Señalizacion final

S e ñ a l i z a c i ó n C e l u l a r y T r a n s d u c c i ó n d e S e ñ a l e s

TEMA

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Fisiología General


[ C o m u n i c a c i ó n e n t r e c é l u l a s ]

4 F M 2

Castro Loa Fernando AdrianCruz Vera Claudia Verónica

Reyes Camargo ErickSánchez Rosales Nancy Belem

I n s t i t u t o P o l i t é c n i c o N a c i o n a l

E s c u e l a N a c i o n a l D e C i e n c i a s B i o l ó g i c a s

Q u í m i c o F a r m a c é u t i c o I n d u s t r i a l

Señalización Celular



Comunicación mediante compuestos químicos (señales) enviados desde una célula emisora que generan respuestas determinadas en células diana.



Transmisión Celular

Movimiento

Metabolismo

Diferenciación

Proliferación

Muerte

Supervivencia



Funciones de la Señalización Celular

• Paracrina y Autócrina• Sináptica• Endocrina



Clasificación de la señalización mediante la distancia que recorren las señales.

En el mismo sitio anatómico.

• Paracrina: Se da en células de diferentes tipos.

• Autócrina: Se da en células del mismo tipo.



Señalización Paracrina y autócrina.

Señalización sináptica

Distancia mediaLa señal es expulsada al medio extracelular

y captada por la célula diana.



Señalización endocrina

Distancia largaLa señal viaja por el torrente sanguíneo

mediante un transportador hasta llegara la célula diana.



Respuestas ante la Señalización

Actividad enzimática

Cambios de organización en el citoesqueleto

Cambios de permeabilidad a los iones

Activación de síntesis de DNA

Activación o represión de genes



Las células responden de manera especifica a la señalización.

La respuesta diferente de las células a una misma señal depende dela isomorfa de los receptores con

los cuales interactúan.



Transducción de señales.

Conversión de una de una señal de forma física ó química a otra, en este caso

transformar una señal extracelular a una señal intracelular.



Pasos involucrados en las transducción de señales

1. Enlace entre el agonista y su receptor.

2. Activación del receptor por el agonista (cambio conformacional).

3. Amplificación (traducción y amplificación de la señal)

4. Generación de la respuesta celular (modifica la función celular)

5. Apagado de la señal.



Receptores extracelulares

Receptores anclados en la membrana celular, encargados de transmitir la señal de

agonistas con características hidrofílicas.



Receptores intracelulares

Receptores que se encuentran en el interior de la célula y que se encargan de transmitir la

señal de agonistas con características hidrofóbicas.



Ejemplo de receptores intracelulares y extracelulares

Estradiol Acetilcolina Noradrenalina

La Acetilcolina y la Noradrenalina son de carácter hidrofílico por lo cual no tienen la capacidad de atravesar la membrana celular, mientras que el estradiol es de carácter hidrofóbico por lo cual difunde directamente a través de la membrana celular de las

células diana para interactuar con los receptores intracelulares.



La superfamilia de los receptores intracelulares muestra característica estructurales comunes

Complejo proteico inhibidor

Lugar de unión a la hormona

Dominio de activación a la transcripción. Hormona

esteroide

Dominio de unión al DNA.

Lugar de unión al DNA expuesto (dedos de zinc).



Proteína de “choque de calor” HSP90

Proteína que controla el funcionamiento de los receptores de hormonas esteroideas, en

especial la actividad de las quinasas de proteínas implicada s en las transducción de

señales.



Factor Transcripcional

Proteínas que se unen en secuencias regulatorias del DNA, habitualmente en regiones promotoras ubicadas hacia el

extremo 5’ de la cadena, de genes que son blanco de su acción, aumentando o a veces disminuyendo su tasa de transcripción. Los

dedos de zinc son un ejemplo.



Ejemplo de factor Transcripcional.

El complejo estradiol con su receptor, después de los cambios conformacionales, es un factor de transcripción que se asocia

con los elementos de respuesta electrogénicos de genes específicos.

Esta interacción produce una iniciación específica de ER de la transcripción del gen,

que favorece a la síntesis de ARNm específicos y por tanto, la síntesis de proteínas

específicas.



Respuesta Primaria y Secundaria

• Respuesta Primaria

Respuesta que se da a partir del cambio conformacional del receptor, detonando así la inducción directa de la transcripción de un pequeño numero de genes.

• Respuesta Secundaria

Activación de genes que se produce a partir de la respuesta primaria.





Respuesta Primaria y Secundaria

Las células animales responden de un modo característico a una señal intracelular debido a dos factores:

Conjunto de proteínas receptoras que posee la célula.

