Silvia Martínez Cuenca Nadia Ortiga Zarazaga Cristina ... · que se transmite a las personas a...
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Autoras:
Silvia Martínez CuencaVigilancia EpidemiológicaDirección General de Salud Pública
Nadia Ortiga ZarazagaViajeros Internacionales. Programas de SaludSubdirección General de Salud Pública
Tutora:
Cristina Navarro PemánResponsable del Centro de Farmacovigilancia de AragónDirección General de Salud Pública
Curso Diplomado en Sanidad
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
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ÍNDICE
Páginas
1. RESUMEN 3
2. INTRODUCCIÓN 4
3. OBJETIVOS 11
4. MÉTODO 11
5. RESULTADOS 16
6. DISCUSIÓN 26
7. CONCLUSIONES 34
8. TABLAS Y GRÁFICOS 36
9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 44
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
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1. RESUMEN
Aunque la mefloquina es un fármaco ampliamente utilizado en quimioprofilaxis
antipalúdica para viajeros internacionales, existen escasas referencias de
estudios acerca de las reacciones adversas derivadas del uso profiláctico de la
mefloquina y su perfil de seguridad y ninguno de ellos en España.
Por lo tanto se plantea el estudio de las reacciones adversas declaradas al
Sistema Español de Farmacovigilancia, desde 1989 hasta 2006, con el fin de
conocer la estadística de reacciones declaradas al Sistema, concluyendo que
existen un número no elevado de notificaciones en el periodo ( n=197 ) con un
porcentaje de reacciones moderadas y graves alto (28,4%).
Se observan como principales reacciones las del sistema nervioso central y las
psiquiátricas (48,0%), confirmando los resultados de estudios analizados en
otros países.
Palabras clave: paludismo, mefloquina, quimioprofilaxis, reacciones adversas,
farmacovigilancia.
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2. INTRODUCCIÓN
El paludismo o malaria es una enfermedad parasitaria potencialmente mortal
transmitida por mosquitos.
Se pensaba que el origen de esta enfermedad provenía de zonas pantanosas
fétidas, lo que origino su nombre (“mal aire”), hasta que en 1880 los científicos
descubrieron su verdadero origen, un parásito unicelular llamado plasmodium,
que se transmite a las personas a través de la picadura del mosquito
Anopheles hembra, que precisa de sangre para alimentar sus huevos1.
Existen cuatro tipos de paludismo humano, en dependencia de la especie del
parásito transmitida; plasmodium ovale, plasmodium malariae, plasmodium
vivax y plasmodium falciparum. Falciparum y vivax son los más habituales y la
infección por falciparum la más grave.
El periodo de incubación es variable según la especie involucrada, de siete
días hasta meses. El único reservorio importante del paludismo humano es el
hombre. La forma clínica de la enfermedad varía según el agente infeccioso
implicado, presentando habitualmente fiebre intermitente, escalofríos, cefaleas,
nauseas, vómitos, diarrea y síntomas de tipo gripal, y pudiendo producir
anemia, obstrucción de capilares sanguíneos cerebrales (paludismo cerebral) y
afectación de otros órganos vitales en las formas más graves2,3.
Es la enfermedad parasitaria más importante del mundo y que más
fallecimientos produce como enfermedad transmisible (>1 millón muertes/año)
tras la tuberculosis.
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Representa un problema de Salud Pública en más de 90 países (2400 millones
de personas viven en zonas palúdicas (regiones tropicales y subtropicales) lo
que supone alrededor del 40% de la población mundial).(Gráfico 1)
Estos países son visitados anualmente por más de 125 millones de viajeros
internacionales, registrándose más de 10.000 casos de paludismo que
enferman después de volver. Debido a la subnotificación las cifras reales
pueden ser superiores a 30.000.
Los viajeros internacionales tienen un alto riesgo de contraer paludismo
porque no son inmunes y a menudo se enfrentan a un diagnóstico de
paludismo tardío o equivocado al regresar a casa4.
En España, de 12 a 13 millones de españoles viajan al extranjero cada año, de
los que un 8% lo hacen hacia zonas tropicales, un 4% a América Central-
Caribe y Sur, un 2% a Africa (30.000 al Africa Subsahariana con predilección
por los países occidentales donde el riesgo palúdico es muy alto) y un 1.4% a
Asia y Pacífico5.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) establece cuatro tipos de zonas
geográficas de riesgo de paludismo, según el tipo de plasmodium
predominante y el grado de resistencia farmacológica. (Tabla 1)
Durante las estaciones de transmisión en zonas con paludismo endémico,
todos los viajeros no inmunes expuestos a las picaduras de mosquitos,
especialmente entre el anochecer y el amanecer, corren riesgo de contraer
paludismo. Esto incluye a los viajeros previamente semi-inmunes que han
perdido (parte de) su inmunidad durante estancias de seis meses o más en
áreas no endémicas. Los hijos de personas que han emigrado a áreas no
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endémicas tienen un riesgo especial cuando regresan a zonas palúdicas para
visitar a familiares y amigos. Se necesitan enfoques culturalmente sensibles
para asesorar a los diferentes grupos en riesgo.
