Sesion hepatopatia

ENFERMEDAD HEPATICA POR ALCOHOL

Lourdes Rafael Valdivia

Magnitud del problema

• La ingesta crónica del alcohol es una de las causas más frecuentes de enfermedad hepática en el mundo occidental y con repercusiones importantes: – Del 20-30% de pacientes con ingesta de alcohol importante

desarrollaran una enfermedad hepática significativa.

– La mortalidad en pacientes con hepatopatía crónica por alcohol llegaría hasta 45- 50%

– La enfermedad hepática por alcohol constituye la 1º causa de mortalidad en pacientes con hepatopatía crónica

Manos M, et al. Limitations of Conventionally Derived Chronic Liver Disease Mortality Rates: Results of a Comprehensive assessment. Hepatology , 2008

HCV 13%

Mortalidad (excluyendo m. por HCC) según la etiologia

Mortalidad en pacientes con Hepatopatia crónica

El 61% de muertes en hepatopatas crónicos (73%, si se excluye mortalidad por HCC) se produjo en

pacientes con hepatopatía alcohólica

Descompensación y mortalidad en CH por Alcohol

Jepsen P. Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study, Hepatology, 2010

E.Hepática

Ascitis y Hemorragia digestiva

Se produce un incremento importante en la mortalidad al

iniciarse las descompensaciones

Espectro de la lesión hepática por alcohol

Gao B, et al. Alcoholic Liver Disease: Pathogenesis and New Therapeutic Targets. Gastroenterology, 2011

Progresión Severidad

Cantidad de alcohol ingerida e incidencia de cirrosis

Mann RE et al. The epidemiology of alcohol liver disease. Alcohol Research & Health, 2003

*** *

CONSUMO DE RIESGO:Hombres: > 40 g/diaMujeres: > 25 g/dia

Factores de riesgo de progresión

Otros factores asociados a progresión

Raynard B et al. Risk factors of fibrosis in Alcohol induced liver disease. Hepatology, 2002

Influencia del consumo de alcohol en la progresión de la fibrosis en pacientes con VHC

A medida que se incrementa el consumo de alcohol, se incrementa la proporcion de pacientes con estadios mas avanzados de fibrosis.

El consumo importante de alcohol (> 50 gr), estaria asociado a mayor fibrosis y cirrosis (p <0,01)

% patients

Monto A, et al. Risks of a Range of Alcohol Intake on Hepatitis C-Related Fibrosis. Hepatology ,2004.

gr of alcohol / day

Factores genéticos y ambientales determinarían por que solo una minoría de pacientes progresarian de una simple esteatosis a inflamación y fibrosis.

Se ha descrito que polimorfismos de diferentes genes:

-Alcohol deshidrogenasa (ADH2, ADH3), aldehido deshidrogenasa (ALDH) -Proteinas transportadoras: microsomal triglyceride transfer protein (MTP). -TNF- α: (poblaciones caucasicas) -Antioxidantes: Superoxido dismutasa (SOD2). -Receptores: Receptor de LPS en monocitos-macrofagos (CD14) que incrementaría la señal del TLR4 (con mayor activación de la c. kupffer). -Genes “fibrosantes”: TNF-α, TGF-β, metaloproteinasa -3, angiotensinogeno.

Day CP. Genes or environment to determine alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. Liver International 2006.

Factores genéticos asociados a progresión de fibrosis

En resumen…

-Magnitud de la ingesta de alcohol, cantidad y tiempo de ingesta. -Características clínicas: edad, sexo, BMI, hiperglicemia -Hepatopatias asociadas: Viral, metabólica - Factores genéticos

“El consumo de alcohol es un factor necesario pero no suficiente para el desarrollo de fibrosis, en general solo un subgrupo de pacientes evolucionaran negativamente, el reto es reconocerlos …”

Raynard B et al. Risk factors of fibrosis in Alcohol induced liver disease. Hepatology, 2002

Formas clínicas del daño hepático por alcohol

- Higado graso alcohólico (esteatosis)- Hepatitis alcohólica- Fibrosis - Cirrosis hepática por alcohol- Otros .Siderosis

ESTEATOSIS HEPATICA ALCOHOLICA

Esteatosis macrovesicular Megamitocondrias

Esteatosis macro-microvesicular

Esteatosis: Patogenia

Consumo de alcohol incrementa la expresión de SREBP-1c , con el consiguiente aumento de enzimas lipogénicas y síntesis de ácidos grasos. Por otro lado disminuye la expresión del PPAR-α, disminuyendo la β – oxidación de AG .

