Gráfico 1. Frecuencia de Cáncer de Ovario según edad.

El tipo histológico más frecuente es el Teratoma Inmaduro (35%), Disgerminoma 30%), Cistoadenoma Mucinoso (15%), Carcinoma Embrionario(5%) y Mixto (15%). (Tabla 1 y gráfica 2).

Todos los casos de niñas con cáncer de ovario (100%) fue-ron operadas inicialmente con citoreduccion primaria, se-guido de quimioterapia adyuvante con Etoposido,Cisplatino e Ifosfamida y como manejo de segunda línea Bleomicina, Doxorrubiccina y Carboplatino (5%).

Tabla 1.

Histología Nº Casos %

Teratoma Inmaduro 7 35Disgerminoma 6 30Cistoadenoma Muc. 3 15Carcinoma Embr. 1 5Mixto 3 15

Total 20 100

Grafica 2. Frecuencia de tipo histológico en Cáncer de Ovario.

En la actualidad tenemos 15 (75%) pacientes pe-diátricas y adolescentes con Cáncer de Ovario, libres de enfermedad; 2 en tratamiento actual, y 3 fallecidos (uno por sepsis, otro neutropenia post quimioterapia y el último con recaída y progresión de enfermedad-tu-mor mixto y gonadoblastoma).

DISCUSIÓNEl Cáncer de Ovario en la actualidad es objeto de controversia en cuanto a su tratamiento. En los últimos años la superviven-cia de esta enfermedad no ha mejorado en más de 4% con res-pecto a 20 años atrás; peor aún, hay un número importante de pacientes en las cuales el diagnóstico de su enfermedad se hace en etapas avanzadas, debido a que todavía no existe un méto-do de tamizaje poblacional adecuado para seleccionar etapas iniciales, ya que los métodos disponibles son de muy baja espe-cificidad y valor predictivo muy bajo (marcadores tumorales y ecotomografía), descansando aún el diagnóstico sobre hallaz-gos clínicos1. Los Tumores de Ovario de Células Germinales representan el 20% de todos los tumores del Ovario. Estos que incluyen un número de distintos tipos histológicos, en última instancia derivan de las células germinales primitivas. Las formas benignas, la mayoría de las cuales son teratomas quís-ticos benignos, engloban casi el 95% de los tumores de célu-las germinales. Los tumores malignos de células germinales representan <3% de todos los tumores malignos del ovario y son típicamente unilaterales, excepto el disgerminoma que es bilateral en un 10% a 15%. Estos tumores se pueden presentar a cualquier edad, con una mayor incidencia en los primeros 18 a 20 años. Más del 60% de los tumores de ovario en pa-cientes <20 años, son tumores de células germinales; cuanto más joven es la paciente, más probable es que sea maligno2. La forma de presentación más frecuente es por dolor abdominal, habitualmente asociado a masa pélvica o abdominal.

Estos tumores pueden crecer rápidamente, se asocian con dolor abdominal agudo en un 10% de los casos debi-do a torsión, ruptura y hemorragia. Otros síntomas menos frecuentes son la distensión abdominal, el sangrado vagi-nal y la fiebre. Si el tumor es productor de gonadotropina coriónica humana, puede manifestarse como seudopuber-tad precoz isosexual en niñas prepuberales o como irregu-laridades menstruales en mujeres mayores2,3.

Aproximadamente 2/3 de las pacientes son diagnos-ticadas con enfermedad confinada al ovario, y un 25% presentan estadio III de la enfermedad.

Como en todos los tumores ováricos con sospecha de malignidad, la estratificación es quirúrgico. Previa a ella es necesario el estudio de diseminación, marcadores tumora-les, y cariotipo cuando se sospecha tumor de células germi-nales, porque los disgerminomas pueden asociarse a disge-nesias gonadales4. La conducta quirúrgica de un tumor de ovario maligno en una niña o adolescente, antiguamente re-presentaba una situación conflictiva, ante la conducta agre-siva que se debía tomar. Hoy en día los Tumores de Ovario, especialmente los más frecuentes, los germinales, se han visto beneficiados en su tratamiento quirúrgico, por el uso de nuevas drogas antineoplásicas más potentes y menos

tóxicas, con las que se han logrado elaborar esquemas, con lo cual se obtiene que niñas y adolescentes portadoras de una de estas neoplasias no sufran una cirugía mutilante5,6. Es posible efectuar cirugía con conservación de la capaci-dad reproductiva y al mismo tiempo obtener una curación a largo plazo en un gran porcentaje de los casos, los cuales previamente mostraban muy baja sobrevida, por ejemplo, teratoma inmaduro, tumor del seno endodérmico.

En la casuística presentada, los casos fueron tumor de células germinales. Los más frecuentes son el Teratoma Inmaduro y el disgerminoma, tal y como lo señala la li-teratura4. La totalidad de las pacientes fueron derivadas a la unidad con antecedente de dolor abdominal, con eco y tomografía abdominal que mostraba masa anexial suge-rente de tumor maligno, sin embargo, en la estratificación quirúrgico, se encontró enfermedad limitada al ovario en el 100% de los casos. Esto puede ser explicado por la edad de las pacientes, ya que los órganos pélvicos en las niñas y adolescentes frecuentemente se ubican más en la región abdominal que en la pelvis provocando mayor dolor.

CONCLUSIONESTenemos alto porcentaje de niñas con Cáncer de Ova-rio, con histología de Teratoma Inmaduro, libres de enfermedad, que respondieron satisfactoriamente al tratamiento quimioterápico instaurado.

Es importante tener en mente esta patología cuando se presenten pacientes pediátricas, prepuberales y ado-lescentes con dolor abdominal, ya que mientras más pre-coz se realiza el diagnóstico y el tratamiento oportuno, mejor el pronóstico y probabilidad de mantener la fertili-dad. En resumen, todo esquema de tratamiento aceptable para el manejo de tumores malignos de ovarios de niñas y adolescentes, debe reunir las siguientes condiciones:

1.Cirugía reductora inicial conservadora.2.Quimioterapia intensiva con drogas múltiples,

efectivas en los estadios avanzados, cuidando los efec-tos tóxicos indeseables.

3.Indicación “precisa” de radioterapia con el fin de garantizar un crecimiento corporal y una maduración sexual normal.

La sumatoria de estos hechos conduce a que nuestra paciente logre hoy una mejor calidad de vida, una vida libre de tumor y la conservación de la función sexual y reproductiva.

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CÁNCER DE OVARIO EN NIÑAS. EXPERIENCIA DE CASOS

José A. Hernández, Mónica Oscanoa, Gloria Paredes y Jenny Gerónimo (*)

TUMOR DE CÉLULAS GERMINALES MALIGNAS DE TESTÍCULO EN NIÑOS

RESUMENantecedentes. Los tumores testiculares en Pediatría son el 2% de los tumores sólidos malignos. El objetivo de este estudio fue evaluar las características de la enfermedad y los resultados del tratamiento en niños con Tumor de Células Germinales Malignas (TCGM) de testículo.Método. Los pacientes diagnosticados y tratados de TCGM de testículo entre enero de 2000 a diciembre de 2007 fueron analizados retrospectivamente.Resultados. 14 pacientes fueron diagnosticados de TCGM testicular durante este período. La edad promedio fue de 15.3 meses (rango 4-33). La cirugía fue realizada en 11 (78,9%) pacientes en otra institución y la infor-mación quirúrgica no fue obtenida. El testículo derecho estaba comprometido en 10 (71,4%) pacientes. Todos los pacientes tuvieron orquiectomía inguinal y el tiempo medio hasta el inicio de quimioterapia fue de 73.2 días. La AFP al diagnóstico se obtuvo en 8 (57,1%) pacientes y el promedio de AFP fue 6437.6 ng/mL (rango 345.3-32962.0). De acuerdo al sistema de estadiaje de la POG/CCG, 9 pacientes fueron estadio I (64,3%); 4 (28,6%), estadio II; y 1 (7,1%), estadio III. El diagnóstico histopatológico fue tumor del seno endodermal en 11 (78,6%), mixto en 2 (14,3%) y carcinoma embrionario en 1 (7,1%). 8 (57,1%) pacientes fueron tratados con Bleomicina, Etoposido y Cisplatino, 4 (28,6%) con Etoposido, Ifosfamida y Cisplatino y 2 (14,3%) con Vin-blastina, Bleomicina y Cisplatino; 11 (78,6%) alcanzaron respuesta completa y 3 (21,4%), respuesta parcial. Todos los pacientes recibieron como mínimo 6 ciclos de terapia con 21 días de intervalo, excepto los pacientes con respuesta parcial. El tiempo promedio de seguimiento fue de 49.5 meses (rango 5-92) y todos están vivos y ninguno ha recaído.Conclusiones. Las características clínicas encontradas son similares a la de la literatura. A pesar de ser pe-queño el estudio y corto su seguimiento los pacientes con TCGM de testículo tienen buen pronóstico.

SUMMaRyBackground. Pediatric testicular tumors are rare, accounting for 2% of solid malignant neoplasm. The aim of this study was to evaluate disease characteristics, treatment results and outcome of children with testicular malignant germ cell tumor (MGCT).Methods. The patients who were diagnosed and treated of testicular MGCT between january 2000 and dec-ember 2007 were analyzed retrospectively.Results. Fourteen newly diagnosed testicular MGCT were seen during this period. The median age was 15.3 months (range 4 - 33). The surgery was carried out in 11 (78,6%) patients in others institutions and surgical information was not available. The right testicular involvement was in 10 (71,4%) patients. All patients un-derwent an initial inguinal orchiectomy and the median time from orchiectomy until beginning the chemo-therapy was 73.2 days. The AFP at diagnosis was available in 8 (57,1%) patients and the median AFP was 6437.6ng/mL (range 345.3 - 32962.0). According to the POG/CCG stating system, 9 (64,3%) were stage I, 4 (28,6%) stage II y 1 (7,1%) Stage III. Histopatological diagnoses were yolc sac tumor in 11 (78,6%), mixed 2 (14,3%) and embryonal carcinoma 1 (7,1%). Eight (57,1%) patients were treated with Bleomycin, Etoposide and Cisplatin, 4 (28,6%) with Etoposide, Ifosfamide and Cisplatin and 2 (14,3%) with Vinblastine, Bleomycin and Cisplatin. Eleven (78,6%) achieved complete response and 3 (21,4%) partial response. The Patients re-ceived minimum 6 cycles of therapy at 21 day intervals except the patient whit partial responses. At a median follow up was 49.5 months (range 5 - 92) all are alive and none are relapse.Conclusions. Even though this small study with short follow up the testicular MCGT patients had better sur-vival.

(*) Hospital Nacional “Edgardo Rebagliati Martins”.

Testicular I Limited to testis, completely resected by high

inguinal orchiectomy; no clinical, radiographic,

Table 1. Staging of Testicular, Ovarian, and Extragonadal Tumors

INTRODUCCIÓNEl Tumor de Células Germinales Malignas (TCGM) de testículo en niños es aproximadamente el 2% de los tu-mores sólidos y su supervivencia antes de la introducción de la quimioterapia con múltiples agentes, a los 2 años raramente sobrepasaba el 20%. El tratamiento basado en ciclofosfamida mejoró los resultados; pero no fue hasta la introducción del platino, basado en el tratamiento en adultos, que mejoró dramáticamente la supervivencia1.

En 1986, Pinkerton CR demostró en un grupo pequeño de niños una respuesta sostenida cuando el platino se com-binó con bleomicina y con etoposido o vinblastina, pero su toxicidad limitó su introducción temprana en Pediatría1.

Los Tumores de Células Germinales Malignas Pe-diátricas difieren de los adultos en su histología, sitio primario, citogenética y distribución en su edad. Dada estas diferencia, el tratamiento en el grupo pediátrico debe ser evaluado. Este estudio pretende describir las características clínicas y resultados en el tratamiento de los TCGM de testículos en niños2.

PACIENTES Y MÉTODOSe realizó un estudio retrospectivo de todos los pacien-tes con diagnóstico de Tumor de Células Germinales Malignas del testículo que ingresaron a la Unidad de Oncología Pediátrica y del Adolescente del Hospital Nacional “Edgardo Rebagliati Martins” (HNERM) en-tre enero de 2000 y diciembre de 2007.

A todos los pacientes se les realizó estudios hemato-lógicos, bioquímicos, perfil de coagulación e inmuno-lógicos antes del inicio de tratamiento.

Al inicio del tratamiento con quimioterapia se ob-tuvo el consentimiento informado de los familiares del paciente y el esquema de quimioterapia estuvo a elec-ción del médico tratante de turno.

La evaluación de la respuesta al tratamiento se reali-zó después de 4 ciclos de quimioterapia por imágenes y por marcadores tumorales.

Se consideró Respuesta Completa (RC) si el marca-dor tumoral y la imagen fue normal. Respuesta Parcial (RP) si la imagen disminuyó más del 50% en el pri-mario o en el sitio de metástasis y/o disminución del marcador tumoral. No Respuesta (NR) si <50% de reducción y no cambios o persistencia del marcador. Progresión de Enfermedad (PE) si aumentó del 25% del tumor o nuevas lesiones.

Se recolectó la información en números enteros y porcentajes y se las describió en tablas.

Se utilizaron los Criterios de COG/POG para el es-tadiage de los pacientes 2 (Tabla 1).

RESULTADOSCatorce pacientes con diagnóstico de TCGM de testí-culo fueron evaluados durante este período. La edad media del diagnóstico fue de 15.3 meses (rango 4-33). Las cirugías fueron realizadas en otras instituciones di-ferentes al HNERM en 11 (78,6%) pacientes y la infor-mación quirúrgica no fue disponible. El testículo dere-cho fue el más comprometido en 10 (71,4%) pacientes. Todos los pacientes fueron sometidos a orquiectomia inguinal. El tiempo promedio desde el momento que se realizó la orquiectomia hasta el inicio de la quimiotera-pia fue de 73.2 días. El alfa feto proteína (AFP) al diag-nóstico fue disponible en 8 (57,1%) pacientes y la media de AFP fue 6437.6ng/mL (rango 345.3-32962.0).

or histologic evidence of disease beyond the testis; tumor markers normal after appropriate half-life decline; patients with normal or un-known markers at diagnosis must have negative ipsilateral retroperitoneal lymph node sampling to confirm stage I disease.

II Transcrotal orchiectomy; microscopic disease in scrotum or high in spermatic cord (<5 cm. from proximal end); retroperitoneal lymph node involvement (<2 cm.) and/or increased tu-mor markers after appropriate half-life decline.

III Tumor-positive retroperitoneal lymph node(s) >2 cm. diameter: no visceral or extra abdomi-nal involvement.

IV Distant metastases that include liver.

Ovarian I Limited to ovary, peritoneal washings nega-

tive for malignant cells; no clinical, radiologic, or histologic evidence of disease beyond the ovaries (gliomatosis peritonei did not result in upstaging); tumor markers negative after ap-propriate half-life decline.

II Microscopic residual or positive lymph nodes (<2 cm.); peritoneal washings negative for malignant cells (gliomatosis peritonei did not result in upstaging); tumor makers positive or negative.

III Gross residual or biopsy only, tumor-positive lymph node(s) >2 cm. diameter; contiguous vis-ceral involvement (omentum, intestine, bladder): peritoneal washings positive for malignant cells.

IV Distant metastases that may include liver.

Extragonadal I Complete resection at any site, coccygectomy

included as management for sacrococcygeal site, negative tumor margins.

II Microscopic residual; lymph nodes negative.III Gross residual or biopsy only; regional lymph

nodes negative or positive.IV Distant metastases that may include liver.

6-7

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Tabla 2. Características clínicas de los niños con TCGM de testículo.

Característica N° % PacientesEdad0 - 12 meses 4 28%13 - 24 meses 7 50%25 - 36 meses 3 22%EstadioI-II 13 93%III 1 7%HistologíaTumor de seno endodermal 11 79%Mixto CE/SE 2 14%Carcinoma Epidermoide 1 7%AFP al DiagnósticoDesconocido 6 43%<1000 2 14%1000-10000 5 36%>10000 1 7%HCG al DiagnósticoDesconocido 9 64%<5000 -≥5000 - 0 5 36%Tratamiento*VBP 2 14%BEP 8 57%VIP 4 29%

*• VBP: Vinblastina, Bleomicina, Cisplatino.• BEP: Bleomicina, Etoposido, Cisplatino.• VIP: Etoposido, Ifosfamida, Cisplatino.