La mayoría de los casos de paludismo en viajeros se deben a un mal
cumplimiento del régimen quimioprofiláctico o a usar un medicamento
inadecuado o bien ningún tipo de quimioprofilaxis, combinado con una mala
prevención de las picaduras de mosquitos.
Una correcta quimiprofilaxis (cumplimento de los regímenes de
medicamentos recomendados) reduce el riesgo de enfermedad mortal2.
La consulta de viajeros Internacionales de Zaragoza sigue las
recomendaciones de quimioprofilaxis citadas por la OMS, y asumidas por el
Ministerio de Sanidad y Consumo. Anualmente se atiende aproximadamente a
6300 viajeros. A más de un 80% de los viajeros atendidos se les indica
quimioprofilaxis antipalúdica, dadas las características geográficas del viaje
(datos de 2005). La mefloquina ocupa el primer lugar en cuanto a antipalúdicos
aconsejados, con un 42,86 % del total de indicaciones. (Tabla 2)
La mefloquina o Lariam ®, es una medicación utilizada para quimioprofilaxis y
tratamiento de paludismo producido por cepas sensibles de P. falciparum o P.
vivax. En Francia se comercializa desde 1985, en EEUU desde 1989, y en
España datan notificaciones de reacciones adversas derivadas de su uso como
quimioprofilaxis y tratamiento desde 1989. En España su uso se autoriza a
través de petición como medicación extranjera.
La mefloquina se administra por vía oral. La quimioprofilaxis consiste en un
comprimido de 250 mgr de clorhidrato de mefloquina semanal en adultos con
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un peso mayor de 45 kg. Se ajusta la dosis según el peso (a partir de cinco kg.)
a razón de cinco mgr/ kg/ semana. Se inicia al menos una semana
(preferiblemente de dos a tres semanas) antes de la partida y hasta cuatro
semanas después del regreso de zona palúdica.
No esta recomendada en el primer trimestre de embarazo ni en niños con
menos de cinco kg de peso por la falta de datos y se puede usar de forma
segura en lactantes. Como principales contraindicaciones se encuentran:
hipersensibilidad a la mefloquina, trastornos psiquiátricos (incluida depresión) o
convulsivos, historia de enfermedad neuropsiquiátrica grave, tratamiento
concomitante con halofantrina, tratamiento con mefloquina en las 4 semanas
anteriores y no se recomienda, debido a los limitados datos disponibles, para
personas cuyas actividades requieren coordinación fina y discriminación
espacial, pilotos y operadores de maquinaria.
Como precauciones en el uso de la mefloquina encontramos: no administrar
mefloquina en las 12 horas siguientes al tratamiento con quinina; en
administración conjunta con otros medicamentos cardioactivos se debe dar
bajo estricta supervisión médica; la ampicilina, tetraciclina y metoclopramida
pueden incrementar los niveles de mefloquina en sangre y la administración de
vacunas bacterianas vivas (vacuna de la fiebre tifoidea oral, vacuna del cólera)
debe haberse completado como mínimo tres días antes de la primera dosis
profiláctica de mefloquina2,6.
La Farmacovigilancia se define como la actividad de Salud Pública destinada a
la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos del uso
de los medicamentos una vez comercializados.
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El fin primordial de la Farmacovigilancia es proporcionar de forma continuada la
mejor información posible sobre la seguridad de los medicamentos,
posibilitando así la adopción de las medidas oportunas y, de este modo,
asegurar que los medicamentos disponibles en el mercado presenten una
relación beneficio-riesgo favorable, en las condiciones de uso autorizadas.
Es una actividad necesaria, puesto que la aprobación de un fármaco no
significa que su relación beneficio riesgo esté establecida de manera definitiva:
significa que su eficacia ha sido demostrada y que los efectos adversos
detectados hasta su aprobación son aceptables en relación al tipo de afección
al que se destina el fármaco. Sólo durante la fase de comercialización, durante
su utilización en la población general y en las condiciones de la práctica
habitual, se pueden detectar las reacciones poco frecuentes, las que aparecen
con el uso prolongado, las que se dan en grupos de riesgo, las inesperadas o
aquellas fruto de nuevas interacciones. De este modo, se consigue conocer
con mayor precisión su perfil de seguridad.
El objetivo último de la farmacovigilancia es que todo medicamento se utilice
con la máxima seguridad posible. Para cumplir dicho objetivo, la
farmacovigilancia estudia el uso y los efectos de los medicamentos en las
poblaciones, genera una señal o alerta sobre una posible reacción adversa de
un medicamento (RAM) e investiga dicha señal poniendo en marcha nuevos
estudios para cuantificar el riesgo y establecer la relación de causalidad. Tras
dicha investigación evalúa toda la información disponible y, finalmente, actúa
tomando las medidas reguladoras necesarias e informando de dicha reacción y
de dichas medidas a los profesionales sanitarios.
