RFA - Monografia
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PRESENTADO POR: ARIAS CORNEJO MOISES BELLIDO CAPARO MAURICIO GUTIERREZ MANSILLA PAULO TORRES MURIEL MORGAN VALDEIGLESIAS ABARCA MARIA PALOMA VERA LUNA SHIRLEY MILAGROS DOCENTE: Dr. ROEL ORE QUISPE MATERIA: FISIOPATOLOGIA
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PRESENTADO POR:ARIAS CORNEJO MOISES BELLIDO CAPARO MAURICIOGUTIERREZ MANSILLA PAULOTORRES MURIEL MORGANVALDEIGLESIAS ABARCA MARIA PALOMAVERA LUNA SHIRLEY MILAGROS
DOCENTE: Dr. ROEL ORE QUISPE
MATERIA:FISIOPATOLOGIA
1INDICE
I. INTRODUCCIÓN
II. REACTANTES DE FASE AGUDA
Principales reactantes de fase aguda
RFA positivos
RFA negativos
III. MEDIADORES DE LA RESPUESTA HEPÁTICA DE FASE AGUDA
Citoquinas del tipo IL-1
o Interleucina 1
o Factor de necrosis tumoral
Citoquinas del tipo IL-6
o Interleucina 6
o Factor inhibitorio de la leucemia (LIF)
o IL-11
o Factor neurotrófico ciliar (CNTF)
o Oncostatina M (OSM)
IV. HORMONAS INVOLUCRADAS EN LA RESPUESTA HEPÁTICA DE FASE
AGUDA
V. CINÉTICA DE LOS REACTANTES POSITIVOS DE FASE AGUDA
VI. REACTANTES POSITIVOS DE FASE AGUDA
VII. PROTEÍNA C REACTIVA
Mecanismos de acción propuestos de la PCR
2 Cinética de la PCR
Interpretación de los niveles séricos de PCR
Utilidad clínica de la medición de la PCR
VIII. PROTEÍNA A SÉRICA DEL AMILOIDE
IX. HAPTOGLOBINA
X. FIBRINÓGENO
Participación del fibrinógeno en procesos patológicos
o Aterogénesis
o Trombosis
o Agregación plaquetaria y trombosis
o Viscosidad de la sangre
Factores que modifican los niveles de fibrinógeno
o Factores endógenos
Genéticos
o Factores exógenos
Sexo y edad
Índice de masa corporal
Síndrome metabólico
Ejercicio físico
Períodos estacionales
Factores socioeconómicos
Estado hormonal
Tabaquismo
Infecciones
3 Terapéuticas que podrían modificar las cifras de fibrinógeno
XI. FACTORES DEL COMPLEMENTO
Vía clásica
Vía alternativa
Vía de las lectinas
XII. CERULOPLASMINA
XIII. GLICOPROTEÍNA ACIDA 1
XIV. ALFA-1-ANTITRIPSINA
XV. ALFA-1-ANTIQUIMIOTRIPSINA
XVI. REACTANTES NEGATIVOS DE FASE AGUDA
XVII. ALBÚMINA
XVIII. PRE-ALBÚMINA
XIX. TRANSFERRINA
XX. APO-A1
XXI. FIBRONECTINA
XXII. CONCLUSIONES
XXIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
.
4
INTRODUCCIÓN:
“Una reacción de fase aguda es un conjunto de cambios de diversos órganos y
sistemas, inespecíficos, secundarios a la inflamación de mediadores inflamatorios
dentro del proceso de reacción ante la agresión.”
Los fenómenos de fase aguda comprenden cambios bioquímicos inespecíficos en
respuesta a diversas formas de daño tisular por infección, inflamación o neoplasia.
Muchos elementos de esta respuesta parecen representar mecanismos de defensa
tempranos de la inmunidad innata que marcan un precedente para la activación de la
inmunidad adaptativa.
Los estímulos que desencadenan la respuesta de fase aguda son múltiples, aunque
todos ellos comparten la capacidad de estimular y activar a los macrófagos. Los
productos resultantes de la activación de los macrófagos están implicados en el inicio
de la síntesis de las proteínas de fase aguda.
La mayoría de las proteínas de fase aguda son sintetizadas por los hepatocitos.
La interleucina-1 (IL-1), un producto de las células del sistema fagocítico mononuclear,
está involucrada en el proceso de estimulación hepática que conlleva la síntesis de
proteínas de fase aguda. Los monocitos y macrófagos sintetizan IL-1 de forma activa
cuando son estimulados por microorganismos, por lipopolisacáridos de endotoxinas,
por fagocitosis incluso de partículas inertes, y por linfocitos T activados productores de
linfocinas.
Tradicionalmente se ha empleado la velocidad de sedimentación globular (VSG) como
la referencia para determinar inflamación; ésta es una medida indirecta de la
concentración de diferentes proteínas plasmáticas (especialmente fibrinógeno)
sintetizadas en abundancia durante una respuesta inflamatoria. Estas proteínas
5interactúan con la membrana de los eritrocitos, induciendo la formación de columnas
eritrocitarias (rouleaux) más pesadas que los eritrocitos individuales, por lo que tienden
a sedimentarse con mayor velocidad en el fondo de una columna de sangre.
REACTANTES DE FASE AGUDA
Los reactantes de fase aguda (RFA) son aquellas proteínas que varían su
concentración plasmática en al menos 25% cuya concentración aumenta (RFA +) o
disminuye (RFA-) durante los procesos inflamatorios.
El hígado es uno de los principales blancos de la acción endocrina y de los agentes
liberados desde el foco inflamatorio y la glándula suprarrenal. La respuesta hepática
de fase aguda se caracteriza por una alteración radical en el patrón biosintetico de los
hepatocitos, de esta manera es que se produce una alteración en la síntesis de varias
proteínas plasmáticas con cambios en su concentración y en el tiempo de respuesta,
asi los hepatocitos incrementan enormemente la síntesis de una serie de proteínas
cuya concentración plasmática se eleva consecuentemente; a este grupo de proteínas
se denomina reactantes positivos de fase aguda.
Al destinar el aparato biosintético a la síntesis de estos reactantes positivos, los
hepatocitos disminuye la síntesis de algunas otras proteínas, cuya concentración
plasmática disminuye y por este motivo son denominados reactantes negativos de
fase aguda.
Es importante considerar que el hígado no es la única fuente de proteínas de fase
aguda aunque la síntesis extra hepática que es llevada a cabo principalmente por
monocitos, fibroblastos, adipocitos y células endoteliales, adquiere una menor
importancia desde el punto de vista cuantitativo.
Los RFA tienen las siguientes acciones:
6 Median la reacción inflamatoria
Activación del sistema de complemento
Inhibición de proteasas
Opsonización
Depuración de restos celulares y moléculas liberadas en el foco
inflamatorio
Inmunomoduladora
Actividad antioxidante
Los RFA son utilizados en la ddetección de la presencia de daño y la respuesta
inflamatoria, también para evaluar la magnitud de la respuesta inflamatoria y
posteriormente para monitorizar el tratamiento, a su vez deben cumplir una serie de
criterios, denominados “criterios de un RFA ideal”, estos son:
Dependencia exclusiva de la reacción inflamatoria
Debe ser independiente de la etiología clínica
Debe tener cinética rápida
Ha de aumentar significativamente en el curso de una reacción inflamatoria
moderada
Debe poder dosificarse por un procedimiento rápido y preciso
Por otro lado presentan también ciertas características esenciales para su
clasificación, estas son:
La magnitud, según los niveles que pueden alcanzar en cada una de las
situaciones
7 La cinética, la velocidad del ascenso durante el proceso inflamatorio y la vida
media
Tipo de proteína: transportadoras, factores de coagulación, factores de
complemento o inhibidores de las proteasas
Todos los puntos anteriormente citados se resumen en la siguiente tabla.
Cambios en la concentración de diferentes proteínas plasmáticas
durante la respuesta de fase aguda
Incrementada Disminuída
inhibidores de proteasas α1 antitripsina inter α1 antitripsina
α1 antiquimiotripsina
proteínas de la coagulación fibrinógeno
protrombina
factor VIII
plasminógeno
proteínas del complemento C1s properdina
C2
C3
C4
C5
factor B
inhibidor de C1
proteínas transportadoras haptoglobina
hemopexina
ceruplasmina
misceláneos proteína C reactiva albúmina
amiloide A sérico transtirretina
8 fibronectina HDL
α1 glucoproteína ácida LDL
Tabla 1: Cambios en la concentración de diferentes proteínas plasmáticas durante la
respuesta de fase aguda
Los RFA son de gran ayuda en el diagnóstico, respuesta al tratamiento y pronóstico
de la enfermedad, pero siempre interpretados a través de la historia clínica
Principales reactantes de fase aguda
RFA positivos
Proteína C reactiva
Proteína A sérica del amiloide
Haptoglobina
Fibrinógeno
Factores del complemento
Ceruloplasmina
Glicoproteína acida 1
Alfa-1-antitripsina
Alfa-1-antiquimiotripsina
RFA negativos
Albúmina
Pre-albúmina
Transferrina
Apo-A1
Fibronectina
Mediadores de la respuesta hepática de fase aguda
9El incremento o disminución de la síntesis de los reactantes de fase aguda son
fenómenos inducidos principalmente por citoquinas liberadas desde el foco
inflamatorio. Las citoquinas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda
pueden ser divididas en dos grupos:
El grupo de la IL 1 y el de la IL 6.
Citoquinas del tipo IL-1
Interleucina 1
La IL-1 es una de las primeras citocinas proinflamatorias en producirse durante el
proceso aterogénico. Esta citocina presenta dos formas biológicamente activas:
IL -1 alfa: es en su mayoría intracelular y termina adherida a la membrana celular con
ciertos efectos paracrinos en el entorno de la célula secretora
IL -1 beta: es secretada a la circulacion e interacciona con dos tipos de receptores:
En humanos, la IL-1b se encuentra predominantemente en circulación y la IL-1a es un
regulador de eventos intracelulares y mediador de inflamación local. La IL-1a y la IL-1b
se pueden unir a los mismos receptores en la superficie de las células blanco.
Existen dos tipos de receptores de IL-1:
Receptores de tipo I: se encuentran sobre la mayoría de las células del cuerpo y
parecen ser el mediador de las repuestas clásicas de la IL – 1.
Receptores de tipo II: se encuentran sobre linfocitos B, neutrófilos, monocitos y
células de la medula ósea.
10La IL-1 se puede unir al IL-1RI y transducir señales; además, puede formar un
complejo de baja afinidad con proteínas accesorias, pero cuando se une al IL-1RII no
transduce señales.
Los principales tipos celulares que sintetizan IL-1 son los monocitos, los macrófagos y
los macrófagos derivados de células espumosas; sin embargo, hay otras células,
como las endoteliales, que también pueden producirla.
La IL-1 tiene acciones estimuladoras asi como inhibitorias, sobre los diversos tipos
celulares e incluso promueve la apoptosis entre otras; entre sus funciones principales
tenemos las siguientes:
o Tiene efectos pro-inflamatorios, que son producto de la liberación de
histamina por los mastocitos, causando vasodilatación y los signos de
inflamación localizada.
o Tiene actividad quimiotáctica sobre los granulocitos.
o Junto con la IL-6, produce una elevación de las proteínas hepáticas de
fase aguda, como son el fibrinógeno y la proteína C reactiva.
o Actúa sobre el sistema nervioso central produciendo sueño y anorexia
durante procesos infecciosos por el efecto del óxido nítrico. Ese mismo
efecto, inhibe la contracción de la musculatura lisa de las arterias y del
músculo cardiaco.
o Estimula la liberación de hormonas por parte de la hipófisis.
o Incrementa el número de células precursoras de la médula ósea.
Factor de necrosis tumoral alfa
El TNF es una citocina proinflamatoria con múltiples actividades biológicas y con un
potente efecto inotrópico negativo. Entre las funciones biológicas descritas para el TNF
11se encuentran la producción de citocinas, proteínas de fase aguda, aumento en la
expresión de moléculas de adhesión, activación de neutrófilos y coestimulador de
activación de células T.
El TNF transduce señales a través de 2 vías distintas debido a 2 tipos de receptores
transmembrana:
El receptor TNF tipo I (TNFR-I) y el receptor tipo II (TNFR-II).
Se ha identificado la expresión de estos receptores en todos los tipos celulares,
excepto en eritrocitos. Además de estos receptores, hay formas solubles que se
pueden unir al TNF.
Estos receptores solubles son formas truncadas de TNF, que pueden unirse a esta
molécula y regular su actividad biológica.
Las principales células que sintetizan TNF-a son los monocitos y macrófagos, aunque
otras células que también los sintetizan son los linfocitos T, las células asesinas
naturales (NK), las células de músculo liso, las células endoteliales y algunas células
tumorales.
Tanto el TNF-a como la IL-1b se han asociado directamente con inflamación local y
generalizada debido a que tienen un efecto biológico similar.
TNF- beta
Denominada también Linfotoxina o factor citotóxico, Es una glicoproteína compuesta
por 171 aminoácidos y con un peso molecular de 25 kDa. Es producido por
los linfocitos Th1 y en menor medida por los linfocitosCD8+, las células B activadas
12por LPS y las células activadas del sistema nervioso central. Como no requiere de la
presencia de antígenos, es un mediador no específico.
Es un potente mediador de la inflamación y la respuesta inmunitaria. TNF-beta se
produce por la activación de los linfocitos T y B, y tiene actividades similares a TNF-
alfa. Al igual que el TNF-alfa, TNF-beta está involucrado en la regulación de diversos
procesos biológicos como la proliferación celular, diferenciación, apoptosis,
metabolismo de los lípidos, coagulación, y la neurotransmisión.
TNF-beta es secretado como un polipéptido soluble, pero puede formar heterotrímeros
con linfotoxina-beta, lo que efectivamente ancla el TNF-beta a la superficie
celular. TNF-beta es citotóxico para una amplia gama de células tumorales.
Participa en la inflamación y en el rechazo de órganos y probablemente en la
patogenia del SIDA.
Citoquinas del tipo IL-6: Entre ellas tenemos:
Interleucina 6
La IL-6 es una citocina proinflamatoria secundaria, con múltiples funciones biológicas,
como la regulación de la respuesta inmunitaria, inflamación, hematopoyesis y
regulación de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado.
La IL-6 es producida por diversos tipos celulares, como las células del endotelio, del
músculo liso, los linfocitos y los macrófagos, y uno de sus principales papeles es la
regulación de la respuesta inmunitaria humoral, que afecta a la producción de
inmunoglobulinas en las células B, y de tipo celular al regular la actividad citotóxica de
la célula T.
