Servicio de Clínica Médica

Hospital J.B. Iturraspe

Junio 2012

1. Presentación de caso.

Antecedentes

Paciente de sexo masculino, 43 años de edad.

Hábitos tóxicos: niega

Antecedentes Personales:

Leucemia Mieloide Crónica (marzo de 2006) tratada con

hidroxiurea, imatinib, dasatinib y trasplante allogénico de

médula ósea de hermano histoidéntico (abril de 2010).

Complicaciones Postransplante:

- GVHD Aguda: Cutánea ( +53 días postransplante)

- GVHD Crónica: Hepática (julio 2010) y Ocular (diciembre 2010)

Posteriormente al TMO recibe prednisona en dosis descendente y

ciclosporina que se suspende en julio de 2011.

Internaciones múltiples en Servicio de Clínica Médica por NFPQT y

neumonía aguda de la comunidad.

Enfermedad Actual

40 días : tos al inicio seca y posteriormente con expectoración

mucopurulenta.

15 días:

disnea clase funcional II - III .

registros febriles aislados.

Medicado al momento de la consulta con prednisona 5 mg/día,

TMP/SMX 160/800 mg 3 veces / semana, aciclovir 800 mg / día como

profilaxis postransplante.

Examen Físico Regular estado general.

T 36,3 ºC – FC 70 – TA 120/70 – FR 16.

Aparato respiratorio: mecánica ventilatoria conservada; murmullo

vesicular conservado, con espiración prolongada y roncus y sibilancias

espiratorias difusas bilaterales; vibraciones vocales y sonoridad

conservadas.

Piel: lesiones maculares hiperpigmentadas en tórax y miembros superiores.

Ojos: inyección conjuntival bilateral (asociada a sensación de cuerpo extraño).

Cavidad oral:

Exudados blanquecinos sobre fondo eritematoso en mucosa yugal bilateral

y paladar (muguet).

Lesiones vesiculares dolorosas en mucosa palatina (herpes oral).

Placas blanquecinas de aspecto reticulado (lesiones liquenoides).

Resto sin particularidades.

Rx de Tórax

Laboratorio Hemograma

Hto 41 – Hb 14 - GB 9.460 (N=55%, L=30%) - Plaq 447.000

Función Renal normal

Hepatograma

GOT 152 - GPT 142 - FAL 1877 – Anictérico

EAB

PO2 67 – SatO2 93%

pH 7.42 – PCO2 38 – HCO3 25

¿Diagnósticos Diferenciales?

¿Plan de Estudio?

Interpretación Diagnóstica Sintomático Respiratorio Fenómenos Broncoobstructivos Imágenes Pulmonares Nodulares

Infeccioso?○ Micosis?○ Tuberculosis?

No Infeccioso?○ GVHD crónica pulmonar?○ Asma?

Herpes Oral Candidiasis Oral

LMC en remisión GVHD crónica

Plan de Estudio

Espirometría. TAC de Tórax. Baciloscopía de Esputo. Hemocultivos para Hongos y BAAR. BAL con baciloscopía, cultivo y citología.

Tratamiento inicial y Evolución Tratamiento sintomático con broncodilatadores a la espera de

exámenes complementarios.

Medicación habitual.

Persistencia de síntomas.

Espirometría

Function Pred Meas % PR Post % OH

FVC 4,33 1,86 43 2,21 19

FEV 1 3,59 1,23 34 1,55 26

FEF 25-75 3,87 3,92 24 1,18 28

FEV1/FVC 82,5 66,1 80 70,1 6

Leve-moderada obstrucción con respuesta a β2

Moderada restricción

TAC Tórax Imágenes nodulares en ambos lóbulos inferiores, la

mayor de ellas en el lóbulo inferior derecho, de 12 mm, y en el lóbulo inferior izquierdo de 7 mm.

Imágenes pseudonodulares basales derechas, de aproximadamente 13.5 mm, una de ellas de bordes definidos y otra de ubicación subpleural de aproximadamente 10.6 mm.

Edema peribronquial focal en campo pulmonar derecho.

Baciloscopía de Esputo Negativa (2 muestras)

Hemocultivo para Hongos Negativo

Hemocultivo para BAAR Negativo

BAL Citología: escasos elementos epiteliales escamosos y macrófagos

alveolares, algunos cargados de hemosiderina; negativo para células neoplásicas.

Baciloscopía: negativa.

Cultivo para BAAR: negativo.

Micológico:Directo en fresco: negativoColoraciones: UN elemento compatible con hifa tabicada.Cultivo: desarrolla elementos compatibles con Fusarium spp.

TAC Tórax (control evolutivo)

¿Diagnóstico?

