SAEM

Ateneos Clínicos

31-10-2012

Dra. Silvana Lalosa

Paciente que consulta en Marzo de 1989

a los 20 años de edad.

MC: Falta de desarrollo puberal y baja talla.

AP: # Micropene.

# Criptorquidia bilateral (sin respuesta al tratamiento con HCG, a los 4 años es intervenido quirúrgicamente).

# Sordera neurosensorial (dx al mes de vida).

# Alteración ocular (FO albinoide, escotoma arciforme a

predominio nasal, hipermetropía y astigmatismo).

# Anosmia.

Diagnóstico Presuntivo ?

Sindrome de Kallmann

o Trastorno del desarrollo embrionario.

o HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICO congénito.

+ ANOSMIA O HIPOSMIA

(aplasia - hipoplasia de los bulbos olfatorios).

+ Anomalías de la línea media:

alteraciones del paladar y labio leporino.

+ Ceguera a colores, sinquinesias, aplasia renal unilateral.

HHI (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático)

Sindrome de Kallmann

Panhipopituitarismo

Trauma, tumor o cirugía hipotálamo-hipofisaria

Aracnoidocele

Infección, enf. granulomatosa / autoinmune hipofisaria

Sindrome de Prader-Willi

Hipogonadismo de comienzo tardío (andropausia)

Hipogonadismo Hipogonadotrófico

Diagnóstico a los 18 años.

Recibió tratamiento con GH.

Al año de tratamiento, (> talla: 7,3 cm)

deciden, en consenso con los padres,

suspender tratamiento por riesgos

colaterales.

Continúa con controles clínicos.

Aporta

Resumen

de HC

ANTECEDENTES FAMILIARES

68a

45a 44a

57a

20 a

51a 53 a

NO TIENE HIJOS

Enfermedad Actual

# Anamnesis: interrogatorio dificultoso, paciente muy dependiente de los padres.

Refiere ausencia de libido, no tener pareja y no haber iniciado relaciones sexuales.

# Examen Físico

Talla 1,64 m Peso 57,300 kg

Testículos 3 ml en bolsa Pene 5,2 cm

Ausencia de vello en barba, bigote y patillas.

Escaso vello axilar y pubiano.

• Laboratorio Basal (solicitado en 1° consulta)

Test de LH.RH

Test de hCG

LH (mUI/l) FSH (mUI/l)

Basal <0,5 (VN 5 ± 1,9) <0,5 (VN 6,4 ± 2,1)

30 min 0,86 (VN 21,1 ± 6,2) 1,7 (VN 10,3 ± 2,7)

60 min 1,4 (VN 17,1 ± 6) 2,6 (VN 14,3 ± 4,1)

Testosterona (ng/ml)

Basal 0,2

Post-hCG 0,68

Diagnóstico Bioquímico ?

Prueba de LH.RH

en Varones Normales

Prueba de hCG

en Varones Normales

Respuesta normal de Testosterona:+ del 140% (con delta mínimo de 2.9 ng/ml) - del 260%

• Evaluación de GH: Test de Clonidina

• Se realizó prueba con priming, que se informó como normal,

descartando déficit de GH.

• Evaluación tiroidea:

TSH 2,6 mUI/ml (0.5-5.0)

T4 10,5 μ/dl (5-12) - T3 170 ng/dl (70-250)

AFM 1/100 (+)

• PRL: 6 ng/ml (VN <18)

ng /ml basal 30 min 60 min

90 min

120 min

GH sin

priming

1,1 0,8 6 4,6 6

VN basal

VN post-estímulo >10

Ecografía Renal (Mayo de 1989):

R Derecho R Izquierdo

Longitudinal (mm) 88 114

Anteroposterior (mm) 35 60

Transversal (mm) 40 64

Parénquima (mm) 11 16

Informe: Asimetría, impresiona rotación del riñón derecho.

Tratamiento

Objetivos ?

Recursos ?

Objetivos del Tratamiento del Hipogonadismo Desarrollo o mantenimiento de órganos y caracteres

sexuales secundarios

Iniciación o recuperación de la función sexual

Iniciación o recuperación de espermatogénesis

SNC (comportamiento, agresividad, libido)

Protección de la masa ósea

Desarrollo de la masa muscular

Disminución de la masa magra

Estímulo de la eritropoyesis

RECURSOS TERAPÉUTICOS

ANDROGENIZACIÓN RECUPERACIÓN´- INICIACIÓN DE ESPERMATOGÉNESIS

- LH (hCG)

- LH (hCG) + FSH (HMG)

- GnRH

- Testosterona (T)

- LH (hCG)

REGIMENES TERAPÉUTICOS

Enantato de Testosterona (T): 100 mg IM semanalmente 150-250mg IM cada 3-4 semanas

T gel 5-10 gr 1%: diariamente en área cubierta NO genital (lavar manos luego de la aplicación. CUIDADO en el contacto con niños y mujeres)

Undecanoato de T: vía bucal, 2 comp/día

Undecanoato de T: IM 1000 mg, trimestral.