13Esta molécula tiene un papel medular en muchas afecciones crónicas inflamatorias y
en el daño tisular. El efecto biológico de la IL-6 depende de su interacción con su
receptor (IL-6R).
El complejo entre la IL-6/IL-6R se asocia a una proteína de membrana
celular que transduce señales, denominada gp130; este evento permite la
dimerización de gp130 para iniciar la cascada de señalización intracelular.
El IL-6R se presenta en dos formas:
a) unida a la membrana celular.
b) en su forma soluble (sIL-6R), esta, no tiene un efecto antagonista en la función
biológica de IL-6, sino un efecto agonista.
Estudios in vivo han demostrado que el complejo IL-6/sIL-6R asociado a gp130 puede
activar varios tipos celulares; sin embargo, se ha observado que la IL-6 por sí sola no
puede ejercer este efecto biológico. La forma soluble que se produce de la gp130
(sgp130) puede inhibir la actividad de la IL-6 mediante su unión con el complejo
IL-6/sIL-R6.
IL-6 no sólo actúa como una de las principales citocinas inductoras de proteínas de
fase aguda, sino también de citocinas y factores de crecimiento, activación de
plaquetas, regulación de procesos pro coagulantes y de la actividad mitogénica de las
células de músculo liso.
A su vez la IL6:
o Es una glicoproteína segregada por los macrófagos, células T, células
endoteliales y fibroblastos; su liberación esta inducida por la IL-1 y se
incrementa en respuesta al TNF alfa.
14o Es un pirógeno endógeno que estimula en la hipófisis la producción de
ACTH.
o Interviene en la producción de inmunoglobulinas.
o Interviene en la diferenciación de linfocitos B.
o Activa a los linfocitos T citotóxicos.
o Activa a las células plasmáticas
o Modula la hematopoyesis.
o Es la responsable, junto con la IL-1 de la síntesis de proteínas de fase
aguda en el hígado, en especial fibrinógeno.
Factor inhibitorio de la leucemia (LIF)
La proteína denominada como el factor inhibidor de la leucemia es un mediador
de comunicación celular con actividad de citoquina y hematopoyetina. I
identificado en murinos en 1986 por Metcalf y cols. E n el instituto Water y Eliza
Hall para invetigacion medica en Melbourne con propiedad de factor de
diferenciaciador para la línea celular leucémica M1 que posterior a tratamiento
con EL dichas células se diferencian a macrófagos
Ha sido objeto de estudio por múltiples grupos de investigación y dada la actividad
biológica amplia sobre varias líneas celulares ha recibido múltiples nombres tales
como HILDA (Interleucina humana de la línea celular DA), Factor D, CDF (Factor
de diferenciación colinérgica), Factor Estimulante de la diferenciación, Factor
Inductor de la diferenciación, Inhibidor de la lipoproteinlipasa derivada de
melanoma, Factor Activador Osteoclástico y Factor Estimulante Hepatocitario III
Esta citoquina junto con la IL6 (Interleukina-6), vIL6 (Interleukina-6 viral a partir del
virus herpes tipo 8) o también denominado virus del sarcoma de Kaposi, IL11
(Interleukina-1), OSM (Oncostatina M), CT1 (Cardiotrofina-1), CLC/BSF3
15(Citoquina similar a la Cardiotrofina-1/Factor estimulante de la Linfopoyesis B tipo
3), NP (Neuropoyetina), IL27 (Interleukina-27), pertenecen a la familia de la IL6.
Biosíntesis
En 1989 Sutherland y cols., lo localizaron genómicamente en el cromosoma 22, en
la región 22q11-12.2, y su tamaño es de 6.3kb, con 3 exones y 2 intrones. En el
Banco de Genes. Es decodificado hacia un RNA mensajero ( mRNA ) de 4.2
kilobases que sufre corte y empalme alternativo hacia 2 tipos principales de RNA
mensajeros secundarios los cuales son traducidos génicamente a LIF-M y LIF-T,
siendo estos una isoforma de unión a la matriz extracelular y una isoforma
truncada, con una función intracelular de tipo intracrina funcionando como un factor
de transcripción del tipo bragueta leucínica. Existe adicionalmente la isoforma LIF-
D, la cual ha sido la más investigada porque fue la primera descrita y al parecer se
produce por clivaje proteolítico de LIF-M probablemente por MMPs (Metalo-
proteinasas), ADAMs (Disintegrina con dominio metalo-proteinasa) y ADAMTSs
(Disintegrina con dominio metaloproteinasa y dominios similares a las
Trombospondinas). LIF-D posee 180 aminoácidos, 3 puentes disulfuro y 7 sitios de
glicosilación del tipo N-ligada.
Su gen pertenece a la familia OSM teniendo localización en la misma región
cromosómica, lo cual sugiere mecanismos de evolución por duplicación génica. Se
biosintetisa como una glicoproteína secretada con un rango de peso molecular
entre 38-67kd, lo cual se explica por diversas isoformas producidas por
glicosilación preferencial de un núcleo proteico de 20kd. Dada la estructura del
gen, se deduce su expresión preponderantemente constitutiva caracterizada por
bajos niveles de producción en ciertos tejidos y su expresión de tipo inductiva
preferencialmente en fibroblastos pulmonares, diversos tipos de células epiteliales,
16células musculares, células mesangiales y células del sistema hematológico e
inmune. Tal inducción es disparada por Citoquinas pro-inflamatorias, factores de
crecimiento y mitógenos, es inhibida por múltiples agentes anti-inflamatorios y/o
inmuno-supresores.
Su estructura tridimensional ha sido estudiada por la técnica de Cristalografía
Roengenográmica, evidenciando 4 alfas hélices que dan su estructura proteica
secundaria donde cada una de estas posee 6 residuos de cisteína, lo cual es una
característica común a muchas citoquinas y factores de crecimiento.
Mecanismo de acción: receptores y transducción de señales (cascada de
segundos mensajeros)
LIF actúa al igual que sus familiares, por medio de receptores de membrana,
funcionan por una vía de acción común a todos los miembros de la familia de la
IL6, mecanismo que en el argot de tecnicismos de la Inmunología Celular y
Molecular corresponde a un mecanismo tirosina-kinasa indirecto o también
denominado como tirosina-kinasa heterocatalítico. Todos los miembros de la
familia poseen una cadena proteica transmembranal llamada gp130 que se
encuentra formando parte del receptor y es la encargada de iniciar el mecanismo
de acción.
El hecho de que los receptores para los diversos miembros de la IL6 utilicen un
mecanismo en común, explica las actividades biológicas que se superponen por
parte de los miembros de la familia. Las actividades específicas de cada uno de los
miembros de la familia están dadas por las cadenas accesorias.
El mecanismo tirosina-kinasa heterocatalítico, se caracteriza por la presencia de
receptores membranales, luego de la unión de la citoquina al ligando a nivel
intracelular se reclutan enzimas citosólicas con actividad tirosina-kinasa
17pertenecientes a la familia JAK/TYK, quienes posteriormente fosforilan en residuos
tirosina a proteínas miembro de la familia STAT, las cuales tras ser fosforiladas
entran al núcleo y funcionan como factores de transcripción regulando así la
expresión génica.
El receptor para LIF está constituido por 3 cadenas proteicas, que corresponden a
LIFRA (cadena alfa del receptor), una cadena LIFRB (cadena beta del receptor)
también denominada gp190 y la cadena gp130. Se detectan receptores solubles
en plasma sanguíneo y orina tanto de LIFRA como de gp130, quienes se producen
por corte y empalme alternativo del mRNA o por clivaje proteico a partir de la
membrana celular. Este último, se produce sólo cuando LIF ha actuado en el
receptor membranal y por ende el receptor liberado es un marcador de acción de
la citoquina sobre un tejido. Estos receptores solubles poseen actividad señuelo
que impide la acción sobre los receptores membranales y en razón a ello inhiben
indirectamente la actividad de LIF.
Adicionalmente, se ha descubierto una gran cantidad de vías intracelulares de
señalización activadas por LIF, tales como la cascada Ras, las proteínas
adaptadoras IRS-1 y –2 (sustratos intracelulares regulados por la Insulina tipo 1 y
2) encargadas de reclutar a las PI3K (Fosfatidil-inositol-3’-kinasa) y las tirosina-
kinasa citosólicas como Hck.
La regulación negativa de esta señalización se hace de varias formas, una de ellas
depende de la fosforilación por parte de las JAK a la tirosina-fosfatasa citosólica
SHP2 (Tirosina-Fosfatasa con dominio SH2) encargada de ejercer un control
negativo. Otra forma de inhibición se realiza por un grupo de proteínas llamadas
SOCS (también denominadas como SSI, CIS o JAB) y otras denominadas PIAS,
las cuales respectivamente en forma directa bloquean la actividad de JAKs y
STATs.
18En la especie humana se conocen 7 miembros diferentes de la familia SOCS y 4
miembros de la familia PIAS de los cuales con el sistema LIF se han ligado
claramente, sólo SOCS1, SOCS2 y SOCS3. Finalmente, como parte de la
señalización intracelular se activa la CaMKII (Kinasa dependiente de Calmodulina
tipo II) la cual fosforila un residuo de serina en el tallo citosólico de gp130, residuo
cercano a un motivo de internalización dileucínico lo cual favorece su degradación
lisosomal.
Tanto la cascada de segundos mensajeros clásica, es decir JAK/TYK-STAT como
aquellas de las que no profundizáremos en su actividad dependen del estadío de
diferenciación celular, del tejido y el micro-ambiente generado por las citoquinas, lo
cual genera la amplia confusión de datos controversiales en los estudios al
respecto de su actividad.
En la tabla 1, se indica la localización cromosómica de los componentes
mencionados asi como el código asignado por el banco de información sobre
genética humana MIM (Mendelian Inheritance McKusick), y en algunos casos se
nombran entidades patológicas monogénicas relacionadas a mutaciones en estos
genes.
Aspectos biológicos y patobiológicos
Se ha determinado la presencia de LIF en todas las especies de mamíferos
estudiados y posee actividades difusas sobre diversos linajes celulares tales como
megacariocitos, macrófagos, adipocitos, hepatocitos, osteoblastos, mioblastos,
células epiteliales renales y de mama, sobre diversos tejidos del tracto
reproductivo femenino, así mismo, en tejidos neoplásicos.
Muchos de sus efectos son debidos a la inducción génica al igual que su co-acción
con del HGS/SF (Factor de Crecimiento Hepático/Factor de Diseminación) y una
proteína de función no totalmente esclarecida denominada como Axotrofina,
19también denominada como MARCH-VII o RNF177. La Axotrofina es una proteína
que muestra actividades bioquímicas como unión de zinc y acción ubiquitina-
ligasa.
Clásicamente se han descrito sus funciones neurobiológicas y hemato-inmuno-
biológicas, pero su papel es bastante amplio, y a continuación se enumeran
algunos de los aspectos más trascendentes fisiológicamente.
Placentación y tracto genital femenino.
Nuestra especie se reproduce por medio de un tipo placentación hemocorial
(animales eutéricos) con implantación Intersticial e Intrusita. LIF es clave para la
placentación y posee acciones tanto en el embrión pre-implantación como en el
útero, enfocándose su actividad en particular tanto en la preparación uterina para
la receptividad como en el anclaje del blastocisto. La expresión de LIF, se ha
detectado en el endometrio glandular y de superficie, fluido folicular y células
ováricas, e incluso su expresión constitutiva en la región ampular de las trompas
de Falopio. Su producción en el endometrio es regulada por la actividad de la
IL1Beta (Interleukina-1-Beta), quien a su vez está bajo el influjo de la hormona
denominada como Leptina, cuyo mayor sitio de producción a nivel sistémico, es el
tejido adiposo unilocular o también denominada grasa blanca, y tal producción se
da en relación directa con la cantidad de triglicéridos almacenados es este tejido.
Pero sin duda, el mayor estímulo para la producción de LIF es el HBEGF (Factor
de Crecimiento Epitelial unidor de Heparina) y a su vez el principal sistema
inducido por LIF es el de la COX2 (Ciclo-oxigenasa 2). También se ha encontrado
un eje de retrocontrol positivo donde LIF induce mayor producción de HBEGF.17
En el ovario, las células de la granulosa son las principales productoras,
20detectándose en el fluido folicular y encontrándose las más altas concentraciones
en los folículos pre-ovulatorios. De tal forma que LIF junto con otros factores
autocrinos y paracrinos como KitL/SCF (Ligando Kit/Factor de la Célululas Madre),
BMPs (Proteínas Morfogénicas Óseas), FGF2 (Factor de Crecimiento Fibroblástico
tipo 2) y KGF/FGF7 (Factor de Crecimiento Fibroblástico 7/Factor de Crecimiento
de los Queratinocitos), son vitales para el ensamblaje de los folículos primarios a
partir de los folículos primordiales. El proceso anterior es regulado negativamente
por el factor denominado MIF (Factor Inhibidor Mülleriano) producido en los
folículos en estadio preantral y astral. La producción de LIF es regulada
positivamente por los factores de crecimiento TGFBs (Factores Transformantes de
Crecimiento tipos Beta: TGFB1, TGFB2 y TGFB3) en las células endometriales, los
cuales estimulan su producción e inhiben la producción del mediador proin-
flamatorio IL6. LIF, es producido en el trofoblasto y el endometrio con un rol
fundamental en los fenómenos de decidualización endometrial, de implantación del
blastocito, así mismo como en los estadíos tempranos embrionarios en animales
placentados incluyendo obviamente la especie humana. Gracias a LIF se genera la
invasión del blastocisto, la cual es dependiente de la expresión de proteasas
pertenecientes al sistema Urokinasa-Plasmina y las MMPs. La receptividad uterina
dependiente de LIF, se debe a la expresión de una proteína al parecer exclusiva
de la lámina propia endometrial y del oído interno coclear denominada Cochlina.
Una producción pronunciada de LIF sucede durante el primer trimestre de la
gestación en la decidua y el endometrio en general; siendo la placentación un
proceso de carácter inmunológico inflamatorio, se ha localizado la regulación
génica positiva de la molécula de presentación de histocompatibilidad HLA-G por
parte de células del citotrofoblasto invasivo, proceso esencial para la
inmunotolerancia. La expresión de HLA-E también es detectada en la decidua y su
patrón de expresión y presentación antigénica, es específica para linfocitos con
TCR1 (receptor de la célula T con cadenas gamma y delta) con rearreglo tipo
21Vdelta1 a diferencia de los linfocitos sistémicos Vgamma9/delta2. Los linfocitos
TCR1 Vdelta1 desencadenan una polarización linfocitaria citoquínica Th2
(linfocitos ayudadores del tipo 2) relacionada con inmunotolerancia. Las células T
TCR1, expersan la molécula OX2 (CD200), que es una molécula de inmutolerancia
en gestación expresada por el trofoblasto. El ligando de OX2/CD200 es la
molécula CD200L/OX2L, la cual es expresada en los macrófagos placentarios
(células de Hofbauer), lo cual hace que estos sean energizados (desactivados).