Maquinaria intracelular a través de la cual la célula integra e interpreta la información que recibe.



Dedos de zinc

Los dedos de Zinc son estructuras de unión a DNA que requieren de Zinc para su actividad de

unión, y fueron llamados así porque su estructura primaria podía ser dibujada en papel

con un átomo de Zinc uniendo residuos de cisteína e histidina distantes con una secuencia

intermedia descrita como un asa.



Inhibición de síntesis de proteínas.

Las señales intracelulares son capaces de inhibir la síntesis de proteínas, un claro

ejemplo de ello se encuentra es en la síntesis y translocación de proteínas que se da en el

retículo endoplásmico rugoso.



Receptores Acoplados a Proteínas G [GPCRs]



Receptores de Tirosincinasa [RTK]




El estudio de la biología molecular se ha enfocado principalmente a las formas de comunicación celular ya que para la supervivencia de un organismo esto es

de suma importancia.

Las células deben estar en constante comunicación para mantener el estado estable de un organismo, ya que recordaremos la célula es la unidad anatómica y fisiológica

de cualquier organismo vivo.

Una organización celular muy especializada está enfocada a la formación de tejidos y estos a su vez de órganos, que conforman la clave de función en un organismo.



Existen diversas formas de comunicación en la célula.

En la membrana celular se encuentran estructuras proteicas receptoras transductores de señales por

lo debe existir un mecanismo para dicha transducción, una de ellas es a través de la

FOSFORILACION DE PROTEÍNA –TIROSINA


Fig.1 Ilustración de RTK, Proteína G y RAS en membrana plasmática

Para el caso de la fosforilación de proteína-tirosina son llamadas proteintirosincinasas (RTK), las cuales son enzimas que fosforilan residuos específicos de

tirosina en sustratos proteicos. (fig.1)

http://3dciencia.com/blog/?cat=11&paged=3

http://3dciencia.com/blog/?cat=11&paged=3


Estas cinasas participan en varias funciones celulares como son:

•Regulación del crecimiento •División celular (fig.2)•Diferenciación celular•Supervivencia celular•Apoptosis (fig.3)•Migración Celular


http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/apoptosisprocess.jpg

Fig.2 Proceso de División Celular (Mitosis)

Fig.3 Proceso de Muerte Celular Programada (Apoptosis)

http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations/apoptosisprocess.jpg


En lo particular, este tipo de receptores tienen un mecanismo por el cual transducen las señales, esto es a través de estructuras proteicas que llamaremos monómeros.

Este fenómeno de transducción de señales se divide en dos tipos:

•Dimerización mediada por Ligando (fig.4)•Dimerización mediada por el Receptor (fig.5)


Gerald Karp, Biología Celular y Molecular 5° Edición, pp. 635Fig.4 Dimerización mediada por Ligando Fig.5 Dimerización mediada por Receptor


Proceso de Dimerización mediada por Ligando

1. Los receptores se encuentran como estructuras monoméricas desactivadas en la membrana.

2. La unión de un ligando bivalente induce la dimerización (atracción entre los monómeros para formar un dímero).

3. Una vez formado el dímero, se activa su función cinasa.

4. Se adicionan grupos fosfato por acción de la cinasa, en el dominio citoplasmático (se le conoce también como Trans-autofosforilación, un monómero fosforila a otro por un puente cruzado).

5. Los residuos de fosfotirosina formados durante la Trans-autofosforilación, forman dominios de unión para proteínas citoplasmáticas blanco que contienen dominios SH2 ó PTB. Dichas proteínas blanco se activan como resultado de su interacción con los residuos de fosfotirosina.


Gerald Karp, Biología Celular y Molecular 5° Edición, pp. 635Fig.4 Dimerización mediada por Ligando


Proceso de Dimerización mediada por el Receptor

1. Los receptores se encuentran como estructuras monoméricas desactivadas en la membrana.

2. La unión de ligandos monovalentes induce un cambio conformacional del lado extracelular, provocando que este comience la dimerización.

3. Una vez formado el dímero, y se activa su función cinasa.

4. Los monómeros unidos con el ligando, interactúan a través de dicha interfase para activar la función cinasa, llevando a cabo la Trans-autofosforilación.

5. Los residuos de fosfotirosina formados durante la Trans-autofosforilación, forman dominios de unión para proteínas citoplasmáticas blanco que contienen dominios SH2 ó PTB. Dichas proteínas blanco se activan como resultado de su interacción con los residuos de fosfotirosina.