Testosterone Therapy in adult

men with Androgen Deficiency

Syndromes,

The Endocrine Society 2010

Gonadotrofinas

hCG: 2500 U IM 2 veces/semana Purificada de orina embarazadas (+) Rec LH célula de Leydig HMG: Purificada de orina de mujeres postmenopáusicas Actividad LH y FSH en igual proporción 75 – 150 UI IM 3 veces/semana

rhFSH: Actividad indistinguible de la FSH humana 50 A 100 UI 3 veces/semana

• Si a los 6 meses de hCG se logra > Testosterona… pero no de espermatozoides ..

• Agregar hMG, rhFSH • Generalmente se inicia 75UI tres veces/semana

• Si aún así no aumenta el recuento espermático aumentar FSH a 150 UI 3 veces/semana

Gonadotrofinas

• GnRH se administra a través de bomba de infusión pulsátil (vía

e.v. o s.c.)

• Frecuencia: un pulso cada 90 - 120 minutos

• Vía endovenosa: GnRH 25 ng/kg/pulso

• Vía subcutánea: GnRH 5–7 ug/pulso

• NO ofrece ventajas en relación al tratamiento con

gonadotrofinas

REQUIERE INDEMNIDAD HIPOFISARIA

GnRH

Por diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrófico

+ anosmia (Sme. de Kallmann):

se decide iniciar tratamiento con Gn.RH

en forma pulsátil vía s.c.

con bomba de infusión

•Previo al inicio del tto. se evaluó

la pulsatilidad de LH:

0 100 200 300 400

MINUTOS

0

2

4

6

8 LH(mUI/ml)

EVALUAC. PRETRATAMIENTO

Hipogonadismo Hipogonadotrófico

• VARIABILIDAD ▫ Clínica

▫ Bioquímica (basal y post estímulo)

▫ Dinámica (pulsatilidad)

▫ Genética

Seminara S, Hayes F, Crowley W. Endocrine Reviews 19: 521-539, 1998

PATRON DE PULSATILIDAD EN HIPOGONADISMO

VARIABILIDAD

DINÁMICA

HH - Prueba de LH.RH: respuesta de LH

0 30 60 90

MINUTOS

0

10

20

30

40

LH mUI/ml

LHRH 100 ug

Respuesta Normal: + 300% (Δ 9 mUI/ml) -

(n:15) + 600%

VARIABILIDAD

BIOQUÍMICA

HH - Prueba de hCG: respuesta de T

0 24 48 72

HORAS

0

5

10

15

20 T (ng/ml)

hCG

5000 U

Respuesta normal de Testosterona:

+ 140% (Δ 2.9 ng/ml) - + 260% (n:10)

Pallais, MD, GENE REVIEWS,

August 18, 2011.

VARIABILIDAD

GENÉTICA

Falla en el desarrollo de las neuronas GnRH

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISIS

TESTICULO

Gn.RH

BASES GENÉTICAS DEL HH CONGÉNITO

GEN (locus) PRODUCTO FENOTIPO

NR0B1 (Xp21.3-p21.2)

DAX-1

(fact transc SF1)

Hipogonadismo

Hipoplasia adrenal congénita

FGF-8

(10q24) Factor de crec. Fibroblastos-8 (dif y migrac. neu GnRH y olfatorias)

Kallmann 6 (labio leporino, paladar hendido, sinquinesia)

FGF-R1 (8p11.2-p11.1)

REC de FGF-8 Kallmann 2 (hipogonadismo, paladar hendido, labio leporino, sinquinesia)

CHD7 (8q12.1)

(Chromodomain helicasa DNA- binding protein 7)

Kallmann 5 (variación alélica del CHARGE)

GEN (locus)

PRODUCTO FENOTIPO

KAL-1 (Xp22.3)

Anosmina Kallmann 1

PROK2 (3p21.1)

PROK-R2 (20p13)

Prokineticina 2 (quimiotaxina)

Rec de prokineticina 2

Kallmann 4

Kallmann 3

NELF (9q34.3)

Nasal Embrionic LHRH Factor: guía migracion de neu GnRH y olfatorias

Kallmann

Falla en la migración de la neuronas GnRH

Gn.RH BASES GENÉTICAS DEL HH CONGÉNITO

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISIS

TESTICULO

Mutaciones del gen Kal-1. (Xp22.3)

Detención de la migración de las

neuronas secretoras de GnRH

desde el bulbo olfatorio hasta el

hipotálamo.