Todos los mecanismos tolerantes en placenta durante gestación, llevan a la
inducción de la enzima inmunosupresora INDO (2,3-indoalmina-dioxigenasa)
expresada por linfocitos T TCR1 y por macrófagos placentarios la cual degrada el
triptófano y esto por diversos mecanismos se ha ligado a inmunotolerancia.
LIF es producido por leucocitos endometriales y placentarios de naturaleza
linfocitaria tales como aquellos de linaje Th2 y las células NK (células asesinas
naturales). Las células NK en general en contexto sistémico se dividen en dos
grandes tipos las NK clásicas y las NKT (células mixtas con perfil fenotípico NK y
linfocítico T) existiendo una subpoblación específica de la placenta denominadas
como uNK (células NK uterinas). Esta células uNK, son entre el 70-80% del total
de células de linaje NK de la placenta generando evidencia que permite señalarlas
son la principal fuente de LIF, pero además se encargan de producir otras
moléculas inmunomodulatorias como la Galectina-1 y la Glycodelina A. El
porcentaje restante de células NK son normales y ofrecen normalmente defensa
frente a patógenos intracelulares. Durante la gestación, la progesterona promueve
que las células NK periféricas sean reclutadas al endometrio por medio del factor
de crecimiento VEGFA (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial A) y la
quemokina MIP1B (Proteína Inflamatoria del Macrófago 1Beta). También, la
Progesterona estimula la producción por parte de las células estromales
endometriales de la IL15 (Interleukina-15) y Prolactina, encargadas estimular la
22proliferación y diferenciación de las células NK reclutadas hacia células de linaje
uNK. La hCG (hormona Gonadotrofina Coriónica Humana) junto con la citoquina
denominada como Interleukina-4 (IL4), estimulan la producción de LIF y su
producción es inhibida por IFNG (Interferon Gamma). Igualmente, la hormona
conocida como Relaxina la cual es producida significativamente por el cuerpo
lúteo, muestra una función polarizadora hacia linajes linfoides Th1 que producen
IFNG. El rol de la Progesterona es aún controversial, por cuanto en unos estudios
muestra estimular, pero en otros inhibir, siendo hoy día más evidente lo primero.
La Progesterona, favorece inmunotolerancia directamente sobre las células
inmunes e indirectamente genera la polarización Th2 y promueve la producción del
Factor Bloqueante inducido por Progesterona (PIBF) por parte de las células
Tgamma/delta. PIBF inhibe la actividad de las células NK del linaje no uNK.
El tejido linfoide placentario es bastante especializado, su desarrollo se produce a
partir de lo Agregados Linfoides Mesometriales de la Gestación (MLAP), los cuales
se desarrollan alrededor de la arteria uterina materna, quien al ingresar al útero se
ramifica y transita hacia la placenta en desarrollo. Gran parte de este tejido linfoide
derivado del MLAP se especializa y desarrolla el Tejido Linfoide asociado a la
Decidua (DALT). Es también importante la producción de células T tolerantes tanto
CD4 (células TREG) como CD8 (células supresoras) en los ganglios linfáticos
para-aórticos inducidas por antígenos del semen. Se ha reportado que la expresión
de LIF como de sus receptores incluyendo las versiones solubles, es regulado
estrechamente a lo largo del ciclo menstrual. Es así que LIF se ha detectado
solamente durante la fase secretoria del ciclo después del día.
En casos de Infertilidad y Síndrome de Falla Ovárica Prematura, existe una
regulación anómala de la LIF, así mismo como en Gestación Ectópica,
Endometriosis y Pre-eclampsia. Para finalizar este aparte, se debe mencionar que
se ha encontrado en estrés maternofetal placentario la expresión del TNFA (factor
23de Necrosis Tumoral Alfa), lo que parece ser el punto central en la disfunción
placentaria; permitiendo sugerir que esta citoquina interfiere con la actividad de
LIF. TNFA e IFNG, inducen la protrombinasa fgl2 en trofoblasto fetal y en la
decidua materna, tanto en células trofoblásticas como en macrófagos placentarios,
lo cual dispara la conversión de protrombina a trombina y seguidamente se genera
la quemokina IL8 (Interleukina-8). TNFA, IFNG e IL8, activan los leucitos
polimorfonucleares(,) lo cual puede llevar a rechazo y muerte embrionaria.
El uso farmacológico de LIF está en estudio, para infertilidad y Síndrome de Falla
Ovárica Prematura y se plantea hipotéticamente su uso en las otras entidades
relacionadas.
Embriogénesis. Su expresión en estadios tempranos de la embriogénesis, se
correlaciona con la inhibición de la proliferación de las células pluripotenciales
embrionarias derivadas de la masa interna del blastocisto y con la promoción del
crecimiento y proliferación de las células primordiales germinales, como factor
autocrino y paracrino tanto para la espermatogénesis, siendo en este último caso
las principal fuentes las células mioides peritubulares y sugiriéndose que LIF posee
una actividad descrita en la literatura como PmodS (Sustancias Moduladoras
producidas por las células peritubulares). Su producción por las células intersti-
ciales de Leydig es dependiente de la hCG.
Para mantener la pluripotencialidad de estas células derivadas de la masa interna
fuera de LIF es trascendental el papel del de la hormona denominada como
Activina A y los factores de transcripción génica Oct3/4 (proteínas tipo factores de
transcripción que une secuencias octaméticas de nucleótidos en los promotores
génicos) y NANOG (nombre dado en honor al personaje mítico celta Tirnanog, el
eterno).
24Juega un papel definitivo en la embriogénesis de las células adenohipofisiarias
corticotrofas y es fundamental en el desarrollo in útero del eje neuroendocrino
hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal.
Es vital para la embriogénesis renal debido a su producción ya que es producido
por parte de las gemas uretéricas embrionarias, actuando de forma paracrino
sobre la diferenciación del mesénquima renal hacia células epiteliales de la
neurona.
Sistema neuroendocrino.
Activa el eje neuroendocrino hipotálamo-adenohipófisis-glándula suprarrenal, LIF
regula positivamente la expresión del gen POMC (pro-opio-melanocortina) con la
consecuente liberación de ACTH, que actúa endocrinamente en la corteza de la
glándula suprarrenal estimulando la biosíntesis y liberación de los glucocorticoides.
Durante fases de estrés incluso el inflamatorio, la expresión de LIF puede ser
regulada positivamente en una forma autocrina y paracrina permitiendo así
estimular la producción de ACTH en la adenohipófisis. Esta regulación, es llevada
a cabo por la IL1B liberada durante fases de estrés sistémico, es decir, que actúa
en forma endocrina pero también lo puede hacer autocrina o paracrinamente
porque tanto la glia con las neuronas como las células folículo estrelladas pueden
producirla.
LIF regula negativamente la expresión del receptor para glucocorticoides en el
sistema hipotálamo-hipófisis, lo que sugiere su implicación en la resistencia central
a estas hormonas durante inflamación crónica sin poderse hacer el retrocontrol
25negativo fisiológico.36 LIF regula negativamente la síntesis y secreción de
Prolactina.
LIF junto con IL-1, IL-6 e IL-18/IL1G (Interleukina-18/Interleukina-1Gamma), se
producen también directamente en la corteza como en la medula suprarrenal por
parte de los macrófagos y linfocitos residentes normales en ellas y pueden aquí
estimular de forma directa la biosíntesis y producción de glucocorticoides y de
adrenalina.
Sistema hemato-inmune. Posee una potente actividad proliferativa y trófica sobre
la células madre hematoinmunes, siendo su actividad por efecto directo o por su
capacidad de estimular a las células de médula ósea para biosintetizar citoquinas.
Es también un factor proliferativo y trófico para los linajes megacariocítico-
plaqueta, linfoide B, eritroide y monolítico.
LIF, junto con la Interleukina-10 (IL10) son producidos por las células TREG
(linfocitos T regulatorio), quienes se encuentran implicadas en tolerancia fisiológica
inmunomodulación por inmunosupresión y anti-inflamación. LIF incluso regula a
nivel inmunológico la expresión de la IL10 en la patogenia del Síndrome de
Inflamación Sistémica como una vía moduladora de retrocontrol negativo en estos
cuadros patológicos.
Es así, que se había sugerido que polimorfismos génicos en el gen codificante de
LIF, llevaban a la generación de versiones de LIF con menor actividad
inmunoregulatoria podrían estar asociados con la génesis de la enfermedad
autoinmune denominada Esclerosis Múltiple, pero a la fecha los reportes descartan
esta teoría y se esperan estudios similares en otras entidades inflamatorias
autoinmunes.
26Todo esto, abre la posibilidad de usar LIF en el tratamiento de entidades
inflamatorias y en particular autoinmunes, así como su uso en Medicina del
Transplante.
Sistema nervioso.
Es un actor clave para la diferenciación y maduración de las neuronas simpáticas
colinérgicas, neuronas sensoriales (ejm.: olfatorias) y neuronas motoras, al igual
que células gliales. Al respecto de esto, induce sinérgicamente con la Proteína
Morfogénica 2 (BMP2) de astrocitos a partir de células madre nerviosas fetales en
ciertas áreas del cerebro.
Recientemente se ha establecido la existencia de células madre nerviosas
generadas normalmente en la medula ósea pero que son movilizadas al sistema
nervioso tras injuria tisular neural. Tal movilización, es dependiente de LIF, de HGF
y la quemokina SDF1A (Factor derivado del estroma 1 alfa). De una forma similar,
cuando hay daño axonal o neurítico LIF se expresa y favorece la reparación. LIF
desempeña sobre todo un efecto protector y reparador en las partes dístales de los
axones y las placas neuromusculares. A razón de ello, el uso de la proteína re-
combinante ha mostrado ser exitosa en el manejo de la neuropatía periférica
secundaria a quimioterapia. La actividad neurotrófica y neuroprotectora de LIF en
el sistema nervioso periférico depende en particular de la regulación positiva de la
expresión de CGRP (Péptido Relacionado al Gen de la Calcitonina).
Por otra parte, LIF juega un rol en la génesis de la astrogliosis en muchos cuadros
patológicos degenerativos, lo cual pondría en duda su uso farmacológico en
neurodegeneración central en particular en estadios avanzados
27
Tejido óseo.
LIF en forma autocrina, paracrina o endocrina actúa sobre la célula osteoblástica,
tras lo cual ésta libera factores paracrinos a la célula osteoclástica como IL1s, IL6
e IL11, quienes activan al osteoclasto generando así osteoresorción. LIF al parecer
puede actuar directamente sobre el osteoclasto ya que la expresión de los
receptores se da en esta línea celular. LIF incluso se expresa en los condrocitos
hipertróficos de la placa epifisiaria de crecimiento y por ende está implicado en la
osificación endocondral.
Metabolismo energético.
LIF induce pérdida de peso y caquexia por medio de dos mecanismos que son el
decremento en la actividad de la Lipoproteína Lipasa adipocitaria y el incremento
de los niveles de la hormona denominada Leptina.
LIF fuera de ello por acción neuroendocrina central actúa en el hipotálamo sobre
los núcleos de hambre y saciedad logrando así ejercer acciones de inapetencia
alimentaria, llevando esta a convertirse en el futuro en terapéutica para el manejo
de la obesidad relacionada con la edad adulta, la cual se caracteriza por una re-
sistencia central a la Leptina.
Sistema muscular.
28
Durante el desarrollo in útero, LIF es un inhibidor de la diferenciación para las
células madres musculares. Contrariamente, LIF estimula la proliferación de las
células madre musculares quiescentes en el tejido muscular estriado esquelético
denominas como células satélites. De tal forma que LIF, es una “mio-poyetina” y
podría tener un rol en la hipertrofia normal (ejemplo: por ejercicio) o patológica
llevándolo a tener usos hipotéticos en la terapéutica.
LIF junto con su familiar IL6 son cofactores de la génesis de la Hipertrofia Cardiaca
dependiente de ANGII (Angiotensina II). Así mismo, en cultivo cardiomiocitos en
forma aislada muestran que LIF produce un disbalance tanto en su dinámica
contráctil como en su metabolismo. La elevación de LIF y de citoquinas familiares
es evidente en Falla Cardiaca Congestiva.
Se ha establecido la existencia de células madre miocárdicas que se generan
normalmente en la medula ósea y que son movilizadas al miocardio tras injuria
tisular cardiaca; tal movilización es dependiente de LIF, de HGF/SF y la quemokina
SDF1A.
Cáncer. LIF ha mostrado ser un elemento adicional en la patogénesis del cáncer y
por lo pronto su rol está bien definido como un eje pro-neoplásico en cáncer de
mama, próstata, adenohipófisis corticotropa, pulmón y piel, pero existe información
contradictoria a otras entidades. Es producido por una amplia gama de líneas
celulares cancerosas y en neoplasias primarias; incluso su actividad es importante
en la pre-neoplasiogénesis epitelial pulmonar. Mutaciones del LIFRA del tipo
oncogenizantes han sido detectadas en adenomas de pituitaria.
29Su acción en metástasis óseas es lógica y evidente, dado que las células
cancerosas producen LIF que actúa sobre osteoclastos estimulando el proceso
invasivo y osteoresortivo.
Como se había mencionado, no funciona de igual forma en diversas neoplasias, ya
que la inducción de LIF por IL1B tiene un papel diferenciador en células malignas
de cáncer medular de tiroides, cáncer derivado de las células parafoliculares claras
también denominadas células C productoras de calcitonina. Este efecto en este
cáncer es mediado por la estimulación de la expresión del gen IFI16 (Interferon
Gamma Inducible Gen 16). Así mismo evidencias científicas muestran que células
neoplásicas denominadas como Feocromocitoma sufren también tal fenómeno.
Una conclusión evidente es que tanto los feocromocitos como las células
parafoliculares normales se derivan de la cresta neural del neuroectodermo,
permitiendo postular a las neoplasias derivadas a partir de esta estructura como
proclives a la diferenciación con LIF.