De acuerdo con el sistema de estatificación de COG/POG: 9 (64,3%) fueron estadio I; 4 (28,6%), estadio II; y 1 (7,1%), estadio III.

Los diagnósticos Histopatológicos fueron tumor de seno endodermal en 11 (78,6%), mixto 2 (14,3%), y car-cinoma embrionario 1 (7,1%).

Ocho (57,1%) pacientes fueron tratados con Bleomi-cina, Etoposido y Cisplatino, 4 (28,6%) con Etoposido, Ifosfamida y Cisplatino, y 2 (14,3%) con Vinblastina, Bleomicina y Cisplatino. 11 (78,6%) alcanzaron Res-puesta Completa, y 3 (21,4%) Respuesta Parcial.

Los pacientes recibieron como mínimo 6 ciclos de quimioterapia con 21 días de intervalo excepto los pa-cientes con respuesta parcial que recibieron 8 con ex-cepción del paciente con estadio clínico III que recibió Bleomicina, Doxorubicina y Carboplatino por 6 ciclos de 21 días cada uno.

El tiempo medio de seguimiento fue de 49.5 meses (rango 5-92); todos los pacientes están vivos y ninguno ha recaído. Un paciente presentó Leucemia Linfoblas-tica Agua B, actualmente en tratamiento.

Tabla 3. Respuesta clínica según esquema de tratamiento de los niños con TCGM de testículo.

Tratamiento VBP BEP VIP

Estadio Clínico I II I II I II IIIRC 1 3 4 3 RP 1 1 1*

Total 2 4 4 3 1

*Recibió Bleomicina, Doxorrubicina Carboplatino como segunda línea.

DISCUSIÓNLa supervivencia de los niños con TCGM de testículo en niños ha aumentado en las últimas 2 décadas. CCG/POG demostraron un incremento de la supervivencia sin toxicidad significativa con el tratamiento basado en Platino2.

El manejo incluye orquectomía localizada vía ingui-nal. COG y POG demostró no de manera concluyente la eficacia de la quimioterapia en reducir el riesgo en caso de otros abordajes2-3.

El German Pediatric Germ Cell Grup, French Society of Pediatric Oncology y The United Kingdom Children’s Cancer Study presentaron buenos resultados en pacientes estadio clínicos I y II a pesar de los diferentes regímenes de tratamiento. Las recaídas en pacientes con estadios tempranos también presentaron buenos resultados3.

El manejo de los TCGM testicular en niños difiere de los adultos; primero, no incluye uso de muestreo de nódulos linfáticos, y segundo, la dosis de Bleomicina es reducida. En adultos, 3 ciclos de BEP es equivalente a 4; en niños no está demostrado4-5.

Como en otros estudios se presenta una alta frecuen-cia de RP en paciente EC III y IV. En el estudio de COG/POG los pacientes con RP por imágenes presen-taron luego de cirugía RC por histología 6/7. En nuestro trabajo se amplió el número de ciclos de quimioterapia hasta 8, o en el caso del paciente con estadío clínico III se cambió de esquema de tratamiento3.

El tipo histológico predominante fue el de seno en-dodermal como refiere la literatura en <15 años. Los TCGM Mixtos se presentan en >15 años2.

Muchos estudios han hallado el valor pronóstico sig-nificativo de los marcadores tumorales. Los estudios europeos consideran AFP >10000 mg/mL como de pobre pronóstico; COG/POG asocia el elevado marca-dor tumoral y la Supervivencia Libre de Eventos. Estos datos no son posibles en nuestro estudio3.

No se ha podido reportar la toxicidad relacionada a la quimioterapia por dificultades en la recolección de la información.

Un paciente presentó Leucemia Linfoblástica Aguda B a los 6 años, 10 meses después de haber concluido el tratamiento de BEP por 6 cursos; actualmente se en-

TUMOR DE CÉLULAS GERMINALES MALIGNAS DE TESTÍCULO EN NIÑOS

cuentra en tratamiento. No tiene estudio de genética hasta el momento de realizado el presente trabajo.

CONCLUSIONESLos hallazgos clínicos son concordantes con los de la literatura.

A pesar de tener un pequeño número de pacientes en tratamiento y corto su seguimiento, los niños con Tumor de Células Germinales Malignas de testículo tienen buen pronóstico.

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4. Khan O, Protheroe A. Testis cancer. Postgrad Med J 83:624-632, 2007.

5. Feldman DR, Bols GJ, Sheinfeld J, Motzer RJ. JAMA 299(9):672-684, 2008.

10-11

Alejandro Figueroa Torrejón (*)

VALOR DE LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA ADYUVANTE EN EL MANEJO DE PACIENTES ADULTOS POST OPERADOS DE

SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DE EXTREMIDADES

RESUMENObjetivos. El principal objetivo fue determinar la sobrevida libre de recurrencia en pacientes con sarcoma de partes blandas de extremidades del adulto que recibieron terapia adyuvante en cualquiera de sus modalidades. Como objetivos secundarios, determinar la sobrevida global, patrones histológicos y factores pronósticos.Pacientes y métodos. Entre enero del 2000 y diciembre del 2005 se evaluaron 48 pacientes con el diagnóstico de sarcoma de partes blandas de extremidades del adulto que fueron tratados inicialmente con cirugía y que luego recibieron alguna modalidad de terapia adyuvante en el HNERM. La mediana de seguimiento fue de 36 meses. Las características de los pacientes, del tumor y de las modalidades del tratamiento fueron analizadas como factores pronósticos. Resultados. La modalidad quirúrgica más utilizada fue la cirugía de conservación (85%) y el resto amputación (7%). Los pacientes recibieron RT adyuvante sola (23%), QT adyuvante sola (44%), QT/RT adyuvante secuencial (15%) y no recibieron ninguna modalidad (19%). A pesar de la terapia adyuvante, el 56% de los pacientes recayó, siendo a nivel local (59%) y a distancia (55%), y el pulmón fue el órgano más afectado (85%).La tasa de sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global a 5 años fue 11% y 76%, respectivamente, sin di-ferencia estadística. La mediana de sobrevida libre de enfermedad en el grupo que recibió terapia adyuvante frente al grupo que no lo recibió fue de 27.7 meses y 24.6 meses, respectivamente, sin significancia estadística.La mediana de sobrevida global no fue alcanzada por ambos grupos. Los factores pronósticos para la SLE en el análisis univariado que alcanzaron significancia estadística fueron el estadio clínico (p=0.038), la histología (p=0.012) y el grado de malignidad (p=0.044). Sin embargo, en el análisis multivariado solo la histología alcanzó diferencia estadística (p=0.012).Los factores pronósticos para SG en el análisis univariado que alcanzó significancia estadística fue el estadio clínico (p=0.036), pero en el análisis multivariado ninguna variable alcanzó diferencia estadística.Conclusiones. Los pacientes con Sarcomas de Partes Blandas postoperados que recibieron tratamiento adyu-vante con QT y RT tuvieron mayor sobrevida libre de enfermedad (SLE) que aquellos que no, aunque la SLE no tuvo diferencia significativa. Esto podría ser debido al tamaño reducido de pacientes con tratamiento adyuvante. Respecto a la sobrevida global, no hubo diferencia.

SUMMaRyPurpose. The main goal was to determine the recurrence-free survival in extremity soft tissue sarcoma in adult patient’s who received adjuvant therapy in any of its modalities. As secondary objective was to determine, overall survival, histological pattern and prognostic factors.Patients and methods. Between January 2000 and December 2005, 48 patients were evaluated with the diagno-sis of extremity soft tissue sarcoma in adult patient’s who was treated initially with surgery and then they received some modality of adjuvant therapy in the “HNERM”. The median follow-up was 36 months. Characteristic of patients, tumor and treatment modalities were analyzed as prognostic factors.Results. The most used surgical modality was the surgery of conservation (85%) and amputation (7%). The pa-tient received RT adjuvant alone (23%), QT adjuvant alone (44%), QT/RT adjuvant sequential (15%) the patients who didn’t receive any modality (19%). Despite of the adjuvant therapy, 56% of the patients relapsed in a local level (59%) and in a distance level (55%), being the lung the most affected organ (85%). The 5-year disease-free survival and overall survival rate was 11% and 76% respectively without any statistical difference.The median disease-free survival in the group which received the adjuvant therapy versus the group which didn’t receive it was 27.7 months and 24.6 months respectively without any statistical difference.The median of overall survival wasn’t attained by neither of the groups.The prognostic factors to DFS in the univariate analysis which reach main statistic was the clinical stage (p=0.038), the histology (p=0.012) and the grade of malignancy (p=0.012), however in the multivariate analysis just the histology could reach statistical differences (p=0.012).The prognostic factors to OS in the univariate analysis that reach main statistic was the clinical stage (p=0.036), but in the multivariate analysis none of the variables could reach statistical differences.Conclusion. The post operated patients with sarcoma of soft tissue, who received adjuvant treatment with QT and RT had more disease-free survival (DFS) than the others who didn’t. Although the SLE didn’t have significant difference, this might be because of the few patients with adjuvant treatment. The overall survival didn’t have any difference.

INTRODUCCIÓNLos Sarcomas de Partes Blandas del adulto constituyen un grupo de tumores de origen mesodérmico de esca-sa frecuencia, siendo su incidencia en 1% de todas las neoplasias. En los Estados Unidos se calcula más de 8.000 nuevos casos anuales con una incidencia ajustada de 2 casos por 100.000 habitantes1. Están constituidos por varios tipos histológicos que se agrupan como Sar-comas de Partes Blandas, al tener un comportamiento clínico semejante, con el propósito de estudiar factores pronósticos y aunar esfuerzos terapéuticos. Su baja in-cidencia y la diversidad de tipos explican la dificultad para investigar y desarrollar con rapidez modelos tera-péuticos eficaces. La mortalidad global por estos tumo-res supera el 50% de los casos, aunque si se diagnostica en estadios iniciales la curación es la norma, a diferen-cia de lo que sucede en los casos diagnosticados en fase localmente avanzada o con metástasis.

Se presentan en cualquier región anatómica, pues-to que tejidos de origen mesenquimal existen prácti-camente en todo el cuerpo humano, pero predominan en las extremidades alrededor del 60%, siendo 3 veces más frecuentes en las piernas que en los brazos, sur-giendo en el tronco aproximadamente en 30%, y en el área de cabeza y cuello en un 10%.

El tratamiento, al margen de su localización anatómi-ca, es multidisciplinario, siendo el objetivo terapéutico el control local de la enfermedad a costa de las menores secuelas funcionales posibles, es ahí donde la cirugía cumple un papel preponderante, de la misma forma se cuenta con la radioterapia y quimioterapia que pueden cumplir tanto un rol en la terapia adyuvante, neoadyu-vante, así como en el manejo de las recurrencias locales y a distancia. Cabe recalcar que la opción terapéutica dependerá del estadio de la enfermedad, localización y características histológicas del tumor, asimismo son és-tas las variables que determinan que el manejo de esta entidad sea complejo ya que es en base a cada una de ellas que se decidirá la opción terapéutica a seguir.

Así como se observó el valor de la adyuvancia en otras patologías, se esperaba que se obtengan los mismos resultados en sarcomas de partes blandas, sin embargo, los resultados son muy variados y nada concluyentes. Al momento se conoce la eficacia de la radioterapia adyuvante, pero existen más de 15 estudios referentes a la quimioterapia adyuvante a nivel mundial, casi todos los estudios utilizan antraciclínicos solos o en combi-nación basados en la efectividad de este agente en la enfermedad metastásica, sin embargo, la mayoría de los estudios son pequeños y de escaso poder estadístico con pequeñas variaciones en la sobrevida global.

MÉTODOS

PoblaciónEstuvo integrado por pacientes adultos con diagnóstico de sarcoma de partes blandas del adulto con enfermedad loca-lizada a nivel de extremidades, con confirmación histopa-

tológica que han sido sometidos a una resección quirúrgica con intención curativa y que posteriormente fueron someti-dos o no a un tratamiento adyuvante (QT, RT o ambos), en el servicio de Oncología Médica del HNERM, en el perío-do correspondiente a enero del 2000 a diciembre del 2005.

Muestra de estudioLa muestra estuvo integrada inicialmente por 55 pa-cientes durante el período 2000-2005, pero datos in-completos en historias clínicas permitió contar con solo 48 pacientes que constituyeron nuestro universo total.

Tipo de estudioEstudio de tipo observacional retrospectivo.

InstrumentosSe confeccionó una ficha de recolección de datos que fue llenada en base a la información obtenida de las historias clínicas y de los reportes recabados de las ofi-cinas de archivos de historias clínicas del HNERM.

Procesamiento y analisis de la informaciónLas evaluaciones estadísticas incluyen las tabulaciones descriptivas de las características clínicas de los pacien-tes. Se determinó el porcentaje de los pacientes que re-ciben tratamiento adyuvante. Se realizaron la estimación de la curva de sobrevida mediante el método de Kaplan-Meier, y se realizarán las comparaciones de las curvas de sobrevida mediante test de Logrank o Breslow. Además, para la determinación de los factores pronósticos para la sobrevida se utilizó el método de regresión de Cox. Toda evaluación estadística se realiza a un nivel de significan-cia de 5%. Los datos fueron procesados y analizados uti-lizando el programa SPSS versión 10.0.

ObjetivosObjetivo principal–Determinar la sobrevida libre de enfermedad.Objetivos secundarios–Determinar variables pronósticos que se encuentren asociados a recurrencia.–Determinar patrones histológicos de sarcomas de partes blandas de extremidades en el adulto más frecuentes.–Determinar patrones de recurrencias locales o distancia.–Determinar el tiempo de sobrevida global.

RESULTADOSCARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTESLa edad de los pacientes varía de 29 a 85 años, alcanzando una mediana de 58 años. De los cuales los pacientes me-nores de 60 años representaron 27/48 (56%), mientras los mayores de 60 años representaron 21/48 (44%). Respecto al sexo predominaron el sexo masculino 28/48 (58%) res-pecto al sexo femenino 20/48 (42%). El tamaño del tumor fue mayor de 5 cm. en 38/48 (79%) pacientes, mientras que menores de 5 cm. representaron 10/48 (21%). El tumor presentaba infiltración profunda (definida como tumores que comprometen o sobrepasan la fascia muscular) en (*) Hospital Nacional “Edgardo Rebagliati Martins”. EsSalud.

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29/48 (60%) pacientes, y los superficiales representaron 19/48 (40%). De acuerdo al estadío clínico (EC), la enfer-medad fue de EC I en 8/48 (17%) pacientes, EC II en 17/48 (35%), y EC III en 23/48 (48%) pacientes. (Cuadro 1).

Cuadro 1. Características de los pacientes.

Nº %

Pacientes 48 Edad: Mediana / rango 58 / (29 - 85) < 60 27 56%>60 21 44%SexoFemenino 20 42%Masculino 28 58%Tumor<5cm. 10 21%>5cm. 38 79%ProfundidadNo 19 40%Sí 29 60%Estadio clínicoI 08 17%II 17 35%III 23 48%

LOCALIZACIÓN DE LA ENFERMEDADLa localización mayormente afectada fue a nivel del miembro inferior 30/48 (67%), seguido del miembro superior 18/48 (37%).

Topográficamente, la parte del muslo fue la más afec-tada en 19/48 (40%); seguido en el brazo, en 11/48 (23%); pierna, en 9/48 (19%); antebrazo, en 4/48 (8%); hombro, en 1/48 (2%); mano, en 1/48 (2%); axila, en 1/48 (2%); glúteo, en 1/48 (2%); y rodilla, en 1/48 (2%). (Cuadro 2).

Cuadro 2. Localización de la enfermedad.

Nº % Pacientes 48 100% Miembro superior 18 37%Hombro 1 2%Antebrazo 4 8%Mano 1 2%Brazo 11 23%Axila 1 2%Miembro inferior 30 67%Glúteo 1 2%Muslo 19 40%Rodilla 1 2%Pierna 9 19%

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICOEl diagnóstico histológico fue determinado en todos los pacientes. El diagnóstico histológico más frecuente fue liposarcoma en 18/48 (38%), de los cuales el lipo-sarcoma subtipo mixoide representó 6/18, el subtipo pleomórfico 8/18, y el liposarcoma sin especificación 4/18. El siguiente patrón histológico fue el fibrohistio-citoma maligno en 15/48 (31%) pacientes, seguido de Shwanoma maligno en 7/48 (15%), y leiomiosarcoma en 6/48 (13%). La histología fue de alto grado de ma-lignidad en 40/48 (83%) y bajo grado de malignidad en 8/48 (17%). (Cuadro 3).