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Las sospechas de reacciones adversas a medicamentos son notificadas por los
profesionales sanitarios a los Centros Regionales de Farmacovigilancia
mediante un formulario estandarizado de recogida de datos conocido como
tarjeta amarilla. Los Centros Regionales, codifican las notificaciones y las
evalúan. Para el establecimiento de la relación de causalidad se utiliza una
modificación del algoritmo de Karch y Lasagna, que contempla la secuencia
temporal entre el o los fármacos sospechosos y la aparición del cuadro clínico;
la plausibilidad de la relación de causalidad, teniendo en cuenta la descripción
previa de la reacción en la literatura médica o las propiedades farmacológicas
conocidas del medicamento; el desenlace de la reacción después de la retirada
del fármaco, la eventual repetición del episodio clínico descrito con la
readministración o reexposición al medicamento sospechoso y la posibilidad de
que la reacción sea una manifestación de la patología de base del paciente o
se relacione con el motivo de la prescripción del fármaco. También contempla
la posibilidad de información adicional con exploraciones complementarias
dirigidas a descartar otras etiologías.
Una vez que se ha evaluado y codificado la información procedente de la
tarjeta amarilla, se introducen los datos en la base de datos FEDRA
(Farmacovigilancia Española datos de Reacciones Adversas) del Sistema
Español de Farmacovigilancia (SEFV), mantenida por el Centro Coordinador de
la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, quien a su vez
los envía al Centro Internacional de la OMS en Uppsala.
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Los casos de sospechas de reacciones adversas graves se envían al igual a la
base de datos EudraVigilance Human de la Agencia Europea del Medicamento
(EMEA).
Aunque la mefloquina es un fármaco ampliamente utilizado en quimioproflilaxis
antipalúdica para viajeros internacionales, existen escasas referencias de
estudios acerca de las reacciones adversas derivadas del uso profiláctico de la
mefloquina y su perfil de seguridad, y ninguno de ellos en España.
Además es un fármaco, con un volumen de indicación cada vez mayor, debido
al aumento actual del número de migraciones y viajes en el mundo.
Por otro lado tenemos constancia de que no pocos viajeros son reticentes a la
utilización de la mefloquina como quimioprofilaxis antipalúdica, debido a su
acceso a información referente a las reacciones neuropsiquiátricas de la misma
(véase internet, comunicación interpersonal, etc…), aspecto no suficientemente
cuantificado. Así mismo hemos observado la falta de adherencia al tratamiento
quimioprofiláctico de algunos pacientes debido a la aparición de alguna
reacción adversa, con el consiguiente riesgo de contraer paludismo, aspecto de
gran relevancia para la Salud Pública.
Los resultados de un estudio en profundidad de dichas reacciones y el análisis
y conclusiones que se deriven de éste, pueden hacer mejorar la información al
viajero, con un manejo de sus potenciales reacciones más ajustado a nuestra
realidad y optimizar así su utilización.
Por todo ello, se plantea el estudio de las reacciones adversas a mefloquina
declaradas al Sistema Español de Farmacovigilancia y aumentar así el
conocimiento del perfil real de seguridad de la misma.
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3. OBJETIVOS
• Aumentar el conocimiento del perfil de seguridad real de la mefloquina y
compararlo con los escasos estudios disponibles acerca del tema.
• Estudio de las notificaciones de las reacciones adversas a mefloquina en
España.
• Planteamiento de la hipótesis de la existencia de un número significativo de
reacciones adversas neuropsiquiátricas a mefloquina mayor al que refleja la
ficha técnica.
• Ampliar la información a los viajeros de la Consulta de Zaragoza de los
posible efectos leves derivados de la mefloquina, ajustados a los resultados
analizados, con el fin primordial de evitar abandonos de la quimioprofilaxis,
disminuyendo el riesgo de contraer la enfermedad.
4. MÉTODO
Se ha realizado un estudio descriptivo retrospectivo de las reacciones adversas
a mefloquina que constan, a fecha de 01/06/2006, en la base de datos del
Sistema Español de Farmacovigilancia, FEDRA, (Farmacovigilancia Española,
Datos de Reacciones Adversas).
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Incluye las reacciones adversas al tratamiento curativo o profiláctico con
mefloquina, notificadas al Sistema Español de Farmacovigilancia en un período
de 17 años y cuatro meses, desde el 01/01/1989 hasta el 28/03/2006.
Para cada notificación se han analizado las variables correspondientes a la
notificación del caso, de la reacción adversa y del fármaco, según el listado que
se enumera a continuación:
Notificaciones
Número de notificaciones
Año de notificación. Se ha agrupado la variable año de notificación en
trienios (seis categorías).
Tipo de notificación (Notificación espontánea -tarjeta amarilla-; Publicación
en literatura; Notificación individual procedente de Estudios en Fase IV,
tanto los experimentales como los observacionales; Notificación individual
procedente de Registros de Morbilidad y Mortalidad; Notificación procedente
de la Industria Farmacéutica; Notificación individual procedente de Ensayos
Clínicos con fármacos en fase de investigación; Notificación individual
procedente del extranjero; Notificación doble origen: por tarjeta amarilla y
además a través de la Industria farmacéutica; Programas especiales).
Origen de la notificación (Extrahospitalario/Intrahospitalario/Desconocido).
Notificador (desconocido, médico general/especialista, farmacéutico,
estomatólogo/odontólogo, ATS/DUE, otros).
Edad y sexo del paciente. Se ha agrupado la variable edad en grupo de
edad con cinco categorías.