Al igual que con las neoplasias neuroectodérmicas no primitivas mencionadas, en
las células del hepatocarcinoma y del hepatoblastoma se ha encontrado
disrregulación epigenética del sistema LIF. Esta disrregulación se produce por
metilación anómala de los promotores de los genes codificantes de diversos
componentes de la cascada de señalamiento incluyendo los receptores, lo cual
conlleva a la represión de la expresión de estos genes y por ende a la anulación de
la actividad de diferenciación y maduradora hepática de LIF.
LIF de naturaleza recombinante podría ser utilizado para tratar ciertos cánceres
avanzados, donde se haya determinado con claridad una naturaleza de
diferenciación y con finalidades coadyuvantes en quimioterapia y radioterapia para
el tratamiento de la pancitopenia. No debemos olvidar que a lo largo de este
30artículo se discute el rol protectivo y reparador de LIF, quien sería adicionalmente
también coadyuvante.
Aparato óculo-visual.
LIF junto con CNTF, FGF1, FGF2, EGF (Factor de Crecimiento Epitelial), Interferon
Alfa y Gama son necesarios para la generación de las células madre
neuroepiteliales retinianas. LIF es un factor inhibidor de la diferenciación pero no
de la especificación de linaje de las células fotorreceptoras del neuroepitelio
retiniano. LIF regula la expresión de genes maestros codificantes de factores de
transcripción en forma tal que se estimula a factores inhibitorios de la
diferenciación tales como Baf y Fiz1, y se reprime la expresión de los factores
estimuladores de la diferenciación tales como Crx, Nrl y Nr2e3.
Se expresa en córnea, tanto en el epitelio anterior corneal como en los fibroblastos
de la sustancia propia corneal y es protrófico para este órgano.
Tejido adiposo.
LIF junto con su familiar OSM, son promotores de la diferenciación de células
madre adiposas a partir del mesénquima.
Piel.
LIF es una citoquina trófica normal para los queratinocitos e incluso se da su
inducción por radiación UVB (Radiación Ultravioleta B). LIF junto con MSHA
31(Hormona Melanocito estimulante alfa), ACTH, FGF2, NGF (Factor de Crecimiento
Neural), Endotelinas, GMCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocitos y
Monocitos), SCF y HGF/SF son factores paracrinos producidos por los
queratinocitos para garantizar la proliferación, supervivencia y función de los
melanocitos.
Hígado.
LIF es expresado a nivel hepático en particular durante inflamación, reparación
post-injuria y hepatectomía parcial. Su producción se da por parte de los
miofibroblastos reactivos y las células de Ito. Desempeña un rol como protrófico
hepático e inmunoregulador local.
Angiogénesis y aterosclerosis.
LIF tiene efectos antiangiogénicos y vasodilatadores, previene la progresión de
placas ateroscleróticas preformadas en particular si no hay lesión endotelial
importante porque de lo contrario parece favorecer el fenómeno inflamatorio
Pulmón. La expresión de LIF en el intersticio pulmonar se realiza
predominantemente por parte de los fibroblastos. LIF regula el BALT (tejido linfoide
asociado al tracto ventilo-respiratorio) en forma tal que fomenta una hiperplasia
linfoide B, y a su vez muestra un rol como protector frente a estrés oxidativo en
este órgano.
Enfermedad renal
32En el intersticio renal del riñón adulto existe una población de células madre
pronéfricas caracterizadas por la expresión del gen maestro MyoR/Musculin, el cual
fue inicialmente encontrado sólo en células madre musculares estriadas esqueléticas.
Estas células en injuria aguda renal proliferan y pueden remodelar y reparar el tejido.
LIF se incrementa funcionalmente en especial en la medula interna en el segmento S3
de los túbulos proximales de la nefrona tras daño autoinmune (ejm.: glomerulonefritis)
o isquemia transitoria, induciendo mitosis en las células madre renales. Otros genes
que son regulados positivamente en estas situaciones son colágenos tipo I, lamininas,
osteopontina, KIM1 (kidney injury molecule) y la Timosina beta10. Este conocimiento
abre la posibilidad de la terapia génica.
Enfermedad reumatoidea
En la búsqueda de autoantígenos asociados a la génesis de la Enfermedad
Reumatoidea, se encontró autoanticuerpos dirigidos contra el receptor gp130 y se le
ha denominado autoantígeno “gp130-RAPS”. Dado que las cadenas solubles han
mostrado actividad inhibitoria al unirse a LIF, podemos deducir que la existencia de
estos autoanticuerpos puedan favorecer la liberación de LIF para que
indiscriminadamente aumente la inflamación. Así mismo LIF y sus familiares han sido
correlacionado a la trombocitosis, hallazgo característico de esta enfermedad y que se
relaciona a su historia natural.
Infección por HIV.
Células positivas para el complejo receptor de LIF al igual que LIF, están aumentadas
en tejidos linfoides de pacientes con Infección Crónica no SIDA (Sindrome de Inmuno-
deficiencia Adquirida), sugiriendo un efecto de esta citoquina en el control de la
progresión del retrovirus abriendo una posibilidad adicional para terapeútica
33
IL-11
La interleucina 11 (IL-11) es una citocina producida por las células del estroma de la
médula ósea. También es conocida como factor inhibitorio de la adipogénesis (AGIF) y
oprelvekina.
Es producida por las células del estroma de la médula ósea y parece actuar de
manera sinérgica con la IL- 3, estimulando la formación de colonias derivadas de
varias poblaciones de células inmaduras del tejido hematopoyético.
La IL-11 estimula la recuperación de plaquetas en pacientes con recuentos
plaquetarios bajos (trombocitopenia) debidos a la quimioterapia. Asimismo, la IL-11
tiene la propiedad de modular las respuestas específicas antígeno-anticuerpo,
potenciar la maduración de los megacariocitos, y regular la adipogénesis de la médula
ósea.
La IL – 11 in vitro estimula la producción de IgG; observación que permite proponer
que probablemente la IL – 11 actúe sobre los linfocitos Th2 y estimule algunas de sus
funciones moduladoras sobre los linfocitos B.
Factor neurotrófico ciliar (CNTF)
Las neuronas y las células gliales requieren del suministro de factores tróficos, que
son moléculas necesarias para su crecimiento, diferenciación y supervivencia, tanto
durante el desarrollo embrionario como en el adulto. El primer factor neurotrófico
reconocido fue el “factor de crecimiento neural“ (nervegrowth factor, NGF), descrito por
Rita Levi-Montalcini alrededor de 50 años atrás Los estudios sobre la función del NGF
llevaron a postular que las neuronas compiten entre sí por el suministro de factores
tróficos ,provistos por sus efectores. En el curso de los últimos 50 años se ha descrito
34una gran cantidad de factores neurotróficos que tienen efectos diversos y complejos
sobre las neuronas y las células gliales. Cada neurona puede responder a diferentes
factores tróficos y un mismo factor puede afectar diversas poblaciones celulares,
incluyendo células no pertenecientes al sistema nervioso (efecto pleiotrópico).
Además, diferentes factores pueden producir efectos similares en una misma neurona,
lo que se denomina “redundancia”. Los factores tróficos afectan a las neuronas
durante toda la vida del sujeto, desde el período de desarrollo embrionario hasta la
vejez y permiten su crecimiento y diferenciación. Además, estos factores son
necesarios para la regeneración de las neuronas dañadas por sección, traumatismo o
agentes químicos y hay muchos que afectan la supervivencia de las
neuronas .Algunas moléculas que han demostrado tener un efecto neurotrófico
importante, además del NGF, son el “factor neurotrófico ciliar” (ciliary neurotrophic fac-
tor, CNTF), el “factor neurotrófico derivado de cerebro”(brain derived neurotrophic
factor, BDNF), las neurotrofinas NT3 y NT4, el “factor neurotrófico derivado de una
línea de células gliales” (glial cell-line derived neurotrophic factor, GDNF) y los
recientemente descritos CNTF-2 y Neuropoietina Los dos últimos factores tienen un
rol fundamental en el desarrollo embrionario del sistema nervioso .Los factores
neurotróficos son parte de un grupo de moléculas denominadas citokinas, que actúan
como señales químicas de comunicación entre células. Las citokinas se unen a
proteínas específicas (receptor alfa), que habitualmente son parte de un receptor
complejo, ubicado en la membrana de la célula blanco. Los receptores para las
citokinas están formados por una subunidad alfa, que es especí ca para una citokina,
y por subunidades beta, que pueden ser compartidas por receptores para diversas
citokinas .Debido a esto, la señalización mediada por citokinas es un proceso
complejo, en el que habitualmente ocurre redundancia, debido a que muchas citokinas
comparten los mismos receptores beta, y pleiotropía, debido a que una misma citokina
puede afectar de modo diferente a distintos tipos de células. Además ,muy pocas
citokinas son indispensables para la vida ,ya que si alguna falta, su función es
35generalmente reemplazada por otra .Algunas citokinas han sido aplicadas en dosis
farmacológicas en modelos animales de patologías nerviosas y han demostrado ser
efectivas para retar-dar la degeneración, por lo que podrían emplearse en forma
experimental para el tratamiento de pacientes con enfermedades degenerativas del
sistema nervioso. Una de las citokinas que tiene efectos terapéuticos prometedores es el
CNTF. El CNTF se expresa en células gliales del sistema nervioso central y periférico y en
músculo esquelético y estimula la expresión génica, la supervivencia celular y la
diferenciación en neuronas sensitivas y motoras Además, tiene efectos sobre el
músculo esquelético normal y denervado El receptor para CNTF es un complejo
f o r m a d o p o r u n a s u b u n i d a d e s p e c í f i c a , e l C N T F R y dos subunidades
beta, gp130 y LIFRβ y se expresa predominantemente en sistema nervioso y músculo
esquelético. El CNTFR α carece de un dominio clásico de transmembrana y está unido a
ésta por un gliscosilfosfatidilinositol, unión lábil, que al romper se origina una forma
soluble y funcional del receptor .Además, el CNTFRα carece de una secuencia
intracelular, por lo que debe emplear a las subunidades beta, que si la tienen, para
desencadenar la respuesta en la célula blanco.
El efecto del CNTF se produce a través de la unión de éste a su receptor específico
(CNTFRα), lo que provoca primero la adhesión degp130 y luego de LIFR
Β formándose así un complejo-receptor, cuya activación provoca indirectamente la
transcripción de genes nucleares especícos . Recientemente se describió que el CNTF
recombinante humano (rhCNTF), a diferencia del de rata, también puede interactuar
funcionalmente con el receptor para la interleukina 6 (IL6R), en sus formas soluble y
unida a membrana lo que amplía su espectro de acción potencial .El CNTF ha sido
descrito principalmente como un factor neurotrófico, pero además puede afectar
directamente al músculo esquelético , lo que lo hace una molécula potencialmente
36muy interesante para el tratamiento de patologías degenerativas del sistema nervioso
periférico. El desarrollo de la biología molecular, que ha permitido obtener grandes
cantidades de CNTF, ha permitido estudiar su efecto en modelos animales de diversas
patologías de de-generación nerviosa y en estudios experimentales enseres
humanos .Uno de los modelos animales estudiados es el ratón wobbler, que está
afectado por una degeneración motora hereditaria. Este ratón desarrolla con la edad
una alteración progresiva de las neuronas motoras espina-les y una disminución del
área de las fibras muscula-res (atrofia), similar a lo que ocurre en enfermedades
neurodegenerativas humanas. La aplicación de CNTF
solo o combinado con BDNF a ratones wobbler evita la atrofia de las fibras
musculares, lo que se ha atribuido a un efecto trófico, protector, de esta citokinasobre
las motoneuronas espinales Como los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica
(ELA) tienen un nivel muy bajo de CNTF en médula espinal , se ha sugerido que la
falta de un nivel adecuado de esta citokina podría estar relacionada con la producción
de la enfermedad. Esto, sumado al efecto protector de CNTF sobre neuronas
cultivadas in vitro y sobre el ratón wobbler , modelo animal de neuropatía, ha
justificado la aplicación experimental de CNTF en estos pacientes.
Oncostatina M (OSM)
Es una glicoproteina con un peso molecular aproximado de 28.000, es una citoquina
pleiotrópica del tipo IL-6, producida principalmente por células T,
monocitos/macrófagos y células dendríticas. Se aisló originalmente de células de
leucemia humanas y se identificó por su capacidad para inhibir el crecimiento de
células de melanoma in vitro.
37La OSM activa la producción de IL-6, un importante regulador del sistema de defensa
del huésped, asi como la expresión de proteínas de fase aguda.
La OSM se considera actualmente como una citoquina multifuncional implicada en la
activación, proliferación y diferenciación de diversos tipos de células, tales como
hepatocitos, osteoblastos, o células epiteliales del pulmón, participando también en las
respuestas inflamatorias, también presenta actividades estimuladoras del crecimiento
en fibroblastos normales, células de sarcoma de kaposi-SIDA y en una linea celular de
eritroleucemia humana, TF-I.
La OSM en combinación con interferón alfa también es conocida por sus actividades
antivirales, particularmente en la inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C.
Zarling et al., 1986, ya establecieron el papel de la OSM como mediador inflamatorio.
Sin embargo, su efecto exacto en el sistema inmune sobre otras citoquinas no está
suficientemente claro. Además, las diferencias entre los sistemas de señalización del
receptor de OSM en ratones y humanos, desconocidas hasta 1997, han añadido
confusión a la caracterización de las actividades biológicas de OSM.
La OSM humana da lugar a una regulación por incremento ("up-regulation") retrasada
pero prolongada de P-selectina, que facilita la emigración de leucocitos a los sitios de
inflamación crónica o alérgica.
En seres humanos, la OSM señaliza a través de dos complejos de receptores
diferentes:
a) el receptor compartido LIF/OSM (siendo LIF la abreviatura de factor inhibidor de
la leucemia) , que comparte una unión con afinidad elevada con LIF - una proteina
evolucionarla relacionada con estructura similar a OSM.
b) el receptor específico de OSM, que se une únicamente a OSM.
38OSM se presenta como un modulador por disminución de la expresión de antígenos
de melanocitos. Sin embargo, no se proporcionan datos concluyentes en cuanto a los
efectos de esta menor expresión de antígenos en la respuesta inmune hacia células
de melanoma. También, la OSM potencia la capacidad de células de
hepatocarcinoma humano (HepG2) para estimular la producción de interferón gamma
(IFN-γ) por células T citotóxicas (CTL) de manera más eficaz que cuando se utiliza
interferón alfa 2 (IFNα2) solo.