Cuadro 3. Diagnóstico histológico.

Nº % Pacientes 48 Fibrohistiocitoma maligno 15 31%Leiomiosarcoma 6 13%Liposarcoma 18 38%Neurofibrosarcoma 1 2%Sarcoma pleomórfico 1 2%Schwanoma maligno 7 15%

Grado histológico Bajo grado 8 17%Alto grado 40 83%

TRATAMIENTOEl tratamiento que recibieron inicialmente los pacientes fueron el procedimiento de cirugía, los pacientes que tuvieron resección del tumor fueron en 41/48 (85%), y los que tuvieron amputación de algún miembro fueron 7/48 (15%). Los bordes quirúrgicos tras cirugía fueron libres en 42/48 (88%) y los tenían comprometidos en 6/48 (12%).

El tratamiento adyuvante fue administrado en 39/48 (81%) y 9/48 (19%) no recibieron ningún tratamiento adicional.

El tratamiento adyuvante administrado fue gene-ralmente quimioterapia en 21/48 (44%), quimioterapia más radioterapia en 7/48 (15%), y radioterapia en 11/48 (23%) pacientes. (Cuadro 4).

Cuadro 4. Tratamiento.

Nº % Pacientes 48 Procedimiento de Cirugía Resección (*) 41 85%Amputación 7 15%

Bordes quirúrgicos Libres 42 88%Positivo 6 12% Tratamiento adyuvante No 9 19%Qt 21 44%Qt/Rt 7 15%Rt 11 23% (*) Se incluye resección local cuando se extirpa “en

bloque” la lesión, pero el plano de resección pasa a través del área reactiva perilesional o pseudocápsula; resección local amplia, si el tumor se extirpa “en bloque” junto con la pseudocápsula y una cantidad de tejido sano adyacen-te (más de 2-3 cm.) en todas las direcciones; y resección local radical es la cirugía que extirpa “en bloque” todas las estructuras que componen el compartamiento anató-mico o plano en que se origina el tumor.

QUIMIOTERAPIAEl esquema de quimioterapia que recibieron los pacien-tes fueron generalmente Ifosfamida más Doxorrubicina en 25/28 (89%) pacientes.

Solo 2/28 (7%) de los pacientes recibieron Ciclofos-famida más Doxorrubicina y un paciente recibió Cis-platino, Ifosfamida y Doxorrubicina. La mayoría de los pacientes recibieron 4 cursos de quimioterapia 21/28 (75%), 6 cursos 5/28 (17,9%), 2 cursos solo 1/28 (3.6%), y 5 cursos solo 1/28 (3,6%). (Cuadro 5).

Cuadro 5. Quimioterapia.

Nº % Pacientes 48 Esquema de Qt Ifosfamida, doxorrubicina * 25 89%Ciclofosfamida, doxorrubicina 2 7%Cisplatino, ifosfamida, doxorrubicina 1 4% Cursos: 2 1 3.6%4 21 75.0%5 1 3.6%6 5 17.9% * Recibieron 4-6 cursos

RECURRENCIALa recurrencia de la enfermedad fue determinado en 27/48 (56%) pacientes y los que no recayeron represen-taron 21/48 (44%).

La localización de la recurrencia fue local en 16/27 (59%) de los pacientes y a distancia en 15/27 (55%) pa-cientes. La enfermedad a distancia fue generalmente

metástasis pulmonar en 13/15 (85%) pacientes. Un pa-ciente presentó infiltración a la cavidad abdominal y otro, metástasis al hígado. (Cuadro 6).

Cuadro 6. Recurrencia. Nº % Evaluables 48 Recurrencia Sí 27 56%No 21 44% Localización Local 16 59%A distancia 15 55% Cavidad abdominal 1 6% Hígado 1 6% Pulmonar 11 73% Pulmón, cerebral 1 6% Pulmón, fémur 1 6%

RECURRENCIA POR TRATAMIENTO ADYUVANTELa recurrencia fue más frecuente en pacientes que no re-cibieron tratamiento adyuvante representando 6/9 (66%) en relación a aquellos que recibieron tratamiento adyu-vante como quimioterapia sola (11/21:52%), quimiotera-pia más radioterapia 4/7 (57%) y radioterapia sola 6/11 (55%), aunque sin diferencia significativa. (Cuadro 7).

Cuadro 7. Recurrencia por tratamiento adyuvante.

Recurrencia Total casos % pQx 9 6 66% Qx+Qt 21 11 52% 0.801Qx+Qt/Rt 7 4 57% 1.000Qx+Rt 11 6 55% 0.948

RECURRENCIA DE ACUERDO AL TRATAMIENTO Y DIAGNÓSTICOAl evaluar recurrencia de acuerdo al tratamiento y diag-nóstico, del total de los pacientes con fibrohistiocitoma maligno (15/48), 9/15 recayeron, de los cuales 3/9 no habían recibido tratamiento adyuvante, 4/9 recibieron QT adyuvante, 1/9 recibió QT/RT adyuvante y 1/9 re-cibió RT adyuvante, mientras que los pacientes que no recayeron fueron 6/15, de los cuales 4/6 habían recibido QT adyuvante y 2/6 habían recibido RT adyuvante. De los pacientes con leiomiosarcoma (6/48), 3/6 recayeron, de los cuales 2/6 habían recibido QT adyuvante, y 1/6 había recibido RT adyuvante, mientras que los pacien-tes que no recayeron 3/6, de los cuales 1/3 no había recibido tratamiento adyuvante, 1/3 había recibido QT

VALOR DE LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA ADYUVANTE

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adyuvante, y 1/3 había recibido QT/RT adyuvante.De los pacientes con liposarcoma (18/48), 7/18 reca-

yeron, de los cuales 2/7 no habían recibido tratamiento adyuvante, 2/7 habían recibido QT adyuvante, 2/7 ha-bían recibido QT/RT adyuvante y, 1/7 había recibido RT adyuvante mientras que los que no recayeron 11/18, 2/11 no habían recibido tratamiento adyuvante, 5/11 ha-bían recibido QT adyuvante, 1/11 habían recibido QT/RT adyuvante, y 3/11 habían recibido RT adyuvante. Respecto al Schwanoma Maligno (7/48), 6/7 recayeron, de los cuales 1/6 no recibió tratamiento adyuvante, 2/6 recibieron QT adyuvante, 1/6 recibió QT/RT adyuvan-te, y 2/6 habían recibido RT adyuvante, mientras que los que no recayeron 1/7, habían recibido QT/RT adyu-vante. (Cuadro 8).

Cuadro 8. Recurrencia de acuerdo al tratamiento y diagnóstico.

Tratamiento adyuvante Recurrencia Nº Qt Qt/Rt RtFibrohistiocitoma Sí 3 4 1 1maligno No - 4 - 2Leiomiosarcoma Sí - 2 - 1 No 1 1 1 -Liposarcoma Sí 3 2 2 3 No 2 5 1 3Schwanoma Sí 1 2 1 2maligno No - - 1 -Otros Sí 1 1 - 1 No - - - -

RECURRENCIA DE ACUERDO AL TRATAMIENTO Y ESTADIO CLÍNICOAl evaluar recurrencia de acuerdo al tratamiento y esta-dío clínico, de los pacientes con estadío clínico I recaye-ron 3/8 de los cuales 1/3 no había recibido tratamiento adyuvante y 2/3 pacientes habían recibido RT adyuvante. De los que no recayeron, que fueron 5/8, 2/5 no habían recibido tratamiento adyuvante, 1/5 había recibido QT/RT adyuvante y 2/5 habían recibido RT adyuvante. De los pacientes con estadio clínico II recayeron 9/17, de los cuales 4/9 no habían recibido tratamiento adyuvante, 2/9 habían recibido QT adyuvante, 2/9 habían recibido QT/RT adyuvante, y 1/9 había recibido RT adyuvante. Los que no recayeron fueron 8/17. De ellos 1/8 no ha-bía recibido tratamiento adyuvante, 6/8 habían recibido QT adyuvante, y 1/8 había recibido RT adyuvante. De los pacientes con estadio clínico III recayeron 15/23, de los cuales 1/15 no había recibido tratamiento adyuvante, 9/15 habían recibido QT adyuvante, 2/15 habían recibido QT/RT adyuvante, y 3/15 habían recibido RT adyuvante, mientras que los pacientes que no recayeron, que fueron 8/23, 4/8 habían recibido QT adyuvante, 2/8 habían reci-bido QT/RT adyuvante y 2/8 habían recibido RT adyu-vante. (Cuadro 9).

Cuadro 9. Recurrencia de acuerdo al tratamiento y estadío clínico.

Tratamiento adyuvante Recurrencia Nº QT QT/RT RTI Sí 1 2 No 2 1 2 II Sí 4 2 2 1 No 1 6 1 III Sí 1 9 2 3 No 4 2 2

TRATAMIENTO DE ACUERDO AL DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICODe acuerdo al tratamiento con el diagnóstico histológico, los pacientes que presentaron el diagnóstico de fibrohis-tiocitoma maligno total fueron 15/48, de los cuales 3/15 no recibieron tratamiento adyuvante, 6/15 recibieron QT adyuvante, 1/15 recibió QT/RT adyuvante, y 3/15 reci-bieron RT adyuvante. Los pacientes con diagnóstico de leiomiosarcoma fueron 6/48, de los cuales 1/6 no recibió tratamiento adyuvante, 3/6 recibieron QT adyuvante, 1/6 recibió QT/RT adyuvante, y 1/6 recibió RT adyuvante. Los pacientes con diagnóstico de liposarcoma fueron 18/48, de los cuales 3/18 no recibieron tratamiento adyu-vante, 7/18 recibieron QT adyuvante, 3/18 recibieron QT/RT adyuvante, y 5/18 recibieron RT adyuvante.

Los pacientes que presentaron el diagnóstico de Schwanoma Maligno fueron 7/48, de los cuales 1/7 no recibió tratamiento adyuvante, 2/7 recibieron QT adyu-vante, 2/7 recibieron QT/RT adyuvante, y 2/7 recibieron RT adyuvante. En relación al paciente que presentó el diagnóstico de neurofibrosarcoma recibió RT adyuvan-te, y el paciente que presentó el diagnóstico de sarcoma pleomórfico recibió QT adyuvante. (Cuadro 10).

Cuadro 10. Tratamiento de acuerdo al diagnóstico histológico.

Tratamiento adyuvante Total Nº QT QT/RT RT Fibrohistiocitoma maligno 15 3 8 1 3Leiomiosarcoma 6 1 3 1 1Liposarcoma 18 3 7 3 5Neurofibrosarcoma 1 1Sarcoma pleomórfico 1 1 Schwanoma maligno 7 1 2 2 2

TRATAMIENTO Y ESTADIO CLÍNICOEn relación tratamiento y estadio clínico, los pacientes que con estadio clínico I fueron 8/48 de los cuales 3/8 no re-

cibieron tratamiento adyuvante, 1/8 recibió QT/RT adyu-vante, y 4/8 recibieron tratamiento con RT adyuvante.

Los pacientes con estadio clínico II fueron 17/48, de los cuales 5/17 no recibieron tratamiento adyuvante, 8/17 recibieron QT adyuvante, 2/17 recibieron QT/RT adyuvante, y 2/17 recibieron RT adyuvante.

En relación a los pacientes en estadio clínico III fueron 23/48, de los cuales 1/23 no recibió tratamiento adyuvante, 13/23 recibieron QT adyuvante, 4/23 reci-bieron QT/RT adyuvante, y 5/23 recibieron RT adyu-vante. (Cuadro 11).

Cuadro 11. Tratamiento de acuerdo al estadío clínico.

Tratamiento adyuvante Total Nº QT QT/RT RTI 11 5 1 5II 18 5 8 2 3III 23 1 13 4 5

SOBREVIDAEl seguimiento de los pacientes varían de 5 meses a 76 meses, alcanzando una mediana de 28 meses. La me-diana de sobrevida libre de enfermedad fue 27.6 meses, con una tasa de sobrevida al año fue de 80%, a dos años fue 56% y a los cinco años fue de 11%. La mediana de sobrevida global no fue alcanzada, con una tasa de sobrevida al año del 100%, a dos años fue 65% y a los cinco años fue de 81%. (Cuadro 12).

Cuadro 12. Sobrevida.

Sobrevida Mediana Tasa

Seguimiento Mediana / rango 28 / (5 - 76)Sobrevida libre de enfermedad 27.6 m. 1ª 80%2ª 56%5ª 11%Sobrevida global No alcanzaron 1ª 100%2ª 95%5ª 76%

SOBREVIDA LIBRE DE ENFERMEDADLa sobrevida libre de enfermedad respecto al tratamien-to, la mediana alcanzada en los que no recibieron fue de 24.6 meses, con una tasa a 3 años de 0%, mientras que los que recibieron tratamiento adyuvante tuvieron una mediana de sobrevida de 27.7 meses con una tasa a 3 años de 43%. Al evaluar por modalidad de trata-miento adyuvante, la mediana para los pacientes que no recibieron adyuvancia fue de 24.6 meses con una tasa

a 3 años de 0%, los que recibieron QT adyuvante alca-zaron una mediana de 18.5 meses con una tasa a 3 años de 39%, los pacientes que recibieron QT/RT adyuvante alcazaron una mediana de 62.2 meses con una tasa a 3 años de 53% y los que recibieron RT adyuvante alcan-zaron una mediana de 38.9 meses y una tasa a 3 años del 49% todo ello sin diferencia estadística.

Al evaluar sobrevida global respecto al tratamiento, no se alcanzó la mediana de sobrevida global en los pacientes que habían y no habían recibido tratamiento adyuvante, sin embargo a tasa calculada a 3 años fue para los pacien-tes que no habían recibido adyuvancia de 80% versus 87% para los que si habían recibido tratamiento adyuvante.

Al evaluar por modalidad de tratamiento adyuvante, la mediana no fue alcanzada para aquellos pacientes que no habían recibido adyuvancia con una tasa a 3 años de 80%, los pacientes que recibieron QT adyuvante alcanzaron una mediana de 55.8 meses con una tasa a 3 años de 89%, los que recibieron QT/RT adyuvante no alcanzaron la mediana, con una tasa a 3 años de 75% y los que recibieron RT adyu-vante no alcanzaron una mediana con una tasa a 3 años de 92%, todo ello sin diferencia estadística. (Cuadro 13).

Cuadro 13. Sobrevida de acuerdo al tratamiento adyuvante.

Sobrevida Mediana 3 años p Sobrevida libre de enfermedad Tratamiento adyuvante No 24.6 m. 0% Sí 27.7 m. 43% NE Modalidad Qx 24.6 m. 0% Qx+Qt 18.5 m. 39% Qx+Qt/Rt 62.2 m. 53% Qx+Rt 38.9 m. 49% Sobrevida global Tratamiento adyuvante No No alcanzaron 80% Sí No alcanzaron 87% NE Modalidad Qx No alcanzaron 80% Qx+Qt 55.8 m. 89% Qx+Qt/Rt No alcanzaron 75% Qx+Rt No alcanzaron 92%

FACTORES PRONÓSTICOS Y SLEAl evaluar los factores pronósticos en relación a la so-brevida libre de progresión se halló:

Edad <60 años alcazaron una mediana de 48 meses

VALOR DE LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA ADYUVANTE

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con tasa a 3 años de 51% y edad >60 años tuvieron una mediana de 27.6 meses con tasa a 3 años de 24% con p=0.629.

Sexo femenino alcanzó una mediana de 27.7 meses con una tasa a 3 años de 32%, y sexo masculino alcanzó una mediana de 27.6 meses y una tasa a 3 años de 42% con p=0.580.

Tumor <5 cm. alcanzó una mediana de 29.7 meses y una tasa a 3 años de 47% y tumor >5 cm tuvieron una mediana de 18.6 meses y una tasa a 3 años de 34% con p=0.141.

