Riesgocardiovascular enel pacientecon DM: resultadosde...

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Riesgo cardiovascularen elpaciente conDM:

resultados deCANVASDr.ChihHaoChenKu,FACEServicio deEndocrinología,HospitalSanJuandeDios

Departamento deFarmacología yToxicología Clínica,UniversidaddeCostaRica

EndoDrChen.com

• Conferencista:AstraZeneca,AbbottNutrición,NovartisOncology,NovoNordisk,MerckSharp&Dohme,Roche,GlaxoSmithKline,SanofiAventis,Bayer,BoehringerIngelheim,Janssen

• AdvisoryBoard:NovartisOncology,SanofiAventis,AstraZeneca,NovoNordisk,Stendhal,Pfizer,Janssen

• Investigación clínica:AstraZeneca,NovartisPharmaLogisticsInc.,MerckSharp&Dohme,Glaxo SmithKline,Organon,Boehringer Ingelheim,Roche,NovoNordisk

Conflictos deinterés

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Agenda

• Algunos aspectos delriesgo cardiovascularen DM• Eficacia deiSGLT-2en hispanos yen elmundo real• Estudio CANVAS• Comparación conotros estudios deiSGLT2• Actualización en seguridad

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20-30 31-40 41-45 46-50 51-55 56-60 61-65 66-70 71-75 76-80 81-85

Absolute Risk of MI is Higher in Patients with DM

Age group

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

0No.

eve

nts

per 1

00 p

erso

n-ye

ars

Booth GL, et al. Lancet 2006;368:29-36.

Alllinesfittedaccordingtoapolynomialequation;R2=0.99–1.00foreach

MI = myocardial infarction

Diabetes n = 379,003 No Diabetes n = 9,018,082 Database 1994-2000

No diabetesMen

Women

DiabetesMen

Women

T2DMfor>15YearsDurationConfersaSimilarRiskofFatalCHDasPriorCHDandNoDiabetes

20yearfollow-upof121,046womenaged30to55yearsinNurses’Health

Study

Hu F, et al. Arch Intern Med. 2001;161:1717-1723.

JacksonHeartStudy:HRajustados

Afkarian M.Clin JAmSoc Nephrol.2016;11:earlyonline.

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Doblamiento creatinina yriesgo deeventos

SchneiderC.ClinicalEpidemiology.2016;8:177

Eficacia deiSGLT-2enlatinos yen lavida real

SGLT2permitelareabsorcióndeglucosarenal

Adaptadodede R.A DeFronzo etal.Diabetes,Obesity andMetabolism 2012,14:14:5.

S1Túbuloproximal

Na+K+

ATPasa

SangreLumen

Glucosa

Na+

SGLT2

Bomba

GlucosaGLUT2

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DavidsonJA.EthnicityDis.2016;26:221

Las reducciones en la HbA1c después de iniciar dapagliflozina en los DVR son congruentes con las observadas en ECA

Losensayosclínicosserealizanencondicionesvariables,ylosresultadosdelosensayosindividualesnosepuedencomparar directamente.***P<0.001†P<0.0001CPRD,ClinicalPracticeResearchDatalink;HbA1c,hemoglobinaglucosilada;ECA,ensayoscontroladosaleatorizados;DVR,datosdelavidareal1.WildingJ,etal.DiabetesTher2016;7:695–711;2.FerranniniE,etal.DiabetesCare2010;33:2217–2224;3.BaileyCJ,etal.Lancet2010;375:2223–2233;4.StrojekK,etal.DiabetesObesMetab 2011;13:928–938;5.MatthaeiS,etal.DiabetesCare2015;38:365–372;6.JabbourSA,etal.DiabetesCare 2014;37:740–750;7.WildingJPH,etal.AnnInternMed2012;156:405–415

ECA2–7

Reducción de HbA1c ∼0.5-1% respecto al inicio de ∼8-9%

Monoterapia2Compl. a

metformina3Compl. auna SU4

Compl. ametformina +

una SU5

Compl. a uninhibidor de

DPP-4±

metformina6

Compl. a insulina±ADO7

Inicio (%) 8.01 7.92 8.07 8.08 7.9 8.570

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1

-0.23

-0.30

-0.13-0.17

-0.0

-0.5

-0.39

-0.89-0.84 -0.82

-0.86

-0.96Cam

bio

med

io a

just

ado

resp

ecto

al i

nici

oHb

A 1c

a la

s 24

sem

anas

(%)

7.84 8.11 8.15 8.24 8.0 8.47

Dapagliflozina

Placebo

DVR1

Reducción de HbA1c ∼0.7–1.2% respecto al inicio de ∼9–10%

14–90días;

n=141;9.25%

91-180días;

n=162;9.07%

>180días;

n=101;8.89%

14–90días;

n=172;9.36%

91-180días;

n=151;9.36%

>180días;

n=104;9.37%

14–90días;

n=101;9.91%

91-180días;

n=100;9.07%

>180días;n=56;9.78%

0

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1

-1.2

-1.4

-1.6

-0.88-0.83

-1.08

-0.95 -0.96

-1.18

-0.96

-0.68

-1.22

Dual (complemento a MET) Triple Complemento a insulina

Cam

bio

resp

ecto

al i

nici

o (%

)enHb

A 1c

Inicio

***

†

†††

†


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Las pérdidas de peso después de iniciar dapagliflozina en los DVR son congruentes con las observadas en ECA