SREBP : sterol regulatory element-binding protein (proteínas que se unen a elementos reguladores de esteroles)

PPAR- α: peroxisome proliferator-activated receptor (receptores activados de proliferación de los peroxisomas)


1. CLINICA- Hallazgo incidental en pacientes asintomáticos- Síntomas inespecíficos • EXAMEN FISICO - No hay estigmas de hepatopatía crónica- Hepatomegalia • HEPATOGRAMA- Normal- Incremento de AST, GGTP o FAL • OTROS ESTUDIOS - Ecografía: incremento de la ecogenicidad- TC disminución de la densidad (pseudotumor)

BUEN PRONOSTICO CON LA ABSTINENCIA(REVERSIBLE 2-6 SEMANAS)

Balonización Fibrosis perivenular

HTP sin cirrosis

HEPATITIS ALCOHOLICA

Infiltrado por PMN Hialina de Mallory

Sistema inmune Innato: Activación de las células de Kupffer, células esteladas y hepatocitos.infiltración de neutrófilos y macrófagos)

Sistema Inmune adaptativo: El alcohol induce la producción de especies reactivas de oxigeno y proteinas (adductos) que sirven de neoantigenos. infitración de linfocitos T y B.

Hepatitis Alcohólica Patogenia:


Serum level of cytokines: TNF-α, IL-1, IL-6 and IL-8 are elevated in acute alcoholic hepatitis. Studies have shown a linear relationship between TNF-α receptors and mortality from AAH [9].

HEPATITIS ALCOHOLICA

- Alta ingesta de alcohol en un corto periodo de tiempo. - Mortalidad entre el 35- 45%, evolucionan peor: mujeres, malnutrición, VHC - Cirrosis en el 50% en la presentación inicial. - Progresión a cirrosis incluso en pacientes con abstinencia

• CLINICA- Ictericia, fiebre, dolor en HCD- Cirrosis descompensada (ascitis, encefalopatia, hemorragia variceal) - Signos de insuficiencia hepática aguda grave

• EXAMEN FISICO - Estigmas de hepatopatía crónica- Hepatomegalia dolorosa

3. LABORATORIO-Leucocitosis con neutrofilia (reacción leucemoide)-Hiperbilirrubinemia directa, incremento de transaminasas, valores < 300 UI/L-Cociente AST /ALT >2 -Deterioro de la síntesis: (Prolongación del TP, hipoalbuminemia)

4. DIAGNOSTICO POR IMÁGENES - Hepatomegalia - Hígado heterogéneo o nodular (cirrosis) - Signos de hipertensión portal i) Dilatación de la v. porta / esplénica ii) Ascitis, circulación colateral

Tratamiento

Corticoides y pentoxifilina: solo en HA severa

Maddrey Discriminant Function:

MDF = 4,6 * (TP paciente (seg) - TP control (seg)) + bilirrubina (mg /dl)

Mal pronóstico : MDF >=32

MELD

MELD = 3,8*loge(bilirrubina, mg/dl) + 11,2*loge(INR) + 9,6*loge (creatinina, mg/dl) + 6,4

Mal pronóstico: MELD > 18

Alcoholic Liver Disease. O’Shea R et al. AASLD Practice Guidelines. Hepatology. 2010

H. Alcohólica: Scores predictores de mortalidad

Alcoholic Liver Disease. O’Shea R et al. AASLD Practice Guidelines. Hepatology. 2010

Corticoides en el tratamiento de HA (corticoides vs placebo)

Rambaldi A, et al. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis – a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther, 2008.