Tumores superficiales alcanzaron una mediana de 27.6 meses con una tasa a 3 años de 23%, y tumores profundos alcanzaron una mediana de de 24.7 meses con una tasa a 3 años de 43% con p=0.989.

Estadio clínico I-II alcanzó una mediana de 29.7 me-ses con una tasa a 3 años de 45% y estadio clínico III alcanzó una mediana de 18.5 meses con una tasa a 3 años de 26% con p=0.038.

Respecto a la histología, los pacientes con fibrohis-tiocitoma tuvieron una mediana de 16.6 meses con una tasa a 3 años de 31% y los pacientes con liposarcoma tuvieron una mediana de 57.1 meses con una tasa a 3 años de 63% con p=0.012.

En relación al grado histológico los BGM tuvieron una mediana de 57.1 con una tasa a 3 años de 60% y los de AGM alcanzaron 18.6 meses con una tasa a 3 años de 33% con p=0.044.

FACTORES PRONÓSTICOS Y SGAl evaluar los factores pronósticos en relación a la so-brevida global se halló:

Edad <60 años no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 87% y edad >60 años no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 84% con p=0.947.

Sexo femenino no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 93% y el sexo masculino no alcanzó la me-diana con una tasa a 3 años de 79% con p=0.543.

Tumor <5 cm. no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 100% y tumor >5 cm. no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 79% con p=0.103.

Tumor superficial no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 93% y tumor profundo no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 79% con p=0.523.

Estadio clínico I-II no alcanzó la mediana con una tasa a 3 años de 95% y estadio clínico III alcanzó la mediana de 55.8 meses con una tasa a 3 años de 69% con p=0.036.

Respecto a la histología, los pacientes con fibrohis-tiocitoma no alcanzaron la mediana con una tasa a 3 años de 91% y los pacientes con liposarcoma tampoco alcazaron la mediana con una tasa a 3 años de 100% con p=0.998.

En relación al grado histológico, los pacientes con BGM no alcanzaron la mediana con una tasa a 3 años de 100% y los de AGM tampoco alcanzaron la mediana con una tasa a 3 años de 82% con p=0.184.

FACTORES PRONÓSTICOS PARA SLE-ANÁLISIS DE COXAl analizar las características del paciente, de la enfer-medad y el tratamiento con la sobrevida libre de enfer-medad (SLE) mediante el modelo de regresión de Cox, los resultados muestran que SLE difiere significativa-mente (p < 0.05) solo en relación a la variable histología (fibrosarcoma y liposarcoma). Los demás variables no fueron significativos para la variación de la SLE.

FACTORES PRONÓSTICOS PARA SG-ANÁLISIS DE COXAl analizar las características del paciente, de la enfer-medad y el tratamiento con la sobrevida global (SG) mediante el modelo de regresión de Cox , los resulta-dos muestran que SG no difiere significativamente ( p > 0.05 ) en relación a las variables.

DISCUSIÓNEl sarcoma de partes blandas en el adulto es una en-tidad poco frecuente representando <1% de todas las neoplasias malignas, esto dificulta notablemente el co-nocimiento de su comportamiento clínico y su respues-ta al tratamiento.

A nivel nacional se cuenta con pocos estudios relacio-nados al tema y es la literatura mundial la que nos ofrece información pero aún limitada, además no existen con-sensos claros y bien establecidos sobre los criterios de adyuvancia en sarcomas de partes blandas y eso quedó demostrado al hacer la selección de los pacientes para el presente estudio, se pudo evidenciar que no hubo unifor-midad de criterios en los pacientes tratados o no con adyu-vancia en esta entidad, siendo este precisamente el motivo por el cual se ha llevado a cabo esta investigación.

En los sarcomas de partes blandas todos los grupos etáreos se encuentran representados, la edad media os-cila entre los 49 y los 61 años, con un rango que va entre los 18 y 95. En nuestra revisión, la edad media fue de 58 años con un rango entre 29 y 85 años, siendo el sexo masculino el que predominó, lo cual coincide con otras series2. Asimismo, se encontró que predominaron los tumores > 5cm., profundos, de alto grado y en estadios clínicos II y III, lo cual tiene alta significancia debido a que para la estadificación vigente de la AJCC se necesi-ta dichos parámetros y es, precisamente, en base a ellos que se decidirá la opción terapéutica.

En relación a la localización de los sarcomas la lite-ratura indica que se presentan en las extremidades en un rango de 50% a 70% siendo más frecuentes a nivel de extremidades inferiores. El presente estudio solo incluyó pacientes con enfermedad localizada en extremidades y de estos, la mayor parte comprometió extremidades infe-riores (63%), específicamente el muslo (40%).

Los tipos histológicos más comunes de sarcomas de partes blandas descritos en la literatura son: el Li-posarcoma, y en segundo lugar, el Fibrohistiocitoma Maligno. Sin embargo, en otras series se considera al Histiocitoma Maligno como el más frecuente, con por-

centajes que oscilan entre 23% y 41%. En nuestra revi-sión el liposarcoma constituyó el tipo histológico más frecuente (38%), seguido del Fibrohistiocitoma Malig-no (31%) y el Schwanoma Maligno (15%).

Con respecto al tratamiento inicial la cirugía con in-tención curativa tiene un rol fundamental en el manejo de esta patología siendo la cirugía de elección, la esci-sión local amplia o la amputación. En la actualidad, la tendencia es la cirugía de conservación de miembros, la misma que es factible de realizar hasta en un 85% a 90% de los casos. En el presente estudio la cirugía como tratamiento único se indicó en 9 casos (19%). La escisión local se realizó en 41 casos (85%) y la amputa-ción en 7 (15%), coincidiendo así con la literatura. Sin embargo, a pesar de la tendencia hacia la conservación del miembro a veces es inevitable la amputación como es el caso de tumores irresecables, sin evidencia de en-fermedad metastásica y con un promisorio potencial para la rehabilitación funcional a largo plazo.

En cuanto al tratamiento adyuvante su empleo de-bería indicarse cuando el margen quirúrgico es inade-cuado (<2 cm.), cuando su localización implica lugares anatómicos donde hacer una escisión amplia es difícil, cuando el tumor es mayor de 5 cm., cuando tiene un alto grado de diferenciación celular, o son profundos, y cuando el margen quirúrgico es positivo para células neoplásicas. Sin embargo, aún no está claro el potencial rol del tratamiento adyuvante siendo al momento con-troversial, ya que no hay estudios que respalden total-mente su beneficio.

En el presente estudio, el 23% de los pacientes re-cibieron RT sola, 44% recibieron QT sola, y 15% reci-bieron QT/RT secuencialmente. Hay que resaltar que los pacientes que recibieron RT sola o en combinación fueron por presentar márgenes quirúrgicos positivos y tumores muy voluminosos. Sin embargo, la modalidad que más se utilizó fue quimioterapia con el régimen de ifosfamida y doxorrubicina (89%), las dos drogas más activas para esta neoplasia, recibiendo entre 4 y 6 ciclos en un 96,5% de los casos.

Se debe recalcar que a pesar de la terapia adyuvante el 56% de nuestros pacientes presentaron recurrencia de enfermedad siendo a nivel local en un 59% y a distancia en un 55%. Asimismo el principal órgano comprometido fue el pulmón (87%). Estos resultados difieren de otras series como la del grupo cooperativo italiano (9) en que, si bien coinciden con el porcentaje de la recurrencia a distancia (50%) difieren en el porcentaje de recurrencia local (<10%), situación que puede ser explicada porque dicho estudio se llevó a cabo en centros especializados para el tratamiento local de esta patología y porque al-canzó porcentajes de amputaciones alrededor de 37% de los casos, así mismo el tipo histológico menos represen-tativo de dicha muestra fue el liposarcoma que tiene un notable patrón recurrente a nivel local en comparación a otros patrones histológicos, cabe hacer notar que en nuestro estudio por el contrario, es el liposarcoma la his-tología más representativa.

Cuando se realiza el análisis en relación a recurren-cia por tratamiento adyuvante los pacientes que recibie-ron solo QT adyuvante tuvieron una menor tendencia a recaer en comparación a las otras modalidades de adyuvancia. Sin embargo, esta diferencia no fue esta-dísticamente significativa.

Al relacionar recurrencia de enfermedad con trata-miento y diagnóstico histológico existe un menor por-centaje de recurrencia en los pacientes con liposarcoma que recibieron QT adyuvante (29%) y RT adyuvante (25%), mientras que con el Fibrohistiocitoma Maligno se alcanzó 50% y 30%, respectivamente.

En cuanto a tratamiento y estadio clínico existe un menor porcentaje de recurrencia en los pacientes con estadio clínico II que recibieron QT adyuvante (33%) en comparación con el estadio clínico III que recibieron QT adyuvante (69%).

Analizando esta información, y teniendo en cuenta que el liposarcoma tiene un alto patrón recurrente local y el fibrohistiocitoma maligno un alto potencial metas-tatizante, es posible deducir que la QT adyuvante puede tener influencia tanto en el control local de la enferme-dad como en el control de la enfermedad a distancia, y dependerá de la histología y del estadio clínico. Al respecto, existen muchos estudios como el de Cormier et al.3, que sustentan dicha observación principalmente en pacientes con sarcoma de partes blandas de extremi-dades de alto riesgo. Sin embargo, debemos tomar con cautela estos resultados debido a que nuestro estudio contó con una muestra pequeña de pacientes y escaso tiempo de seguimiento.

Al evaluar la sobrevida libre de enfermedad (SLE), se alcanzó una tasa a 5 años del 11%; si bien existe una tendencia a favor del grupo que recibió terapia adyuvan-te, no hubo diferencia estadística entre los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante, y los que no. De igual manera, en cuanto a la sobrevida global (SG) se alcanzó una tasa a 5 años del 76%, no habiendo tampoco diferen-cia estadísticamente significativa respecto al tratamiento recibido. Lo anteriormente expuesto se podría explicar por la heterogeneidad de la población, del tratamiento recibido, de la escasa muestra y del corto seguimiento.

Por otro lado, al realizar el análisis univariado res-pecto a los factores pronósticos con relación a SLE en-contramos que tiene significancia estadística el estadio clínico, tipo histológico y el grado de malignidad; por el contrario, al hacer el análisis multivariado a través del modelo de regresión de Cox, la SLE difiere signi-ficativamente solo en relación al tipo histológico, las demás variables no fueron significativas.

En cuanto a factores pronósticos para SG, el análi-sis univariado encontró diferencia significativa con el estadio clínico; sin embargo, al hacer el análisis mul-tivariado se evidenció que la SG no tiene relación con ninguna variable. Con la finalidad de poder compren-der la connotación de lo explicado no debemos olvidar que el análisis univariado es exploratorio mientras que el análisis multivariado es concluyente, por tanto pode-

VALOR DE LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA ADYUVANTE

18-19

mos decir que probablemente el único factor pronóstico en cuanto a SLE sería el tipo histológico.

En cuanto a radioterapia, el objetivo principal de su rol adyuvante en el manejo de los sarcomas de partes blandas es el control local, preservar la función y alcanzar una acep-table cosmesis para contribuir a la preservación del tejido. A pesar de que con la cirugía se puede alcanzar el control local principalmente en lesiones superficiales y pequeñas, existen situaciones que comprometen su eficacia necesitan-do de la RT adyuvante. El beneficio de la RT adyuvante en el control local ha sido demostrado en la literatura, a través de dos estudios randomizados, Pisters et al.2 utilizando bra-quiterapia y Yang et al. utilizando RT externa4.

La resección completa en pacientes con lesiones de bajo grado, pequeñas y superficiales podría considerar-se como único tratamiento, quedando así la radiotera-pia indicada para pacientes con alto riesgo de falla local como lesiones de alto grado, grandes (>5 cm.) o profun-das. Hay muchos estudios que sugieren la combinación de ambas, al margen del tipo de cirugía empleada y al-gunos de estos estudios como el estudio de Habrand et al.5 demuestran que la radioterapia mejora la sobrevida, pero solo en lesiones de alto grado.

Por ello, el lugar de la RT adyuvante sigue siendo controversial. A pesar de la tendencia a su favor, hasta el momento no existe consenso sobre cuál es la pobla-ción en que debe omitirse la RT adyuvante para evitar sobre tratamientos. Por tanto, deben realizarse más es-tudios prospectivos definiendo claramente los criterios de inclusión y uniformizando la mejor técnica de irra-diación (RT externa o braquiterapia) para alcanzar el 100% del control local de la enfermedad.

El efecto de la QT adyuvante después de una ade-cuada cirugía ha sido evaluado aproximadamente, en 14 estudios randomizados comparando QT basados en doxorrubicina versus no tratamiento. Según O’Byrne6 solo dos estudios han demostrado mejora estadística-mente significativa en SLE y SG. Además se observó una tendencia a favor de QT combinada versus agente único con doxorrubicina.

Aunque la tendencia de varios estudios fue demostrar que había una mejoría en el pronóstico de los pacientes que recibían tratamiento con QT, la mayoría de ellos tuvo un poder estadístico limitado, debiendo ser con-siderados como series inconclusas más que negativas. Esta data inconclusa llevó a un meta-análisis basado en todos los estudios randomizados evaluables con más de 1.400 pacientes, pero con características muy heterogé-neas (incluyó pacientes con localización en extremida-des 58% y de otras localizaciones 42%, pacientes con sarcomas uterinos 17%, y pacientes con sarcomas de bajo grado 5%). Este análisis muestra una reducción en los índices de recurrencia local y a distancia, pero no muestra una mejora significativa en cuanto a sobrevida global en el análisis absoluto7. Una conclusión similar se obtuvo de un reciente análisis Cochrane8. Es nece-sario recalcar que en ambos análisis existe una fuerte evidencia de beneficio en sobrevida en el subgrupo de

pacientes con sarcoma de extremidades. Se debe tener en cuenta que ninguno de estos estudios incluyó regí-menes basados en Ifosfamida, ahora reconocida como una de las dos drogas más activas en el tratamiento de sarcomas de partes blandas.

En el estudio de Frustaci et al. del grupo cooperati-vo italiano9 se comparó altas dosis de epirrubicina con ifosfamida contra no QT adyuvante en pacientes con sarcomas de partes blandas de extremidades de muy alto riesgo. El estudio fue detenido tempranamente porque un análisis temprano mostró una ventaja signi-ficativa a favor del grupo que recibió QT adyuvante en término de sobrevida libre y sobrevida global.

Toda esta data sugiere que la QT adyuvante puede ser efectiva, especialmente en los pacientes con alto riesgo.

Actualmente no hay consenso en la adopción de la QT adyuvante como el estándar en el manejo de los sarcomas de partes blandas. O’Byrne y Steward6 con-sideran que la mayor dificultad para la interpretación de estos resultados es la enorme heterogeneidad de los subtipos histológicos, así como los diferentes sitios de presentación, el tamaño del tumor primario y el gra-do histológico. Además, la escasa muestra de pacientes termina por complicar la interpretación.

Si bien la data actual indica cierto beneficio con la QT adyuvante, esto se debe balancear con la toxicidad reportada en la mayoría de los regimenes de QT. Es la toxicidad la que puede explicar porque muchos pacientes no logran completar los ciclos planeados6. Es por ello que en muchos países del mundo no se considera la QT adyuvante como un estándar en el tratamiento primario de los sarcomas de partes blandas y solo es usado para la inclusión de estudios clínicos. Sin duda alguna el nú-mero de la muestra de los diferentes estudios incluido el nuestro conspiran con los resultados finales.

El beneficio de la QT adyuvante debe esperarse en el futuro, quizás el estudio de la EORTC usando qui-mioterapia adyuvante a dosis intensiva de ifosfamida y doxorrubicina con soporte hematológico, nos otorgue respuestas a las dudas que hoy tenemos.

Por tanto, el beneficio de la QT y la RT adyuvante deberá ser evaluado a través de estudios prospectivos buscando desarrollar nuevas estrategias para su correc-to manejo las mismas que impliquen por supuesto, una adecuada calidad de vida.

