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Sesión tratando unos pacientes Caso 4.

Diabético que no tolera Metformina

Manuel A. Ruiz QuinteroC.S. Agost (Alicante)

Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS

DM2 que no tolera metformina

P.Ab ? Pero claramente > 102cm.IMC julio 32,95, FG (MDRD4) de 85ml/min/1,73m2

Desde este momento le llamaremos ADOLFO


Insulina en monoterapia(dos o más inyecciones)

Criterios mayores de Insulinización• Hiperglucemia severa • Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo

Dieta + ejercicio + mantener dosis baja de Metforminapor intolerancia

Metformina (dosis tolerada)+ insulina (dos o más inyecciones)

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

Añadir Sulfonilureao glitazona, o glinida o inhibidor DPP-4, o agonista GLP-1

Añadir insulina, o tercer fármaco oral, o agonista GLP-1

Modificando Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2009. Paciente con intolerancia parcial o total a metformina

El objetivo A1c <7% corresponde a un intervalo de normalidad de 4-6% . Para otros valores de normalidad el objetivo debe calcularse (media + 4DE) Se debe individualizar según características del paciente.

Dieta + ejercicio y Retirar Metformina por intolerancia

A1c>7%

Sulfonilurea + glitazona Sulfonilurea + inhibidor DPP-4.Inhibidor DPP-4+ glitazona.

Mantener? Retirar?


La primera decisión a tomar respecto a Adolfo es..

Verdadera intolerancia?:Gastrointestinales ( 5-30%): sabor metálico, anorexia, nauseas, dolor abdominal, flatulencia y diarrea.Estos efectos obligan a la retirada en el 5% de los casos

Pseudointolerancia?:¿Segunda oportunidad?

Metformina + Estilo vida+Insulinización intensiva

Metformina + Estilo vida+Insulina basal

Metformina + Estilo vida+Pioglitazona+Sulfonilurea

Metformina + Estilo vida+Insulina basal

Al diagnóstico

Estilo vida+Metformina*

Metformina + Estilo vida+Sulfonilureaa

Metformina + Estilo vida+Agonista GLP-1

Metformina + Estilo vida+Pioglitazona

PASO 1 PASO 2 PASO 3

Nivel 1: Terapias bien validadas

Nivel 2: Terapias menos validadas

a Otra sulfonilurea diferente a glibenclamida o clorpropamida* Pacientes sintomáticos, con pérdida de peso o cetonuria deben insulinizarse inicialmente.


Algoritmo ADA-EASD 2008

Nathan D. Diabetes Care 2008;31:1–11.

Curva dosisCurva dosis--respuestarespuesta de Metforminaetformina

Curva de respuesta a la dosis de metformina que manifiesta reducciones de la HbA1c y efectos GI según la dosis

Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S.


Insulino-resistencia 15-30%Triglicéridos 20%Colesterol 5-8%Aumenta HDL Hiperglucemia 50-70 mg/dlPeso ó estableReduce estrés oxidativoReduce PAI-1, Factor VII y agregación plaquetariaMejora relajación vascular (Presión Arterial)

Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998



Dieta + ejercicio + mantener dosis baja de Metformina por intolerancia


A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%






A1c>7%

Sulfonilurea + glitazona Sulfonilurea + inhibidor DPP-4.Inhibidor DPP-4+ glitazona.

Mantener RetirarHasta que nivel objetivo de glicada?

Nos decantamos por …y en base a

qué?

Hasta que nivel objetivo de glicada?

Nos decantamos por …y en base a

qué?Control glucémico insuficientePaciente joven que puede beneficiarse de una intervención precoz y unos objetivos estrictos. Dificultades para asumir tratamientos complejos.IMC elevado.Alteraciones hepaticas Alteraciones lipídicas

Control glucControl glucéémico insuficientemico insuficientePaciente joven que puede beneficiarse de una Paciente joven que puede beneficiarse de una intervenciintervencióón precoz y unos objetivos estrictos. n precoz y unos objetivos estrictos. Dificultades para asumir tratamientos complejos.Dificultades para asumir tratamientos complejos.IMC elevado.IMC elevado.Alteraciones hepaticas Alteraciones hepaticas Alteraciones lipAlteraciones lipíídicas dicas Barcelona 06-11-

09Jornadas Actualización terapéutica DM2

REDGEDAPS

Sulfonilureas

Bajo Coste

Potentes (↓ HbA1c)

↓ com. microvasculares

(UKPDS, ADVANCE)

Incremento de peso

Hipoglucemia

Necesidad autoanálisis

Titulación dosis

Seguridad CV (?)

