Sepsis neonatal revision

CAUSAS DE SEPSIS EN PACIENTES NEONATOS 2

ÍNDICE

INTRODUCCION 3

OBJETIVOS 4

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 5

HIPOTESIS 5

JUSTIFICACION 6

MARCO TEORICO 7

REVISIÓN BIBLIOGRAFICA 21

CONCLUSIONES 37

BIBLIOGRAFIA 38


INTRODUCCIÓN

La sepsis neonatal es una infección sistémica, provocada por virus, bacterias

y hongos, se manifiesta a partir de los primeros 28 días de vida, especialmente en

niños. La inmadurez de las defensas del huésped neonatal es el principal factor

riesgo que predispone al desarrollo de sepsis.

La sepsis se clasifica generalmente en temprana y tardía, el contagio en la primera

se inicia en las primeras 72 horas y la última inicia su contagio después de las 72

horas.

En esta tesis, daremos a conocer diferentes clasificaciones para poder reconocer

los tipos de sepsis que predominan en la población mexicana, al igual que las

causas que llevan a diagnosticar la sepsis en pacientes neonatos.

Presentamos también los diferentes casos que se han dado en la república los

cuales apoyan nuestro proyecto, también se incluye la terminología que se utilizó

en la elaboración de este proyecto, para facilitar el aprendizaje al lector.

Se realizó la revisión de estudios que nos arrojan información para sospechar algún

caso de infección en los neonatos de la república mexicana.

Se menciona una clasificación de las bacterias que tienen mayor incidencia en

sepsis en los neonatos.

Y mediante graficas de algunos hospitales nos dimos apoyo a complementar la

información para determinar los agentes causales de sepsis mediante porcentajes.


OBJETIVO GENERAL

Conocer de manera general la enfermedad llamada sepsis en pacientes

neonatos, así como los factores desencadenes y bacterias causales más

frecuentes.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Determinar, los factores y bacterias causantes de sepsis en pacientes neonatos.

Saber cómo afecta esta enfermedad a la población mexicana.

Conocer las bacterias causantes de sepsis más predominantes en la población

mexicana.


PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Determinar cuáles son las causas principales de sepsis en pacientes

neonatos (1 a 28 días de vida postnatal)

HIPÓTESIS La sepsis en edad neonatal se presenta principalmente por causas de origen

externo al paciente


JUSTIFICACIÓN

La incidencia de sepsis en el paciente neonatal se ha incrementado en los

últimos 20 años. Esto se debe a la gran cantidad de agentes a los que se

encuentran expuestos los recién nacidos. A pesar de disponer de nuevos métodos

de diagnósticos, antibióticos de última generación y tratamientos más novedosos la

mortalidad de la sepsis es aún muy alta. Año con año se presentan un sinfín de

novedades con respecto a este tema y como consecuencia surgen diferentes

interrogantes; sin embargo el tema a tratar en este documento son las causas

principales que provocan de dicha enfermedad.


MARCO TEÓRICO

ANTECEDENTES

La incidencia de sepsis se ha incrementado en los últimos 20 años. Esto se

debe a la mayor supervivencia de los pacientes con traumatismos, quemaduras,

inmunodeficiencias o cáncer y de los recién nacidos prematuros. Estos pacientes

están expuestos a numerosos patógenos intrahospitalarios debido a la mayor

cantidad de procedimientos invasivos a los que son sometidos.

En la actualidad la sobre-vida de recién nacidos cada vez más pequeños de

bajo y muy bajo peso al nacer, los procedimientos invasivos, y la virulencia de los

gérmenes multi-resistentes, influyen entre otras cosas en la presión selectiva

ocasionada por sobre-exposición a los antibióticos han contribuido a la tendencia a

aumentarlos casos de sepsis neonatal.

Las bacterias Gram-negativas causan frecuentemente sepsis en los

hospitales, pero los cocos Gram-positivos se han tornado prevalentes, tanto en los

casos de sepsis extrahospitalaria como intrahospitalaria.


DEFINICIÓN

Es un conjunto de situaciones clínicas provocadas por la respuesta sistémica

del organismo ante una infección localizada (de origen bacteriano, viral o fúngico).

A medida que la enfermedad evoluciona hacia sepsis grave, el paciente desarrolla

una disfunción orgánica o un fallo en lugares distintos del primer punto de infección.

La sepsis conlleva un deterioro progresivo de las funciones orgánicas que puede

llegar a causar la muerte. Estos efectos son el resultado de una respuesta

inmunitaria exagerada a la infección o al trauma.

Antes de definir propiamente a la sepsis neonatal, es importante conocer la

terminología* en la que se marca el avance de la enfermedad:

Término Definición

Infección Fenómeno microbiológico que se caracteriza por una

respuesta de carácter inflamatorio ante la presencia de

microorganismos o la invasión de estos organismos en el tejido

del huésped.

Bacteriemia Presencia de baterías variables en la sangre

Síndrome de

Respuesta

Inflamatoria

Sistémica

Respuesta que produce el organismo a una variedad de

amenazas clínicas graves, entre las que se incluyen infección,

trauma, entre otras.

Se caracteriza por alteraciones en la temperatura, ritmo

cardiaco y respiratorio, y en el número total de leucocitos.

Sepsis Respuesta del organismo ante la sospecha o certeza de la

existencia de una infección.

Sepsis grave Sepsis asociada con una disfunción orgánica, hipoperfusión o

hipotensión.

Shock séptico Shock provocado por la presencia de sepsis con hipotensión,

a pesar de que el riesgo se reanude de forma óptima, junto con

las anomalías en la perfusión.

Síndrome de

Disfunción

Multiorgánica

(SDM)

Alteraciones en las funciones de tres o más órganos en un

paciente gravemente enfermo, de forma que no pueda

mantenerse la homeostasis sin intervención médica.

*Bone RC, Balk RA, Cerra FB et al. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus

Conference: Definitions for sepsis and organ faliure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis: Chest. 1992;


Se denomina sepsis neonatal al síndrome clínico* caracterizado por signos y

síntomas de infección sistémica, que se confirma al aislarse en el hemocultivo**,

bacterias, hongos o virus y que se manifiesta dentro de los primeros 28 días de vida,

aunque actualmente se tiende a incluir las sepsis diagnosticadas después de esta

edad, en recién nacidos de muy bajo peso (RNMBP < 1.500 g). La inmadurez de

las defensas del huésped neonatal es el principal factor riesgo que predispone al

desarrollo de sepsis.