Estos descubrimientos han revelado en concreto que la OSM aumenta la antigenicidad
de células epiteliales infectadas o tumorales, es decir, mediante el incremento del
procesamiento y la presentación de antígenos en estas células, haciendo que estas
células sean más visibles y reactivas a las respuestas inmunes en un mecanismo de
tipo suicida que da lugar a una destrucción selectiva de las mismas células.
Hormonas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda
Estas hormonas son los glucocorticoides y la insulina.
Los glucocorticoides estimulan sin embargo, solo levemente la mayoría de las
citoquinas de fase aguda, pero son importantes potenciadores de la acción inductora
de las citoquinas.
La insulina, ejerce un efecto contrario, ya que inhibe la acción de las citoquinas sobre
la síntesis de la mayoría de las proteínas de fase aguda.
Las citoquinas producidas en el foco inflamatorio, actúan directamente sobre los
receptores de los hepatocitos, para inducir la síntesis de proteínas de fase aguda; sin
embargo, esta acción directa esta regulada por hormonas clásicas. Ya que dichas
citoquinas inflamatorias estimulan la síntesis de glucocorticoides, tenemos como
39resultado que la respuesta hepática depende en gran parte del componente
neuroendocrino de la respuesta de fase aguda.
La síntesis aumentada o disminuida de los reactantes de fase aguda, es el resultado
de al menos dos mecanismos de regulación intracelular:
1. Mecanismos transcripcionales: mediados por la acción de factores de
transcripción que se unen a determinadas secuencias de los promotores de los
genes correspondientes. Los factores de transcripción zon activados o
inducidos por las citoquinas mencionadas anteriormente.
2. Mecanismos post-transcripcionales: hacen referencia a dos puntos muy
importantes:
a. La alteración de la vida media de las moléculas del ARNm que codifican
para las proteínas de fase aguda; un ejemplo de esto es el factor de
crecimiento transformante alfa (TGF-alfa), que disminuye el tiempo de vida
media de los ARNm de la Apo-A1, y de la albúmina, en tanto que la IL-1, la
IL-6 y los glucocorticoides, estabilizan los mensajeros de reactantes
positivos de fase aguda.
b. Modificaciones post-translocacionales(del producto protéico); de esta
manera, los glucocorticoides y las citoquinas tipo IL-1 o IL-6 modulan la
poliadenilación de la proteína A sérica del amiloide. Además las citoquinas
pueden modular la glicosilación de las proteínas de fase aguda, lo que
probablemente modula su actividad biológica.
Cinética de los reactantes positivos de fase aguda
40La magnitud del incremento de la concentración de los reactantes positivos de fase
aguda, varía según la proteína en cuestión; así mismo la velocidad del ascenso de las
proteínas tras el estímulo inflamatorio es variable. Debido a esto es que se puede
clasificar a las proteínas de fase aguda en tres grandes grupos.
1. Proteínas cuya concentración aumenta en 100 – 1000 veces sobre el nivel
basal, denominadas reactantes principales de fase aguda o también
denominadas proteínas con cinética de evolución rápida. Su elevación sérica
es medible al cabo de 4-6 horas de la agresión tisular, su vida media biológica
es breve, de 8-12 horas; y en ausencia de complicación el retorno a los valores
basales ocurre en 3-4 días. Las dos proteínas en esta categoría son:
Proteína C reactiva.
Proteína A sérica del amiloide.
2. Proteínas cuya concentración aumenta de 2-4 veces sobre el nivel basal, estas
proteínas pueden a su vez ser divididas en dos grupos de acuerdo al patrón
temporal de su elevación en el plasma:
A. Proteínas con cinética de evolución media:
Alfa 1 antitripsina.
Alfa 1 antiquimiotripsina.
Estas proteínas aumentan su concentración a las 10 horas de la agresión, su
vida media es de 2 días y sus valores retornan a niveles basales en un lapso
de 6-8 días.
B. Proteínas con cinética de evolución lenta:
41 Glicoproteína ácida alfa 1.
Fibrinógeno.
Haptoglobina.
Estas proteínas, alcanzan su máxima concentración sérica a los 3-4
días; su vida media biológica es de 3-6 días y retornan a niveles
basales entre los 10 y 15 días.
3. Proteínas cuya concentración aumenta en un 50% sobre el nivel basal; tienen
una cinética de evolución lenta, estas son:
Ceruloplasmina.
C3.
Reactantes principales de fase aguda
A. RFA positivos:
1. PROTEÍNA C REACTIVA
La PCR fue la primera proteína de fase aguda descrita y el nombre deriva de su
capacidad para precipitar al polisacárido somático C
del Streptococcuspneumoniae. La PCR forma parte de la inmunidad innata y su
síntesis es inducida como respuesta al daño tisular por infecciones, inflamación o
neoplasias. Es sintetizada por hepatocitos y células del endotelio vascular y su
expresión está regulada por citocinas, particularmente por la interleucina 6 (IL–6) y,
en menor grado, la interleucina 1 (IL–1) y el factor de necrosis tumoral α (TNF–α).
La PCR pertenece a una familia de proteínas pentaméricas dependientes de calcio
llamadas pentraxinas. Aunque la PCR se produce como monómero, la molécula
funcional está compuesta por cinco subunidades polipeptídicas de 23 kDa idénticas
42asociadas de manera no covalente en una configuración anular con simetría cíclica.
Las pentraxinas son proteínas que han subsistido a través de la evolución, con
proteínas homologas entre especies filogenéticamente distantes. Sin embargo, hay
grandes variaciones en la organización de las subunidades, en el ensamblaje proteico
y en la cinética de la PCR entre especies, por lo que se deben extremar precauciones
al extrapolar al humano los datos obtenidos en modelos animales.
Mecanismos de acción propuestos de la PCR
La PCR se une con gran afinidad a una amplia variedad de ligandos tanto autólogos
(lipoproteínas plasmáticas nativas y modificadas, membranas celulares dañadas,
residuos de fosfatidilcolina, histonas, cromatina, ribonucleoproteínas pequeñas y
células apoptóticas), como extrínsecos (glucanos, fosfolípidos y otros componentes
somáticos y capsulares de bacterias, hongos y parásitos). Cuando la PCR está unida a
ligandos macromoleculares es reconocida por C1q y activa la vía clásica del
complemento; adicionalmente, provee sitios de unión para el factor H, regulando la
amplificación de la vía alterna y a las convertasas de C5. Por otro lado, inhibe el
ensamblaje de los componentes terminales del complemento (C5 – C9), atenuando la
formación del complejo de ataque a la membrana y limitando la lisis celular por esta
vía. Otros efectos de la PCR semejan algunas propiedades de la fracción cristalizable
(Fe) de las inmunoglobulinas. Esta proteína es capaz de unir complejos inmunes y
facilitar la depuración de detritos solubles y partículas apoptóticas, al ser reconocida
por los receptores para la Fe de la IgG (FcγR) sobre los macrófagos activados.
La capacidad de la PCR para activar el complemento y opsonizar partículas parece ser
importante en la respuesta de la inmunidad innata frente a los patógenos. La ausencia
43de cualquier deficiencia congénita conocida de la PCR y su conservación filogenética
sugieren que esta proteína debe tener gran importancia en la supervivencia de los
individuos.
Cuando una célula en apoptosis es opsonizada y posteriormente fagocitada por
macrófagos, induce la producción y liberación de diversas citocinas (como el factor de
crecimiento transformante β), que inhiben el desarrollo de respuestas inmunológicas
adaptativas. La PCR tiene la capacidad tanto de opsonizar células apoptóticas, como
de desacoplar las proteínas del complejo de ataque a la membrana dependiente del
complemento. Esto permite una mayor permanencia de las células apoptóticas antes
de ser eliminadas, aunque facilitando su captación por fagocitos. Así, la PCR juega un
papel preponderante en limitar la activación de respuestas de inmunidad adaptativa.
Esto ha sido demostrado en modelos murinos carentes (knock–out) para el gen de la
proteína amiloide sérica A (principal pentraxina en esa especie), los cuales desarrollan
respuestas de autoinmunidad espontánea.Es interesante que los pacientes con lupus
eritematoso generalizado, el prototipo de enfermedad mediado por complejos inmunes
y anticuerpos autorreactivos, presenten una tasa muy baja de producción de PCR.
Cinética de la PCR
La síntesis de novo de la PCR principia a las 6 horas después de iniciado el estímulo
inflamatorio y alcanza su máximo a las 24–72 horas. Su vida media es relativamente
corta (19 horas), pero su concentración plasmática es constante bajo cualquier
condición y no se modifica con la ingestión de alimentos ni presenta variación
circadiana, en contraste con las proteínas de la coagulación y otras de fase aguda.
Una vez finalizado el estímulo de IL–6, la PCR regresa a valores normales al cabo de
447 días. Con esto, el índice de producción de la PCR es el único determinante de los
niveles circulantes de la proteína, reflejando en forma directa la intensidad de los
procesos patológicos que estimularon su síntesis.
La concentración media de la PCR en donadores sanos es de 0.8 mg/L, pero después
de un estímulo inductor, esta proteína puede incrementar su producción más de
10,000 veces. Los niveles séricos de PCR tienden a aumentar con la edad,
probablemente como reflejo del incremento en la frecuencia de procesos inflamatorios
subclínicos y de la cantidad de fenómenos apoptóticos. Se han detectado niveles
séricos discretamente más elevados en mujeres que en varones.
Al igual que la proteína amiloide sérica A (SAP), las características cinéticas de la PCR
le proporcionan cualidades para considerarla como una proteína que refleja de manera
fidedigna un fenómeno de fase aguda .Existe menos evidencia clínica sobre la utilidad
de la SAP en comparación con la PCR y los ensayos para cuantificarla son poco
accesibles y no estan estandarizados.
Interpretación de los niveles séricos de PCR
La síntesis de PCR depende de la concentración de mediadores inflamatorios
producidos en el sitio de daño que llegan al hígado; por lo tanto, un valor normal de
PCR no necesariamente indica ausencia de inflamación.
Empleando métodos de detección de alta sensibilidad, la distribución de PCR es muy
similar entre géneros y grupos étnicos. Los valores de 0.3, 0.6, 1.5, 3.5 y 6.6 mg/L
corresponden a los puntos de corte estimados para los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90.
Una forma alternativa más fácilmente asequible es el considerar valores de <1, 1 a 3 y
45>3 mg/L como grupos de bajo, moderado y alto riesgo para desarrollar eventos
coronarios agudos a futuro.
En general, cuando la PCR es < 10 mg/L traduce procesos inflamatorios leves como
gingivitis, angina o ejercicio vigoroso. Elevaciones moderadas (10–100 mg/L) se
encuentran en el infarto agudo del miocardio, la pancreatitis, las infecciones de
mucosas (bronquitis, cistitis) y en la mayoría de las enfermedades reumáticas. Una
concentración mayor de 100 mg/L se encuentra en las infecciones bacterianas agudas
graves (como en la sepsis), traumatismos mayores (incluyendo quemaduras extensas)
o vasculitis sistémica.
Es importante aclarar que frecuentemente los valores de PCR se informan en mg/dL,
por lo que habrá que tener especial cuidado sobre las unidades de medición al
interpretar los resultados. Las ventajas de la PCR en comparación con otros
indicadores de fase aguda, explican su uso cada vez más extendido. La utilidad de
determinar los niveles séricos de PCR en la práctica clínica se presenta en la. Para
evitar posibles errores durante la determinación, se recomienda obtener dos
mediciones de PCR con un intervalo de tiempo entre ellas y considerar el promedio de
ambas.
ventajas y desventajas como RFA entre la velocidad
de sedimentación globular (VSG) y la PCR
VSG PCR
•rápida respuesta ante
estímulos inflamatorios
•refleja directamente el
ventajas •barata valor de un RFA
46 •la cuantificación es
precisa y reproductible
•se puede determinar
en suero almacenado
•se altera por la edad
y el género
•se altera por anemia •costosa
y poliglobulia •en algunas enfermedades
desventajas •refleja el nivel de muchas autoinmunes inflamatorias
proteínas plasmáticas (lupus y esclerodermia)
•responde lentamente ante no muestra incremento
estímulos inflamatorios
•requiere muestras frescas
Tabla2. Ventajas y desventajas como RFA entre la velocidad de sedimentación
globular (VSG) y la PCR
Utilidad clínica de la medición de la PCR
Prueba de escrutinio para detectar enfermedades orgánicas:
Fibromialgias vs. Condiciones inflamatorias autoinmunes
Evaluación de la actividad de la enfermedad en condiciones inflamatorias:
Artritis idiopática juvenil.
Artritis reumatoide.
Espondilitis anquilosante.
Enfermedad de Reiter.
Artritis psoriásica.
47 Vasculitis sistémicas.
Enfermedad de Chron.
Fiebre reumática.
Fiebres periódicas.
Pancreatitis aguda.
Diagnóstico y seguimiento de enfermedades infecciosas:
Endocarditis infecciosa.
Sepsis neonatal y meningitis.
Infección intercurrente en LES.
Infección intercurrente en leucemias en tratamiento.
Complicaciones post-operatorias incluyendo infección y tromboembolismo.
Graduación pronóstica en enfermedades cardiovasculares:
Infarto agudo de miocardio.
Angina inestable.
Evento vascular cerebral.
Diagnóstico diferencial de enfermedades inflamatorias:
Lupus eritematoso sistémico vs. Artritis reumatoide.
Enfermedad de Crhon vs. Colitis ulcerativa.
2. PROTEÍNA A SÉRICA DEL AMILOIDE
Una proteína de reacción de fase aguda presente en bajas concentraciones en
el suero normal, pero que se encuentra en concentraciones mucho más altas
en el suero de personas de edad avanzada y en pacientes con amiloidosis. Es
un precursor circulante de la proteína amiloide A, que se encuentra depositada
en el amiloide tipo AA.
483. HAPTOGLOBINA
La haptoglobina es una proteína que se liga a la hemoglobina liberada por la lisis de
los eritrocitos. El complejo hemoglobina/haptoglobina se elimina rápidamente de la
sangre circulante. Por consiguiente, una intensa liberación de hemoglobina debida a
hemólisis intravascular, lleva a una disminución en la concentración de haptoglobina y,
en casos graves de hemólisis, a su total consunción. La haptoglobina es una proteína
de fase aguda, y como tal su concentración sérica puede ser elevada en los procesos
inflamatorios.
La haptoglobina contenida en el suero humano forma algunos inmunocomplejos,
reaccionando con los anticuerpos específicos.