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Desenlace de la reacción (Desconocido; Recuperado sin secuelas;
Recuperado con secuelas; Todavía no recuperado; Muerte por causa de la
reacción adversa; Muerte en la que el fármaco puede haber contribuido;
Muerte no relacionada con el fármaco).
Causa de la muerte
Demanda asistencial (Desconocida; Demanda asistencial
extrahospitalaria; Urgencias hospital; Ingreso hospital; Prolongación de la
hospitalización).
Tratamiento (Desconocido; Higiénico-dietético; Farmacológico; Quirúrgico;
Terapia invasiva no quirúrgica; Transfusión; Terapia física).
Factores contribuyentes (según la Clasificación Internacional de
Enfermedades 9ª revisión Modificación Clínica, CIE9MC).
Secuencia temporal entre el inicio del tratamiento y la aparición de las
primeras manifestaciones de la reacción.
Conocimiento previo de las reacciones adversas posibles del fármaco
Efecto de la retirada del fármaco sospechoso
Efecto de la reexposición al fármaco sospechoso
Existencia de causas alternativas
Gravedad
- Leve: RAM banal, de poca importancia y de corta duración, que no
afecta sustancialmente la vida normal de paciente.
- Moderada: RAM que motiva baja laboral o escolar, o bien ingreso
hospitalario.
- Grave: RAM que amenaza directamente la vida del paciente.
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- Mortal.
Gravedad según la Unión Europea
- Leve.
- Grave (Incluye las moderadas del Sistema Español de Farmacovigilancia
y aquellas que el notificador considera como clínicamente relevantes).
Categorías de probabilidad o evaluación de la causalidad: se aplicó el
algoritmo de Karch-Lasagna modificado que considera los parámetros
secuencia temporal, conocimiento previo, efecto de la retirada del fármaco
sospechoso, efecto de la reexposición al fármaco sospechoso y valoración
de las causas alternativas.
Las categorías de probabilidad son las siguientes:
-Improbable
-Condicional
-Posible
-Probable
-Definida
Reacciones
Número de reacciones adversas por caso notificado
Órgano o sistema afectado
Reacción adversa, según el diccionario de RAM de la OMS (versión
órgano-sistema, julio 1996, que es el que utiliza el Sistema Nacional de
Farmacovigilancia).
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Fármacos
Sospecha según la siguiente clasificación:
- Sospechoso de haber producido la reacción.
- No sospechoso de haber producido la reacción y que se haya
tomado durante el último mes anterior al inicio de la reacción.
- Sospechoso de haber interaccionado con otros fármacos para
producir la reacción.
Indicación terapéutica, según la Clasificación Internacional de
Enfermedades 9ª revisión Modificación Clínica (CIE 9 MC).
Para facilitar el análisis se ha recodificado esta variable en dos categorías
(tratamiento o profilaxis).
Duración del tratamiento, calculada a partir de las variables fecha de inicio
de la toma del fármaco y fecha de finalización.
Análisis estadístico de los datos
El análisis descriptivo de los casos se ha realizado utilizando el programa
informático SPSS 11.5.
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5. RESULTADOS
De 1989 a 2006 (hasta el 28/03/2006) se han declarado 197 casos de
reacciones adversas a mefloquina, lo que representa el 0,2% de las
notificaciones a FEDRA en este mismo período.
Notificaciones
Localización
Se han recibido un total de 197 notificaciones de reacciones adversas a
mefloquina en el período a estudio. El mayor porcentaje corresponde a
Cataluña con el 54,3% (n=107) de los casos, seguido del País Vasco (16,8%,
n=33) y Aragón (4,6%, n=9). El resto de las CCAA notificantes han presentando
porcentajes inferiores al 4,1%. En total han notificado 15 Comunidades
Autónomas (n=195) y el Centro Coordinador (n=2).
Año de notificación
El año en el que más notificaciones se han recibido ha sido 1992 (14,2%,
n=28), 1996 (11,7%, n=23) y 1989 (11,2%, n=22). Por trienios, el de 1989 a
1991 (25,4%) seguido del siguiente 1992-1994 (24,9%). (Gráfico 2)
Tipo de notificación
El 96,4% de las notificaciones son espontáneas a través de la tarjeta amarilla.
El resto son notificaciones de la industria farmacéutica (n=3), notificación
individual procedente de estudios en Fase IV (n=2), a través de doble
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publicación (industria y tarjeta amarilla) (n=1) y notificación mediante
publicación en literatura (n=1).
Origen de los datos
El 77,0% (n=151) de los datos proceden de notificaciones extrahospitalarias y
el 23,0% (n=45) de intrahospitalarias.
Perfil del notificador
El profesional que más ha declarado es el médico especialista (51,8%, n=102)
o general (28,9%, n=57), seguido del farmacéutico (3,0%, n=6) y ATS/DUE
(2,5%, n=5). El resto (n=27) se han declarado por profesionales sanitarios pero
se desconoce su perfil.
Edad
La edad media de los casos ha sido de 35,5 años, con una desviación típica de
11,7 años (edad mínima:1, edad máxima:70).