En la clasificación de la sepsis neonatal se han encontrado controversias

según diferentes autores; se considera temprana cuando se presenta desde el

nacimiento hasta los 3, 5 o 7 días y tardía cuando se presenta posterior a los 3, 5,

o 7 días de vida siendo el tiempo de presentación factor para sospecha de gérmenes

etiológicos.

Las “sepsis de trasmisión vertical” son causadas por microorganismos

localizados en el canal vaginal materno, produciéndose el contagio por vía

ascendente al final de la gestación, o por contacto en el momento del parto; la clínica

suele iniciarse en las primeras 72 horas de vida, clasificándose como sepsis

neonatal temprana; tiene un curso clínico grave, fulminante y multisistémico,

siendo su complicación más frecuente la neumonía.

Las “sepsis de transmisión horizontal o nosocomial” son producidas por

microorganismos procedentes del entorno hospitalario, sobre todo en las unidades

de cuidados intensivos neonatales (UCIN), que colonizan al neonato por contacto

del personal sanitario (manos contaminadas) o a partir de material contaminado; la

clínica se inicia después de las 72 horas de vida (por el tiempo en el que se sucita

se clasifica como sepsis neonatal tardía), aunque puede comenzar antes, y

siempre se constata algún factor riesgo relacionado con el empleo de

procedimientos invasivos de diagnóstico y tratamiento; es de curso lentamente

progresivo, focal y su complicación más frecuente es meningitis.

*SINDROME CLINICO: Se define como un conjunto sintomático que presenta alguna enfermedad con cierto

significado y que por sus características posee cierta identidad; es decir, un grupo significativo de síntomas y

signos (datos semiológicos), que concurren en tiempo y forma, y con variadas causas o etiología.

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADntoma

http://es.wikipedia.org/wiki/Signo_cl%C3%ADnico

http://es.wikipedia.org/wiki/Semiolog%C3%ADa_cl%C3%ADnica


**HEMOCULTIVO: Se define como hemocultivo al cultivo microbiológico de una muestra de sangre obtenida

por una punción independiente. La indicación médica clásica de obtener hemocultivos, es la sospecha de

bacteriemia o septicemia en pacientes con o sin foco aparente de infección. Los hemocultivos se pueden

clasificar en hemocultivos periféricos y centrales de acuerdo a la toma de muestra, o por la identificación de la

bacteria a aislar siendo estos en medios de cultivo aerobio o anaerobios.

La “sepsis de comienzo precoz” entendiendo por tales las infecciones que

comienzan antes de los 2, 3 ó 7 días de vida según diferentes autores. Esta

denominación está sujeta a errores, ya que quedarían excluidas sepsis verticales

de comienzo tardío y se incluyen sepsis nosocomiales de comienzo precoz, que

tienen una etiopatogenia y tratamiento diferente.


FACTORES QUE FAVORECEN INFECCIONES EN EL RECIÉN NACIDO

Al hablar e infecciones del recién nacido es indispensable tomar en cuenta

las posibilidades de infección durante el tiempo gestacional, en el parto y finalmente

en el primer mes de vida; las posibles consecuencias que se tengan en estos tres

periodos, y los podemos agrupar dentro de la etapa neonatal que abarca desde la

concepción hasta los 28 días de edad.

Los factores determinantes de la infección comprenden factores del huésped,

intervenciones invasivas previas, empleo de catéteres y otros aparatos, uso de

antibióticos y exposición a otros pacientes, visitantes o personal sanitario con

enfermedades contagiosas.

Por lo que se refiere al huésped, en este caso el paciente neonatal, tiene

algunas características especiales, que lo colocan en una situación diferente no solo

en relación con el adulto, sino también al niño de cualquier otra edad.

A continuación se describirán las características inmunológicas y fisiológicas

de un recién nacido para comprender mejor y analizar los factores que pueden

ocasionar la sepsis precoz y/o temprana y la etiología de la enfermedad:

El recién nacido tiene dos mecanismos importantes de defensa contra las

infecciones: la inmunidad pasiva transferida por la madre y la habilidad que tiene el

niño para desarrollar sus propios anticuerpos específicos.

a) Inmunidad pasiva: el paso de los anticuerpos a través de la placenta se hace

en forma selectiva iniciándose entre el cuarto y el sexto mes de la gestación

aumentando progresivamente hasta el término de la misma. Después del

nacimiento se ha visto que hay abundantes anticuerpos que se cree que

juegan un papel de importancia en la prevención de las infecciones.

b) Inmunidad activa: el sistema inmunitario del recién nacido, contrariamente a

lo que se pensaba, es capaz de responder en forma adecuada en algunas


ocasiones, al estímulo antigénico; en otras es divergente y finalmente, en

otras no hay una respuesta cuantificable.

c) La fagocitosis de los leucocitos en el recién nacido, esta notablemente

disminuida en relación al adulto y se hace más ostensible cuanto más

inmaduro es el niño. Existe la hipótesis en la que se propone que hay un

componente en el suero de los recién nacidos que dificulta la motilidad de los

macrófagos.

d) Respecto a las inmunogammaglobulinas, se sabe que los niveles de las Ig

del recién nacido son tan altos, o ligeramente mayores que los de la madre,

pero desaparecen rápidamente en el primer mes de vida alcanzando los

niveles más bajos en el tercer mes, para posteriormente aumentar en forma

lenta, siendo semejantes a los del adulto a los dos años de edad.

IgG: de las inmunogammaglobulinas, es la única que cruza la placenta

y provee al niño de anticuerpos contra bacterias gram-positivas, virus

toxinas bacterianas, anticuerpos bloqueadores, entre otros. El niño la

comienza a producir alrededor de las cuatro semanas de vida y

conforme al crecimiento representara el 80% de los anticuerpos en el

adulto.

IgM: no atraviesa la placenta y el feto la puede fabricar desde las

primeras semanas de gestación, alcanzando cifras comparables con

el adulto a las 9 semanas de edad; representando así del 5 al 10% de

los anticuerpos del adulto, que son fundamentalmente contra los

gérmenes gram-negativos, sustancia de grupos sanguíneos entre

otros.