:

1/10000 ♂

1/40000 ♀

Glicoproteína Matriz Extracelular

Sindrome de Kallmann

ANOSMINA

KALLMANN TIPO 5

Helicasa DNA- binding protein 7

Génesis de neuronas olfatorias y GnRH

• Variación alélica del CHARGE: Coloboma, Defectos cardíacos (Heart), Atresia de coanas, Retraso del crecimiento y desarrollo, Anomalías Génito-urinarias Anomalías auriculares-auditivas (Ear)

Alteración en la síntesis y/o acción de GnRH

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISIS

TESTICULO

Gn.RH

BASES GENÉTICAS DEL HH CONGÉNITO

GEN (locus)

PRODUCTO FENOTIPO

Gn.RH-1 (8p21-p11.2)

GnRH Hipogonadismo

Gn.RH-R (4q21.2)

Receptor de GnRH

Hipogonadismo, Eunuco Fértil (Sme. Pasqualini-Bur)

BASES GENÉTICAS DEL HHI CONGÉNITO

Falla regulación de la secreción de GnRH

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISIS

TESTICULO

GNRH

GEN (locus)

PRODUCTO FENOTIPO

KISS1-R (16p13.3)

Receptor Kisspeptina

(> GnRH)

Hipogonadismo

LEP (7q31.2) LEP-R (1p31)

Leptina (ingesta,

> GnRH)

Obesidad Hipogonadismo

TAC3

(12q13-q21)

TACR3 (4q25)

Neuroquinina B

(> GnRH)

REC neuroquinina B

Hipogonadismo

HIPOTÁLAMO

HIPOFISIS

TESTICULO

Falla de la síntesis de gonadotrofinas

GNRH

BASES GENÉTICAS DEL HHI CONGÉNITO

GEN (locus)

PRODUCTO FENOTIPO

LHβ (19q13.32)

Subunidad β LH

Infertilidad

Hipogonadismo

FSHβ (11p13)

Subunidad β FSH

Hipogonadismo

PCSK1 (15q15-q21)

Serina-endoproteasa

Hipogonadismo

Obesidad

Síntesis

alterada de

prohormonas

(LH, FSH, POMC,

proinsulina)

0

2

4

6

8

10

tiempo

FS

H -

LH

(m

UI/L

)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

T (

ng

/ml)

FSH mUI/L 5 5,1 3 1,4 2,8 1,5

LH mUI/L 1,3 1,6 2,5 1,7 1,2 0,7

To ng/ml 0,6 0,5 0,6 0,6 0,3 0,3

Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 5 Mes 6 Mes 7

• Resultados del tratamiento con bomba GnRH:

Luego de 8 meses, por considerar falta de

respuesta, se suspende

y se inicia tto. con enantato de testosterona 250 mg

(IM) cada 3 semanas

• Concurre a la consulta luego de 1 año y medio.

• Estuvo recibiendo la medicación prescripta, pero cada 30 - 35 días.

Refiere sentirse mejor, buena predisposición para realizar sus actividades diarias.

Está trabajando, se encuentra en pareja, inició relaciones sexuales las cuales son satisfactorias.

Aporta estudios • Laboratorio basal y a los 3 meses de iniciado tto.

con enantato de testosterona

mg/dl Col Total LDL HDL TG Glucemia Insulina HOMA

basal 155 91 59 77 90 10,8 2,4

post-Tto 174 114 36 121 93 7,4 1,7

Impacto óseo

DMO

BASAL

(gr/%/Z score)

1 año de tto

L2-L4 0.964

78% (-2.3)

1.098 (-1.19)

↑ 13%

Cuello femoral

izq

0.923

89% (-0.97)

1.028 (-0.1)

↑ 11%

Trocánter 0.848

84% (-0.47)

0.939 (0.36)

↑10%

• Examen físico:

Peso: 59 kg Talla: 1,70 m BMI 20.4

Vello facial y corporal presente pero algo ralo, en particular el pubiano, que presenta una distribución triangular.