4. FIBRINÓGENO
El Fg es una glucoproteína con peso molecular de 340 kDa. con una estructura de tres
cadenas polipeptídicas (A alfa, B beta y gamma) unidas por tres puentes disulfuro, uno
entre las cadenas alfa y dos entre las cadenas ganma. Los prefijos A y B de las
cadenas alfa y beta, designan a fibrinopéptidos a los que les separa de la molécula
por la trombina para formar fibrina.
El fibrinógeno se sintetiza principalmente en el hígado y cuya principal función en la
coagulación es transformarse por acción de la trombina en fibrina insoluble. Tiene una
vida media de 100 horas (3 a 6 días) y los niveles plasmáticos de 150 a 450 mg/dL
superan las concentraciones mínimas (50 a 100 mg/dL) requeridas para la hemostasis.
49Es una proteína de fase aguda conocida como factor I que como expresión de una
respuesta inflamatoria puede incrementar 2 a 20 veces su valor normal. Durante esta
respuesta se observan cifras anormales de Fg de 3 a 5 días, hasta que la inflamación
remite y gradualmente retorna a su nivel basal. Tiene un catabolismo mediado por
plasmina que al actuar sobre el Fg y la fibrina genera productos de degradación D y E
que estimulan producción de macrófagos, interleucina – 6 y otros factores que activan
he–patocitos e incrementan su síntesis. Estos mecanismos son importantes para la
regulación y modificaciones que se observan en la reacción de fase aguda.
El Fg tiene una actividad importante en el proceso de inflamación, aterosclerosis y
trombogénesis y aunque el conocimiento es incompleto, mecanismos como el
aumento de la viscosidad sanguínea, agregación plaquetaria y trombosis pueden
incrementar el riesgo cardiovascular. El Fg también modula la disfunción endotelial y
promueve migración y proliferación de las células del músculo liso
Experimentalmente se ha demostrado acumulo de fibrina en tejidos con inflamación y
existe una relación directa entre inflamación y reducción del Pg iniciaimente este
proceso es mediado por una interacción con leucocitos a través de sus receptores de
superficie (moléculas de adhesión celular (MAC) –1 y alfa X beta 2). Estos monocitos y
neutrófilos en su unión con el Fg pueden inducir específicamente a los receptores de
las MAC –I. Esta habilidad de acoplamiento resulta de la maduración que ocurre en el
receptor durante el proceso de diferenciación celular que facilita la respuesta
quimiotáctica, con la particularidad de que el sitio de interacción del receptor con el Fg
no es compartido por ninguna otra integrina. Los mecanismos que inducen los
cambios proinflamatorios en los leucocitos son el aumento de calcio intracelular y un
incremento en la expresión de marcadores de activación de neutrófilos. Este proceso
incrementa la fagocitosis, toxicidad mediada por anticuerpos y retraso en la apoptosis.
50El Fg se une a la molécula de adhesión intercelular –1 (ICAM–1) y potencia la
interacción entre monocitos y células endoteliales, regula e incrementa las
concentraciones de ICAM –1 sobre la superficie de las células endoteliales, fortalece la
adhesión de leucocitos, contribuye a la agregación plaquetaria y su interacción con
ICAM – 1 se asocia con proliferación celular. Toda esta evidencia establece su
importancia como mediador célula – célula y su participación en el proceso de
adhesión e inflamación.
Participación del fibrinógeno en procesos patológicos
Aterogénesis
En este proceso la fibrina participa y contribuye al crecimiento de la placa y el Fg y sus
metabolitos inducen disfunción endotelial por mecanismos como:
1) liberación de mediadores vasoactivos por su unión a las células endoteliales.
2) modulación de la permeabilidad y migración de estas células reforzando su depósito
en el espacio subendotelial.
3) promoción para la proliferación y quimiotaxis del músculo liso
4) proporción de superficie de absorción para acumulación extracelular de
lipoproteínas de baja densidad, que facilita su transferencia a los macrófagos, siendo
este un mecanismo fundamental en la formación de células espumosas.
Trombosis
El daño endotelial mediado por ruptura o erosión, expone al factor tisular, el cual activa
la vía extrínseca de la cascada de coagulación a través del factor VIL.El contacto de la
sangre con la lesión endotelial inicia la vía intrínseca por activación del factor XII y la
agregación plaquetaria. Ver imagen 1.
51El fibrinógeno es el precursor de trombosis mural y a través de una red de fibrina firme
y rígida participa directamente en el tamaño, estructura y remodelación del
trombo. También interfiere en la unión del plasminógeno con su receptor, lo que
modifica desfavorablemente la fibrinólisis endógena e induce una menor remodelación
del trombo.
Agregación plaquetaria y trombosis
El Fg se une al receptor de superficie plaquetaria Ilb/IIIa y origina la formación de un
trombo mediante la activación y agregación plaquetaria.
Viscosidad de la sangre
El Fg es el mayor determinante de la agregación eritrocitaria y de la viscosidad de la
sangre, su incremento interfiere con la microcirculación y por la velocidad de fricción
produce daño endotelial y trombosis.
Imagen 1. Mecanismos potenciales por los cuales la hiperfibrinogenemia puede
promover aterosclerosis, inflamación, trombosis e isquemia
52
Factores que modifican los niveles de fibrinógeno
A continuación veremos algunos factores que modifican los niveles de fibrinógeno,
entre los cuales tenemos factores endógenos y exógenos. Ver tabla I.
Factores endógenos
Genéticos
Las variaciones plasmáticas del Fg parecen estar reguladas por polimorfismos (20% a
51%) y se encuentra formado por tres cadenas estructurales: gamma, alfa y beta
codificadas por tres genes en el cromosoma 4 en el locus 4q23–q32 y su síntesis se
regula por el polimorfismo de cadena β.
Aunque varios polimorfismos en el promotor –455 G/A, –148 C/T, Bcll, TaqI, –854 G/A,
R448K tienen relación estrecha con el incremento plasmático del Fg, específicamente
el polimorfismo –455 G/A se asocia con mayores niveles de FG y con un mayor riesgo
de trombosis (40%). Los valores más elevados de Fg se observan en pacientes con el
gen homocigoto –455AA (390 mg/dL) en relación con el heterocigoto –455GA (320
mg/dL) y homocigoto –455GG. (310 mg/dL) (p < 0.05).
En individuos con el alelo –455A podría existir un estado de hipercoagulabilidad y una
fuerte respuesta de fase aguda como expresión fisiopatogénica para progresión de la
aterosclerosis coronaria.
El polimorfismo Bcll incrementa dos veces el riesgo de infarto (OR 2.4; 95% CI 1.3–
4.6) y de eventos adversos cardiovasculares. En presencia del genotipo B1B1 se han
observado niveles de Fg de 274 mg/dL, en heterocigotos de 298 mg/dL y con el
genotipo B2B2 de 369 mg/ dL. Por otra parte, considerando la interacción entre gen
53medio ambiente, los polimorfismos codificados por la cadena bβ del Fg parecen influir
en la respuesta individual al tabaquismo.
Factores exógenos
El estudio PRIME realizado en 10,500 individuos sanos (50–59 años) demostró una
relación estrecha entre niveles elevados de Fg con la edad, índice de masa corporal,
cintura, tabaquismo, diabetes, LDL, HDL, menor consumo de alcohol, nivel de
educación y ejercicio.
Tabla 3. Factores endógenos y exógenos que modifican los niveles de fibrinógeno
Sexo y edad
54Aunque algunos datos sugieren que independientemente de la edad, embarazo y uso
de anticonceptivos orales, el Fg se encuentra más elevado en el sexo femenino que en
el masculino, sin embargo, estos resultados son controversiales.
El incremento del Fg en relación con la edad pudiera atribuirse más a una deficiencia
orgánica para disponer del Fg circulante que a un aumento en su síntesis.
Índice de masa corporal
En ambos sexos existe una correlación directamente proporcional con los niveles de
Fg y el índice de masa corporal, observándose los niveles más elevados con índices >
30 kg/m.
La disminución del Fg mediante reducción del peso corporal sugiere que la obesidad
asociada a hiperfibrinogenemia podría tener un impacto similar al de los factores de
riesgo tradicionales y que el control del peso y por consiguiente del Fg, podría reducir
mortalidad por enfermedades cardiovasculares y tromboembólicas.
Síndrome metabólico
Su definición clásica incluye por lo menos tres de los siguientes indicadores: índice de
masa corporal > 30 kg/m2, lipoproteínas de alta densidad < 1.13 mmol/L, triglicéridos >
1.80 mmol/ L, glucosa > 5.5 mmol/L y tensión arterial diastólica > 90 mm Hg.
Ejercicio físico
Ocasional
En hombres jóvenes (26.6 ±3.6 años) sometidos a esfuerzo máximo y submáximo se
se observaron cambios en el volumen plasmático del Fg de 266.3 ± 14.5 a 222.2 ±
23.9 mg/dL y de 239.5 ± 45.4 a 209.7 ± 42.4 mg/dL respectivamente. Aunque otros
estudios no han podido reproducir estos resultados, existe evidencia que el ejercicio
55mejora la fibrinólisis al incrementar el activador tisular del plasminógeno y disminuir su
inhibidor. Sin embargo, esta diferencia podría atribuirse a la heterogeneidad observada
en las poblaciones, protocolos de ejercicio, procesamiento de pruebas y métodos para
determinar el Fg.
Regular
Reduce significativamente morbilidad y mortalidad cardiovascular, riesgo de
cardiopatía isquémica (15%) y niveles de Fg. Un programa constante podría disminuir
el riesgo de EAC a través de una disminución del Fg.
Períodos estacionales
En la época invernal la mayor incidencia de infarto con elevación del ST se ha
atribuido a vasoconstricción coronaria y posibles infecciones, sin embargo deben ser
considerados otros mecanismos de trombosis como factores hemostáticos, disfunción
endotelial e inflamación. En esta época se ha demostrado en pacientes > 75
años, niveles de Fg > 350 mg/dL en comparación con el verano (< 295 mg/dL, p <
0.00001).
Factores socioeconómicos
En el estudio MONICA realizado en la ciudad de Glasgow, se encontró asociación
inversa entre los niveles de Fg y la clase social, y la misma asociación se encontró en
Suecia, entre la concentración de Fg y el nivel ocupacional, y entre el Fg y el número
de personas en la viviendase.
En el grupo con el estado socioeconómico bajo (calidad del empleo) se observaron los
niveles más elevados de Fg con una diferencia de 220 mg/ dL para el género
masculino y 370 mg/dL para el femenino (p < 0.0001).
56En Japón; en el estudio SHEEP realizado en Estocolmo se observó lo mismo, un
aumento del Fg plasmático asociado a bajos niveles de empleo y de educación, que
se mantuvo después de ajustar por edad, índice de masa corporal, relación
cintura/cadera, talla, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad física en descanso y
presión sistólica.
Estado hormonal
Los anticonceptivos orales a través del aumento de estrógenos incrementa
significativamente los niveles de Fg y cuando éstos se suspenden las cifras de Fg se
normalizan en los siguientes tres meses.
La menopausia tiene un efecto independiente sobre los niveles de esta proteína y.
Aunque el tratamiento substitutivo parece conferir un efecto protector al disminuir
viscosidad plasmática y Fg, otros datos sugieren que el Fg se incrementa o no se
modifica.
Tabaquismo
La forma activa o pasiva se asocia estrechamente con hiperfibrinogenemia, por lo que
éste podría ser otro mecanismo importante en la génesis multifactorial de eventos
cardiovasculares adversos asociados a este hábito.
Por cada cigarro diario el Fg incrementa 35 mg/dl.
En fumadores pasivos del sexo femenino se han demostrado rangos de Fg más altos
(86 a 120 mg/dL) en relación a controles. Estos valores corresponden
aproximadamente a un 40% o 60% de lo observado en fumadores activos.
Los niveles de Fg más elevados se observan en pacientes con infarto y tabaquismo
activo (24 horas previas) en relación con grupos que no fumaron.
57Un efecto similar se ha observado en fumadores crónicos (22.7 ±1.3 mg/kg), en
comparación con no fumadores. (16.0 ± 1.3 mg/kg, p < 0.01). Posterior a la
suspensión del hábito (dos semanas) se ha observado una disminución importante del
Fg en relación con los valores iniciales. El mecanismo por el cual el tabaquismo
incrementa los niveles de Fg se atribuye a una reacción inflamatoria en bronquios,
alvéolos y vasos pulmonares con liberación de citocinas (interleucinas – 6) que activan
su producción hepática.
Sin embargo, en un estudio realizado por el Hospital Churruca Visca (Buenos Aires -
Argentina) a cerca de la relación del fibrinógeno plasmático con el peso, lípidos y el
hábito de fumar en individuos sanos, no se hallaron diferencias significativas entre
hombres y mujeres en la población estudiada. El nivel de Fg fue significativamente
más elevado en los individuos fumadores que en los no fumadores, pero no se
encontraron diferencias significativas en el resto de los parámetros estudiados. Según
la concentración de Fg obtenida se dividió a la población de fumadores en tercilos:
Tabla 4. División de población fumadora en tercilos.
Niveles de fibrinógeno en individuos fumadores (43,5% de la población total). (Total:
895 individuos.).
58
Tabla 5. Parámetros evaluados en 2.059 individuos adultos sanos de ambos sexos,
discriminados en fumadores (43,5%) y no fumadores (56,5%).
El hábito de fumar se asoció con las concentraciones más elevadas de Fg plasmático.
El tabaquismo puede actuar como un importante modificador de la asociación de los
factores de riesgo tradicionales tales como hipertensión, diabetes y ateroesclerosis
con el fibrinógeno, siendo éste un factor de riesgo más ligado a la progresión de la
placa y la trombosis.
Con esto, se concluye que el tabaquismo es un factor determinante dominante de los
niveles plasmáticos de Fg en la población general, contribuyendo en forma sinérgica a
la influencia de uno o más factores de riesgo tradicionales.
Es muy importante la consideración de que en Dinamarca, Moller y col. estudiaron 504
hombres, a los 40 y a los 51 años de edad. Encontraron una asociación negativa
significativa entre la clase social y el Fg, talla reducida, tabaquismo, inactividad física
59durante el descanso, presión laboral, el vivir solo y una actividad social reducida. En
este estudio no se observó la estrecha relación entre clase social y los niveles de Fg.
Infecciones
Se ha observado una relación directa con infecciones, (Helicobacter pylori y Clamidia
pneumoniae y niveles elevados de Fg.