IgA: comienza a producirse a las tres semanas de vida, alcanzando

en la adolescencia, los niveles comparables de 10% de los

anticuerpos en el adulto. Con la capacidad para neutralizar virus y

quizá algunas bacterias, sobre todo a nivel gastrointestinal y aparato

respiratorio.


IgD e IgE: no tiene ninguna relación directa con las infecciones

bacterianas, pero cabe mencionar que la IgE se encuentra elevada en

parasitosis intestinal.

e) El timo juega un papel importante en la competencia inmunológica, siendo

bien conocido durante la etapa fetal y posterior al nacimiento.

Además de las características inmunológicas que presenta un recién nacido, las

características fisiológicas son distintas que en el adulto, encontrándose de

relevancia:

a) Renales:

El riñón del neonato está perfectamente capacitado para mantener la

homeostasis en condiciones normales; y solo se habla de “inmadurez” o

“insuficiencia” cuando se le compara al riñón del adulto y en condiciones

anormales. Tal es caso de la administración de medicamentos que se

eliminan por vía renal, ya que en los recién nacidos el proceso de eliminación

es más lento que en otras edades y pueden ocasionarle alteraciones

transitorias o daño permanente, lo cual dificulta el manejo de los procesos

infecciosos.

b) Metabólicas:

Los ajustes y cambios que se efectúan al momento del nacimiento en los

diversos aparatos y sistemas, favorecen a la descompensación o alteración

de la homeostasis. Esto, aunque no directamente relacionado con las

infecciones, impide el uso de algunos medicamentos o en caso de tener que

utilizar algunos de ellos, tienen que administrarse a dosis menores de las

habituales.

c) Peso bajo al nacimiento:

Es importante señalar que el niño nacido antes de término (prematuro) o con

bajo peso al nacimiento, aparte de la causa del parto prematuro o de la

deficiencia de nutrición intrauterina, muchas veces relacionada con algún


padecimiento infeccioso (sífilis, tuberculosis, toxoplasmosis, pielonefritis,

entre otras), o alguna condición ginecoobstetra desencadenante del parto

prematuro (por ejemplo: ruptura de membranas, placenta previa, embarazo

gemelar), ya que de por si en muchas ocasiones causantes de la infección

del producto o por lo menos que la favorecen, existen la serie de desventajas

señaladas para el recién nacido de termino, más el hecho que implica u

condición desfavorable para el recién nacido de termino o con un peso

subnormal.

d) Sexo:

Los neonatos masculinos tienen un riesgo de 2 a 6 veces mayor que el sexo

femenino (la teoría propuesta sugiere un factor de susceptibilidad

relacionado con un gen localizado en el cromosoma X, este gen se ha

involucrado con la función del timo o con la síntesis de inmunoglobulinas, la

niña al poseer dos cromosomas X, tendrá una mayor resistencia a la

infección).

e) Entre otros factores que le competen al huésped figuran alteraciones

anatómicas (p.ej., fisura del paladar, uropatía obstructiva), lesiones cutáneas,

disfunción orgánica, desnutrición y enfermedades subyacentes o

comorbilidades.

Por lo antes expuesto, se comprenderá por que el recién nacido tiene

dificultad para controlar las infecciones especialmente por bacterias gram-

negativos, virus o protozoarios.

Es indispensable considerar el ambiente durante la gestación, en el momento

del parto y, finalmente, durante la etapa neonatal.

La prevención y el reconocimiento temprano de la infección en el producto, e

importante tanto por lo que se refiere a su vida, como en lo referente a las secuelas

que esto puede significar en las diferentes etapas mencionadas. De ello depende la

obtención de un producto a término sano y un manejo adecuado y oportuno en caso

de enfermedad.


Durante la gestación, la infección puede llegar al producto a través de la vía

placentaria, por vía ascendente a través del cérvix y las membranas amnióticas,

sobre todo en partos prolongados o ruptura prematura de membranas amnióticas,

sobre todo en partos prolongados o ruptura prematura de las membranas y,

finalmente por maniobras de tipo medico al realizar estudios de líquido amniótico,

tactos repetidos, entre otros.

En el momento del parto, si se hace en forma adecuada, por la flora normal

del tracto genital o bien los gérmenes patógenos del tracto gastrointestinal cuando

es imposible impedir la contaminación del producto. Claro está que si el parto no se

atiende en las condiciones apropiadas, el riesgo de infección aumenta

considerablemente.

Posteriormente, las posibilidades de infecciones dependen del cuidado que

se tenga para el manejo del niño por los familiares, el personal de enfermería y

médico, las condiciones ambientales y el manejo médico que tenga que realizarse,

clasificando a la enfermedad como sepsis neonatal tardía.

En este aspecto hay que tener en cuenta que en el ambiente hospitalario hay

más riesgo de adquirir algún tipo de infección por el mal control de los recursos

humanos de salud pública y el mal manejo del equipo médico. Dando lugar a sepsis

de tipo nosocomial.

Las intervenciones realizadas anteriormente al huésped pueden introducir los

microorganismos patógenos y lesionar sus defensas anatómicas. Los catéteres

intravenosos y de otro tipo evitan las barreras del huésped, permiten acceso a

lugares estériles, proporcionan a los microbios lugares para adherirse y puede ocluir

orificios normales. Los antibióticos suelen modificar la flora intestinal normal,

favorecen la colonización por flora resistente y pueden inhibir la hematopoyesis.

La transmisión de microorganismos infecciosos se produce por diversas vías,

aunque la más frecuente e importante es a través de las manos. Los niños están

constantemente expuestos a su entorno tocándose la boca, nariz y ojos; por lo tanto


el intercambio de secreciones es frecuente. Las bacterias, hongos, virus y parásitos

viajan a menudo de una persona a otra en las manos. Los aparatos médicos, los

juguetes y los muebles del hospital y la consulta pueden estar contaminados y por

tanto, representan un papel de importancia para la transmisión de posibles

patógenos.

Los hongos y bacterias resistentes son causas habituales en niños

inmunodeprimidos y en los que requieren cuidados intensivos y hospitalización

prolongada. Los lugares frecuentes de infección son el aparato respiratorio,

digestivo, el torrente circulatorio, la piel y las vías urinarias.