Gerald Karp, Biología Celular y Molecular 5° Edición, pp. 635Fig.5 Dimerización mediada por Receptor


Sin embargo durante la activación de la RTK durante la dimerización, los sitios de autofosforilación tienen doble función como son:

•Regular la actividad de cinasa

• Actuar como sitios de unión para efectores (otras moléculas de señalización citoplasmáticas)

Una vez que se a activado el dominio cinasa, y que las subunidades receptoras se fosforilan la una a la otra (trans-autofosforilación), los sitios fosforilados actúan como sitios de unión para proteínas

dependientes de esta activación (proteínas citoplasmáticas de señalización celular), también llamadas Dependientes de Fosfotirosina.


Fig.6 Proteína dependiente de Fosfotirosina


Las vías de señalización consisten en una cadena de proteínas que interactúan una con la otra en una secuencia.

Las proteínas de señalización son capaces de relacionarse con los receptores de proteintirosincinasas activados porque contienen dominios que se unen de manera especifica con

residuos de tirosina fosforilados. Dichos dominios hasta ahora identificados son :

• Src Homología 2 (SH2), estos dominios reconocen secuencias de aminoácidos en la RTK de Tyr – Glu – Glu – Ile

• De unión a fosfotirosina (PTB), estos dominios pueden unirse con residuos de Tirosina fosforilada en la siguiente secuencia de aminoácidos Asn – Pro – X – Tyr donde X puede ser cualquier otro aminoácido.


Fig.7 Proteína de señalización con domino SH2Fig.7 Proteína de señalización con domino SH2 ó PTB


Para esto surge un fenómeno denominado Activación de las Vías de Señalización Corriente Abajo, la cual consiste en que la activación del receptor (RTK), conduce a la formación de complejos de señalización,

en los que las proteínas de señalización que tienen dominios SH2 ó PTB, se unen con sitios de autofosforilación específicos presentes e la

RTK.

Para esto se pueden dividir en distintos grupos de proteínas de señalización como son:

• Proteínas Adaptadoras• Proteínas de Acoplamiento • Factores de Transcripción• Enzimas


Fig.8 Factores de Transcripción


Son aquellas que funcionan como vínculos que le permiten a dos o más proteínas de

señalización unirse como parte de un complejo de señalización.

Las proteínas adaptadoras tienen un dominio SH2 y uno ó más dominios

adicionales para la interacción de proteína a proteína.


Fig.9 Unión de la RTK con una Proteína Adaptadora

Proteínas Adaptadoras


Son aquellas que aportan ciertos receptores con sitios adicionales para la fosforilación de

Tirosina.

Este tipo de proteína posee un dominio PTB ó SH2 con varios sitios para fosforilación de

Tirosina.

Dicho dominio PTB ó SH2 le da la capacidad de unirse a la RTK cuando está unida al

ligando; una vez unidas, la RTK fosforila los residuos de Tirosina presentes en la Proteína de Acoplamiento, estos sitios de fosforilación

actúan como otros sitios de unión para moléculas adicionales de señalización.


Fig.10 Unión de la RTK con una Proteína de Acoplamiento

Proteínas de Acoplamiento


Son proteínas que pueden actuar como activadores transcripcionales que estimulan la transcripción de genes adyacentes ó como

represores transcripcionales que inhiben dicha transcripción.

Por ejemplo los factores de transcripción que pertenecen a la familia STAT, poseen un grupo SH2 junto con un sitio de fosforilación

de Tirosina que actúa como sitio de unión con otras proteínas STAT, esto provoca que se formen dímeros, los cuales se desplazan al núcleo donde estimulan la transcripción de genes específicos que son participantes

en una reacción inmunitaria.


Fig.11 Unión de la RTK con un Factor de Transcripción

Factores de Transcripción



Ciertos factores de transcripción son utilizados para señalizar a la célula de que debe proliferar, por lo

que debe de seguir el proceso a activar a una

proteína de gran importancia llamada RAS, la

cual es considerada una pequeña Proteína G

monomérica, sin embargo es una GTPasa que se

mantiene en la superficie de la membrana interna.

Proteínas RAS

Fig.12 Intervención de la RAS en el proceso de proliferación celular



La función de RAS es similar a las Proteínas G heterotrimétricas ya que actúa al igual como

temporilizador celular y en la señalización celular.

Sin embargo a diferencia de las Proteínas G, las RAS están únicamente constituidas por

una subunidad pequeña, como recordaremos las Proteínas G están compuestas por subunidades y RAS

únicamente por una subunidad que puede encontrarse en forma activa con GTP ó de

forma inactiva con GDP.