Por grupos de edad, el más afectado ha sido el 25 a 39 años con el 61,8%
(n=118), seguido del de 40 a 64 con un 26,7% (n=51) y el de 15 a 24 con el
6,3% (n=12). Los grupos de edad de cero a 14 años y mayores de 64 años
representan respectivamente el 2,1% (n=4) y el 3,1% (n=6). En seis casos no
se conocía la edad. (Gráfico 3)
La edad media de los casos es mayor en los tratamientos curativos que en los
profilácticos (40,7 años versus 33,8) si bien las diferencias no son
estadísticamente significativas (p>0,05).
Los casos notificados en menores se han presentado en niños de 10 y 11 años
con una RAM clasificada como leve, y en dos niños de 1 y 2 años cuyo
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desenlace fue fatal en ambos. En los mayores de 65 años, las RAM fueron
cuatro leves (66,7%) y dos moderadas (33,3%).
Sexo
114 (58,2%) eran mujeres y 82 (41,8%) hombres, con una razón hombre/mujer
de 0,7. (Gráfico 4)
Desenlace
La evolución es favorable en la mayoría de los casos con un 83,4% (n=151) de
recuperaciones sin secuelas. Un 14,4% (n=26) de los casos permanecían
convalecientes en el momento de la notificación. Se detecta un caso de una
mujer de 65 años recuperada con secuelas (sordera), con una relación de
causalidad probable. Y se han observado tres fallecimientos: en dos de ellos se
estableció como causa de muerte la reacción adversa y en el tercero el
tratamiento pudo haber contribuido al desenlace fatal. En los tres casos se
utilizó la mefloquina como tratamiento profiláctico.
Causa de la muerte
En los dos casos en los que se estableció relación causal fue codificada como
“muerte súbita de causa desconocida”. Ocurrió en dos niños de 1 y 2 años
respectivamente.
Demanda asistencial
En el 81,7% (n=161) no se requirió demanda asistencial. La demanda fue
extrahospitalaria en el 11,7% (n=23), acudieron a urgencias de hospital el 3,6%
(n=7), y precisaron ingreso hospitalario un 3,0% (n=6).
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
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Tratamiento
En el 91,4% de los casos (n=180) no se requirió tratamiento. En 8,1% (n=16)
ha sido farmacológico y en un caso transfusión. La transfusión fue el
tratamiento de una alteración plaquetaria grave (púrpura trombocitopénica) en
un hombre de 36 años, que tomó mefloquina en régimen quimioprofiláctico
durante un mes, sin otra causa alternativa ni factor contribuyente conocido que
requiró atención de urgencias y se recuperó sin secuelas.
Factores contribuyentes
Sólo en dos casos constaban factores contribuyentes. Fueron dos personas de
30 y 55 años respectivamente, hombre y mujer, que se clasificaron como RAM
de gravedad moderada, y en los que constaba una epilepsia no especificada en
el primero y en el segundo otros síntomas generales (amnesia (retrógrada),
dolor generalizado, escalofrío(s), Hipotermia no asociada con baja temperatura
ambiental) en el segundo. En el resto de las notificaciones no hay constancia
de datos.
Secuencia temporal
Todos los casos son compatibles con el mecanismo de acción del fármaco y /o
con el proceso fisiopatológico de la reacción adversa y una ingesta del fármaco
anterior a la aparición del acontecimiento descrito.
Conocimiento previo
La posible reacción adversa era conocida en el 83,8% (n=165), en un 6,6%
(n=13) la RAM era conocida en referencias ocasionales. Sólo en un 9,6%
(n=19) la RAM es desconocida. De éstas, la causalidad fue posible en cinco y
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fueron púrpura trombocitopénica, rectorragia, poliuria, trastornos de la
menstruación e hipertiroidismo.
Efectos de la retirada del fármaco
Los casos mejoraron tras la retirada del fármaco en el 89,9% (n=160). No
mejoraron el 3,4% (n=6). En los casos en los que no se retiró el fármaco (n=9)
la RAM mejoró en cuatro, mientras que no mejoró en cinco. El desenlace es
fatal en tres casos (1,7%). No hay información suficiente en la tarjeta amarilla
de 19 casos.
Reaparición de la RAM tras reexposición al fármaco
Tras la reexposición al fármaco ha reaparecido la RAM en 18 casos (9,1%), no
ha reaparecido en un caso. En el 88,8% (n=175) no ha habido reexposición o
no se dispone de información suficiente para discernirlo.
Causas alternativas
No se han encontrado causas alternativas a la relación causal con la
mefloquina en ningún caso. En un mayor porcentaje (81,2% n=160) no se
encuentra una explicación alternativa a la RAM; en el 17,8% (n=35) no hay
información suficiente en la tarjeta de notificación para poder evaluar la relación
causal, aunque ésta se pueda sospechar; y en un 1% (n=2) la posible relación
causal de la reacción con la enfermedad o con la medicación tomada
simultáneamente, presenta una verosimilitud parecida o menor a la reacción
causal entre reacción y fármaco.
Gravedad
Las reacciones se han clasificado como leves en el 71,6% (n=141), moderadas
25,9% (n=51), graves 1% (n=2), y mortales 1,5% (n=3).
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La Unión Europea las clasifica como leves en el 71,6% (n=141) y graves en un
28,4% (n=56).