Las infecciones asociadas a cuidados sanitarios provocan una morbilidad

importante y una mortalidad ocasional.

A pesar de los beneficios terapéuticos y de la conveniencia de muchos de los

dispositivos sintéticos utilizados en pediatría, las complicaciones infecciosas son

importantes, en especial en los pacientes en etapa neonatal.

La etiopatogenia de las infecciones relacionadas en los dispositivos no está

del todo definida, pero muchos factores entran en juego, como la susceptibilidad del

huésped, la composición del dispositivo, la capacidad del microorganismo de

adherirse al mismo y los factores ambientales que incluyen la técnica de inserción

y el mantenimiento del mismo.

Los dispositivos de acceso intravascular incluyen desde las agujas cortas de

acero inoxidable hasta los catéteres sintéticos de plástico. Las complicaciones

infecciosas abarcan desde infección localizada hasta una respuesta sistémica como

lo es la sepsis. La etiopatogenia suele comprender más bien una contaminación por

bacterias cutáneas que por una bacteriemia previa, generalmente arrojando

infecciones con cocos grampositivos, de los cuales más de la mitad son

staphylococcus coagulasa-negativos. Mientras que las bacterias entéricas

gramnegativas se aíslan en un 30% de los casos y los hongos en un 5-10%.


ETIOLOGÍA DE SEPSIS NEONATAL

De acuerdo al diagnóstico clínico y el apoyo de estudios de laboratorio y

gabinete.

1. Historia clínica completa.

Haciendo hincapié en: enfermedades maternas, datos sobre el parto,

profilaxis oftálmica, ligadura del cordón umbilical, entre otras.

2. Exploración física detallada:

Incluyendo: exploración de membranas timpánicas, palpación de fosas

renales, tensión de fontanelas, fondo del ojo, entre otros.

3. Los análisis de laboratorio para el diagnóstico de enfermedades infecciosas

y/o sepsis se basa en al menos una de las siguientes pruebas:

a) Biometría hemática

b) Examen de orina

c) Examen directo de las muestras con el microscopio o con técnicas

antigénicas. El diagnostico de las infecciones bacterianas y fúngicas se

centra en la demostración directa del microorganismo por medio del

examen microscópico. Existen métodos de diagnóstico molecular para la

detección directa de algunos patógenos.

La tinción Gram sigue constituyendo una técnica diagnóstica de

gran utilidad debido a su rapidez y a que se trata de un método

podo costoso para demostrar la presencia de bacterias y hongos,

así como de células inflamatorias. Se puede realizar un análisis

preliminar del agente etiológico de acuerdo a su morfología (coco

o bacilos) y su color (grampositivos se tiñen de azul y

gramnegativos se tiñen de rojo).

d) Aislamiento de microorganismos en el cultivo

La mayoría de las bacterias clínicamente importantes pueden

cultivarse en medios ricos en nutrientes. De forma selectiva se

pueden utilizar medios específicos para el crecimiento y la

diferenciación de organismos de distinto tipo. Una vez aislado en


cultivo, la identidad del microorganismo puede confirmarse con

una serie de pruebas bioquímicas, con la capacidad del organismo

de crecer en presencia de ciertas sustancias que inhiben el

crecimiento de otros organismos o bien mediante la detección de

antígenos. También pueden emplearse pruebas moleculares.

Al tener una infección localizada se recomienda hacer los cultivos

específicos, pero mientras que sea una sepsis oculta los cultivos a

realizar se deben de cualquier causal de sospecha focal. A

continuación se mencionan los cultivos más solicitados para la

confirmación de sepsis:

Hemocultivo

El hemocultivo es el método más utilizado para la detección y

aislamiento e microorganismos de los pacientes pediátricos en general en los

que hay sospecha de SRIS, o bien, de sepsis. El hemocultivo se encuentra

principalmente orientado a padecimientos considerados bacterianos y

además se tiene un especial interés de mejorar el tratamiento al poder

determinar el microorganismo causal. Es un medio de cultivo líquido que

contiene caldo nutritivo que potencia el crecimiento de bacterias y hongos.

Es esencial que la piel este correctamente desinfectada antes de extraer la

sangre, pudiendo ser ésta extraída por catéter de vena periférica o central. O

bien la clasificación del hemocultivo por la identificación de la bacteria a aislar

siendo estos en medios de cultivo aerobio o anaerobios. Se recomienda la

toma de dos o tres muestras en distintos frascos en casos de niños

inmunocomprometidos.

Coprocultivo

Cualquier secreción purulenta, si existe.

Cultivo de líquido amniótico y de la placenta si se sospecha

infección intrauterina (amnionitis)

Urocultivo


Líquido cefalorraquídeo (para corroborar sepsis o si se sospecha

meningitis)

e) Pruebas serológicas para la detección de anticuerpos (serodiagnóstico)

Y a partir de los resultados obtenidos, la literatura afirma que cualquiera de los

microorganismos que originan infecciones pueden ser el agente caudal de sepsis

bacteriana en el recién nacido, sin embargo, es particularmente susceptible a los

siguientes:

1. Bacterias:

a) Gram-negativas:

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Listeria monocytogenes

Enterobacterias (Aerobacter)

b) Gram-positivas:

Staphylococcus aureus

Streptococcuss

2. Virus

3. Protozoarios

4. Hongos

a) Candida

b) Otras

Por su puesto, la posibilidad de que cualquier organismo patógeno infecte al

recién nacido ya sea directamente (antes de nacer, en el parto o después del

nacimiento) o indirectamente a través de la infección materna, no debe olvidarse.

De forma particular podemos mencionar los microorganismos aislados más

comunes que son causantes de cada tipo de sepsis, teniendo variaciones propias

de acuerdo a la dirección de contagio, tenemos entonces que:


Sepsis temprana son los bacilos entéricos gram-negativos principalmente,

Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, mientras que Pseudomonas

aeruginosa Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Candida

constituyen las principales causas etiológicas de la sepsis tardía.


REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

La sepsis neonatal es un problema importante de salud pública mundial. Se

ha estimado que la mayoría de los 4 millones de muertes neonatales que se

presentan por año ocurren en países con ingresos medios o bajos. De los cuales se

calcula que una tercera parte se debe a infección grave y una cuarta parte a

síndrome clínico de sepsis neonatal.