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VALOR DE LA QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA ADYUVANTE

INTRODUCCIÓNEl Cáncer Renal constituye en la actualidad un problema de salud de gran magnitud dada su alta tasa de mortali-dad. Predomina en el sexo masculino (1.6:1) y la edad más frecuente es entre 50 y 70 años. Representa aproxi-madamente 3-5% de las neoplasias y ocasiona el 1-2% de todas las muertes por cáncer1,2. La causa es desconoci-da, aunque ha sido implicado el tabaquismo. Se observa también agrupación familiar y alteración del gen VHL. Aproximadamente dos tercios de los tumores renales están localizados al diagnóstico y son potencialmente curables mediante tratamiento quirúrgico. Sin embargo, tiene una mortalidad del 40%. A pesar del tratamiento radical, el 40% desarrollan metástasis6,7.

El tratamiento depende del tamaño, localización del tumor, diseminación y del status performance del pa-ciente. En los pacientes con Cáncer Renal diseminado la radioterapia, al igual que los tratamientos sistémicos como la inmunoterapia y la quimioterapia, se pueden utilizar solas o en combinación. A la fecha, el pilar del tratamiento es la terapia biológica. Sin embargo, se debe recalcar que cuando se realizó este trabajo la bioquimio-terapia era el tratamiento estándar en HNERM.

La Interleuquina-2 (IL-2) era el fármaco más potente utilizado contra el cáncer de riñón en estadio avanzado. Permite tratar satisfactoriamente al 10% de los pacien-tes. El Interferón alfa es otro agente biológico amplia-mente utilizado. Aunque no se ha probado que sea tan beneficioso como la IL-2, se ha comprobado que prolon-ga la vida en comparación con un agente más antiguo llamado Acetato de Megestrol. Los investigadores han probado diversas combinaciones de IL-2 y Alfa Interfe-rón en los casos avanzados de Cáncer de Riñón, y estos tratamientos también se han combinado con quimiotera-pia. No existen pruebas de que estas combinaciones sean mejores a la de IL-2 o Interferón8.

Estudios randomizados muestran mejoría en la sobre-vida de pacientes con carcinoma renal metastático some-tidos a nefrectomía radical seguidos de inmunoterapia. Flanigan y colaboradores (2001) demostraron que el IFN alfa prolonga la sobrevida en pacientes con carcinoma renal metastático cuando se combina con nefrectomía radical18. Dos estudios similares: EORTC demostró que la sobrevida media del grupo combinado (Nefrectomía + Interferón) comparado con el Interferón solo fue de 17 meses vs. 7 meses, y SWOG observó una sobrevida media de 11.1 meses vs. 8.1 meses.

El estudio fase II10 que comparó talidomida con aceta-to de medroxiprogesterona concluyó que ninguna de estas dos drogas es efectiva en el tratamiento de Cáncer Renal Metastásico y, por el contrario, la talidomida solo agrega-ba toxicidad y no beneficios11. Con respecto a la terapia biologica, contamos con Sunitinib, son dos los estudios que demostraron su utilidad en cáncer renal metastásico. El estudio inicial13 con 63 pacientes mostró una respuesta parcial en 40% de los pacientes, enfermedad estable en 27% por más de tres meses, y una mediana de SLP de 8.7 m., mediana de sobrevida de 16.4 m. Un segundo estudio

con 106 pacientes demostró respuesta parcial 34%, enfer-medad estable 29%, SLP de 8.3 meses14. En un estudio internacional fase III que investigaba Sunitinib en 750 pa-cientes con metástasis por cáncer de riñón, se comprobó que al compararlo con Interferón, este nuevo tratamiento aumentaba el número de respuestas, la supervivencia libre de progresión y se toleraba mejor. Respuestas objetivas para Sunitinib 37% vs. 9% del Interferón, beneficio clíni-co de 84% vs. 65% para Sunitinib e Interferón, respectiva-mente. SLP: Sunitinib, 11m. y para Interferón, 5 m.15

También se ha estudiado Sorafenib, se publicó un estudio en el que se comparó con placebo y los resultados fueron: mediana de SLP de 5.5 m. para Sorafenib vs. 2.8 m. para placebo, respuesta parcial de 10% vs. 2% a favor de Sora-fenib (ambos resultados estadísticamente significativos). La sobrevida global fue de 19.3 m. para Sorafenib y 15.9 m. para Placebo (no estadísticamente significativo)16.

En forma general podemos afirmar que durante los úl-timos años la sobrevida a cinco años de los pacientes con Cáncer Renal localizado ha mejorado: ha pasado de 57% a 88%. En cambio, la sobrevida de los pacientes con enferme-dad diseminada al diagnóstico, el pronóstico no ha mejora-do, y se mantiene en el entorno del 10% a cinco años.

PACIENTES Y MÉTODOSLa población fue pacientes con Cáncer Renal de Célu-las Claras Metastásico diagnosticados y tratados en el HNERM, entre 2000 a 2005. Se evaluaron 50 pacientes quienes fueron sometidos o no a nefrectomía y que pos-teriormente recibieron algún tipo de tratamiento médico (bioquimioterapia, corticoterapia, hormonoterapia, in-munoterapia y radioterapia), esta última como tratamien-to único o en combinación con alguna otra modalidad anteriormente señalada.

ESTUDIO OBSERVACIONALRESULTADOS

Vanessa Bermúdez Alfaro (*)

CÁNCER RENAL METASTÁSICO (CÉLULAS CLARAS): TRATAMIENTO Y RESULTADOS EN PACIENTES DEL HOSPITAL

NACIONAL “EDGARDO REBAGLIATI MARTINS”. ESSALUDENERO 2000-DICIEMBRE 2005

Cuadro 1. Características de los pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastático.

Nº %Pacientes 50

Edad: Mediana / rango 67 / (26 - 88) < 60 16 32%>60 34 68%Sexo: Femenino 12 24% Masculino 38 76%Antecedentes HTA 13 26%IRC 1 2%Lado Derecho 38 76%Izquierdo 12 24%

(*) Oncóloga médica. Clínica Ricardo Palma.

RESUMENObjetivos. El principal objetivo fue determinar si la bioquimioterapia (tratamiento estándar) para los pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastásico en el HNERM ofrece mayores respuestas y beneficio en la sobrevida con respecto a las otras modalidades de tratamiento empleadas en la misma institución.Pacientes y métodos. El presente estudio tuvo como población a pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastási-co, quienes fueron diagnosticados y tratados en el Hospital Nacional “Edgardo Rebagliati Martins” - EsSalud, entre 2000 a 2005. Se evaluaron 50 pacientes, quienes fueron sometidos o no a nefrectomía y que posteriormente recibieron algún tipo de tratamiento médico como bioquimioterapia, corticoterapia, hormonoterapia, inmunoterapia y radioterapia, esta última como tratamiento único o en combinación con alguna otra modalidad anteriormente señalada.Estudio observacional Resultados. La mayoría de los pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastásico fue mayor de 60 años (68%) y del sexo masculino (76%). Los sitios más frecuentes de metástasis fueron a nivel pulmonar y óseo (46%). De la totalidad de pa-cientes, el 60% fue sometido a nefrectomía, el 74% recibió algún tipo de tratamiento médico y hasta el 22% pasó a cuidados paliativos por pobre status performance al momento del diagnóstico. Los pacientes recibieron bioquimioterapia hasta en 24%, corticoterapia en 8%, hormonoterapia e inmunoterapia, 12%; y radioterapia en 38% (en su mayoría combinada con alguna de las anteriores). La mediana de sobrevida libre de progresión y sobrevida global fue de 8.2 m.La sobrevida global de los pacientes nefrectomizados fue de 20.3 m vs. 4 m. de los no nefrectomizados (diferencia estadística-mente significativa), de los nefrectomizados más bioquimioterapia fue 14.2 m. vs. 20.3 m. de los nefrectomizados que recibieron cualquiera de las otras modalidades de tratamiento (diferencia no estadísticamente significativa).Asimismo, se encontró que la sobrevida de los pacientes no nefrectomizados que recibieron algún tratamiento (incluso bioqui-mioterapia) fue de 6 m. vs. 4 m. de los no nefrectomizados sin ningún tipo de tratamiento (p NE, por la escasa muestra).Conclusiones. La bioquimioterapia es el tratamiento mayormente indicado para pacientes con Cáncer Renal de Células Cla-ras Metastásico en el HNERM. Sin embargo, no se encontró ventajas en cuanto a respuesta y sobrevida respecto a las otras modalidades de tratamiento (corticoterapia, inmunoterapia, etc.). Asimismo, se evidenció que la sobrevida global incrementa significativamente con la nefrectomía al margen del tratamiento médico empleado.Por lo tanto, es imperativo incluir las nuevas drogas multitargeted como tratamiento estándar en cáncer renal de células claras metastásico en el HNERM con la finalidad de ofrecer una mejora en la sobrevida y en el pronóstico de nuestros pacientes.

SUMMaRyObjectives. The main objective was to determine if the immunochemotherapy (treatment standard) for the patients with renal cancer of cells clear metastatic in HNERM offers bigger answers and benefit in the survival with regard to the other treatment modalities used in the same institution.Patient and metodos. Patients with renal cancer of cells clear metastatic who were diagnosed and treaties in the HNERM - EsSalud, among 2000 at 2005. 50 patients were evaluated who were subjected or not to nephrectomy and that later on they received some medical treatment type Results. Most of patient with cancer renal of cell clear metastatic was bigger than 60 years (68%) and of the masculine (76%) sex. The most frequent places in metastatic went at lung and bone (46%) level. Of the entirety of patient 60% was subjected to nephrectomy, 74% received some medical treatment type and until 22% it went to cares palliatives by poor status performance to the moment of the diagnosis. The patients received immunochemotherapy until 24%, corticotherapy 8%, hormonotherapy and immunotherapy, 12%; and radiotherapy 38% (in their majority combined with some of the previous ones). The disease-free survival and median overall survival was of 8.2 m. The overall survival of the patient treated with a nephrectomy was of 20.3 m. vs. 4 m. of the without nephrectomy (differs statis-tically significant), of the patient treated with a nephrectomy more immunochemotherapy it was 14.2m vs 20.3m of the without nephrectomy that they received anyone of the other treatment ( differs not statistically significant) modalities.Conclusions. The immunochemotherapy is the mostly suitable treatment for patient with renal cancer of cells clear metastatic in HNERM; however she was not advantages as for answer and survival regarding the other treatment modalities. Also it was evidenced that the overall survival increases significantly with the nephrectomy to the margin of the used medical treatment.Therefore it is imperative to include the new drugs multitargeted like treatment standard in renal cancer of cells clear metastatic in HNERM with the purpose of offering an improvement in the survival and in the presage of our patients.

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DISCUSIÓNEl promedio de edad es similar a la descrita en la li-teratura, Jemal A. et al. señala que este tumor afecta a adultos entre 50-70 años, con una frecuencia hom-bre: mujer de 1.6:117. El tipo histológico más común de los carcinomas renales fue el de células claras (82%) como coincide con otras series17, 21. La población total fue de 50 pacientes, la mayoría (68%) tenían más de 60 años y correspondían al sexo masculino (76%) lo que está acorde con la literatura mundial. Los sitios más frecuentes de metástasis fueron a nivel pulmonar y óseo (46%), hígado y cerebro en un porcentaje menor tal como lo señala la literatura22,23. Fueron sometidos a nefrectomía hasta en un 60% y al margen de habérseles ofrecido la opción quirúrgica, el 74% recibió algún tipo de tratamiento ya sea bioquimioterapia, radioterapia, hormonoterapia, etc. De los que no recibieron trata-miento (13 pacientes), dos de ellos se perdieron de vista luego de la cirugía y 11 pasaron a cuidados paliativos por pobre status performance (22%), lo que demuestra una vez más lo tardío del diagnóstico.

De los pacientes que recibieron tratamiento, el 24% recibió bioquimioterapia, 12% hormonoterapia (ma-yormente medroxiprogesterona), 12% inmunoterapia (en su mayoría INF a), 8% corticoterapia (prednisona) y hasta 38% recibió RT, ya sea como monoterapia a título paliativo (usualmente a las metástasis óseas) o en combinación con alguna otra modalidad terapéutica.

En general, la mediana de SLP fue de 8.2 meses al igual que la mediana de SG fue también de 8.2 meses lo que concuerda con otros datos de la literatura como el estudio realizado en 670 pacientes del MSKCC (J, Clin. Oncol. 17:3530, 1999) que informa una sobrevida media para pacientes con enfermedad avanzada de 10 meses.

La mediana de SG en los pacientes nefrectomiza-dos fue de 20.3 meses vs. 4 meses de los pacientes no nefrectomizados (diferencia estadísticamente significa-tiva) lo cual es acorde con otras series que ya han com-probado fehacientemente la importancia de la nefrecto-mía en esta entidad como Wood D. et al. que demostró de manera concluyente que la nefrectomía seguida del tratamiento con INFa ofrece ventajas en la sobrevida y en las respuestas frente a la inmunoterapia sola11 y Fla-nigan RC et al18 que comparó pacientes nefrectomiza-dos más INFa vs. INFa sin cirugía previa encontrando una sobrevida a 1 año de 50% vs. 37% y una mediana de sobrevida de 12.5 m. vs. 8.1 m. siendo la respuesta al INFa la misma en ambos grupos, muy baja 4% y 3%. El análisis de otros dos estudios19,24 enfatizó más el rol de la nefrectomía como un buen pronóstico para pacientes elegibles para terapia con citokinas. En nuestra serie se observó en forma general, que los pacientes sometidos a nefrectomía tenían una sobrevida a 3 años de 20% vs. 0% de sobrevida a 1 año en los no nefrectomizados con lo que queda claro el beneficio de realizar nefrectomía en este tipo de pacientes, pues aumenta la sobrevida global.

Por otro lado, los nefrectomizados que recibieron bioquimioterapia mostraron una sobrevida media de 14.2 m. mientras que aquellos nefrectomizados que recibieron cualquier otra modalidad de tratamiento mostraron una sobrevida media de 20.3 m. (no hubo diferencia estadísticamente significativa) lo cual pone de manifiesto que no hay ventaja con la aplicación de bioquimioterapia respecto a las otras modalidades de tratamiento, pues con cualquiera de ellas no se ha logrado mejorar las respuestas ni la sobrevida en los pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metas-tásico esto demuestra lo ya reportado por otras series en forma individual como Choudhury M. et al.58 que mostró respuestas de solo 15% con INFa mientras otras series25,27 mostraron una sobrevida global con INFa de aproximadamente 13 m.

De igual manera, no se encontró buenas respuestas con la hormonoterapia concordando con otros estu-dios28,29 que afirman que la terapia sistémica con hor-monas es inferior en respuesta y sobrevida a la terapia basada en citokinas. En nuestro estudio no fue posible comparar específicamente las respuestas entre hormo-noterapia y las otras modalidades debido a la escasa cantidad de pacientes (6 pacientes). Sin embargo, en forma global la sobrevida fue similar a las otras tera-pias.

La IL-2 es otro de los agentes estudiados con el que se ha logrado tasas de respuesta entre 7-23%, con una mediana de sobrevida de 12 m.26 son múltiples los es-tudios que trataron de definir si la IL-2 aplicada a altas dosis o a dosis baja era igual encontrándose que la res-puesta era mayor con altas dosis EV (21%) vs. Bajas (13%), pero no había diferencias en la sobrevida glo-bal40, la tasa de respuesta de la IL-2 SC fue similar a la IL-2 EV a dosis baja.

También se realizaron estudios combinando IL-2 e INFa26, la terapia combinada mostró una significativa mayor respuesta que utilizando ambos agentes como terapia única, la SLP fue mayor con la combinación, pero la sobrevida global fue similar.

La bioquimioterapia fue descrita por Atzpodien et al.32,33 (INFa sc., IL-2 sc. y 5FU ev.) en un estudio fase II reportando una tasa de respuesta de hasta 39%, a partir de entonces se realizaron muchos otros estu-dios30,31 con tasas de repuesta de 11-39%, con respuestas completas de 0-9%. Sin embargo, los estudios variaron en cuanto a usar IL-2 a bajas o altas dosis, EV o SC, por ello la tasa de respuesta varía entre 2% y 39%. Ob-viamente, la mayor respuesta se observa con las dosis mayores vía endovenosa, pero también se asocia a alta toxicidad34-39.