Por grupos de edad no existen diferencias estadísticamente significativas
(p>0,05) en los criterios de gravedad, con porcentajes que oscilan entre el 50 y
el 74,5% para las reacciones leves (UE) y el 25,5 y el 50% para las reacciones
graves (UE).
Causalidad
Solamente en 16 casos es dudoso que la RAM haya sido producida por el
fármaco, mientras que en 181 casos los datos apoyan que la mefloquina ha
producido la reacción adversa.
Reacciones
Número de RAM por caso notificado
En las 197 casos notificaciones constan un total de 514 reacciones, lo que
supone una media de 2,6 reacciones por caso, con un mínimo de una a un
máximo de diez reacciones adversas.
La distribución del número de reacciones por caso es la siguiente: el 28,4%
(n=56) ha presentado una RAM, el 27,4% (n=54) dos RAM, 19,3% (n=38) tres
RAM, 13,2% (n=26) cuatro RAM, 6,6% (n=13) cinco RAM, 2,5% (n=5) seis
RAM, 1,0% (n=2) ocho RAM, 0,5% (n=1) nueve RAM y 0,5% (n=1) 10 RAM.
Órgano o sistema afectado
El mayor porcentaje de RAM son trastornos del sistema nervioso central y
periférico (24,1%, n=124) afectando a 90 de los casos, y los trastornos
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psiquiátricos (23,9%, n=123) en 73 casos. Les sigue las RAM que afectan al
sistema gastrointestinal (20,6%, n=106) en 74 casos, trastornos generales
(8,8%, n=45) en 37 casos, y trastornos de la piel y anejos (7,4%, n=38) en 30
casos. En porcentajes inferiores al 3,4% se ha afectado a otros órganos y
sistemas (n=78). (Tabla 3) (Gráfico 5)
La reacción adversa de los tres casos mortales han sido trastornos generales
sin más especificación en dos casos, y depresión, insomnio e intento de
suicidio en el tercero.
Reacción adversa
Las RAM más frecuentes han sido mareo (n=52), cefalea (n=20), vértigo
(n=26), anorexia (n=10), ansiedad (n=21), diarrea (n=21), vómitos (n=11),
prurito (n=12), dolor abdominal (n=15), erupción cutánea (n=12), dispepsia
(n=12), náuseas (n=35). El resto de las RAM se presentan en un número
menor a 10.
En los trastornos neurológicos las RAM más frecuentes han sido mareo
(26,4% de los casos, n=52), vértigo (13,2%, n=26), cefalea (7,1%, n=14),
parestesia (3,0%, n=6), temblor (3,0%, n=6), y otros (8,6%, n=17) que incluyen
hipercinesia (3), fasciculaciones (3), confusión (3), incontinencia fecal (1),
alteraciones de la marcha (1), hipocinesia (1), neuralgia (1), paresia (1),
incontinencia urinaria (1), hiporreflexia (1), ataxia (1). (Gráfico 6)
Los trastornos neurológicos ha aparecido con mayor frecuencia en mujeres que
en hombres (58 mujeres vs 32 hombres).
En los trastornos psiquiátricos las RAM más frecuentes notificadas se
refieren a insomnio (16,2%, n=32), ansiedad (10,6%, n=21), paroniria y sueños
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
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anormales (4,6%, n=9), depresión (4,1%, n=8), nerviosismo (3,5%, n=7),
dificultades de concentración (2,5%, n=5), anorexia (2,5%, n=5), alucinaciones
(2,5%, n=5), somnolencia (2,0%, n=4), agresividad (1,0%, n=2), otros (12,7%,
n=25), que incluyen confusión (3), reacciones psicóticas (3), agitación (3),
pensamientos anormales (2), trastornos del sueño (2), labilidad emocional (2),
amnesia (2), delirio (1), intento de suicidio (1), reacción paranoide (1), neurosis
(1), ilusiones (1), euforia (1), despersonalización (1) y apatía (1). (Gráfico 7)
Por sexo, los trastornos psiquiátricos son más frecuentes en mujeres (n=67
RAM, en 39 casos) que en hombres (n=55 en 33 casos). En un caso no consta
el sexo.
Las reacciones adversas gastrointestinales más frecuentes han sido náuseas
(17,8%, n=35), diarrea (9,6% de las RAM, n=19), dolor abdominal (7,6%,
n=15), dispepsia (6,1%, n=12) y vómitos (5,6%, n=11). Han sido más las
mujeres que han padecido trastornos gastrointestinales (47 mujeres) que
hombres (26), un total de 23,8% de las notificaciones son mujeres versus
13,2% de hombres.
En los trastornos generales, los más frecuentes han sido: fiebre (4,6%, n=9),
astenia (4,1%, n=8), malestar general (3,0%, n=6) y cefalea (3,0%, n=6);
afectando a 20 mujeres y a 17 hombres (10,1% versus 8,6%).
Las reacciones cutáneas notificadas con mayor frecuencia son erupción
cutánea (incluye la eritematosa y la máculopapular) en el 8,6% de los casos
(n=17) y urticaria en cuatro casos (2,0%). De los 30 casos, dos tercios son
mujeres y un tercio hombres. (Gráfico 8)
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
24
No se han encontrado diferencias significativas entre los trastornos
psiquiátricos, neurológicos, gastrointestinales, generales y cutáneos en ambos
sexos (p>0,05 en todos los casos).