También se han demostrado en pacientes con infarto cerebral, hipertensión y EAC
anticuerpos contra C. pneumoniae.Aunque no es claro el mecanismo por el cual estos
microorganismos modifican el riesgo cardiovascular, infecciones agudas o crónicas
podrían aumentar las proteínas de fase aguda, incluyendo al Fg.
Terapéuticas que podrían modificar las cifras de fibrinógeno
Fibratos
Estatinas
Hipoglucemiantes
Terapia hormonal
Acido acetilsalicílico
Oxido nítrico
Heparinas
Terapia fibrinolítica
Fibrinógeno elevado Fibrinógeno reducidoEdad HDL colesterolSexo femenino Tratamiento hormonal de reposiciónTabaquismo AlcoholDiabetes mellitus Ejercicios moderadosPeso corporal Condición físicaLDL Clase socialTriglicéridos Nivel educacionalLp(a) Peso al nacer
60Insulina sérica Hepatitis crónicaHiperglicemia Ácidos grasos poliinsaturadosMicroalbuminuriaHipertensión arterialHomocisteínaContraceptivos oralesGravidezMenopausiaInflamaciónInfecciónEnfermedades inmunesMalignidadEstrésTemperaturas frías
Tabla 6. Posibles influencias de los niveles normales de fibrinógeno
5. FACTORES DEL COMPLEMENTO
El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la
respuesta inmunitaria defensiva ante un agente hostil (por ejemplo, microorganismos).
Consta de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas en distintas cascadas
bioquímicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la
fagocitosis y dirigir la lisis de células incluyendo la apoptosis. Constituyen un 15% de la
fracción de inmunoglobulina del suero.
Está formado por unas 30 glucoproteínas y fragmentos que se encuentran en el suero
y otros líquidos orgánicos de forma inactiva, y que al activarse de forma secuencial,
median una serie de reacciones con la finalidad de destruir la célula diana. El sistema
se activa por tres vías diferentes.
Vía clásica
61Denominada así porque se descubrió primero. Su activación es iniciada por
inmunocomplejos formados por IgG (Inmunoglobulina G) e IgM (Inmunoglobulina M).
Esta vía se inicia con la unión de dos (en el caso de la participación de IgG) o más (en
el caso de IgM) moléculas de inmunoglobulinas unidas a los antígenos respectivos al
producirse cambios alostéricos en el extremo Fc. Ver imagen 2.
C3 convertasa
Los fragmentos Fc de los anticuerpos así unidos a sus antígenos se unen a los brazos
radiantes de la molécula C1q y activan el complejo C1qr. La unión a C1q de más de
una porción Fc de la Ig es requerida para estabilizar el enlace con C1q. Este complejo
poli-Fc:C1qrs a su vez causa proteólisis de los componentes C4 en C4a y C4b y a C2
en C2a y C2b. A tal punto es requerido esta multitud de porciones Fc de IgG o de IgM
que si los antígenos originales están muy separados entre sí impidiendo la
polimerización de la Ig participante, esta no es capaz de activar el complemento. Una
vez el enlace poli-Fc:C1q es estable, se comunica el evento a las porciones C1r y C1s
por medio de cambios conformacionales que activan en C1r y a C1s actividades
enzimáticas que continúan la cascada del complemento. C1 continuará su actividad
enzimática degradando muchas moléculas de C4 hasta que es inactivado por su
inhibidor.
C1q
C3a, C4a y C5 tienen funciónes de anafilotoxinas, favorecen la degranulación de
células cebadas, liberando así Histamina, sustancia que favorecen la inflamación. C4b
se une de manera covalente a la membrana de la célula invasora o a un complejo
inmune y a C2a en presencia de Mg++, formando la C3 convertasa de la vía clásica,
llamada C4b2a. La C3 convertasa tiene potente acción proteolítica sobre el factor C3,
fragmentándola en C3a y C3b (C3a es también anafilotoxina). La unión de C3b sobre
62la membrana en cuestión es un critico elemento para el proceso de la opsonización
por fagocitos.
C5 convertasa
C3b se una al complejo C4b2a, formando la convertasa C5 de la vía clásica
conformada por C4b2a3b. Esta causara escisión de C5 en componentes a y b. Igual
que con los anteriores, C5a es una anafilotoxinas que degranula a los mastocitos y
libera sus mediadores intracelulares y es también un factor quimiotáctico. El
componente C5b se unirá a la membrana estabilizado por C6, en particular debido a la
naturaleza hidrofóbica de C5b. C7 se inserta en la doble capa lipídica de la membrana
unido al complejo C5bC6b estabilizando aún más la secuencia lítica en contra del
invasor. Se fijaran los demás factores C8 y Poli-C9 (este último contribuyendo de 12 a
15 unidades). Cuando los componentes se han unido se forma un poro cilíndrico en la
célula que permite el paso de iones y agua, causando lisis celular por razón del
desbalance osmótico. Este conjunto de proteínas que forman el poro se conocen como
MAC: MembraneAttackComplex (Complejo de ataque a la membrana).
Vía alternativa
Filogenéticamente más primitiva, su activación fundamental no es iniciada por
inmunoglobulinas, sino por polisacáridos y estructuras poliméricas similares
(lipopolisacáridos bacterianos, por ejemplo los producidos por bacilos gram negativos).
Esta vía constituye un estado de activación permanente del componente C3 que
genera C3b. En ausencia de microorganismos o antígenos extraños, la cantidad de
C3b producida es inactivada por el Factor H. Cuando C3 se une a una superficie
invasora (evade la acción del Factor H), forma un complejo con el Factor B, el cual se
fragmenta por acción del factor D en presencia de Mg++. El complejo C3bBb es
altamente inestable y la vía alterna no continúa sin el rol estabilizador de una proteína
circulante llamada properdina. Se forma de ese modo la C3 convertasa de la vía
63alterna (compuesta por C3bBb), la cual actúa enzimáticamente sobre moléculas
adiccionales de C3, amplificando la cascada. Incluso algo de este C3b se puede unir a
la C3 convertasa y formar la C5 convertasa de la vía alterna (C3bBb3b) que activara a
C6, convergiendo en los mismos pasos finales de la vía clásica. Ver imagen 2.
Vía de las lectinas
Es una especie de variante de la ruta clásica, sin embargo se activa sin la necesidad
de la presencia de anticuerpos. Se lleva a cabo la activación por medio de una MBP
(manosabindingprotein/proteína de unión a manosa) que detecta residuos de este
azúcar en la superficie bacteriana, y activa al complejo C1qrs. De otra manera, una
segunda esterasa, la esterasa asociada a MBP (denominada MASP, y de las cuales
existen diferentes tipos: MASP-1, MASP-2, MASP-3 y MAP, siendo MASP-2 la más
común) actúa sobre C4. El resto de la vía es similar a la clásica. Ver imagen 2.
Estas vías producen una enzima con la misma especificidad: C3; y a partir de la
activación de este componente siguen una secuencia terminal de activación común. El
propósito de este sistema de complemento a través de sus tres vías es la destrucción
de microorganismos, neutralización de ciertos virus y promover la respuesta
inflamatoria, que facilite el acceso de células del sistema inmune al sitio de la
infección.
64
Imagen2. A.Vías Clásica y Alterna. B.Vía Lítica.
6. CERULOPLASMINA
Ceruloplasmina, o como es conocida oficialmente: ferroxidasa. Es la pricipal proteína
transportadora de cobre en la sangre.
Es una enzima sintetizada en el hígado que contiene 6 átomos de cobre en su
estructura. La ceruloplasmina transporta el 90% del cobre en nuestro plasma; el otro
10% lo lleva la albúmina, la cual puede ser confundida en cuanto a su importancia en
65el transporte de cobre, ya que une el cobre de manera más débil que la
ceruloplasmina. La ceruloplasmina muestra una actividad oxidasa dependiente de
cobre, la cual es asociada con la posible oxidación de Fe+2(ferroso) a Fe+3(férrico), por
lo que ayuda a su transporte en el plasma estando asociada a la transferrina, la cual
solo puede llevar el hierro en su estado férrico.
Al igual que cualquier otra proteina en plasma, los niveles bajan en un paciente con
problemas hepaticos debido a que se reduce su capacidad para sintetizarlas. También
puede ser por consumo insuficiente de cobre (el cual es relativamente bajo) o
reduccion de la expresiongenetica, o problemas en el transporte de cobre para
terminar la sintesis de la enzima, ya que este, en su forma de apoenzima es muy
inestable sin el cobre, por lo que la apoceruloplasmina (la enzima sin su cofactor) es
degradada a nivel intracelular en los hepatocitos y lo poco que se libera al tiene una
duracion de solo 5 horas, a lo normal que es de 5.5 días en su estado completo:
holoceruloplasmina.
Mutaciones geneticas de la enzima llevan a una rara enfermedad en humanos, la
aceruloplasminemia, caracterizada por la sobrecarga de hierro en el cerebro, pancreas
y retina.
7. GLICOPROTEÍNA ACIDA 1
Es un compuesto formado por proteínas y polisacáridos que se encuentra en tejidos y
secreciones mucosas. Estas glicoproteínas se conocen también como factores
orosomucoides y tienen un importante papel en el proceso inflamatorio ya que la
liberación de estas aumenta las defensas antioxidantes y reduce la producción de
citocinas inducidas por los radicales de oxígeno.
66La alfa-1 glicoproteína ácida es una glicoproteína sérica de fase aguda producida por
el hígado que puede exhibir diversas formas dependiendo de las cadenas del tipo
heteroglicano que acople, en la naturaleza encontramos hasta cuatro glicoformas
diferentes. La determinación de estas glicoformas permite detectar:
La aparición de infecciones en el seno de procesos inflamatorios crónicos y en
el SIDA.
Diferenciar el cáncer hepático primario del secundario.
Encontramos niveles altos de esta proteína en pacientes que presentan la enfermedad
de Crohn, una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al tractogastrointestinal y
niveles bajos en procesos de malnutrición y fallo hepático.
8. ALFA-1-ANTITRIPSINA
La Alfa 1-antitripsina (AAT / A1AT) o α1-antitripsina (α1AT) es un inhibidor de proteasa
sérico (serpina). Protege a los tejidos de las proteasas presentes principalmente en las
células inflamatorias, en especial la elastasa. Está presente en la sangre humana a 1,5
- 3,5 gramos/litro.
La A1AT es un inhibidor de proteasa sérico de 52 kDa, y en medicina es considerado
el más prominente, dado el hecho de que las palabras α1-antitripsina e inhibidor de
proteasa (IP) son frecuentemente intercambiables. En 1982 se publicó su secuencia
completa: está formada por 394 aminoácidos y tres cadenas laterales carbohidratadas.
La proteína está codificada en el extremo distal del brazo largo del cromosoma 14. Su
tamaño y estructura molecular condiciona su difusión a los tejidos, de manera que su
concentración en el pulmón es el 10% de la concentración plasmática. El centro activo
67de la molécula comprende el fragmento situado entre los aminoácidos 358 y 363. La
metionina 358 y la serina 359 son fundamentales para la acción sobre la proteasa
diana, siendo la elastasa de neutrófilos humano su principal blanco.
La AAT, producida por los hepatocitos, es el inhibidor de proteasa más abundante del
suero humano y la principal defensa del pulmón en contra de la elastasa. Circula en
concentraciones entre 120 y 220 mg/dl medidas por nefelometría. En condiciones
normales, el hígado secreta 34 mg/kg/24 horas, pudiendo incrementarse entre 3 y 5
veces en procesos inflamatorios, tumorales e infecciosos. Está distribuida el 40% en el
suero y el 60% restante en el espacio extravascular.
La mayoría de las serpinas inactivan enzimas al unirse a ellas de manera covalente,
requiriendo niveles muy altos de ellas para cumplir su función. En la reacción de fase
aguda, se requiere una elevación aún más alta para "limitar" el daño causado por los
granulocitos neutrófilos y su enzima elastasa, la cual degrada la fibra del tejido
conectivoelastina.
Como todos los inhibidores de proteasa séricos, la AAT tiene un área característica en
su estructura secundaria incluyendo láminas beta plegadas y alfa hélices. Es en esta
área que las mutaciones pueden llevar a la polimerización y acumulación en el hígado.
Los trastornos de la enzima incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina, un trastorno
hereditario en el cual la carencia de alfa 1-antitripsina lleva a una degradación tisular
durante la inflamación. Esto causa enfisema pulmonar y lleva a la cirrosis hepática en
casos severos.
Una notable forma de IP, llamada IPPittsburgh, funciona como una antitrombina (una
serpina o inhibidor de proteasa sérico relacionado), debido a una mutación en la
(Met358Arg). Se ha descrito el caso de un paciente con esta anormalidad; murió de
68una diátesishemorrágica. Este trastorno prueba el punto de que los inhibidores de
proteasa tienen una estructura muy relacionada (homóloga).
También está asociado a:
Tumores hepáticos
Ictericia obstructiva
Hipertensión portal
La enzima es llamada "antitripsina" por su habilidad de unirse covalentemente e
inactivar irreversiblemente a la enzima tripsina. (La tripsina, un tipo de peptidasa, es
una enzima digestiva activa en el duodeno y otros lugares).
El término "alfa 1" se refiere al comportamiento de la enzima en la electroforesis
proteica, en la cual esta enzima es la principal que se agrupa en la subregión "1" de la
región "alfa" que queda conformada en dicho procedimiento.
Otro término utilizado es inhibidor de proteinasa alfa-1" (IPα1).
El gen está localizado en el brazo largo del décimocuartocromosoma
(Genome14q32.1) y tiene una longitud de 12,2 kb. Está formado por 7 exones (IA, IB,
IC, II, III, IV, V) siendo la región responsable de la codificación la que se encuentra
entre los exones II-V, con el centro activo de la metionina 358 que codifica el exon V.
El alelo deficitario más importante de la AAT (alelo Z) tiene un único haplotipo.
Han sido descriptas más de 80 versiones diferentes de α1-antitripsina en varias
poblaciones. Los europeos noroccidentales tienen el más alto riesgo de llevar una
forma alterada de A1AT.
69Como la electroforesis proteica es poco precisa, la A1AT es analizada por
electroenfoque (análisis de enfoque isoeléctrico), donde la proteína es pasada por un
gradiente de pH.
La A1AT normal es denominada "M", ya que es neutral y no corre muy lejos. Las otras
variantes son menos funcionales, y son denominadas A-L y N-Z, dependiendo de
donde corren en el área proximal o distal de la banda M. La presencia de bandas
desviadas en el electroenfoque puede significar la presencia de deficiencia de alfa 1-
antitripsina.