Corticoides: Reducción de citoquinas pro-inflamatorias, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), IL-1, IL-8, moléculas de adhesión celular (ICAM-1), formacion de neoantigenos.

Corticoides en el tratamiento de HA (corticoides vs placebo)

Rambaldi A, et al. Systematic review: glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis – a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther, 2008.

Pentoxifilina:

Inhibidor de la fosfodiesterasa, con incrementado de AMPc lo que reduce la expresion: TNF-α, IL1, IL6; contraregulador de TGF-β, genes sintetizan pro-colageno

Whitfield K et al. Pentoxifylline for alcoholic hepatitis (Review),The Cochrane Collaboration. 2009

M:P:

(24% vs. 38%)

42/ 63/

Otros fármacos:

. Anti TNF- α (infliximab, estudios comparatativos con esteroides demostraron mayor mortalidad en grupo de infliximab) . Silimarina, N- acetilcisteina, vitamina E, vitamina A (antioxidante)

. Propiltiouracilo (modula el consumo de O2 a nivel del tejido hepático)

. Colchicina (inhibidor de la síntesis del colágeno)

. Fosfatidil colina (lecitina poliinsaturada que impide la activación de las células esteladas)

En general los estudios tienen “n” bajas, en la mayoría de casos se compara la efectividad del fármaco con placebo, se valoran diferentes variables principales (ej. Mejoría en determinada escala, otros mortalidad), diferentes periodos de seguimiento; esto dificulta valorar la eficacia y seguridad real de cada fármaco.

CIRROSIS HEPATICA

Fibrosis cirrosis Patogenia

Activación directa de las celulas esteladas por el acetaldehido. Los LPS activarian a las células esteladas via TGF-b directamente o previa activación de las celulas de Kupffer

Las celulas NK activadas destruirian células esteladas activadas e inhibirian su proliferación via INF-gama y TRAIL, via inhibida por el alcohol


CIRROSIS HEPATICA POR ALCOHOL

1.CLINICA : Compensada - descompensada

2. EXAMEN FISICO -Estigmas de hepatopatia crónica

3. LABORATORIO - Plaquetopenia, leucopenia, anemia macrocítica- Alteración del hepatograma- Deterioro de la síntesis hepática (albumina, Quick) 4. OTROS ESTUDIOS:- Ecografía: Signos de enfermedad hepática e HTP- EDA: varices

La abstinencia no estaría asociada a regresión histológica. Cirróticos con abstinencia tienen una sobrevida superior al

compararla a cirróticos no abstinentes

1. PACIENTES COMPENSADOS

1.1 Medidas generales:- Dieta con adecuado aporte de proteínas y calorías.- Vacunación contra la hepatitis A, hepatitis B, neumococo e influenza.- Evitar AINEs y fármacos nefrotóxicos .

1.2 Medidas específicas:-Valorar signos clínicos o historia de enfermedad psiquiátrica-Preguntar por consumo de otras sustancias tóxicas-Enfatizar en la abstinencia alcohólica (evaluacion y tratamiento por equipos especializados si se requiere) -En caso de consumidores activos de algún tóxico o abstinencia menor de 6 meses, proponer un tratamiento de desintoxicación y deshabituación -Lograr la abstinencia, no consumo de otras drogas, conciencia de dependencia y/o toxicidad.

1.3 SeguimientoLos cirróticos compensados deben ser evaluados 2-3 veces al año y en el seguimiento se debe incluir:-Ecografía abdominal cada 6 meses para detección precoz de CHC.-Endoscopia digestiva alta para despistaje de varices esofágicas. -En ausencia de varices: Nuevo control a los 2 años.-Si se detectan varices pequeñas: Repetir la gastroscopia en 1-2 años. -Si se detectan varices medianas o grandes: Iniciar profilaxis primaria con betabloqueantes (propanolol o nadolol). En pacientes que no toleran los betabloqueantes o con contraindicación para su uso, se recomienda la ligadura endoscópica de varices como profilaxis primaria