Diagnóstico GVHD CRÓNICA SEVERA CON COMPROMISO

PULMONAR:BRONQUIOLITIS OBLITERANTEBOOP?

Fusariosis “probable”? Contaminación?

Tratamiento Prednisona 1 mg/kg/día.

Ciclosporina 100 mg/día (dosis inicial).

Salmeterol + Fluticasona 2 puff c/12 hs.

Profilaxis Post-Trasplante.

Voriconazol 200 mg c/12 hs.

Evolución

Difícil seguimiento.

Control ambulatorio.

Mejoría sintomática clara con mejoría de clase funcional.

2. Revisión del Tema.

Introducción Desarrollo en la técnica del trasplante

de células hemopoyéticas mejoría en los resultados y aumento en las indicaciones y en el número de procedimientos realizados desde su introducción en los años ‘60.

Cura/remisión de la enfermedad.

Significativa morbilidad y mortalidad asociadas al procedimiento y a sus complicaciones a corto y largo plazo.

Complicaciones del Trasplante

Infecciosas

No infecciosas

Infecciones asociadas al TMO

La incidencia de infecciones en el período post-trasplante sigue un patrón en 3 fases correspondientes con: Toxicidad del trasplante Recuperación de la inmunidad

Fase 1: Granulocitopenia (0 - 30 días) Fase 2: Linfopenia (30 – 100 días) Fase 3: déficit funcional en linfocitos + GVHD (>100 días)

El período tardío abarca desde el día 100 post-trasplante hasta la recuperación de la inmunidad normal (18-36 meses).

En pacientes con GVHD crónica persiste mientras exista necesidad de tratamiento inmunosupresor, y se asocia a disfunción de linfocitos, macrófagos y de la inmunidad humoral.

Cuadros más frecuentes: Reactivación de VVZ Infección por bacterias encapsuladas Micosis invasivas

Infecciones tardías (Fase 3)

Levaduras Franco predominio de especies de Candida. Disminución progresiva en la incidencia de Candidiasis a partir de la

introducción de la profilaxis con fluconazol (‘90). Cambio en la epidemiología de las especies aisladas (disminución de C. albicans

y C. tropicalis y aumento de C. krusei, C. glabrata y C. parapsilosis).

Hifas Aumento de la incidencia. Predominio de Aspergillus. Aumento en incidencia de hifas no-aspergillus (Fusarium, Zygomycetes,

Scedosporium). Incidencia de aspergillosis: 4-15% con distribución bimodal (primer pico en 2-3ª

semanas, segundo pico 3-4º mes en coincidencia con GVHD crónica).

Micosis invasivas en TMO

Ampliamente distribuido en el ambiente (contaminante, colonizante).

Huésped inmunocompetente queratitis, onicomicosis.

Huésped inmunocomprometido infecciones invasivas.

Factores de riesgo: neutropenia prolongada, corticoterapia prolongada, GVHD severa.

Infecciones por Fusarium spp.

Incidencia en TMO: 6 por cada 1000 trasplantes.

Mayor en trasplante allogénico.

Distribución trimodal. 1) Temprana (neutropenia) 2) 70 días (GVHD aguda en tratamiento con corticoides) 3) >1 año (GVHD crónica severa).

Fisiopatología y clínica similar a aspergillosis y otras micosis invasivas.

Compromiso cutáneo y pulmonar (disnea, tos seca, infiltrados nodulares cavitados en radiología).

Diagnóstico: Clínica Imágenes Microbiología (cultivos, histopatología).

Características que apoyan el diagnóstico: Lesiones cutáneas metastásicas (infección diseminada) Hemocultivos POSITIVOS (frecuente fungemia, a diferencia de

aspergillus)

Interpretación de hallazgo de Fusarium en cultivos depende del contexto clínico.

Frecuente contaminante de muestras.

Visualización en examen directo vs. desarrollo en cultivo.

Aislamiento de varias colonias en muestra habitualmente estéril vs. aislamiento de una colonia en sitios no estériles (secreciones respiratorias).

Criterios del Huésped (Predisposición): Neutropenia Uso prolongado (>60 días) de corticoides GVHD crónica severa

Criterios Microbiológicos: Cultivo (+) en muestra de esputo o BAL.

Criterios Clínicos: Mayores

Infiltrados en TAC con signo del halo o consolidación con cavitación.

Menores Síntomas de infección respiratoria baja (tos, disnea). Otros infiltrados radiológicos.

Criterios para Definición de DiagnósticoConsenso Internacional para Definición de Micosis Invasivas Oportunistas en Pacientes con Cáncer y Trasplante de Células Hemopoyéticas - CID 2002; 34: 7 – 14.