Sin embargo las RAM psiquiátricas presentan un porcentaje mayor de casos
graves que el resto de trastornos, oscilando entre el 38,4% de casos graves en
las psiquiátricas, frente a un 27,0% en los generales, 25,6% en las
neurológicas, 23,3% en las cutáneas, 20,3% en las gastrointestinales.
Los trastornos neuropsiquiátricos en su conjunto, son los más frecuentemente
notificados, en la mitad de los casos aproximadamente, con una diferencia de
notificación de los efectos neurológicos y psiquiátricos que varía con la
indicación terapéutica: mientras que en la indicación profiláctica los efectos
neurológicos ocupan un primer lugar (77 casos con trastornos neurológicos vs.
61 casos con trastornos psiquiátricos), los efectos psiquiátricos y neurológicos
se presentan en la misma frecuencia cuando la indicación es de tratamiento
curativo (6 casos con trastornos psiquiátricos vs. 6 casos con trastornos
neurológicos)
Se han notificado nueve trastornos visuales, ninguno de los cuales
correspondía a alteraciones retinianas. El consumo de mefloquina en los nueve
casos no superó los dos meses.
Se han observado siete alteraciones de las enzimas hepáticas que
corresponden a cinco casos: cuatro hombres y una mujer de edades
comprendidas entre los 35 y 42 años. Se ha utilizado como tratamiento
profiláctico en todos los casos y en uno de ellos existe reexposición positiva y
la causalidad es definida. Las RAM se clasificaron como moderadas/graves en
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
25
tres de los casos (que precisaron atención de urgencia) y leves en dos, y en el
momento de la notificación dos de las graves no se habían recuperado. En
ninguno de los casos figuraban factores contribuyentes.
Fármacos
Sospecha
Sólo en uno de los casos figuraban como fármacos sospechosos de producir la
RAM, además de la mefloquina, otros fármacos: la vacuna de la fiebre amarilla
y la vacuna de difteria-tétanos y la reacción adversa consistió en cefalea, fiebre
y escalofríos.
En el resto de los casos (n=196) se consideró la mefloquina como el fármaco
sospechoso, y en 13 casos habían consumido otros fármacos en el mes
anterior al inicio de la reacción pero no se consideraron sospechosos.
Indicación terapéutica
La indicación de la mefloquina ha sido profiláctica en el 91,4% (n=171), e
indicación para tratamiento en el 8,6% (n=16). Se desconoce la indicación en
10 de los casos.
En los tres casos que fallecieron, la indicación terapéutica fue profiláctica.
Indicación terapéutica y gravedad
Al comparar indicación terapéutica y gravedad no se observan diferencias
estadísticamente significativas entre ambas variables (p>0,05). En los casos en
que se ha pautado la mefloquina como tratamiento (n=16) el 81,3% han sido
RAM leves, el 18,8% moderadas y no se han registrado RAM graves.
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
26
Como profilaxis, el 70,2% (n=120) han sido leves, el 26,9% moderadas y 3,0%
graves o mortales.
Duración del tratamiento
En el 31,7% de los casos las reacciones adversas aparecen con la primera
dosis de mefloquina, el 9,8% en la segunda, y el 10,9% a partir de la tercera.
6. DISCUSIÓN
En el período estudiado, desde 1989 hasta marzo de 2006 inclusive, se han
declarado 197 notificaciones de reacciones adversas al Sistema Español de
Farmacovigilancia (el 0,2% de las notificadas a FEDRA en este período). El
número de notificaciones es inferior al hallado por Anne Angles et al.7 en
Francia, en el que se analizaron las 183 notificaciones recibidas en un período
de cinco años (el 0,6% de las notificadas a la Banque Nationale Française de
Pharmacovigilance). Las posibles causas de esta discrepancia pueden deberse
a la mayor infranotificación en nuestro caso (característica general en la
declaración de reacciones adversas), a una menor indicación terapéutica en
España o a la existencia de reacciones leves que no precisan demanda
asistencial y que por tanto no se declaran, bien por los notificadores bien por el
propio paciente por considerarla banal o porque cede tras la supresión del
tratamiento. Debido a la infranotificación y a que no disponemos de los datos
de prescripción de mefloquina en España, no podemos calcular la tasa de
incidencia de las reacciones a dicho fármaco.
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
27
El programa de Farmacovigilancia se inició en Cataluña en 1983 y
posteriormente se han ido incorporando el resto de Comunidades Autónomas.
Es por ello que se ha observado un alto porcentaje de notificaciones por el
Centro de Farmacovigilancia de Cataluña. Por otro lado, Ceuta y Melilla se
acaban de incorporar al Sistema lo que explica que no se hayan registrado
notificaciones de estas dos Ciudades Autonómas.
El mayor número de notificaciones de RAM en los primeros años de la base de
datos puede deberse a que son los años más próximos al inicio de la utilización
del fármaco en España.