En México, las causas de fallecimientos registrados durante la primera

semana de vida son la sepsis bacteriana o la neumonía congénita. Al rebasar la

primera semana de vida, la sepsis bacteriana domina la frecuencia. Reportando una

incidencia total de sepsis de 4 a 15.4 casos por cada 1000 nacidos vivos.

A continuación se analizaran estudios realizados en distintos hospitales de la

República Mexicana, cabe mencionar que tienen variaciones en el tiempo de

realización del estudio.

FACTORES QUE FAVORECEN EL DESARROLLO DE SEPSIS NEONATAL

TEMPRANA

De acuerdo al “Protocolo diagnostico-terapeutico de la sepsis neonatal,

2006”, incluido en “Guía de Práctica Clínica: Prevención, Diagnóstico y Tratamiento

de SEPSIS Y CHOQUE SÉPTICO DEL RECIÉN NACIDO, en el Segundo y Tercer

nivel de Atención. EVIDENCIAS Y RECOMENDACIONES” La sepsis de inicio

temprano o perinatal afecta a 1-2 de 1000 recién nacidos de término y llega a afectar

hasta 19 de 1000 prematuros menores de 1000 grs., incluyendo una tasa de

mortalidad del 10 al 20%. Y se enumeran los principales factores desencadenantes

de dicha enfermedad (no incluye porcentajes):

Posible existencia de complicaciones obstétricas consieradas factores de

riesgo.


Presencia de microorganismos causantes en el tracto vaginal

Infección producida por vía ascendente al final de la gestación o por

colonización durante el parto

Inmadurez del sistema inmune

Factores periparto

Parto prematuro producido por corioamnionitis*

Bacteriuria** meterna (sintomática y asintomática)

Traumatismos de piel y vasos durante el parto

Lesión del cuero cabelludo por procedimientos durante del parto

*corioamnionitis: La corioamnionitis es una infección que afecta las membranas que rodean al feto. La

infección puede comenzar en el tracto genital de la madre. Las bacterias luego suben desde la vagina, pasan

por el cuello uterino y llegan hasta las membranas fetales. La infección entonces se desplaza hasta el saco

amniótico y su líquido. Allí puede pasar al feto.

**bacteriuria: Presencia de bacterias en la orina. Se considera que es una infección urinaria cuando la

cantidad de microorganismos supera las 105 unidades/ml.


FACTORES QUE FAVORECEN EL DESARROLLO DE SEPSIS NEONATAL TARDÍA

Caso 1: El Hospital Universitario “Dr. José E. González”, es una institución ubicada en el

noreste de México, en Nuevo León, con una importante tasa de nacimientos al año

y representa un verdadero centro de concentración donde se atiende a pacientes

con alto riesgo perinatal.

Métodos

Estudio observacional analítico, retrospectivo de casos y controles, realizado en la

Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Universitario “Dr. José

Eleuterio González”, de la Universidad Autónoma de Nuevo León, del 1 de enero de

2006 al 31 de diciembre de 2007, con aprobación del Comité de Ética de la Facultad

de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León. Se incluyeron los recién

nacidos internados en dicha unidad que desarrollaron sepsis después de las 72

horas de vida. Se excluyeron los recién nacidos en quienes se sospechó que la vía

de adquisición tenía origen perinatal y recién nacidos trasladados de otra unidad.

Se eliminaron los pacientes que no contaban con la información completa en los

expedientes clínicos del archivo del hospital.

La definición operacional de sepsis intrahospitalaria neonatal se estableció con base

en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica más sospecha clínica de

infección o cultivos positivos, que se hayan manifestado después de las 72 horas

de vida estando el paciente internado.

Como hipótesis se estableció que la incidencia de sepsis intrahospitalaria en la

Unidad de Cuidados Especiales Neonatales del Hospital Universitario “Dr. José

Eleuterio González” es mayor a 15 %. Se registraron variables generales del recién

nacido como peso, edad gestacional, vía de nacimiento, sexo, control prenatal,

trofismo y Apgar a los cinco minutos; además de factores de riesgo como accesos

vasculares, uso de ranitidina, esteroides posnatales, antibióticos, el aporte de

nutrición parenteral, tipo de alimentación, uso de sonda vesical, sonda orogástrica

e intubación endotraqueal.


También se agregaron variables de morbimortalidad: persistencia del conducto

arterioso, cardiopatía, síndrome de aspiración de meconio, enfermedad de

membrana hialina y retención de líquido pulmonar.

Asumiendo una tasa de internamientos a la Unidad de Cuidados Especiales

neonatales de nuestro hospital de 23 % y considerando una prevalencia de sepsis

intrahospitalaria neonatal de 33 % (reportada en la literatura en países similares al

nuestro), se calculó un tamaño de muestra de 50 pacientes de cada grupo para

obtener una potencia estadística de 80 %. Se realizó una base de datos en una hoja

de cálculo en el programa Excel.


Resultados

Durante 2006 y 2007 se incluyeron 49 pacientes que cumplieron los criterios para

ingresar al grupo de casos.

Para fines de un análisis pertinente, recolectamos información de 50 pacientes en

un grupo control.

La incidencia de sepsis intrahospitalaria neonatal durante estos dos años fue de

3.7 %.

Caso 2.

En el Hospital Regional “1ro. De Octubre” que es un centro hospitalario de 3er. nivel

de atención, la mortalidad neonatal se ha estimado en un 30% por cada 100 nacidos

vivos y de estos en la unidad de terapia Intensiva neonatal se reporta 60 por cada

100 Ingresos y hasta un 80% tienen diagnóstico de sepsis neonatal por esta razón

el objetivo de esta investigación fue conocer los factores de riesgo de mayor

Importancia para la presentación de sepsis neonatal en este hospital.