Infección PROBADA: Evidencia histopatológica o cultivo (+) de muestra

habitualmente estéril.

Infección PROBABLE: Al menos 1 criterio de huésped + 1 criterio

microbiológico + 1 criterio clínico mayor (o 2 menores).

Infección POSIBLE: Al menos 1 criterio del huésped + 1 criterio

microbiológico o 1 criterio clínico mayor (o 2 menores).

Definición de DiagnósticoCID 2002; 34: 7 – 14.

Infección de mal pronóstico.

Mediana de sobrevida: 13 días.

13 % de sobrevida >90 días después del diagnóstico.

Ausencia de estudios comparando tratamientos.

Opciones de primera línea: anfotericina B, voriconazol.

Complicaciones No Infecciosas

GVHD Crónica Problema más frecuente luego de la recaída en

pacientes sometidos a TMO.

Causa más frecuente de mortalidad en quienes sobreviven más de 2 años.

Deterioro significativo de la calidad de vida.

GVHD severa: 15 % sobrevida a 5 años.

Incidencia reportada 6 – 80 % dependiendo de edad del receptor, tipo de donante, fuente de células hemopoyéticas, técnica (depleción de linfocitos T, infusión de linfocitos postrasplante).

Típicamente se desarrolla entre 3 meses y 1.5 años postrasplante.

Puede seguir o no a la GVHD aguda.

Fisiopatología

Presentación Clínica

Diferencia “clásica”:Aguda: <100 días post-TMOCrónica: >100 días post-TMO

Diferenciar en base a presentación y órganos afectados más que a tiempo.

Manifestaciones de GVHD Diagnósticas: síntomas y signos que por sí

mismos establecen el diagnóstico de GVHD crónica, sin necesidad de datos adicionales.

Distintivas: manifestaciones típicas de GVHD crónica y que no suelen aparecer en la forma aguda, pero que no son suficientes para el diagnóstico y requieren estudios adicionales.

Comunes: pueden aparecer en ambas formas de la enfermedad.

Manifestaciones CutáneasDiagnósticas Erupción liquenoide (pápulas/placas eritematosas-

violáceas pruriginosas, sin distribución típica). Esclerodermia (engrosamiento e induración). Poiquilodermia (atrofia cutánea con depigmentación y

telangiectasias).

Distintivas Hipo/hiperpigmentación Pérdida de glándulas sudoríparas.

Otras Exantemas máculopapulares pruriginososo inespecíficos. Onicodistrofia

Erupción liquenoide

Poiquilodermia

Ojos Queratoconjuntivitis seca.

Queratitis punctata

Lesiones liquenoides

Xerostomía

Úlceras orales

Boca

PulmónDiagnósticas Bronquiolitis obliterans diagnosticada por biopsia.

Distintivas Bronquiolitis obliterans diagnosticada por pruebas

funcionales e imágenes.

Otras BOOP. Derrame pleural Neumotórax – neumomediastino (raros). Trastorno restrictivo secundario a esclerosis de pared

torácica.

Tracto gastrointestinalDiagnósticas Estenosis esofágica

Distintivas Insuficiencia pancreática exócrina.

Otras Anorexia Vómitos / Diarrea Pérdida de Peso

Hígado

Colestasis (aumento de bilirrubina y/o FAL). Elevación de transaminasas. Hepatitis (rara).

NO son específicas de GVHD (aguda o crónica) y requieren asociación con manifestaciones en otros órganos.

Locomotor

Fascitis Miositis Artralgias / Artritis

Hematopoyético

Citopenias (especialmente trombocitopenia). Eosinofilia

Cardíaco

Derrame pericárdico Trastornos de conducción

Otros

Neuropatía periférica Sindrome nefrótico

INMUNODEFICIENCIA

Diagnóstico Por consenso se establece con:

Al menos 1 manifestación diagnóstica de GVHD crónica, o

Al menos 1 manifestación distintiva confirmada por biopsia, laboratorio o radiología.

Biopsias y otros exámenes complementarios son importantes para la confirmación, pero NO SON obligatorias en presencia de manifestaciones diagnósticas.

Excluir SIEMPRE infecciones, reacciones a drogas y recaída de enfermedad.

Evaluación de Severidad

Clasificación de Seattle:Limitada: compromiso cutáneo localizado y/o disfunción

hepáticaExtensa: compromiso cutáneo generalizado y/o daño de

cualquier otro órgano blanco.

Propuesta en 1980 (Am J Med 1980;69:204-217) a partir de una serie de 20 casos.

Revisada en 2003

Score Consenso NIH

(Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 945-955):

Órganos afectadosMagnitud de la afectación

Órganos evaluados: piel, ojos, boca, pulmón, tracto digestivo, hígado, articulaciones/fascias, genitales femeninos.