Como nos podemos dar cuenta las tasas de respues-ta con todas estas diferentes modalidades terapéuticas son bajas y no hay diferencias significativas en cuanto a sobrevida global. Sin embargo, hoy en día tenemos en nuestras manos una nueva posibilidad terapéutica que nos ofrece una posibilidad en cuanto a mejorar el perío-do libre de progresión y aun la sobrevida global en este

CÁNCER RENAL METÁSTASICO (CÉLULAS CLARAS) TRATAMIENTO Y RESULTADOS

Cuadro 2. Localización de las metástasis.

Nº %Pacientes 50 100%Pulmón 23 46%Hueso 23 46%Hígado 7 14%Cerebro 5 10%Adrenales 3 6%Partes blandas 2 4%Otros 8 16%

Cuadro 3. Grado histológico de pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastásico.

Nº %Pacientes 50 Grado Histológico: G1 - G2 9 18%G3 10 20%Desconocido 31 62%

Cuadro 4. Tratamiento en pacientes con CáncerRenal de Células Claras Metastásico.

Nº %Pacientes 50

Nefrectomía No 20 40%Sí 30 60%Tratamiento Médico No 13 26%Sí 37 74%Paliativo 11 22%Bioquimioterapia 12 24%Corticoides 4 8%Hormonoterapia 6 12%Inmunoterapia 6 12%Radioterapia 19 38%

Cuadro 5. Esquemas de tratamiento médico aplicado a los pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastático.

Nº % Bioquimioterapia 5FU - IFNa - IL2 12 24% Corticoides Prednisona 4 8% Hormonoterapia 6 12% Medroxiprogesterona 4 66.7% Tamoxifeno 2 33.3% Inmunoterapia 6 12%IFN a 5 83.3%IFNa - IL2 1 16.7% Radioterapia 19 38%

Cuadro 6. Sobrevida en pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastásico.

SLP SGPacientes 38 50Seguimiento Mediana / rango 8.1 / (2 - 59)Mediana de sobrevida 8.2 meses 8.2 mesesTasa de sobrevida 1 año 36% 45%2 años 12% 28%3 años 12% 15%

SLP: Sobrevida libre de progresión. SG: Sobrevida global.

Cuadro 7. Sobrevida global en pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastásico.

Sobrevida Mediana 3 años p Nefrectomía No 4.0 meses 1 año: 0% Sí 20.3 meses 20% <0.001 Nefrectomizados Sin bioquimioterapia 20.3 meses 20% Con bioquimioterapia 14.2 meses 18% 0.962 No nefrectomizados ** Sin tratamiento 4.0 meses 1 año: 0% Con tratamiento 6.0 meses 1 año: 0% NE

** Cualquier modalidad incluso bioquimioterapia) NE: No evaluable

tipo de neoplasia, las drogas multitargeted (sunitinib, temsirolimus, sorafenib, etc.).

Finalmente, es importante señalar que en muchos de los estudios realizados en cáncer renal metastásico se pudo encontrar factores de riesgo. El más usado es el modelo de Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC;NewYork,NY)52, que considero: nefrectomía previa, status performance, hemoglobina, DHL, calcio y albúmina, identificándose tres grupos de riesgo: favo-rable, intermedio y pobre con una mediana de sobrevi-da de 20, 10 y 4 meses, respectivamente. Desgraciada-mente no se pudo aplicar dichos criterios para clasificar a los pacientes en este estudio debido a que ninguno de ellos tenía consignado en la historia clínica datos como DHL, calcio y albúmina.

CONCLUSIONESLa bioquimioterapia es el tratamiento mayormente indi-cado para pacientes con Cáncer Renal de Células Claras Metastásico en el HNERM. Sin embargo, no se encontró ventajas en cuanto a respuesta y sobrevida respecto a las otras modalidades de tratamiento (corticoterapia, inmu-noterapia, etc.). Asimismo, se evidenció que la sobrevida global incrementa significativamente con la nefrectomía al margen del tratamiento médico empleado.

Por lo tanto, es imperativo incluir las nuevas drogas multitargeted como tratamiento estándar en Cáncer Renal de Células Claras Metastásico en el HNERM con la finalidad de ofrecer una mejora en la sobrevida y en el pronóstico de nuestros pacientes.

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24-25CÁNCER RENAL METÁSTASICO (CÉLULAS CLARAS) TRATAMIENTO Y RESULTADOS

26-27

INTRODUCCIÓNSakaguchi y colaboradores acuñaron el término de cé-lulas T “reguladoras” (Treg) al identificar una clona de células T CD4+CD25+ que previenen los fenómenos de autoinmunidad en modelos murinos. Posteriormente, aparecen significativos avances en la biología de las Treg que incluyen: células T CD4+CD25+ que generan células Treg inducidas como, por ejemplo, las células Tr1 y TH3; como también que las células Treg se desarrollan en la periferia por conversión de las células T CD4+CD25neg. Estas diferentes poblaciones con función reguladora co-existen y participan en la inmunosupresión (Figura 1).

El factor de transcripción Foxp3 ha sido identificado

como un marcador altamente sensible para Treg. Fe-notípicamente, las células Treg son caracterizadas por ser células T memoria. Marshall et al. demostró que subpoblaciones Tr1 secretoras de IL-10 y células Treg CD4+CD25+ infiltran el microambiente tumoral y sangre periférica en linfoma de Hodgkin. En Linfoma Folicular, al igual que en Linfoma de Hodgkin, se ha correlacionado una relación inversa entre frecuencia de expresión de células Treg y sobrevida.

El Linfoma/Leucemia T del adulto (ATLL) es una entidad altamente agresiva asociada a una profunda disfunción inmunológica con pobre pronóstico. ATLL adopta el fenotipo Treg CD25+Foxp3+. Recientemente se demostró que el origen celular de esta entidad es la célula Treg.

El presente caso muestra el primer reporte mundial de un Linfoma T periférico con células Reed Sterng-berg-like positivas para el virus Epstein Barr no asocia-do al ATLL y fenotipo Treg.

DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICOLa paciente es una mujer de 56 años natural de Ica y procedente de Lima.No tiene antecedentes contributorios.Tiempo de enfermedad: 6 meses.Signos y síntomas: epistaxis y congestión nasal.Relato de enfermedad: la paciente inicia su enfermedad

de manera insidiosa caracterizado por la aparición de epistaxis y congestión nasal que se incrementaban en el tiempo. No baja de peso ni presenta fiebre.

De esta forma acude al otorrinolaringólogo, quien le detecta tumoración en nasofaringel, por lo que es some-tida a una biopsia a dicho nivel.

Examen físico: Buen estado general, buen estado de hidratación, buen estado de nutrición, Glasgow 15, Zubrod 0.

Fosa nasal derecha obstruida; puntos paranasales negativos.

No ademomegalias periféricas.No visceromegalia.No edemas.Neurológico: Sin alteraciones.

EXÁMENES DE LABORATORIO Y RADIOLÓGICOSHemograma: recuento leucocitos: 6.000; Hemoglobi-na: 13g/dl; PMN: 3000, Linfocitos: 2.000; plaquetas: 310.000. Perfil hepático: TGO: 35 UI; TGP: 23UI; fos-fatasa alcalina: 120 U; Albúmina: 4g/dl; DHL: 300; Be-ta2microglobulina: 2.0; Serología: HTLV-1 ( - ); Elisa HIV: ( - ); Serología hepatitis B y C: ( - ); PCR HTLV-1 de biopsia nasofaríngea: ausencia del virus HTLV-1.

1: Marcador de peso molecular φX174 DNA 2: Muestra del paciente, HTLV-1 negativo 3: β Globina Humana, positivo

Tomografía macizo facial/toracoabdominopélvica: masa en nasofaringe derecha con obliteración de fosa Rosenmuller derecha. No adenomegalias periféricas ni viscerales.

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICOBiopsia de hueso y mielograma: sin evidencia de infil-tración linfomatosa.Biopsia nasal: Linfoma T periférico con células Reed Sternberg-likeInmunohistoquímica:FOXP3 ( + ) células tumorales CD3 ( + ) células tumoralesCD30 ( + ) células RE CD20 ( - )CD15 ( - ) CD4 ( + ) células tumoralesCD8 ( - ) LMP-1 ( + ) células REALK ( - ) EMA ( - ) CD56 ( - )

Brady Beltrán Gárate (*)

LINFOMA T PERIFÉRICO CON CÉLULAS STERNBERG-LIKEY FENOTIPO TREG

PANORÁMICO CÉLULA STERNBERGOIDE

CD3 FOXP3

DIAGNÓSTICO FINAL: LINFOMA T PERIFÉRICO CON CÉLULAS REED STEMBERG LIKE Y FENOTIPO TREG

EVOLUCIÓNLa paciente recibe quimioterapia basada en el régimen CHOP-21 a dosis completas por 6 ciclos con respuesta completa. Luego recibió radioterapia de consolidación. La paciente se encuentra con 18 meses de seguimiento sin evidencia de enfermedad.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALLinfoma Nasal T/NK: Entidad con localización simi-lar al caso, pero no presenta la morfología con angio-centrismo y necrosis. Además, no posee CD3 citoplas-mático positivo. Linfoma ATLL: Entidad asociada al virus HTLV-1; en el presente caso la serología para este virus es negativa como el estudio de PCR en la biopsia nasal. La expre-sión de FOXP3 no es exclusiva del ATLL.Linfoma Células Grandes B difuso: Es el linfoma No Hodgkin más frecuente, pero su estirpe es B, el presen-te caso es de estirpe T.Linfomas Hodgkin: Las células tumorales con morfo-logía aberrante y un índice de proliferación correspon-den a la población T. La presencia de células stemberg-like puede acompañar a los Linfomas T periféricos.Linfoma Anaplásico: La morfología no corresponde a este tipo de linfoma y además la expresión negativa de ALK y EMA no cumplen los criterios para este tipo de linfoma.Linfoma Células Grandes B rico en T: Es una enti-dad donde la población tumoral es B, en este caso las células tumorales son de estirpe T.

DISCUSIÓNEl presente caso es extraordinariamente raro y es el primer reporte mundial de un Linfoma T periféri-

co con células sternberg-like asociado a un fenotipo Treg. De hecho, en la literatura solo se encuentran reportes de Linfomas con fenotipo Treg en el Linfo-ma /Leucemia T del adulto y en la Micosis fungoides transformadas.

FOXP3 es una molécula clave para la identificación de un subpoblación de linfocitos T llamados “regula-dores”. Dichos linfocitos son responsables de finalizar la respuesta inmune y de controlar los fenómenos de autoinmunidad.

En el Linfoma/Leucemia T del Adulto asociado al retrovirus HTLV-1 se ha descrito que la contraparte normal de esta entidad sería un linfocito T regulador y explicaría la inmunosupresión de la enfermedad. Ron-cador et al. determinaron que la expresión de FOXP3 puede estar presente en el 66% de los linfomas ATLL y puede predecir mayor agresividad. Solo se considera-ron 25 casos y la mayoría correspondían a formas lin-fomatosas. Ninguno de los otros linfomas marcó para la expresión de FOXP3.

Morales et al. demostró que en ATLL, la expresión del FOXP3 puede llegar solo al 25% de los casos y no correlacionar con sobrevida.

Hallerman et al. reportó la expresión de FOXP3 en 4 de 5 casos de Micosis fungoides transformadas. La micosis fungoide no expresa FOXP3, pero sí el micro-ambiente linfocitario. La adquisión secundaria del fe-notipo Treg es posible, pues en condiciones normales pueden inducirse células Treg mediante estimulación de citoquinas como IL2.

La expresión de FOXP3 en el microambiente es fun-damental pues en diferentes tumores sólidos su expre-sión correlaciona con enfermedad avanzada y peor pro-nóstico. En cambio en el microambiente de neoplasias hematológicas su presencia es de pronóstico favorable como se ha demostrado en Linfoma de Hodgkin y Lin-foma Folicular.

Otro aspecto importante de este caso es la pre-sencia de células sternberg-like que fueron positivas para el Virus Epstein Barr. Quintanilla et al. demos-traron que la presencia de estas células inducidas por el Epstein Barr en el microambiente de un Linfoma T periférico son oligoclonales y por ende no son tu-morales. La presencia del virus Epstein Barr en el microambiente de los Linfomas T periféricos ha sido demostrado en varias publicaciones y una última se-rie grande italiana determinó que la presencia del Epstein Barr se correlaciona con peor pronóstico en esta entidad.

Líneas celulares de Reed Sternberg pueden inducir a las células T acompañantes un fenotipo Treg por li-beración de galectina; un potente inductor de fenotipo Treg.

Este caso representa la confirmación de la hipóte-sis de que el fenotipo Treg no es exclusivo del ATLL y puede darse en otros linfomas T. Probablemente la presencia del células sternbergoides podría favorecer la expresión del fenotipo Treg.

LINFOMA T PERIFÉRICO CON CÉLULAS STERNBERG-LIKE Y FENOTIPO TREG

(*) Hospital Nacional “Edgardo Rebagliati Martins”.

artículo original:

28-29

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INTRODUCCIÓNLa infección por Helicobacter pylori es un factor impor-tante en el desarrollo de las neoplasias malignas gás-tricas más frecuentes (Adenocarcinoma y Linfoma no Hodgkin ). Su prevalencia está relacionada por el esta-do de salubridad de la población e indirectamente con la condición económica, por lo que se explica, porqué las neoplasias malignas gástricas son tan frecuentes en nuestro país, llegando incluso a ser consideradas proble-ma de salud pública. Lo más importante, sin embargo, es que podríamos prevenir la infección por esta bacteria y disminuir las tasas de estas neoplasias.

¿QUÉ ES EL HELICOBACTER PYLORI?El Helicobacter pylori es una bacteria gram negativa que pertenece a la subdivisión Proteobacteria, orden Cam-pylobacteria, familia Helicobacteaceae1,2. Tiene 2 a 4 micras de longitud por 0.5 a 1 micra de ancho, es un germen micro-aerófilo y neutralófilo (a pesar de desa-rrollarse en un hábitat ácido), catalasa, oxidasa y ureasa positivo3. Usualmente es de forma espiral, pero puede encontrarse como un bacilo o hasta de forma cocoide (luego de un cultivo in vitro prolongado o tratamiento antibiótico)4. Cuenta con un flagelo de aproximadamente 3 micras de largo, con un bulbo al final que le confiere la propiedad de desarrollar movimientos rápidos en so-luciones viscosas5.

Su cobertura celular consiste en una membrana interna (citoplasmática), periplasma y una membrana externa que consiste de fosfolípidos, glucósidos de colesterol y lipopo-lisacárido (conteniendo los lípidos A y O, este último mor-fológicamente similar al antígeno de Lewis del grupo san-guíneo)6.Carece de diversas enzimas y vías metabólicas que se encuentran en diversas bacterias menos especiali-zadas, lo cual demuestra un rango de relación muy estre-cho y una adaptación muy fuerte con su medio ambiente, que le permite mantener una infección de por vida7.

HELICOBACTER PYLORI COMO PROBLEMA DE SALUD PÚBLICA Y SU RELACIÓN CON LAS NEOPLASIAS GÁSTRICASLas tasas de infección varían en diferentes partes del mundo, con una tasa promedio de 40% a 50% en países del Oeste y 80 a 90% en Asia y países del Este8.

La prevalencia de la infección por Helicobacter Pylori en el Perú es del 70% al 80%, dependiendo principal-mente del estrato económico9,10,11.

Inicialmente fue considerado como un germen con-taminante de la comida digerida, en lugar de un verda-dero colonizador gástrico. Fue aislado y cultivado hace más de 20 años atrás por los doctores Barry Marsha-

ll y Robin Warren, quienes luego de experimentos de autoingesta de dicha bacteria, postularon su rol en la inflamación de la mucosa gástrica. Posteriormente se confirmó su relación con la Gastritis Crónica, Úlcera Péptica, Linfoma de MALT y Cáncer Gástrico. Así, el impacto de estos hallazgos en la medicina actual, los hizo acreedores del premio Nobel de Medicina en el 2005.

La población infectada por Helicobacter pylori tiene al menos dos veces el riesgo de desarrollar adenocarci-noma gástrico comparado con aquellos no infectados12.

Algunos estudios hasta mencionan al Helicobacter pylori como un factor obligatorio para el desarrollo de cáncer gástrico13.

En el Perú, la prevalencia de infección por Helicobac-ter pylori es del 70% al 80%, siendo el adenocarcinoma gástrico la neoplasia maligna de mayor incidencia14, y el linfoma gástrico el primario extranodal más frecuente15.