Material y métodos

Se realizó un estudio de tipo casos y controles en pacientes neonatos del área de

unidad de cuidados intensivos neonatales del Hospital “1ro. De Octubre” del ISSSTE

entre el 1° junio al 30 de agosto del 2003; se recopilaron los antecedentes de los

neonatos. Se consideraron como factores de riesgo la presencia de ruptura de

membranas, corioamnioitis, tipo de nacimiento, edad gestacional, peso al

nacimiento, Infecciones de vías urinarias y vaginales en la madre, la exposición a

multi-invasión con catéteres centrales, venosos y arteriales, la multi-punción. Los

factores generales de morbi-mortalidad son: Hijo de madre con enfermedades

sistémicas con: Hipertensión del embarazo, diabetes gestacional, asfixia neonatal

moderada o severa, apgar bajo recuperado, trauma obstétrico, en pacientes con

datos clínicos y de laboratorio que sugieran la presencia de sepsis. Los datos fueron


obtenidos de la historia clínica hospitalaria los resultados fueron analizados con el

paquete estadístico SPSS versión 10.0 para Windows.

Resultados

Durante el periodo de estudio se incluyeron 62 pacientes de los cuales 30 (47.2%)

pacientes del sexo masculino, 32 sexo femenino (52.8%); la vía de nacimiento 48

(76.4%) por operación cesárea y 14 (23.6) vía vaginal, En edad gestacional de

pretermino (menor de 38 semanas) Fueron 44 (71%) pacientes de termino y 22

pacientes (29%), 31 pacientes tuvieron sepsis, los datos generales: Edad


gestacional, peso, apgar* y edad materna se describen en el cuadro 1 los cuales

mostraron significancia estadística, pero solo el apgar menor de 7 a los 5 minutos

mostró ser factor de riesgo para la población. Los factores de riesgo que se

analizaron se muestran en el cuadro 2, de los cuales solo el Apgar menor de 7 a los

5 minutos mostró una P 0.035.

* apgar: Es un examen rápido que se realiza al primer y quinto minuto después del nacimiento del bebé. El

puntaje en el minuto 1 determina qué tan bien toleró el bebé el proceso de nacimiento, mientras que el puntaje al minuto 5 le indica al médico qué tan bien está evolucionando el bebé por fuera del vientre materno.

La prueba de APGAR la realiza un médico, una enfermera obstétrica (comadrona) o una enfermera. El profesional de la salud examinará en el bebé:

Esfuerzo respiratorio

Frecuencia cardíaca

Tono muscular

Reflejos

Color de la piel

A cada una de estas categorías se le da un puntaje de 0, 1 ó 2 dependiendo del estado observado.

Caso 3

De acuerdo a la Guía de Práctica Clínica: Prevención, Diagnóstico y

Tratamiento de SEPSIS Y CHOQUE SÉPTICO DEL RECIÉN NACIDO, en el

Segundo y Tercer nivel de Atención. EVIDENCIAS Y RECOMENDACIONES. Se

enumeran los factores de riesgo en forma general basados en los estudios

realizados en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI del

IMSS de 1994 a 1999, de un total de 242 RN con sospecha de sepsis, se llega a la

conclusión que:

Las características de los mecanismos de transmisión horizontal son:

Microorganismos procedentes del entorno hospitalario, sobre todo en las

unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN).

Colonización del neonato por contacto del personal de salud (colonización de

manos) o a partir d material contaminado.

Siempre se asocia con el empleo de procedimientos invasivos de diagnóstico

y tratamiento


ETIOLOGÍA CAUSANTE DE SEPSIS MÁS COMÚN EN MÉXICO

Caso 1.

Hospital Infantil Privado. Viaducto Río Becerra 97. Col. Nápoles. CP 03810. México, D.F. Se realizó un estudio transversal en el HIP, el cual es un centro de atención privada

de tercer nivel y de enseñanza e investigación. La unidad de cuidados neonatales

(UCN) del hospital cuenta con 20 camas para pacientes que requieren de cuidados

intermedios o intensivos. Los recién nacidos enfermos que son atendidos en esta

área del hospital, provienen de otros centros de atención médica tanto públicos

como privados, y la mayoría de éstos tienen el antecedente de haber recibido al

menos un esquema de antibióticos en el hospital de primer contacto. El estudio

consistió en la revisión de todos los reportes de hemocultivos procesados en el

laboratorio clínico del hospital en un periodo de 10 años, de 1995 a 2004. El

procesamiento de los cultivos se efectuó con base en los lineamientos de los

estándares internacionales, Nacional Comittee for Clinical

Laboratory Standard (NCCLS).14 De estos cultivos, se seleccionaron aquéllos que

fueron positivos y cuyos reportes procedían de recién nacidos con diagnóstico de

sepsis neonatal. Posteriormente, los microorganismos aislados se clasificaron en

dos grupos: agentes causales de sepsis neonatal temprana y los de sepsis neonatal

tardía. En la investigación, se excluyeron aquellos pacientes que no tuvieron la

confirmación microbiológica en el expediente clínico. Los datos que se tomaron de

los reportes, además de los datos de los agentes causales, fueron la fecha de

hospitalización, la edad, el sexo, así como los perfiles de sensibilidad y resistencia

a los antibióticos de los microorganismos identificados. El análisis de la información

sobre los microorganismos aislados en los episodios de sepsis neonatal, se hizo

primero por el periodo completo del estudio (10 años), sin considerar la clasificación,

es decir, temprana o tardía. Después se realizó en dos lapsos del mismo periodo,

cada uno de cinco años. El primer lapso fue de 1995 a 1999 y el segundo de 2000

a 2004. Esta distribución se realizó con el propósito de investigar los cambios que

ocurrieron en la frecuencia de los agentes causales en el hospital.


En cuanto a la información de los perfiles de sensibilidad y resistencia de los

microorganismos causales tanto de sepsis neonatal temprana como tardía, se

investigó y se analizó en forma global y por el periodo completo del estudio (1995-

2004).

Resultados

Se revisaron un total de 1,367 hemocultivos procesados de pacientes recién nacidos

con diagnóstico de sepsis neonatal, entre 1995 y 2004 en el HIP; de los cuales 220

(16%) hemocultivos fueron positivos y 1,147 (84%) negativos. Entre los

hemocultivos positivos, 28 (12.7%) microorganismos se aislaron en sepsis neonatal

temprana y 192 (87.3%) en sepsis neonatal tardía.

Asimismo, 56% de los pacientes con sepsis neonatal fueron del sexo masculino y

44% del sexo femenino. La mediana para la edad de los pacientes con diagnóstico

de sepsis temprana (n=28 casos) fue de 2.2 días (LIQ25-75:2-3), mientras que la

mediana para la edad en pacientes con diagnóstico de sepsis tardía (n=192 casos)

fue de 14 días (LIQ25-75:8-23).