Puntaje 0-3 para cada órgano.

Leve1-2 órganos (excepto pulmón) con mínimo

compromiso funcional (score máximo = 1)

Moderada1 órgano con compromiso moderado (score = 2)3 órganos con score 0-1Pulmón con score = 1

SeveraCualquier órgano con score >3Pulmón >2

Tratamiento

Enfermedad leve: tratamiento sintomático, corticoides tópicos.

Enfermedad moderada – severa: inmunosupresores sistémicos.

Blood 1981

Blood 1988

Blood 1988

Blood 2002

Tratamiento

Ausencia de Evidencia satisfactoria.

Primera elección: corticoides +/- ciclosporina.

Ensayos en curso con otros inmunosupresores (talidomida, sirolimus)

GVHD Pulmonar Complicación poco frecuente del TMO:

2-3 % de todos los TMO.6-8% de los pacientes con GVHD crónica (subestimación

por subregistro? Definiciones heterogéneas? 20%?).

Causa significativa de mortalidad. Sobrevida a 5 años: 13 %.

Múltiples manifestaciones posibles.

Diagnóstica: Bronquiolitis ObliteranteComún: BOOP

Bronquiolitis Obliterante

Fibrosis circunferencial progresiva de la vía aérea distal obstrucción fija al flujo aéreo.

Asintomática en etapas iniciales diagnóstico tardío.

SíntomasDisnea de esfuerzo progresivaTos no productiva persistenteRaros: fiebre, expectoración

Examen FísicoInespecíficoHiperinsuflaciónSibilancias

EspirometríaPatrón obstructivo ( VEF1 <80% + VEF1/CVF <0.7) no

reversible con broncodilatadores.VEF1 define severidad.Frecuente asociación con trastornos restrictivos

pseudonormalización de VEF1/CVF.Disminución del VEF1 >5% por año.

Score Funcional PulmonarCombina VEF1 + TLCOPropuesto como herramienta para evaluación funcionalNo validado.

RadiografíaÚtil en evaluación inicial para confirmar infecciones

(neumonía lobar).Baja sensibilidad

TAC (alta resolución)Mayor utilidad para el diagnóstico diferencial (infecciones,

BOOP)Típico: áreas de atrapamiento aéreo en cortes en

espiración.

BALNo tiene valor diagnóstico de BO.Útil en diagnóstico diferencial (infecciones).

Anatomía PatológicaConfirmación diagnóstica de las diferentes formas de

afectación pulmonar en GVHD.Gold-standard para el diagnóstico de bronquiolitis

obliterante, aunque puede no ser necesaria en contexto clínico adecuado.

Diagnóstico

Criterios Consenso NIH (2005)

VEF1 <75% del normal predicho y VEF1/CVF <0,7.

Signos de atrapamiento aéreo en pruebas funcionales (VR >120 % del predicho) o TAC en inspiración/espiración, o evidencia histopatológica de bronquiolitis constrictiva.

Ausencia de infección respiratoria activa.

En ausencia de evidencia histopatológica, al menos una manifestación distintiva de GVHD crónica en otro órgano.

Tratamiento

Ausencia de estudios randomizados-controlados evaluando tratamientos.

Tratamiento estándar: corticoides sistémicos en altas dosis (prednisona 1 mg/kg/día) asociados a otros inmunosupresores (ciclosporina, azatioprina, sirolimus).

Menos de 20 % de los pacientes mejora con tratamiento.

65 % de mortalidad a 3 años independientemente del tratamiento empleado.

BOOP (COP). Inflamación peribronquial y presencia de tejido de granulación

ocupando espacios alveolares.

Menos frecuente que la Bronquiolitis Obliterante

SíntomasFiebreTos no productiva persistenteDisnea progresiva

Examen FísicoRales difusosAusencia de sibilancias

LaboratorioLeucocitosis con neutrofilia

TACConsolidación difusaVidrio esmeriladoNódulos

EspirometríaPatrón restrictivo leve-moderado.

Escasos datos en literatura (reportes de casos, n<5).

Tratamiento: corticoides, inmunosupresores.

Pronóstico indefinido. Mortalidad 20%?

3. Conclusión.

Número creciente de pacientes sometidos a trasplante de células hemopoyéticas debido a mejoría de la técnica (mayor sobrevida) y aumento en el número de indicaciones.

Desafío diagnóstico adicional: complicaciones infecciosas típicas de paciente inmunocomprometido MÁS complicaciones no-infecciosas.

Importancia para el especialista en Medicina Interna.

Estudio y manejo del paciente sometido a trasplante de células hemopoyéticas con clínica respiratoria.

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