Como cada persona tiene dos copias del gen de A1AT, un individuo heterocigota (que
tiene dos copias diferentes del gen), tendrá dos bandas diferentes mostradas en el
electroenfoque.
En los resultados del examen de sangre, los resultados del electroenfoque son
mostrados como IPMM, donde IP significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón
de bandas de ese paciente.
Los niveles de alfa 1-antitripsina dependen del fenotipo, ya que las formas alteradas
son excretadas de forma poco eficiente por el hígado y se polimerizan en el retículo
endoplásmico:
IPMM: 100% (normal)
IPMS: 80%
IPSS: 60%
IPMZ: 60%
IPSZ: 40%
IPZZ: 10-15% (deficiencia de alfa 1-antitripsina severa)
70Los alelos no-M son todos productos de mutaciones de la variante M "normal" (WT o
forma salvaje).
IPZ es causado por una mutación glutamato a lisina en la posición 342.
IPS es causado por una mutación glutamato a valina en la posición 264.
Han sido descriptas otras formas más raras; en total, hay más de 80 variantes.
La alfa 1-antitripsina recombinante aún no está disponible comercialmente, pero está
bajo investigación como una modalidad terapéutica en la deficiencia congénita. Los
concentrados terapéuticos son preparados a partir del plasma sanguíneo de
donadores de sangre.
9. ALFA-1-ANTIQUIMIOTRIPSINA
Al igual que la AAT, la alfa-1 antiquimiotripsina es una proteína inhibidora de las
serinproteasas, que actúa principalmente en la quimiotripsina pancreática, la catepsina
G del neutrófilo y la quimasamastocitaria. Además, disminuye la producción de
superóxido por parte del neutrófilo. Es sintetizada por los hepatocitos y los macrófagos
alveolares. Se han encontrado 3 mutaciones en el gen de la alfa-1 antiquimiotripsina,
que presenta un patrón de herencia autosómico dominante. Su déficit no se ha
asociado a ninguna enfermedad, aunque se ha encontrado una mayor prevalencia en
pacientes con EPOC y en el asma infantil. La sustitución Pro -Ala se ha relacionado
con la EPOC en un estudio realizado en Alemania, ya que se encontró en 4 de los 100
casos de EPOC y en ninguno de los 100 sujetos sanos (p = 0,04). La mutación Leu -
Pro también se encontró con una frecuencia mayor en el grupo de los pacientes con
EPOC. Sin embargo, esta asociación no se ha encontrado en otros estudios similares,
por lo que no hay datos concluyentes.
71
B. RFA NEGATIVOS
1. ALBÚMINA
La albúmina es una proteína que se encuentra en gran proporción en el plasma
sanguíneo, siendo la principal proteína de la sangre y a su vez la más abundante en el
ser humano. Es sintetizada en el hígado.
La concentración normal en la sangre humana oscila entre 3,5 y 5,0 gramos por
decilitro, y supone un 54,31% de la proteína plasmática. El resto de proteínas
presentes en el plasma se llaman en conjunto globulinas. La albúmina es fundamental
para el mantenimiento de la presión oncótica, necesaria para la distribución correcta
de los líquidos corporales entre el compartimento intravascular y el extravascular,
localizado entre los tejidos. La albúmina tiene carga eléctrica negativa. La membrana
basal del glomérulo renal, también está cargada negativamente, lo que impide la
filtración glomerular de la albúmina a la orina. En el síndrome nefrótico, esta propiedad
es menor, y se pierde gran cantidad de albúmina por la orina.
Debido a que pequeños animales como por ejemplo las ratas, viven con una baja
presión sanguínea, necesitan una baja presión oncótica, también necesitan una baja
cantidad de albúmina para mantener la distribución de fluidos.
Si efectuamos una electroforesis de las proteínas del suero a un pH fisiológico, la
proteína albúmina es la que más avanza debido a su elevada concentración de cargas
negativa (obviando la pequeña banda llamada prealbúmina, que la precede).
Causas de la deficiencia de albúmina:
72 Cirrosis hepática: Por disminución en su síntesis hepática.
Desnutrición.
Síndrome nefrótico: Por aumento en su excreción.
Trastornos intestinales: Pérdida en la absorción de aminoácidos durante la
digestión y pérdida por las diarreas.
Enfermedades genéticas que provocan hipoalbuminemia, que son muy raras.
Algunos procedimientos médicos, como la paracentesis.
2. PRE-ALBÚMINA
Prealbúmina: Un marcador para evaluar el estado nutricional y de la función hepática.
El interés en la medición de Prealbúmina(PAB) se ha centrado especialmente en su
utilidad como marcador nutricional, y como un indicador de la función hepática y de
fase aguda.
Fue demostrada en 1965 por Manzini usando la técnica de inmunodifusión radial,
posteriormente en 1972 Ingenbleek describe su utilidad como un indicador de
deficiencia proteica y con esto logra mejorar el tratamiento nutricional. Hoy se conoce
que, si los ingresos energéticos son restringidos ya sea solo o con la restricción de
proteínas, una rápida caída de los niveles de PAB son observados.
La PAB es una glicoproteína sintetizada en el hígado, en razón de su baja
concentración en el suero, más de 100 veces menor que la albúmina, ejerce poca
influencia sobre el patrón normal de electroforesis. Tiene una vida media corta de
aproximadamente de 2 días lo que la hace un indicador sensible de algunos cambios
73que afectan sus síntesis y catabolismo. Hasta el presente, sólo se le atribuía una
función transportadora a al PAB, en especial es la transportadora de aproximadamente
de un tercio de la hormona tiroidea activa. El rango de normalidad de la Prealbúmina
es de 17 a 42 mg/dl.
La PAB considerada como proteína de transporte, con una vida media corta y alto
contenido de triptofano, constituye un m arcador muy sensible de desnutrición proteico
– calórica (DPC), de enfermedad hepática e inflamación aguda.
La prealbúmina es considerada como un reactante negativo de fase aguda debido a
que decrece rápidamente cuando la PCR y AGA aumentan. Los niveles de PAB
comienzan a caer en el primer día alcanzando niveles mínimos al tercer día, al
contrario los niveles de PCR comienzan a elevarse en el primer día y alcanzan niveles
máximos por el tercer día. En infecciones bacterianas se puede tener una mejor
información diagnóstica con el uso de PAB en conjunto con PCR.
3. TRANSFERRINA
Se trata de una beta 2 globulina, de forma elipsoidal y con un peso molecular que
varía entre los 70000 y los 95000 daltons. Consiste en una [glucoproteína] formada por
una cadena simple de polipéptidos que tiene dos sitios activos de unión por el hierro;
estudios recientes han demostrado que existe tres pools de hierro plasmático según
estén o no ocupados los sitios de unión por el hierro. Un poza conformado por la
llamada transferrinamonoférrica y otro pool conformado por la llamada
transferrinadiférrica; cada uno de estos pools comportándose en forma diferente y con
diferente tasa de recambio. El otroesta formado por moléculas de la transferrina sin
hierro: la apotransferrina o transferrinaapoférrica. La unión del hierro a la transferrina
ocurre al azar, sin embargo la forma monoférrica es mucho menos efectiva que la
diférrica para donar el hierro a los tejidos.
74La función principal de la transferrina, como ya se dijo, es la de unir estrechamente el
hierro en forma férrica, además de unir a otros metales. La transferrina es sintetizada
en el sistema retículo endotelial (S.R.E.), pero principalmente en el hígado. Tiene una
vida media de 8 a 10 días y se encuentra en el plasma saturada con hierro en una
tercera parte normalmente.
El hierro que se absorbe en los alimentos, es transportado en la sangre por la
transferrina y almacenado en ferritina , para ser utilizado en la sintesis de Citocromos y
de enzimas que contienen hierro como la mioglobina y la Hemoglobina.
El paso del complejo transferrina-hierro a las células ocurre en tres etapas así:
Absorción: unión del complejo transferrina-hierro a sus receptores celulares de
superficie.
Fijación: paso en el cual el complejo penetra al interior por el mecanismo de
endocitosis (o picnocitosis o roteocitosis).
Liberación de la transferrina al plasma: por ataque al lugar de fijación aniónica.
De esta manera queda libre el hierro intracelular al cual luego se dirige a las
mitocondrias posiblemente ayudado por intermediarios intracelulares y allí es
utilizado en la síntesis de la hemoglobina.
La capacidad ligadora de hierro refleja la cantidad total de transferrina activa y
disponible en la sangre, que normalmente va de 200 a 450 ug/dl. En la deficiencia del
hierro a menudo se identifica un incremento en la capacidad de unión con el mineral.
En cualquier momento, en un adulto normal, cerca de 33% de los sitios de unión a la
transferrina están ocupados por hierro. Los valores del porcentaje de saturación de la
transferrina menores de 15% son congruentes con la anemia ferropriva, aunque no
confirman su presencia. En la anemia de las enfermedades crónicas, el hierro y la
75capacidad de unión a él son menores, como lo es también el porcentaje de saturación
de transferrina; en dichos casos las concentraciones bajas de hierro en el suero son
causadas por la disminución en la movilización del mineral de las células
reticuloendoteliales al plasma. Los valores bajos de la transferrina pueden deberse a
una mayor degradación y no a disminución de su síntesis.
4. APO-A1
La Apo A1 es el componente proteico principal de la HDL (Lipoproteina de alta
densidad). La Apo A1 activa la Lecitina Colesterol Aciltransferasa que cataliza la
esterificación de colesterol. El colesterol esterificado resultante puede ser entonces
transportado al hígado, metabolizado y posteriormente eliminado.
Las personas con cambios vasculares ateroescleroticos frecuentemente presentan un
descenso en los niveles de APO A1. Aún si las concentraciones de Apolipoproteina B
son normales, un descenso en el nivel de ApoA1 puede ser un factor de riesgo para
los procesos ateroescleroticos. Tambien se presentan niveles bajos de Apo A1 en
dislipoproteinemias, cirrosis hepática aguda y pacientes con tratamiento de insulina.
5. FIBRONECTINA
Es una glicoproteinadimérica presente en la matriz extracelular (MEC) de la mayoría
de los tejidos celulares animales compuesta por dos subunidades muy largas unidas
por puentes disulfuro situados cerca del extremo carboxilo. Cada subunidad está
formada por una serie de dominios funcionalmente distintos separados por regiones
polipeptídicas flexibles. Estos dominios están compuestos por módulos más pequeños
76que, al repetirse secuencialmente y estar codificados por un exón diferente, sugieren
que el exón de la fibronectina se originó por duplicaciones exónicas múltiples.
La transcripción produce una única y enorme molécula de mARN que madurará
alternativamente dando lugar a las diferentes isoformas de fibronectina: el módulo
principal es la repetición de fibronectina tipo III, que interacciona con las integrinas y
está compuesto de al menos 90 aminoácidos
Un dominio se une al colágeno, otro a la heparina, otros más a receptores específicos
de superficie de varios tipos celulares, etc. Además de saber el sitio de unión a la
célula mediante la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp), siendo esta secuencia bastante
común en proteínas de unión a la estructura.
Existen muchas isoformas de la fibronectina. Una, la denominada fibronectina
plasmática, es soluble y circula por la sangre donde parece incrementar la coagulación
de la sangre, la cicatrización y la fagocitosis.
El resto se organizan en la superficie celular depositándose en la matriz extracelular
como fibrillas de fibronectina muy insolubles, con dímeros que presentan enlaces
disulfuro adicionales.
Las moléculas de fibronectina solo se organizan en fibrillas en la superficie de ciertas
células. Ello es debido a que para su formación son necesaria proteínas
complementarias, especialmente las integrinas que reconocen la propia fibronectina.
En los fibroblastos, las fibrillas de fibronectina se asocian con las integrinas en
regiones de la membrana denominadas adhesiones fibrilares las fibrillas que se
localizan en asociación con la superficie celular se hallan muy estiradas y sometidas a
fuerzas de tracción. Estas fuerzas son ejercidas por las propias células y resultan
esenciales para la formación de las fibrillas. Por otra parte, algunas de las proteínas de
77secreción tienen como función impedir el ensamblaje de la fibronectina en lugares
inapropiados.
Las fibrillas de fibronectina que se forman en o cerca de la superficie de los
fibroblastos suelen alinearse con las fibras de estrés adyacentes. Siendo los
filamentos de actina intracelulares los que estimulan el ensamblaje de las moléculas
de fibronectina una vez secretadas y regulan la orientación de las fibrillas.
Las interacciones que se establecen en la membrana de los fibroblastos entre las
fibrillas extracelulares de fibronectina y los filamentos intercelulares de actina están
mediadas en su mayor parte por integrinas. Así es como el citoesqueleto contráctil de
actina y miosina tira de la matriz de fibronectina generando fuerzas de tracción. El
resultado es el estiramiento de la fibrillas que provoca la exposición de un lugar de
unión críptico (no accesible) mediante el que las moléculas de fibronectina pueden
unirse directamente unas a otras. De esta forma el citoesqueleto de actina estimula la
polimerización de la fibronectina y el ensamblaje de la matriz. Las señales
extracelulares pueden regular este ensamblaje alterando el citoesqueleto de actina,
modificando así la fuerza de tracción de las fibrillas.
La fibronectina no solo juega un papel importante en la adhesión de las células a la
matriz sino que también actúa como guía de las migraciones celulares que tiene lugar
en los embriones de los vertebrados. Por ejemplo en células mesodérmicas durante la
gastrulación de anfibios siendo el único tipo de células que presenta esta característica
en embriones tempranos La importancia de la fibronectina en el desarrollo animal ha
sido demostrada en experimentos de inactivación génica, los ratones que no pueden
expresar fibronectina mueren en los primeros estadios de la embriogénesis ya que sus
células endoteliales son incapaces de formar vasos sanguíneos funcionales.
CONCLUSIONES
78La fase aguda se define como la actividad fisiopatológica que acompaña a la
inflamación. Aquellas proteínas que varían su concentración plasmática en al menos
25% se consideran proteínas de fase aguda; siendo el hígado uno de los principales
responsables de la síntesis de proteínas plasmáticas involucradas en la reacción de
fase aguda; esta respuesta hepática de fase aguda se caracteriza por una alteración
radical en el patrón biosintético de los hepatocitos, produciéndose un incremento en la
síntesis de una serie de proteínas cuya concentración plasmática se eleva
consecuentemente; a este grupo de proteínas se denomina reactantes positivos de
fase aguda. Sin embargo, al destinar el aparato biosintético a la síntesis de estos
reactantes positivos, los hepatocitos disminuyen la síntesis de algunas otras proteínas,
por este motivo son denominados reactantes negativos de fase aguda.
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