Losensayosclínicosserealizanencondicionesvariables,ylosresultadosdelosensayosindividualesnosepuedencomparar directamente.Dapagliflozinanoestáindicadaparaeltratamientodelaobesidad.Elcambiodepesofueuncriteriodevaloraciónsecundarioenlosensayosclínicos2***P<0.001†P<0.0001CPRD,ClinicalPracticeResearchDatalink;ECA,ensayoscontroladosaleatorizados;DVR,datosdelavidareal1.WildingJ,etal.DiabetesTher2016;7:695–711;2.FerranniniE,etal.DiabetesCare2010;33:2217–2224;3.BaileyCJ,etal.Lancet2010;375:2223–2233;4.StrojekK,etal.DiabetesObesMetab 2011;13:928–938;5.MatthaeiS,etal.DiabetesCare2015;38:365–372;6.JabbourSA,etal.DiabetesCare 2014;37:740–750;7.WildingJPH,etal.AnnInternMed2012;156:405–415

ECA2–7DVR1

Reducciónde∼1.5-6.3kgrespectoaliniciode∼100-107kg

14–90días;n=137;108.6kg

91-180días;n=155;105.7kg

>180días;n=95;

107.4kg

14–90días;n=147;101.0kg

91-180días;n=131;100.1kg

>180días;n=101;102.0kg

14–90días;n=93;

104.6kg

91-180días;n=101;107.0kg

>180días;n=52;

103.8kg

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

-3.2

-5.4-6.3

-2.8

-4.3-4.4

-1.5

-2.7

-3.2

Dual(complementoaMET) Triple Complementoainsulina

Cambioen

elp

esorespectoalinicio(kg)

Inicio

Cambiomed

ioajustad

orespectoalinicio

enelpesocorporalalas2

4seman

as(k

g)

Reducción de ∼1.5-3 kg respecto al inicio de ∼80-95 kg

Monoterapia2Compl.a

metformina3Compl.aunaSU4

Compl.ametformina+

unaSU5

Compl.auninhibidorde

DPP-4± metformina6

Compl.ainsulina±ADO7

94.2 86.3 80.56 88.6 91.0 94.5

-0.3

-0.6-0.72

-0.9

-2.2

-3.2

-2.9

-2.26

-2.7

-2.1

-0.5Inicio(kg)

0

-0.5

-1

-1.5

-2

-2.5

-3

-3.5

-1.6

+0.4

88.8 87.7 80.94 90.1 89.2 94.5

Dapagliflozina

Placebo†

†

†

†

***

Efecto en PAS

WeberMA.LancetDiab Endocrinol.2016;4:211

Efecto en PASen MAPA

EndoDrChen.comWeberMA.LancetDiab Endocrinol.2016;4:211

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Qué hayycómo secompara conlos otrosiSGLT-2?Cómo explicar elbeneficio?

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CANVAS EMPAREGCanagliflozina Placebo Placebo Empagliflozina

25mgEdad 63.2años 63.4años 63.2años 63.2añosMujeres 35.1% 36.7% 28% 28.1%Tabaquismo 17.6% 18.1% NA NAHTA 89.5% 90.6% 95.2% 94.7%ICC 13.9% 15.1% 10.5% 9.5%Duración DM 13.5años 13.7años 57%>10a 56%>10aEnfermedadCV

64.8% 66.7% 100% 100%

Enfermedadcoronaria

55.8% 57.2% 75.6% 75.3%

ECV 19.2% 19.4% 23.7% 23.4%Periférica 20.3% 21.6% 20.5% 22.1%Hba1c 8.2% 8.2% 8.08% 8.06%

Contribución delosiSGLT2

*Data shown are for all-cause death; data for HHF or all-cause death are similar

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HospitalizaciónporInsuficienciaCardiacaPuntofinalprimario

Heterogeneity p-value: 0.17

Todas lascausas demuerte – Puntofinalsecundario

Heterogeneity p-value: 0.09

Heerspink H.Circulation.2016;134:752

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BonnerC.NatMed.2015;21(5):512EndoDrChen.com

TaylorSI.JClin Endocrinol.Metab.2015;epub junio.EndoDrChen.com

EndoDrChen.comVerma S.DiabetesCare.2016.onlinesep 27

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BNP

Januzzi JL.JACC.2017.OnlineJune8.

Troponina


Galectin-3


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iSGLT-2yNa+ yCa+2 intracelular

Baartscheer A.Diabetologia.2016;onlineoct 16.

Efecto en Na+-H+

Baartscheer A.Diabetologia.2016;onlineoct 16.