Pene 5,5 cm (en reposo), escroto rugoso - pigmentado, testículos 4 ml.

• Se indica continuar tto. con enantato de testosterona IM cada 21 días.

• Lab. 21 días post aplicación:

To: 3,37 ng/ml (3-9)

Eo: 18,1 pg/ml (15-80)

• Próximo control en 3 meses.

Refiere haber estado en seguimiento con endocrinólogo particular.

Realizó tratamiento con:

- Enantato de testosterona 250 mg IM (cada 21 días) por 5 años,

- Luego testosterona gel (1 sobre/día),

- Desde hace 2 años undecanoato de testosterona IM (cada 3 meses).

• Examen físico: muy bien virilizado,

pene 6 cm en reposo, testículos 4 ml, talla 1,75 m.

• Desean fertilidad con su pareja (mujer de 33 años con ciclos regulares).

Laboratorio (3 meses post aplicación de undecanoato de testosterona):

LH 0,5 mUI/ml (1,1-12)

FSH 0,5 mUI/ml (1,5-7)

PRL 6,6 ng/ml (<18)

To 2,95 ng/ml (2,5-16) To-bio 1,51 ng/ml (>1,0)

Espermograma:

Vol: 7,6 ml (1,5-8) pH: 9 Azoospermia

• Dado que buscan gesta, se decide rotar el tto a Gonadotrofina menopáusica humana 75 UI (3 veces/semana) + Gonadotrofina coriónica humana 5000UI (2500 UI 2/semana).

Pronóstico de Fertilidad

en Sind. de Kallmann ?

Factores Predictores de Respuesta:

Volumen testicular pretratamiento

Anomalía testicular agregada o

criptorquidia Niveles de gonadotrofinas, testosterona y

pulsatilidad de LH

La terapia androgénica previa NO afecta la respuesta

a gonadotrofinas

PRONÓSTICO DE FERTILIDAD EN KALLMANN

No se ha detectado deterioro en la calidad o integridad

genética de los espermatozoides

CAUSA TRATABLE DE INFERTILIDAD

• Concurre familiar con estudios a 4 ½ meses de tto combinado con gonadotrofinas:

• Laboratorio :

FSH:2,2 mUI/ml (1,5-7) LH:0,3 mUI/ml (1,1-12)

Eo:33 pg/ml (15-80)

To: 5,3 ng/ml (3-9) SHBG:18 nmol/L (11-70)

ToBio: 3,1 ng/ml (1-6).

• Espermograma:

Vol: 9,1 ml (1,5-8 ml) pH: 7,5 (7-8) Azoospermia Fructosa:185 mg% (200-800) Fosfatasa

ácida: 512 mg% (400-740) Ácido cítrico: 150 mg% (50-600)

Se indica continuar con igual tratamiento.

Nuevo control en 6 meses.

• A 11 meses de inicio de tto. combinado: Laboratorio: LH: 0,4 mUI/ml (1,1-12) FSH: 1,9 mUI/ml (1,5-7) To: 3,7 ng/ml (3-9) Eo: 29 pg/ml (15-80)

TSH: 1,3 mUI/ml T4L: 1,13 ng/dl PRL: 6,2 ng/ml

Espermograma: Vol: 4,6 ml (1,5-8 ) pH: 7,5 (7-8)

N° de zoides: 1x106/ml (≥20x106)

Todos inmóviles. Fructosa: 215 mg% (200-600)

Fosfatasa ácida: 408 mg% (400-740)

Se considera una respuesta

aceptable. Se indica continuar igual

tratamiento, control en 6 meses…...

• Aporta a 15 meses de inicio del tto combinado:

Espermograma:

Vol: 1.1 ml pH: 8

N°: 7,7 x 106 total del eyaculado (7 x 105/ml)

Móviles totales 45% (≥50%); Grado A: 25% (≥25%)

Bioquímica: s/p.

Laboratorio:

LH: 0,3 mUI/ml (1,1-12) FSH: 1,6 mUI/ml (1,5-7) To: 5 ng/ml (3-9) Eo: 43 pg/ml (15-80)

TSH: 2,4 T4l :1,06

Hepatograma: s/p col:174 HDL:44 LDL:105

Se sugiere seguir con igual tratamiento y continuar la búsqueda de embarazo.

Si no se lograra embarazo luego de un tiempo prudencial y según deseos de la pareja, se podría

recurrir como herramienta a una técnica de reproducción asistida.

Abandonó seguimiento…

Gracias !!!