El impacto de la relación entre la infección crónica por Helicobacter pylori y el desarrollo de neoplasias malignas del estómago (Adenocarcinoma y Linfoma no Hodgkin tipo MALT) fue evaluado en los casos nuevos de cáncer registrados en el 2002. En ese año, casi el 20% de cánceres fueron atribuibles a infecciones, encontrán-dose el Helicobacter pylori a la cabeza (55% de cáncer). Más aún, ha sido considerado responsable del 75% de los adenocarcinomas gástricos distales (no del cardias) y Linfomas no Hodgkin gástricos, y 65% de todos los Adenocarcinomas gástricos a nivel mundial16.

Se ha encontrado una relación directamente propor-cional entre la edad temprana de la infección con el ries-go de desarrollar cáncer gástrico17,18. La población tiene el doble riesgo de desarrollar Adenocarcinoma gástrico comparado con aquellos no infectados19. Aquellos con atrofia severa y metaplasia intestinal tienen un riesgo relativo de desarrollar cáncer de 4.9 y 6.4, respectiva-mente20.

A pesar de la relación demostrada entre la infección de Helicobacter pylori y neoplasias malignas gástricas, hay algunos estudios epidemiológicos realizados en África21 y otros países asiáticos, tales como la India y Bangladesh22, donde la prevalencia de infección por He-licobacter pylori es alta, pero las tasas de cáncer gástrico son bajas. Esto refleja la etiología multifactorial del cán-cer gástrico.

La fuerte asociación entre la infección por Helicobac-ter pylori y cáncer gástrico hizo que la WHO lo consi-dere como un agente carcinógeno grado I23.

El adenocarcinoma gástrico ocurre en aproximada-mente el 1% de los sujetos infectados y el Linfoma de MALT gástrico en menos del 0.5%13,24.

Jorge León Chong y Carlos Castañeda Altamirano (*)

MECANISMOS CARCINOGÉNICOS DEL HELICOBACTER PYLORI

(*) Departamento de Medicina, Insituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN).

artículo de reViSión:

30-31

CARCINOGÉNESIS POR ELHELICOBACTER PYLORILa carcinogénesis del Helicobacter pylori depende de:1. Factores dependientes del agente. Se ha encontra-do una gran diversidad de poblaciones de Helicobacter pylori que se diferencian a nivel genómico, con la pre-sencia de varias cepas en un mismo huésped. En cultivos aislados pueden cambiar con el tiempo, por mutaciones endógenas y/o rearreglos cromosómico o recombinación entre cadenas que determinarán su virulencia25,26. 2. Factores dependientes del huésped. Incluyen edad, sexo, capacidad de secreción gástrica, y polimorfismo genético en la producción de citoquinas proinflamato-rias27,28,29.

El Helicobacter pylori se transmite de persona a per-sona vía oral-oral y fecal-oral30. La infección usualmente es adquirida durante la niñez y puede persistir durante toda la vida31. Cerca del 80% de los infectados son asin-tomáticos, mientras que en el 10 a 15% de los pacientes la infección produce ulcera péptica, gastritis, adenocar-cinoma o linfoma gástrico32.

Una vez que ha alcanzado la cavidad gástrica, la bac-teria se mueve rápidamente hacia la capa del moco gás-trico en las áreas de pH más neutral, gracias a su moti-lidad quimiotáctica y utilizando las gradientes de urea y bicarbonato33.

Tiene un mecanismo de protección contra el medio ácido gástrico mediante la descomposición de urea a amonio y dióxido de carbono a través de la enzima urea-sa, produciendo un medio menos ácido. Estas moléculas también dañan las células epiteliales34.

Se le puede encontrar en diferentes sitios de la mu-cosa gástrica: entre las células epiteliales, dentro de las células epiteliales (intracelular), subyacente a la lámina propia, dentro de los vasos sanguíneos, adhiriéndose a las células del epitelio gástrico a través de diversas pro-teínas de adhesión tales como BabA, OipA y SabA35,36.

Produce su efecto cancerígeno a través de una res-puesta inflamatoria crónica y por actividad directamente mutagénica.

Al establecerse el Helicobacter pylori en la mucosa gástrica es reconocido por diversos receptores celulares de las células epiteliales de la mucosa gástrica, quienes liberan IL-8 y otras citoquinas proinflamatorias37,38. Los neutrófilos y monocitos son atraídos gracias a estas ci-toquinas y a diversas proteínas citosólicas liberadas por lisis bacteriana y células epiteliales39.

De esta forma se inicia los mecanismos de defensa celular a través de linfocitos CD4 con la producción de una respuesta tipo Th1. Dicha respuesta produce daño tanto sobre el Helicobacter pylori, como en el epitelio gástrico40.

De esta forma, la permanencia crónica del Helicobac-ter pylori se traduce en la producción de Gastritis crónica activa inicialmente sin pérdida de glándulas (no atrófica), cuadro caracterizado por infiltración difusa de macró-fagos, linfocitos y células plasmáticas, encontrándose neutrófilos polimorfonucleares en el estroma y la capa

epitelial del antro, predominantemente a nivel del cuello glandular y a veces con formación de microabcesos in-traglandulares, sin producir pérdida de glándulas41.

El hallazgo siguiente en esta secuencia es el desarro-llo de gastritis atrófica multifocal, cuadro caracterizado por pérdida focal de glándulas, que se inicia en la unión antro-cuerpo, produciendo vacíos que con el tiempo son llenados por tejido fibroso que orquesta el influjo de cé-lulas stem sanguíneas.

Posteriormente se produce el reemplazo de los espa-cios previamente ocupados por las glándulas por células con fenotipo intestinal y el desarrollo de glándulas con fenotipo de antro gástrico en la mucosa oxíntica.

Finalmente se desarrollan cambios atípicos en la morfología celular y tisular, llamado displasia, que por definición está confinado dentro de la estructura tubu-lar, pudiendo clasificarse como bajo o alto grado. Lesión premaligna que progresa a neoplasia a una velocidad de 2.1 por 100 personas/ año en poblaciones <40 años y 4 para mayores.

FACTORES DEPENDIENTES DEL AGENTEEntre los factores de virulencia del Helicobacter pylori se encuentran:1. El gen CagA (presente en el 60% de las especies en-contradas en poblaciones del Oeste y en el 95-100% del Este) que codifica a un antígeno inmunodominante de 120-145 kDa, relacionado con una mayor inflamación gástrica y un incremento en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. La Proteína CagA ingresa a la célula huésped y luego de ser fosforilada, se une a la fosfata-sa de tirosina SHP2, la que produce a su vez activación de la vía Ras-Raf-MAPK, relacionada con la neoplasia gástrica42,43,44. Además se encuentra relacionada con la inducción de citidina deaminasa aberrante, proteína que actúa como una enzima que edita el RNA y DNA, pro-duciendo un acumulo de mutaciones en el gen supresor tumoral p53.

Esta proteína además interacciona con componentes del complejo de unión apical, causando la disrupción de la barrera epitelial y morfología de la célula epitelial45, perturbando además la diferenciación de las células epi-teliales, perdiendo su polaridad celular y adhesión extra-celular46.2. La toxina Vac A, proteína de 88kDa, identificada por su habilidad de inducir la formación de vacuolas cito-plasmáticas, actuando como modulador de la función epitelial y de las células inmunes47,48,49.3. La adhesina Bab A es una proteína de la membrana externa de 78 kDa, codificada por babA2, Bab A media la unión bacteriana al epitelio gástrico50,51.

ROL DEL HUÉSPED EN LA CARCINOGÉNESISLa magnitud de la Inflamación crónica depende, entre otros factores de variaciones genéticas del huésped, de esta forma algunos individuos desarrollan respuestas inflamatorias más intensas que otros, todo lo cual se en-cuentra mediado por citoquinas anti y proinflamatorias.

Los polimorfismos genéticos influencian directamen-te las variaciones interindividuales de la producción de citoquinas y contribuyen claramente al resultado clínico final.

La interleukina 1 beta es uno de los inhibidores fisio-lógicos más poderosos de la secreción gástrica, así como una citoquina clave en la respuesta inflamatoria al He-licobacter pylori. Estas características lo convierten en un candidato asociado a susceptibilidad al desarrollo de Adenocarcinoma gástrico. De esta forma, los pacientes con alelos IL1B-511*T o IL1B-31*C, asociados a la pro-ducción de niveles altos de IL 1, presentan un riesgo ma-yor de desarrollar hipoclorhidria, atrofia gástrica y cán-cer gástrico en respuesta a Helicobacter pylori52,53,54,55,56.

El alelo de TNFA-308*A que incrementa la produc-ción de TNF, también está asociado al desarrollo de cán-cer gástrico57.

IL 10 es una citokina que inhibe la expresión de cito-kinas que están inicialmente comprometidas en la res-puesta inflamatoria Th1, tales como IL1 y TNF. De esta forma se ha reportado que pacientes homozigotes para haplotipo ATA bajo en IL 10 presentan un incremento en 2.5 veces el riesgo de Cáncer Gástrico distal58.

La combinación del polimorfismo en los cluster de los genes que produce IL1 y TNF e IL10, resultan en nive-les elevados de IL1beta y TNF , y bajos niveles de IL10, lo cual produce inhibición de la producción de citokinas proinflamatorias y produce un incremento de 27 veces de riesgo de desarrollar cáncer gástrico58.

Asimismo, el hallazgo que el polimorfismo del pro-motor del gen IL 8, produce un aumento de actividad de IL1beta o TNF, determina un riesgo elevado de desarro-llar cáncer gástrico asociado al Helicobacter pylori59,60.

La presencia de estos genotipos proinflamatorios pro-ducen inhibición de la secreción ácida, lo cual a su vez está en relación con niveles bajos de Vitamina C en el jugo gástrico, facilitando la formación de compuestos mutagénicos N-nitroso y especies de oxígeno reactivo, evento que potencia la carcinogénesis por variantes viru-lentas de Helicobacter pylori.

LINFOMA GÁSTRICOLos linfomas extranodales representan del 25% al 50% del total de Linfomas no Hodgkin, de los cuales el 30% a 40% se encuentran a nivel gastrointestinal (4% a 20% de todos los linfomas). Dentro del tracto gastrointestinal el lugar más frecuentemente comprometido es el estómago (50% a 60%)15,61,62,63,64.

Se puede detectar al Helicobacter pylori en el 61% de los linfomas gástricos, siendo más frecuente cuando aún está restringido a la mucosa y submucosa (76%) que en los que invaden más allá de la submucosa (48%).

En relación al tipo histológico: es más frecuente en el linfoma tipo MALT (72%) que en otros (55%)65,66.

Los linfomas de MALT representan el 7-8% de los linfomas de células B, sin embargo representan al 50% de los linfomas gástricos67.

Estudios in vitro demostraron que las células de lin-

foma MALT gástrico pueden proliferar en presencia del Helicobacter pylori, evento que no ocurre con las células de linfoma B grande gástrico68.

La confirmación in vivo de esta relación está en la alta tasa de respuestas al tratamiento antibiótico del lin-foma MALT gástrico, a diferencia de los linfomas de alto grado gástrico, que presentan menores tasas de res-puestas69,70,71.La patogenia variará en relación al tipo histológico:

a) Linfoma MALTEl Helicobacter pylori estimula la formación de infiltra-ción linfocítica en la mucosa gástrica. Esto ocurre espe-cialmente en las infecciones con cepas de alta virulencia como los que expresan la proteína CagA72. Como resul-tado de estimulación antigénica y estimulación indirecta a través de la respuesta específica mediada por células T, las células B proliferan y pueden a veces sufrir transfor-mación neoplásica al adquirir anormalidades genéticas, facilitadas por la presencia de radicales libres68,73,74.

Al menos tres translocaciones cromosómicas recu-rrentes han sido identificadas, representando el 65% de los casos, t(11, 18)(q21, q21) en 17% a 25% de los casos, que produce la formación de un gen de fusión AP12/MALT1; t(1, 14)(p22, q32), que produce desregulación de BCL10 y el t(14, 18)(q32, q21) que produce la desre-gulación de MALT1, confluyendo todas estas alteracio-nes en la activación del factor de transcripción nuclear Nfk-B, el cual tiene un rol central en la regulación de varios genes involucrados en la inmunidad, inflamación y apoptosis75,76,77,78.

Además de estas alteraciones se encuentran también comprometida la vía del p53 y p16.

A esto se suma factores individuales del huésped, como: Polimorfismos que afectan genes, tales como ILIRN y GST- TI (que participan en la respuesta infla-matoria y capacidad antioxidante).

b)Linfoma de Células Grandes B Difusas Se pueden dividir en dos grupos:b.1 Aquellos que derivan de las células del Linfoma MALT gástrico, los cuales tienen las características de no presentar la traslocación t(11, 18)(q21, q21)79,80, vira-je que podría estar relacionado con alteraciones de bcl-6, p 53 y metilación de diversos genes, tales como las kina-sas dependientes de ciclinas, p16 y p5781.b.2 Aquellos sin relación clonal con células de linfoma MALT (Linfoma de alto grado de novo)

DISCUSIÓNHelicobacter pylori infecta a más de la mitad de la pobla-ción a nivel mundial y se comporta como una endemia en el Perú (prevalencia: 70-80%). El desarrollo de alguna neoplasia maligna gástrica es de aproximadamente 1.5% de los infectados, siendo lo más frecuente el adenocar-cinoma gástrico (1%), que es una de las neoplasias más frecuentes, especialmente en los países subdesarrolla-dos, constituyendo un problema de salud pública.

MECANISMOS CARCINOGÉNICOS DEL HELICOBACTER PYLORI

32-33

El Helicobacter pylori es un agente carcinógeno bio-lógico que ejerce su efecto sobre un órgano específico: el estómago y su mecanismo principalmente es mediado por la respuesta inflamatoria, a través de citoquiinas pro-inflamatorias: IL-1,TNF,IL-8 y antiinflamatorias: IL-10.

No todos los pacientes infectados harán neoplasia ma-ligna gástrica, esto dependerá de los polimorfismos que determinarán la reacción del huésped frente a la inflama-ción: por ejemplo, tienen predisposición del desarrollar adenocarcinoma gástrico aquellos que tienen alelos IL1B-511*T o IL1B-31*C (asociados a mayor producción de IL-1 y aclorhidria), alelo de TNFA-308*A (aumento en la producción de TNF) y homozigotes para haplotipo ATA (menor producción de IL 10 y mayor riesgo de cáncer).

En cuanto al linfoma gástrico, es el de tipo MALT el asociado a la infección. Aquí también interesa la respuesta inflamatoria, identificándose tres translocaciones que jue-gan un rol en la transformación maligna: t(11, 18)(q21, q21) (forma el gen de fusión AP12/MALT1), t(1, 14)(p22, q32) (desregula el BCL10) y el t(14, 18)(q32, q21) (desregula el MALT1); todas ellas activarán el factor de transcripción nuclear Nfk-B, el cual regulará varios genes involucrados en la inmunidad, inflamación y apoptosis.

En relación al agente, hay algunas cepas con mayor capacidad carcinogénica, y son aquellas que tienen el gen CagA, (relacionado con una mayor inflamación gás-trica y un incremento en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico y la producción de mutaciones en el gen supre-sor tumoral p53); la toxina Vac A (modulador de la fun-ción epitelial y de las células inmunes), y la adhesina Bab A (media la unión bacteriana al epitelio gástrico). Es importante, además, la característica del Helicobacter pylori de poder mutar constantemente.

Parece ser que tanto la carcinogénesis, como la de-terminación del tipo de neoplasia que se desarrollará (adenocarcinoma o linfoma), depende en mayor grado de los factores del huésped que del agente, jugando un rol principal en este proceso la inflamación y la forma como el huésped reacciona a ella.

Como medidas preventivas para el desarrollo de la neoplasia maligna entonces sería importante:1. Evitar la infección por el Helicobacter pylori.2. Tratar la infección por Helicobacter pylori, eliminan-do el germen en forma definitiva, para evitar el fenóme-no inflamatorio.3. Controlar el fenómeno inflamatorio a nivel gástrico en los pacientes infectados por Helicobacter pylori.