Proteínas RAS

Fig.1 Ilustración de RTK, Proteína G y RAS en membrana plasmática

RTK

Proteína G

Proteína RAS

Los cambios hacia los estados activo e inactivo de esta proteína se favorece por proteínas accesorias que se unen a ella y regulan su actividad, entre las cuales se

encuentran:

•Proteínas activadoras de GTPasa (GAP)

•Proteínas de intercambio de nucleótido de guanina (GEF)

•Inhibidores de disociación del nucleótido de guanina (GDI)


Fig.13 Ciclo de Activación y Desactivación de RAS

Factores de Activación e Inactivación de RAS


Calcio y Oxido Nítrico



CalcioDivisión celular

Secreción

Fertilización

EndocitosisTransmisión

sináptica

Movimiento celular

Metabolismo


Calcio

Papel del Calcio en la Célula

Figura 1.Controles de la concentración citosólica de Ca

El Ca es bombeado activamente desde el citosol al exterior de la

célula.

El Ca es bombeado activamente del citosol al

interior del Retículo Endoplásmatico


Calcio

Concentraciones de Calcio en el medio intracelular


Calcio

PASO 1 . Ocurre un cambio de voltaje en la membrana lo que provoca ñla abertura de canales de Calcio y permite la entrada de una pequeña cantidad de Ca2+.

PASO 2 . Los iones de calcio se enlazan a los receptores de rianodina en el Reticulo Endoplasmatico.

PASO 3 . Se libera calcio almacenado.PASO 4 . Los iones calcio se liberan del

citoplasma por la accion de la Bomba de Ca2+.


CalcioCalcio como segundo mensajero

Paso 1,2. Se añaden grupos fosfatos al fosfatidilinocitol para formar PIP2

Paso 3. Cuando recibe un estimulo el receptor enlazado al ligando activa la proteina G,esta activa la fosfolipasa C (PCL).

Paso 4.La PCL cataliza la reacción en la que PIP2 se separa en diaglicerol y IP3 .

Paso 5 . El IP3 se difunde al interior del citoplasmaPaso 6 .Se enlaza un receptor en la membrana del RE .Paso 7 .Este enlace conduce a la liberacion de iones

calcio dentro del citoplasma


Calcio

Proteínas blanco para el Ca2+


Calcio

Calmodulina

.Proteína ligante de calcio que media los efectos de los iones calcio en numerosos sistemas biológicos. Se encuentra en todas las células eucariotas y lleva a cabo su acción a través de una serie de proteinas quinasas dependientes de ella.


Calcio

Acción de la Calmodulina

Cuando la concentración de ion Ca aumenta a 1 µM, la unión de ion Ca a la calmodulina provoca un cambio de conformación. La unión de cuatro iones calcio induce cambios alostéricos en la proteína. El más notable es la rotación de los dos dominios globulares. Este cambio de conformación permite que la calmodulina se pueda unir a proteínas y de esta manera controlar su actividad.


Calcio

Via de Señalización del Ca2+


Oxido Nítrico

Proteínas blanco para el Ca2+

OXIDONITRICO

Neurotransmisión

Vasodilatación Inmunotoxicidad

Transducción de señales


Oxido Nítrico

Sintesis del NO

Difusión del NO

Llega el Neurotransmisor

Se activa la Guanilil ciclasaSe activa la sintasa

De óxido nítrico

Entra

RelajaciónRespuesta celular

BLANCO FARMACOLOGICO


Oxido Nítrico

ISOFORMAS

Isoformas del NO

sintetasa

NOS-1 Sistema nervioso

NOS-2 Macrófagos

NOS-3 Endotelio

Requiere Calcio para activarse

No requiere Calciopara su activación


Oxido NítricoVía de señalización

El GMP cíclico es sintetizado a partir del GTP, un nucleótido trifosfato de guanina, bien por la guanilil ciclasa soluble. Otro grupo de enzimas, las fosfodiesterasas se encargan de su degradación. Una vez degradado a GMP se requiere ATP como fuente de energía metabólica para obtener de nuevo el compuesto inicial en la cadena: el GTP. Muchos de los efectos del GMP cíclico están mediados por la proteína quinasa G (PKG), enzima que tras su activación por el GMP cíclico fosforila distintas proteínas modificando su función.Se activan las enzimas que sintetiza GMP cíclico: la s cGks

B i b l i o g r a f í a y R e f e r e n c i a s


Albert , Biología molecular de la célula, 3ª Edición

Departamento de Biología Molecular Universidad de Salamanca

Williams Tratado de Endocrinología (Google Books)

Gerald Karp, Biología Celular y Molecular, 5° Edición, Ed. Mc Graw Hill

Mathews Van Holde, Bioquímica 3° Ed. , Ed. Pearson Addison Wesley , México

Héctor Murillo, Química Orgánica, Editorial ECLALSA, Salvador Alvarado 105, Tacubaya México D.F 1978

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Biocancer Research Journals

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Señalizacion final

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