Durante el periodo del estudio de 10 años, los agentes etiológicos que predominaron

en la sepsis neonatal, en general, fueron Staphylococcus coagulasa negativa

(48.2% de los casos) principalmente, Staphylococcus epidermidis y Candida sp.

(10.5%) como se aprecia en la Tabla 1. Al analizar la frecuencia de los

microorganismos aislados en los dos lapsos, se observó que el número de

aislamientos de Pseudomonas sp., Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis

se duplicó en el segundo lapso mientras que la ocurrencia de los otros no se

modificó entre un lapso y el otro (Figura 1).


Revisión 2

De acuerdo “Guía de Práctica Clínica: Prevención, Diagnóstico y Tratamiento de

SEPSIS Y CHOQUE SÉPTICO DEL RECIÉN NACIDO, en el Segundo y Tercer nivel

de Atención. EVIDENCIAS Y RECOMENDACIONES” en estudios realizados en

2004, 2006 y 2008 se concluye en este documento que:

Los microorganismos que afectan a los neonatos varían de acuerdo al

mecanismo de transmisión:

Transmisión vertical: estreptococos del grupo B y Escherichia coli que son

los más frecuentes de identificarse en el recto y vagina materna al final de la

gestación

Transmisión nosocomial:

o Gram positivos: Staphylococcus epidermidis

o Gram negativos: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,

Pseudomonas aeuroginosa y otras enterobacterias.

o Actualmente tiene importancia creciente Candida en relación a la

supervivencia de los RN de muy bajo peso para edad de gestación

originando una tasa de mortalidad entre 10 y 15% de casos de sepsis

comprobada.

Revisión 3

Datos obtenidos de: “TRATADO DE PEDIATRIA. NELSON”. Parte XVI

ENFERMEDADES INFECCIOSAS.

Para conocer un poco más sobre la etiología de la sepsis bacteriana revisaremos

de forma general los microorganismos mencionados en el marco teórico ya que no

se cuenta con suficientes datos cuantitativos que favorezcan a una comparación y

análisis de la revisión bibliográfica:


Bacterias Gram-negativo

a) Escherichia coli:

Es un importante agente etiológico causante de diversas infecciones

entéricas y de vías urinarias, así como de sepsis y meningitis en los pacientes

inmunodeprimidos y en pacientes con dispositivos intravasculares.

E. coli pertenece a la familia Enterobateriacaeae. Se trata de bacilos

gramnegativos, anaerobios facultativos que suelen fermentar la lactosa. La

mayoría de los microorganismos E.coli fecales no son patógenos.

b) Klebsiella neumoniae:

Klebsella pneumoniae es la especie de mayor relevancia clínica dentro

del género bacteriano Klebsiella, compuesto por bacterias gramnegativas de

la familia Enterobacteriaceae, que desempeñan un importante papel como

causa de las enfermedades infecciosas oportunistas. Klebsiella pneumoniae

es un patógeno oportunista colonizador de piel y mucosas de pacientes

hospitalizados que pueden presentar infecciones invasoras como

bacteriemias o septicemias. Usualmente las manos contaminadas del

personal son el vehículo responsable de brotes epidémicos.

c) Pseudomonas aeruginosa:

P. aeuruginosa son bacilos gramnegativos anaerobios estrictos.

Pueden multiplicarse en la mayor parte de los ambientes húmedos que

contengan mismas cantidades de compuestos orgánicos, ya que pueden

emplear cualquier fuente de carbón. Las cepas aisladas pueden producir β-

hemolisis en los medios de cultivo como el agar sangre. Las tasas varían del

tipo de enfermedad subyacente asociada a la infección de P. aeruginosa y

otras Pseudomonas frecuentemente acceden al medio hospitalario a través

de ropas o de los zapatos o sobre la piel de los pacientes o del personal

sanitario, en las plantas o en los vegetales que se introducen en el hospital,


o en el interior del tracto gastrointestinal del paciente. A continuación pueden

colonizar cualquier sustancia húmeda o liquida y pueden encontrarse en

cualquier reservorio de agua. La flora microbiana intestinal del paciente

puede verse alterada con el empleo de los antibióticos de amplio espectro, lo

que reduce la resistencia ante la colonización, aumentando las posibilidades

en una estancia prolongada en el hospital.

Bacterias grampositivas

a) Staphylocpccus:

Los estafilococos son bacterias aerobias, grampositivas que crecen en

parejas y en racimos y son ubicadas como flora normal en los humanos,

en cualquier fómite* y en el polvo. Son resistentes al calor y a la

desecación y pueden encontrarse en ambientes no biológicos semanas o

meses después de la contaminación. Las cepas se clasifican en

Staphylococcus aureus su con coagulasa-positivos** o en alguna de las

múltiples especies de estafilococos coagulasa-negativos (p.ej., S.

epidermidis, S. saprophyticus, S. hemolyticus). S. aureus tiene muchos

factores de virulencia que median en varias enfermedades graves,

mientras que los estafilococos coagulasa-negativos no son tan

patogénicos, a menos que existan cuerpos extraños intracorpóreos.

*fómite: Cualquier objeto o material inerte y sin vida que es capaz de transportar organismos

patógenos (bacterias, hongos, virus y parásitos).

**coagulasa: La coagulasa es una proteína producida por varios microorganismos que permite

la conversión del fibrinógeno en fibrina.

Staphylococcus aureus:

Es una de las causas más frecuentes de infección piogénica* de la

piel y de los tejidos blandos

La mayoría de los neonatos están colonizados por una cepa de

S. aureus en las fosas nasales. Los organismos pueden


transmitirse desde las fosas nasales hasta la piel, donde la

colonización parece ser más transitoria. Existe el estado de

portador persistente umbilical y perianal.

La bacteriemia estafilocócica y la sepsis pueden ser primarias o

asociadas a cualquier infección localizada. Generalmente con un

foco oculto como los pulmones.

*piógeno:Dícese del microorganismo que determina una respuesta inflamatoria en

la que se produce pus.