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Silvia Neciosup D.(*) Shirley Quintana T. (*), Iván Aguilar M. (**), Kathy Robles (*)

FACTORES PRONÓSTICOS EN SEMINOMA

(*) Departamento Oncología Médica, Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas.(**) Urólogo-Oncólogo, Departamento Oncología, Hospital María Auxiliadora.

RESUMENPacientes y métodos. Se revisaron 714 pacientes con Seminoma diagnosticados en el INEN (1990-2005). Se describe las características clínicas, respuesta al tratamiento administrado, seguimiento y sobrevida.Resultados. La mediana de edad fue 33 años (rango: 15-80). El sitio primario de presentación fue testicular (97.2%), Mediastinal (2.2%) y RTP (0.6%). El 54% fue EC I; 26.6%, EC II; y 15.8%, ECIII. Los sitios de compromiso de enferme-dad fueron RTP (12%), Supraclavicular (6%), Mediastinal (4.6%), Pulmonar (4.2%) y Hepática (2.4%). La calificación de riesgo fue 83% BR y 17% RI. La mediana de seguimiento fue 65 meses. Los pacientes con EC I que recibieron RT la Sobrevida Global (SG) a los 5 y 10 años fueron de 99% y 98%, frente a 85% en pacientes que solo fueron observados. En pacientes EC II-III que recibieron quimioterapia, la SG a los 5 y 10 años fue en BR: 98% y 86%, en RI: 73% y 72%. Los factores pronóstico para la SG fueron: Edad > 50 años (p=0.023, RR=2.8), EC II (p <0.001, RR=19.3), EC III (p<0.001, RR=54.0), Metástasis Hepática (p= 0.025, RR=3).Conclusión. La sobrevida de nuestro grupo de pacientes estuvo en relación a los factores pronósticos edad, EC y Metás-tasis hepática. La calificación del riesgo no fue factor pronóstico. Es necesario estudios que incluyan la biología mole-cular del tumor y análisis genéticos para identificar factores pronósticos y crear dianas terapéuticas según clasificación molecular.

SUMMaRyPurpose. To determine the prognostic factors and to assess the relationship between selected pretreatment characteristics and survival in patients with seminoma.Patients and methods. 714 patients with seminoma diagnosed at INEN, Lima,Peru from 1990 to 2005 and were the sub-jects of the study. We describe the clinic behavior, response to treatment, follow up and survival. The overall patterns were compared in relation to clinical characteristics with Logrank/Breslow test. We identified the prognostic factors through the Cox model. The statistical evaluation was performed with 5% significance level. The results were processed with SPSS v. 12.0 program. Results. The median age was 33 years (15-80y). The presentation of the primary site was testicular (97.2 %), mediasti-num (2.2%) and retroperitoneum (0.6%). 54.6% of them were CS I, 29.6% CS II, 15.8% CS III. The involved sites were lungs (4.2%), liver (2.4%) and Central Nervous System (0.6%). According to the IGCCCG risk classification, 83% were low risk (LR) and 17% intermediate risk (IR). The median follow up was 65 months. The patients with CS I, who received para-aortic radiotherapy (RT), had overall survival (OS) at 10 years of 98% in relation to 85% in patients with observa-tion (p=<0.001 ). In CS II-III patients who received chemotherapy (CT), the OS at 5 and 10 years were 98% and 86% in LR, 73% and 72% in IR respectively. The prognostic factors for the OS were: age > 50 years (p=0.023, RR=2,8), CS II (p<0.001, RR=19,3), CS III (p<0.001, RR=54.0) and liver metastasis (p=0.025, RR=3).Conclusions. In our study the survival was related with prognostic factors such as age, clinical stage and liver metastasis. The risk qualification was not prognostic factor in our population. We observe that in CS I, Radiotherapy was significant in relation to observation in survival. Further studies of tumor biology, including genetic analysis are required to identify other parameters that may correlate with survival.

INTRODUCCIÓNEl seminoma supone aproximadamente el 50% de todos los tumores germinales y aparece con mayor frecuencia durante la cuarta década de la vida. Del 15% a 20% de estos tumores contienen células gigantes trofoblásticas capaces de producir gonadotropina humana coriónica (HCG). Según la OMS se clasifica en típico (clásico) y anaplásico2.

Se estima que existe 48.500 nuevos casos en el mun-do y 8.900 muertes por esta enfermedad en 20026. La incidencia de los tumores de células germinales ha du-plicado en los últimos 30 años y mientras más pacientes se presentan con enfermedad temprana, el incremento continuo de la incidencia representa un mayor desafío7.

De acuerdo a la clasificación de riesgo de la IGCCG (Spanish Germ Cell Cancer Group), el seminoma se clasifica en bajo riesgo (cualquier cifra de HCG y LDH, ausencia de metástasis visceral no pulmonar y cualquier localización primaria) y riesgo intermedio (presencia de metástasis viscerales no pulmonares, cualquier concentra-ción de HCG y LDH y cualquier localización primaria)1.

El 70% de los casos se encuentra confinado al testí-culo EC I, y el 25% de los casos tiene metástasis gan-glionar EC II. La metástasis ganglionar es ordenada y secuencial a lo largo de las cadenas de drenaje linfático, menos de un 5% de los casos tienen metástasis visceral al diagnóstico. Por lo general, estas se presentan tarde en el curso de la enfermedad.

La mayoría de los seminomas se encuentra con enfer-medad confinada solamente el testículo y la orquiecto-mía sola es tratamiento curativo para un gran porcentaje de estos casos, pero un 15% de los pacientes en EC I tienen enfermedad retroperitoneal oculta, por lo que el tratamiento de elección es la radioterapia8, o se puede optar por un ciclo de carboplatino como alternativa con tasas de respuesta similares, una tasa de recaída menor al 5% y supervivencia global a 5 años del 100%4,5.

En los EC II o EC III, el tratamiento está basado en Quimioterapia con platino y muestra tasas de respuesta mayores al 85%.

Diversos estudios han demostrado que los factores pronósticos para recaída incluyen tamaño del tumor, in-vasión de la rete-testis, el hallazgo de niveles elevados de marcadores sugiere un pronóstico desfavorable impor-tante y riesgo intermedio que se relaciona a enfermedad metastásica visceral. La identificación de factores pro-nósticos y factores predictivos de respuesta y sobrevida al tratamiento de quimio-radioterapia es importante para establecer el tratamiento óptimo.

El presente estudio busca determinar los factores pro-nósticos y su relación con las características clínicas al diagnóstico y supervivencia.

MATERIALES Y MÉTODOSSe evaluaron de forma retrospectiva, 714 pacientes diagnos-ticados de seminoma en el INEN (Instituto Nacional de En-fermedades Neoplásicas), durante el período del 1990-2005. Se describieron las características clínicas al diagnóstico como son: edad, estadio clínico (EC), riesgo histología, lugar del primario, sitios de compromiso, tratamiento recibido de acuerdo al EC y riesgo, respuesta al tratamiento y sobrevida.

ANÁLISIS ESTADÍSTICOTodos los patrones fueron comparados en relación a las características clínicas con el test de logrank/breslow. Se identificó los factores pronósticos de acuerdo al modelo de Cox. Las evaluaciones estadísticas fueron realizadas con un nivel de significancia de 5%. Los resultados fue-ron procesados en el programa SPS versión 12.

RESULTADOSLa mediana de edad fue de 33 años con un rango de 15 a 80 años, la localización primaria fue: testicular 694 pacientes (97.2%); mediastinal, 16 pacientes (2.2%); y retroperitoneal, 4 pacientes (0.6%). (Cuadro 1).

Cuadro 1.

Nº de Pacientes 714Edad Mediana 33 años Rango (15 - 80) añosUbicación PrimariaTesticular 694 97%Mediastinal 16 2.2%RTP 4 0.6%

De acuerdo al estadio clínico se identificó en EC I, 390 pacientes (54.6%), EC II 211 (29.6%), EC III 113 pa-cientes (15.8%). (Cuadro 2).

Cuadro 2.

Estadio Clínico Frecuencia PorcentajeEC I 390 54.6%EC II 211 29.6%EC III 113 15.8%Total 714 100 %

Los sitios de compromiso extra-testicular fueron: retro-peritoneo, 86 pacientes (12%); supraclavicular, 40 pacientes (6%); mediastino, 36 pacientes (4.6%); pulmonar, 30 pacien-tes (4.2%); hepática, 17 pacientes (2.4%); partes blandas, 12 pacientes (1.7%); sistema nervioso central, 3 pacientes (0.4%); y otras localizaciones, 17 pacientes (2%). (Cuadro 3).

Cuadro 3.

Metástasis Frecuencia PorcentajeRTP 86 12.0% Supraclavicular 40 6.0% Mediatinal 33 4.6% Pulmonar 30 4.2% Hepática 17 2.4% Partes blandas 12 1.7% SNC 3 0.4% Otros 17 2.0%

De acuerdo a la clasificación de riesgo de la IGCCG se encontraron 594 pacientes (83,2%) como bajo riesgo y 120 pacientes (16.7%) como riesgo intermedio. (Cuadro 4).

Cuadro 4.

Riesgo Frecuencia PorcentajeBajo 594 83.2% Intermedio 120 16.7% Total 714 100.0%

La mediana de seguimiento fue de 65 meses, los pacien-tes en EC I quienes recibieron tratamiento con RT, tuvieron una sobrevida global a los 5 y 10 años de 98% en relación a 85% en pacientes que solamente fueron observados con una diferencia estadística (p=<0.001). (Figura 1).

Figura 1.

Tratamiento 5 años 10 añosRT 99% 98%Observados 85% 85%

En pacientes con EC II y III con bajo riesgo, quienes recibieron tratamiento de quimioterapia, la sobrevida global a los 5 y 10 años fue de 98 y 86% respectivamen-te. (Figura 2).

Figura 2.

5 años 10 añosEC I 99% 98%EC II 88% 85%EC III 67% 67%

En los pacientes con EC II y III con riesgo intermedio y tratamiento de quimioterapia, la sobrevida global fue a los 5 años de 73 % y a los 10 años de 72%. (Figura 3).

Figura 3.

SG 5 años 10 añosQT 73% 73%

Los factores pronósticos relacionados a la sobre-vida global fueron edad mayor de 50 años (p=0.023 RR=2.8), EC II (p=<0.001 RR=19.3), EC III (p=<0.001, RR=54.0), y metástasis hepática (p=0.025 RR=3). (Cua-dro 5).

Cuadro 5.

Factores pronósticos:Evaluado en pacientes que recibieron tratamiento con

radioterapia o quimioterapia:

Factores pronósticos para la sobrevida global

P RR

Edad: >60/>60 0.023 2.8EC:II/I >0.001 19.3III/I >0.001 54.0

Metástasis hepática: Sí / No 0.025 3.0Estadio N 0.528 -Estadio M 0.934 -Riesgo 0.951 -

Otras metástasis:Pulmonar 0.553 -Retroperitoneal 0.634 -Mediastinal 0.729 -

Tratamiento 0.101 -

P: significancia. RR: riesgo

DISCUSIÓNEn nuestra serie se encontró que la mediana de edad fue de 33 años lo cual coincide con reportes publicados que muestran una mayor incidencia en la cuarta década de la vida. Sin embargo, el rango de edad hallado fue muy amplio hasta 80 años. La afectación primaria más fre-cuente fue testicular como lo expuesto en otras series9,10. La enfermedad se presentó más frecuentemente en es-tadios clínicos tempranos I y II (84.2%), que podría ser atribuido a la mejora del diagnóstico en la neoplasia testicular14. Los sitios de compromiso extra-testicular más frecuentes fueron a nivel retroperitoneal y supra-clavicular y los sitios de compromiso extra-testicular visceral más comprometidos fueron a nivel pulmonar, hepático y menos frecuentemente a nivel del sistema nervioso central (0,4%). El porcentaje de pacientes con Bajo Riesgo fue mayor al 80% frente a los de riesgo intermedio, esto coincide con otras publicaciones.

La mediana de seguimiento fue de 65 meses. La so-brevida global a los 5 y 10 años en pacientes con EC I que recibieron tratamiento con RT fue de 98%, en rela-ción a los pacientes observados 85% con una diferencia estadísticamente significativa (p=<0.001) esto se rela-ciona a los hallazgos encontrados por las dos series más grandes de pacientes que solo fueron observados, uno en el de Rigshospitalet en Copenhague y el de Princess Margaret Hospital en Toronto. En el primero se reportó una tasa de recaída de 17% a 5 años en un grupo de 394 pacientes, en el segundo estudio la tasa de sobrevi-

36-37FACTORES PRONÓSTICOS EN SEMINOMA

da libre de enfermedad fue de 85.5% en 421 pacientes con una mediana de seguimiento de 8.1 años. Todos los demás estudios con seguimiento mayor de 36 meses re-portaron tasas de recaída muy similares11,12. La mayoría de series en la actualidad muestran tasas de sobrevida global con un rango entre 92% y 99% a 5-10 años en pacientes que recibieron radioterapia y tasas de recaída de 0.5% y 5% como lo demuestra nuestros hallazgos7. El Consenso Europeo para el diagnóstico y tratamiento de Cáncer de Células Germinales ha aceptado el uso de 1 curso de Carboplatino adyuvante como una opción razonable en seminoma EC I13. En pacientes con EC II y III con BR que recibieron quimioterapia tuvieron una sobrevida global a 5 y 10 años de 98% y 86%, y en los de Riesgo Intermedio la sobrevida global fue de 73% y 72%, esto concuerda con tasas de supervi-vencia descritas por Gudbjartsson15, en cualquier caso es fundamental remarcar la importancia que supuso la introducción a finales de la década de los 70 del siglo pasado, de la quimioterapia basada en Cisplatino que generó un cambio radical en el pronóstico de este tipo de tumores14.

El análisis multivariado encontró los siguientes fac-tores pronósticos adversos relevantes relacionados a la sobrevida global: edad mayor de 50 años (p=0.023 RR=2.8), lo que demuestra que los pacientes mayores de 50 años tienen peor pronóstico, ya sea por co-mor-bilidades asociadas y mayor toxicidad. Sin embargo, un análisis de varias series de estudios observaciona-les demostró que la edad no era predictivo de recaída, cuando fueron considerados todos los pacientes16. En cuanto al estadio clínico se encontró como factor pro-nóstico adverso: EC II (p=<0.001 RR=19.3) y EC III (p=<0.001, RR=54.0), que estaría relacionado al más específicamente mayor tamaño del tumor (mayor de 4 cm.) y la invasión de rete testis datos que están siendo analizados para ser validados como un modelo pronós-tico7,16. En cuanto al compromiso visceral la metástasis hepática mostró diferencia significativa como factor pronóstico adverso (p=0.025 RR=3) datos similares a otros estudios que refieren que los EC III y IV consti-tuyen factores de mal pronóstico, por lo avanzado de la enfermedad y requieren esquemas de quimioterapia más agresivas17.

CONCLUSIONESLos factores pronósticos relacionados a la sobrevida fueron la edad, el EC y el compromiso visceral hepáti-co. La calificación del riesgo no fue un factor pronósti-co en nuestra población.

La sobrevida global en pacientes con EC I fue mayor para el grupo que recibió tratamiento con RT vs. Obser-vación con diferencia estadísticamente significativa.

Es necesario futuros estudios que incluyan la biolo-gía del tumor, análisis genéticos para identificar otros factores relacionados con la sobrevida.

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Noticias

En el Encuentro Anual de la American Society of Clinical Oncology - ASCO se presentó, en la sesión de Posters, el trabajo “Estudio abierto de fase I-II de ISPI-NESIB sobre un esquema de dosis alterna en pacientes nuevos a la quimioterapia con Cáncer de Mama localmente Avanzado o metastásico”.

Los investigadores son los doctores Manuel Philco (Hospital Alberto Sabogal, Es-salud), Henry Gómez (Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas, INEN) y Silvia Falcón (Hospital Edgardo Rebagliati Martins, EsSalud).

El estudio merece nuestro reconocimiento al ser el primer trabajo peruano en fase I que se presenta en el mencionado evento.

PROGRAMADE ACTIVIDADES

SETIEMBRE04 Cáncer colo-rectal: Estado del arte.25 Cáncer de pulmón: Neoadyuvancia.OCTUBRE8, 9, 10 y 11 VI Congreso Peruano de Oncología Médica. Arequipa.NOVIEMBRE27 Cáncer de mama: HER 2 +.