2.Pacientes descompensados:

2.1. Ascitis 2.2. Encefalopatia hepática2.3. Sangrado variceal. 2.4. Peritonitis bacteriana espontanea 2.5. Sindrome hepatorenal.2.6. Sindrome hepatopulmonar. 2.7. Carcinoma hepatocelular 2.8. Otros problemas: Hidrotorax hepatico, prurito severo o intratable, hepatitis alcoholica sobre cirrosis

Manejo de las complicaciones

LactulosaNeomicina Rifaximina

Dieta Diureticos

Paracentesis c/ albumina Antibióticos (PBE)

TIPSPropranololTerlipresina Endoligadura

TIPSEtanolización (PEI)Radiofrecuencia

Quimioembolización Resecciones quirúgicas

Polaramine… ColestiraminaNaltrexonaMARS

Complicaciones y mortalidad en CH por Alcohol

Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study Peter

Jepsen, HEPATOLOGY, 2010

Encefalopatia HepaticaAscitis y sangrado digestivo

Mortalidad importante cuando desarrollan descompensacion

Pacientes con enfermedad hepatica terminal secundaria a alcohol deben considerarse para trasplante hepatico (TH) como cualquier otro paciente con enfermedad heaptica descompensada despues de una cuidadosa evaluación médica psicologica –psquiatrica que debe incluir un control formal de abstinencia.

Los criterios mínimos de inclusión en lista son: Child ≥7, con una estimacion de sobrevida al año sin TH de menos del 50% , un episodio de PBE o presencia de EH grado (2)

En caso de hepatocarcinoma, son suceptibles de TH los pacientes que cumplan con los criterios de Milan (1 nodulo < 5 cm, o no mas de 3 nodulos, menores de 3 cm, en ausencia de diseminacion extrahepatica)

Robert S. O’Shea et al. Alcoholic Liver Disease. Hepatology, 2010. AASLD PRACTICE GUIDELINESVibha Varma, et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease

World J Gastroenterol. 2010

Contraindicaciones:

Contraindicaciones generales: - Ausencia de consentimiento por parte del paciente. - Trombosis portal completa, que impida el trasplante. - Enfermedades extrahepáticas graves, infecciones, enfermedad psiquiátrica y obesidad mórbida (IMC >35 Kg/m2). -Edad ≥ 68 años - Ausencia de soporte familiar adecuado. -Hepatopatía extremadamente avanzada con riesgo quirúrgico inaceptable

En pacientes con antecedentes de alcoholismo:- Período de abstinencia < 6 meses- Deterioro neuropsicológico importante- Circunstancias socio-familiares desfavorables

En pacientes con otras drogadicciones:- Drogadicción actual o abandono de la misma por un período < 2 años.

Varma V, et al. Liver transplantation for alcoholic liver disease. World J Gastroenterol 2010.

Indicaciones de TH según el ELTR (European Liver Transplant Register) 2008

Sobrevida despues de TH en pacientes con ALD, PBC y cirrosis viral

Viral

PCB

Alcohol

Conclusiones

-La enfermedad hepática por alcohol tiene un impacto importante (causa más frecuente de hepatopatía crónica y elevada mortalidad).

- Tiene un curso es progresivo, existiendo otros factores de riesgo de progresión además del alcohol

- El estadio inicial (esteatosis) es reversible con abstinencia.

- En la patogenia de la hepatitis alcohólica, cumple un rol fundamental la respuesta inmune, destacando la acción del TNF-a.

- El uso de corticoides (o pentoxifilina en caso de estar contraindicados los esteroides) constituyen la base del tratamiento de las formas severas de hepatitis alcohólica

- Pacientes con cirrosis por alcohol pueden ser valorados como candidatos a TH, como cualquier otro paciente con cirrosis de otra etiologia, considerando una valoración psicológica previa y un periodo de abstienencia > 6 meses.

GRACIAS

Sesion hepatopatia

Documents

Transcript of Sesion hepatopatia