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Desenlaces renales

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EMPAREG- renal

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Cherney DZI.Circulation.2014;129:587EndoDrChen.com

EndoDrChen.com

Cambios en Hto ymejoría defunción renal

EndoDrChen.comSanoM.JClin MedRes.2016;8:844

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EVENTOS ADVERSOS

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Adverse events consistent with urinary tract infection

Rate = per100 patient-years

Placebo (n=2333)

Empagliflozin10 mg

(n=2345)

Empagliflozin 25 mg

(n=2342)

n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate

Events consistent with UTI 423 (18.1%)

8.21 426 (18.2%)

8.02 416 (17.8%)

7.75

Events leading to discontinuation

10 (0.4%)

0.17 22 (0.9%)

0.37 19 (0.8%)

0.31

By sex

Male 158(9.4%)

3.96 180 (10.9%)

4.49 170(10.1%)

4.09

Female 265(40.6%)

22.81 246(35.5%)

18.83 246 (37.3%)

20.38

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Patients treated with ≥1 dose of study drugBased on 79 MedDRA preferred terms

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Blau JE.Diab Metab ResRev.2017.OnlineJul24

Blau JE.Diab Metab ResRev.2017.OnlineJul24

Riesgo deDKApor reportes deFDA

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Dinamarca 1995-2014

• Seexcluyó amenores de30años• 415670pacientes con4045episodios deDKA(primerevento)

• Cetoacidosis:• Drogas noinsulina:1.3(1.2-1.5)• Insulina monoterapia 6.0(5.3-6.8)• Insulina +orales:3.0(2.7-3.4)• iSGLT-2monoterapia:0• iSGLT-2combinación:1.6(0.7-3.5)

• De1000pacientes catalogados como DM-2,1tendrá uningreso por DKApor año

JensenML.DiabetesCare.2017;40(5):e57

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Amputaciones FAERS

• 66amputaciones asociados aiSGLT2• 57asociados acanagliflozina• 60años deedad,hombres• 57casos sesospechó como causaeliSGLT2• Duración detratamiento 1.5años• 11%tenían piediabético oheridas depiediabético• 14casos tenían reporte concomitante deherida,necrosis,gangrena oisquemia

• 23(36%)tenían almenos una característica desíndromedepiediabético

• Mayoría amputaciones fueron deortejos pero hubo 13por encima deltobillo

Fadini GP.LancetDiab Endocrinol.2017;onlineJuly17


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Amputaciones en FAERS

• En lasamputaciones concanagliflozina,hubomayoruso concomitante deIECA,drogasantitrombóticas yotros antidiabéticos orales ymenos uso deinsulina


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Otheradverseevents(2)

Patients treated with ≥1 dose of study drug*Based on standardised MedDRA queries†Based on 62 MedDRA preferred terms

Placebo(n=2333)

Empagliflozin10mg

(n=2345)

Empagliflozin25 mg

(n=2342)

n(%) Rate n(%) Rate n(%) Rate

Hepaticinjury* 108(4.6%)

1.91 80(3.4%)

1.35 88(3.8%)

1.48

Hypersensitivity* 197(8.4%)

3.59 158(6.7%)

2.75 181(7.7%)

3.14

Bonefractures† 91(3.9%)

1.61 92(3.9%)

1.57 87(3.7%)

1.46

Rate = per100 patient-years

EndoDrChen.com

Bolinder J.Diab Obes Metab.2013;16:159

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iSGLT-2yriesgo defracturas

TangHL.Diab Obes Metab.2016.EarlyonlineJul13

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NNH66NNT62 NNT58

NNT43

Numberneededtotreat(NNT)topreventonedeathacrosslandmarktrialsinpatientswithhighCVrisk

1161.4Sinvestigator.Lancet1994;344:1383-89,http://www.trialresultscenter.org/study2590-4S.htm;2.HOPEinvestigatorNEnglJMed2000;342:145-53,http://www.trialresultscenter.org/study2606-

HOPE.htm

Simvastatin1for5.4years

HighCVrisk5%diabetes,26%hypertension

1994 2000 2015

Pre-statinera

HighCVrisk38%diabetes,46%hypertension

Ramipril2for5years

Pre-ACEi/ARBera

<29%statin

Empagliflozinfor3years

T2DMwithhighCVrisk92%hypertension

>80%ACEi/ARB

>75%statin

Conclusiones

• Elriesgo CVdetodos los diabéticos noes igual,depende deedad,tiempo deevolución yfunción renal

• Laeficacia en población hispana yen elmundo realessimilaraloreportado en RCT

• Almenos 2iSGLT han mostrado reducción deeventosCV:canagliflozina yempagliflozina

• Estos fármacos sonnefroprotectores (añadidos amoduladores delSRAA)

• Aumento deriesgo deamputaciones menores,factorderiesgo principales laamputación previa

• Riesgo defracturas asociado ahipotensión postural

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Preguntas…[email protected]

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