Aumento apoptosis cel

betaBarcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2

REDGEDAPS

Justificación del tto combinado repaglinida + metformina

• Microangiopatía• Macroangiopatía

(riesgo cardiovascular)

DECODE studyUKPDS

GPAHbA1c

GPP

• IR al PHG ycaptación glucosa

RepaglinidaNTG

Metformina

• Reestablece la primera fase de secreción de insulina


Glinidas

PAI-1

grasa visceralmigración y proliferación

Cél. múscular lisa vasculartransmigración monocitos

PCRMMP-9

MCP-1 y ERO

Efectos de las glitazonas en FRCV que influyen en la aterosclerosis

tamaño LDL

triglicéridos*

HDL

AGL

PA

albuminuria

glucemia

* Pioglitazona

PROactive:** ↓16% RR muerte + IAM + AVC

**Lancet 2005;366: 279-89

Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS

Contras• Incremento riesgo

fracturas • Efectos CV ??• Incremento ponderal• Insuficiencia cardiaca

Barcelona 06-11-09

Jornadas Actualización terapéutica

DM2 REDGEDAPS

Volviendo a Adolfo…

Reducen la glucemia basal y postprandialReducción de HbA1c: 0,5-1,1% Vildagliptina y sitagliptina autorizadas en combinación con sulfonilurea, metformina o glitazona. Sitagliptina también en triple terapia (SU+M+Sita) y monoterapia en caso de intolerancia a metformina.

Vildagliptina contraindicada en insuficiencia hepática. Monitorizar función hepática (riesgo de toxicidad hepática)

No recomendadas en insuficiencia renal con FG< 50 ml/min

Blog Gedaps (octubre 09) riesgo de pancreatitis en uso de sitagliptina?

Barcelona 06-11-09


INHIBIDORES DE LA DPP-4 (GLIPTINAS)Vildagliptina y sitagliptina


Estudios de no inferioridad inhibidores DPP4 frente a glitazonas y sulfonilurea en combinación con metformina


Neutros con el peso

Menos hipoglicemias que las sulfonilureas al asociarlas con metformina

Efecto de terapia combinada de inicio sitagliptina mas metformina,en DM2 .

LS m

ean

HbA

1cch

ange

from

bas

elin

e (%

)

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0n=212 n=229

Sitagliptin 100 mg

Goldstein BJ,, et al. Diabetes Care. 2007

A1c 7.5 – 11Solo dietaSolo dieta

24 semanas de seguimiento

2.07

1.57

STG+MTF2000

STG+MTF1000

n=229

1.3

MTF2000

n=229

0.99

MTF1000

n=229

0.83

STG100


En Adolfo con dosis bajas de metformina podría ponernos el paciente en objetivo

Exenatida

Pérdida peso

No Hipoglucemia

No titulación

No Autoanálisis

Protección cél β (?)

Inyección 2 veces/día

Náuseas (+/- Vómitos)

Coste muy elevado

Seguridad largo plazo?


Exenatida mejora los factores de riesgo cardiovasculares en DMT2

Kendal et al, ADA 2007; Poster 0557-P

3.5 años de cohorte completada, añadido a un ADO existente

30

20

10

0

-10

-20

*+8.5 mg/dl

(+24%)

-44 mg/dl(-12%)

*

-11 mg/dl(-5%)

*-12 mg/dl

(-6%)

*

-3.5 mmHg(-2%)

*-3.3 mmHg

(-4%)

*

Por

cent

aje Δ

TG CT C-HDL C-LDL PA PASistólica Diastólica

Semana 0-30 ensayos controlados con placebo, 5 or 10 μg bidSemana 30-34 5 μg bidSemana 34 → a largo plazo, no controlado, 10 μg bid

Barcelona 06-11-09




Dieta + ejercicio + mantener dosis baja de Metformina por intolerancia


A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%

A1c>7%






A1c>7%

Sulfonilurea + glitazona Sulfonilurea + inhibidor DPP-4.