S. epidermidis: es una de las muchas especies reconocidas de

estafilococos coagulasa negativos (SCON) que afectan o

colonizan a los humanos. Clásicamente está catalogado como una

bacteria comensal* no virulenta, ahora se sabe que producen

infección en los pacientes con dispositivos internos, incluyendo

catéteres intravenosos, injertos y derivaciones para hemodiálisis,

derivaciones de LCR (meningitis), catéteres de diálisis peritoneal

(peritonitis), cables y electrodos de marcapasos, válvulas

cardiacas protésicas y prótesis articulares. Se sabe que SCON es

una causa frecuente de infección neonatal nosocomial. En general

los SCON son habituales en la piel, faringe. Boca, vagina y uretra.

S. epidermidis es la especie más frecuente y persistente y

representa el 65-90% de los estafilococos presentes en la piel y las

mucosas. La colonización, en ocasiones con cepas adquiridas por

el personal sanitario, precede a la infección; alternativamente la

inoculación directa durante la cirugía puede iniciar la infección de

las derivaciones de LCR, de las válvulas protésicas o dispositivos

vasculares.

*bacterias comensales: No causan daños ni aportan beneficios a su huésped.


b) Strepococcus pneumoniae:

El neumococo, coloniza frecuentemente la vía respiratoria superior y

puede causar la infección de la misma. El impacto de este

microorganismo es aún mayor debido al surgimiento de cepas resistentes

a la penicilina. Es un diplococo grampositivo, en ocasiones se presenta

como coco individual o en cadena. Es la causa más frecuente de

bacteriemia acompañado o no de sepsis y neumonía bacteriana en

lactantes, con especial vulnerabilidad en los neonatos.

c) Enterococcus:

Reconocido desde hace tiempo como patógeno en poblaciones

determinadas, se ha convertido en las últimas dos décadas en una causa

frecuente y preocupante de infección adquirida en el hospital. Los

enterococos son anaerobios facultativos grampositivos que crecen en

parejas o en cadenas cortas. Habitan en el tracto gastrointestinal. Las

secreciones orales, la placa dental, la vía respiratoria superior, la piel y la

vagina pueden estar colonizados por enterococos. Enterococcus faecalis

es el organismo predominante y su colonización suele producirse en la

primera semana de vida.

Hongos

a) Candida

Candida es la causante de la candidiasis, esta es la infección fúngica

más frecuente en todo el mundo. También es la causa más común de

infecciones de la mucosa oral y de la piel del perineo en neonatos.

C. albincans forma habitualmente parte de las floras gastrointestinal y

vaginal en el adulto. El embarazo aumenta la tasa de colonización

vaginal materna en un 20 a 30%. Las tazas de colonización materna

son equiparables a los indoces de colonización de los neonatos.

Aproximadamente un 10% de los nacidos a término, los tractos

gastrointestinal y respiratorio quedan colonizados a los 5 días de vida.

La tasa de colonización niños con pero <1.500g alcanza el 30%, aun


tras las 2 semanas de edad. Los factores de riesgo de candidiasis

invasora en los neonatos incluyen la situación de los recién nacidos

de muy bajo peso, administración de antibióticos de amplio espectro,

cirugía abdominal, soporte ventilatorio prolongado, cateterización

intravenosa prolongada y nutrición parenteral.


CONCLUSIONES

Se construyó una hipótesis que en el desarrollo de la investigación nos

resultó con dos variantes que tienen lazos comunes. Ya que se llegó a la conclusión

que los microorganismos que pueden provocar sepsis neonatal tienen mucho que

ver con la clasificación propia de la sepsis ya sea temprana o tardía, o bien por su

mecanismo, de contagio, que también tiene un contexto intrínseco en la primera

clasificación respecto al tiempo, los factores que favorecen el contagio infeccioso

tiene también un lazo inquebrantable con la etiología de la enfermedad:

Sepsis temprana Sepsis tardía

Factores relacionados con el periodo

perinatal y salud de la madre.

Procedimiento del parto

Factores generalmente de índole

nosocomial, tanto recursos humanos

e instrumental médico contaminado

Microorganismos relacionados al

tracto rectal y/o vaginal de la madre

(Escherichia coli, Candida)

Microorganismos infecciosos de

índole cutáneo o de infección local,

siendo más comunes bacterias gram-

positivas por sus características

bioquímicas para supervivencia

ambiental


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Cirugía Infantil Roberto Del Río


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DRA. ANA CYNTHIA RODRIGUEZ MURILLO UNIVERSIDAD DE VERACRUZ

INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DELEGACION VERACRUZ NORTE UNIDAD DE MEDICINA FAMILIAR No. 73 POZA RICA, VERACRUZ

Factores de riesgo en sepsis neonatal en un hospital de tercer nivel en la ciudad de México. Gutiérrez-Muñoz, Víctor Hugo, Gutiérrez-Muñoz, Jetzamín, Vicente Rosas Barrientos. Revista de Especialidades Médico-Quirúrgicas, ISSN (Versión impresa): 1665-7330 Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado

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Sepsis del recién nacido B. Fernández Colomer, J. López Sastre, G. D. Coto Cotallo, A. Ramos Aparicio, A. Ibáñez Fernández. Servicio de Neonatología Hospital Universitario Central de Asturias

Respuesta inflamatoria sistémica: definiciones, marcadores inflamatorios y posibilidades terapéuticas A. GARCÍA DE LORENZO Y MATEOS*, J. LÓPEZ MARTÍNEZ** Y M. SÁNCHEZ CASTILLA*** Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid.


Sepsis: Etiología, Manifestaciones Clínicas y Diagnóstico Indira Briceño M.D. Médica Internista Intensivista, adjunta al Servicio de Emergencia de Adultos del Hospital Universitario de los Andes, Mérida. Venezuela Recibido el 14 de Abril de 2005. Aceptado el 30 de Julio de 2005

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Aspectos fisiopatológicos Dr. Jesús Duarte Mote,* Dr. Rogelio F Espinosa López,† EE Graciela Sánchez Rojas, Dr. Juan De Santiago Leaños,§ Dr. Salvador Díaz Meza,II Dr. Víctor Enrique Lee Eng Castro Revista de la Asociación Mexicana de Medicina Crítica Y TERAPIA INTENSIVA Oct.-Dic. 2009

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Sepsis neonatal revision

Health & Medicine

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