Inhibidor DPP-4+ glitazona.(pioglitazona)

RetirarLa retirada de Metformina nos

recomienda iniciar terapia

combinada a fin conseguir objetivo

La retirada de Metformina nos

recomienda iniciar terapia

combinada a fin conseguir objetivo


Los mecanismos de acción de las principales terapias orales son incapaces de combatir los 3

defectos esenciales de la diabetes tipo 2Terapias orales

SU Meglitinidas TZD MetforminaInhibidor

DPP-4

Mejora la secreción de insulinaMejora la resistencia a la insulinaReduce la producción hepática de glucosa

SU = sulfonilureas; TZD = tiazolidindionas; DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4.Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Gallwitz B. Minerva Endocrinol. 2006;31:133–147; Nathan DM et al. Diabetologia. 2006;49:1711–1721. Barcelona 06-11-09 Jornadas Actualización terapéutica DM2 REDGEDAPS

Mec

anis

mos

de

acci

ón

Sistema de Score 2º paso Antidiabético

1. Eficacia sobre el control glucémico ( Hb A1c )2. Prevención demostrada en compl. microvasculares ( Micro )3. Prevención demostrada en compl. Macrovasculares ( Macro )4. Acción dobre Lipidos ( DLP )5. Efectos Adversos ( EAS )6. Cumplimiento( cumpl )7. Efecto sobre el peso corporal ( Peso )8. Causa potencial de hipoglucemias ( Hipos )9. Necesidad de auto-monitorización de niveles de glucemia

(AMNG)10. Durabilidad potencial del control glucémico ( Durabilidad )11. Coste tratamiento por día

-2 el peor posible-1 algo negativo0 neutro+1 positivo+2 el mejor posible

--22 el peor posibleel peor posible--11 algo negativoalgo negativo00 neutroneutro+1+1 positivopositivo+2+2 el mejor posibleel mejor posible

Modificado personal de presentación Nauk EASD 2008

individualizando a Adolfo

HbA1c

MicroMacroDLP Efectos adversosCumplimientoPesoHiposAMNGDurabilidadCoste

Terapia SU/ GZNs Inh. IncretinGlinidas DPP4 Miméticos

2012-22 -2122-1

2001-1-1 2121-2

1000-12 0121-1

∑ 1 7

220000-1-1-1-22

5 6

22

Medidas No farmacológicas para subir el HDL-C

Intervencionesterapéuticas

Increase in HDL-C Levels (%) Mecanismo de acción

Ejercicio aeróbico30 min/día

5–10 • ↑ Pre-β-HDL

• ↑ Reverse cholesterol transport

• ↑ LPL and atheroprotective subpopulations

Dejar de fumar5–10 • ↑ LCAT and reverse cholesterol transport

• ↓ CETP

Perder peso(en gente con sobrepeso)

0.009 mmol/L por cada kg de peso

perdido

• ↑ LCAT

• ↑ Reverse cholesterol transport

• ↑ LPL

Consumo Alcohol(1-2 drink/dia))

5–15

• ↑ ABCA1

• ↑ apo A-1 and paraoxonase

• ↓ CETP

Grasa en la Dieta(n-3 PUFA, n-6 PUFA, MUFA)

0–5 • Improves LDL-C: HDL-C ratio and ↑ atheroprotective subpopulations

HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; LPL=lipoprotein lipase; LCAT=lecithin-cholesterol acyltransferase; CETP=cholesteryl ester transfer protein; ABCA1=adenosine triphoshate-binding cassette transporter A1; apo A-1=apolipoprotein A-1; PUFA=polyunsaturated fatty acid; MUFA=monounsaturated fatty acidReprinted with permission from Singh IM et al. JAMA. 2007;298:786–798.


Barcelona 06-11-09

En definitiva Adolfo sale de consulta con….

CEV (DIETA 1800CAL + 150 MIN EJERCICIO/SEMANA)

SU DOSIS MAXIMA DE METFORMINA TOLERADA.

PIOGLITAZONA 30 MG DÍA.

INDICACIÓN CLARA DE CESE DE TABACO

REDUCCIÓN DE ALCOHOL A 200cc de VINO/día.

NUEVO CONTROL CLINICO-ANALÍTICO EN 3 MESES.

ATORVASTATINA 10 MG /DÍA /VERSUS FENOFIBRATO

PETICIÓN DE REALIZAR AMPA/MAPA.

Manuel Ruiz Quintero 06/11/2009

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