El grupo de profesionales que más ha notificado es el de los médicos
especialistas y sin embargo el ámbito de donde proceden la mayoría de las
notificaciones es el de Atención Primaria. Creemos que esta aparente
discrepancia puede deberse al diferente criterio de los evaluadores de las
notificaciones, ya que pueden considerar que los médicos de Atención Primaria
son Médicos Especialistas en Medicina Familiar y Comunitaria o Médicos
Generales. Llama la atención el reducido porcentaje de notificaciones
realizadas por otros profesionales sanitarios, como farmacéuticos y
enfermeros, tal y como indican otros estudios 8.
El número de RAM por caso notificado es de 2,6, cifra similar a la hallada por
otros investigadores (2,2) 7.
La mefloquina se utilizó como profiláctico en la mayor parte de los casos y por
personas jóvenes, en un grupo de edad que corresponde mayoritariamente a la
población de viajeros. No se han hallado diferencias estadísticamente
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
28
significativas entre la indicación terapéutica (tratamiento o profilaxis) y el grupo
de edad, probablemente porque la muestra es pequeña.
Se han notificado más casos de mujeres que de hombres. También entre las
RAM de trastornos psiquiátricos. Merece una mención especial, ya que lo
señalan otros estudios y trabajos publicados7,9,10,11.
En el estudio publicado por P. Schlagenhauf et al.12 sobre la tolerabilidad de la
quimioprofilaxis antipalúdica en viajeros no inmunes a África Subsahariana se
encontraron diferencias significativas entre el consumo de mefloquina y el sexo
con un mayor número de RAM leves y moderadas de trastornos
neuropsiquiátricos (incluyendo cefaleas y dificultades en el sueño) en mujeres
lo que ya se había observado en encuestas previas. En nuestro estudio se
observa un mayor número de trastornos psiquiátricos en mujeres, si bien es
necesario un estudio más completo y con datos de prescripción de
antipalúdicos en el que valoremos este aspecto.
Las reacciones adversas que hemos analizado son en su mayoría leves y se
recuperan tras la retirada del fármaco sin necesidad de tratamiento, aunque el
porcentaje de reacciones graves no es desdeñable. Sin embargo, subrayar que
en un caso, con una relación de causalidad probable, la recuperación no ha
sido total, quedando como secuela una sordera.
Aproximadamente un 20% de los casos requirió demanda asistencial y tres
casos fallecieron. No se han podido analizar más detalladamente las dos
muertes en menores registradas en FEDRA debido a la escasez de datos que
apoyen la relación de causalidad: no constan causas alternativas, factores
contribuyentes ni medicación concomitante. Al tratarse de casos recientemente
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
29
notificados, ambos en el año 2006, probablemente los informes de seguimiento
aportarán dichos datos.
En el tercer fallecido el fármaco pudo haber contribuido a la muerte pero no
existe tampoco información suficiente en la tarjeta amarilla para poder
establecer la relación causal y el evaluador no ha podido establecer, con los
datos disponibles, la relación causal reacción adversa/muerte.
La literatura científica7 ha señalado la relación entre la gravedad de los casos y
su régimen terapéutico, siendo los más graves los asociados a tratamiento
profiláctico. En nuestro estudio se observan más reacciones graves y
moderadas en el tratamiento profiláctico pero no son significativas en ambas
variables, si bien la muestra es pequeña y los resultados han de interpretarse
con precaución.
Hemos encontrado 19 reacciones adversas desconocidas ( no están reflejadas
ni en la ficha técnica ni en la literatura médica ni en ensayos clínicos). En
cuatro de éstas la causalidad es posible y son: rectorragia, hipertiroidismo,
poliuria y trastorno de la menstruación.
Mencionar que en nuestro estudio se han hallado siete elevaciones de enzimas
hepáticas de causalidad probada. En contraste, la ficha técnica describe
alteración de enzimas hepáticos en pacientes tratados con mefloquina por
presentar paludismo agudo, pero concluye que es resultado de la enfermedad
aguda y no de la mefloquina.
El apartado de toxicidad animal de la ficha técnica advierte que el uso de
mefloquina en ratas durante largo tiempo produjo lesiones oculares, por lo que
aconsejan realizar revisiones oftalmológicas en personas que vayan a tomar
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
30
mefloquina durante un periodo largo de tiempo. En el presente estudio, de las
nueve reacciones oculares observadas ninguna correspondía a una alteración
retiniana, si bien todas ellas aparecen tras tratamientos de corta duración
(menor de dos meses).
La ficha técnica de la mefloquina señala un 3% de vómitos en los pacientes con
tratamiento profiláctico. Aunque en el estudio no hemos diferenciado los
vómitos según indicación, el porcentaje supera al de la ficha, con un 5,6% de
vómitos en el total de casos.6
Respecto a los mareos, síncopes y extrasístoles (un 1% según ficha técnica),
nuestro estudio indica un porcentaje mayor (26,4% de los casos presentaron
mareos).
Las reacciones adversas más notificadas han sido las neuropsiquiátricas, casi
la mitad de las RAM notificadas, al igual que en la bibliografía revisada.
En Reino Unido la información de las reacciones adversas declaradas a través
de la tarjeta amarilla es de acceso público pero no se pueden sacar
conclusiones del riesgo y seguridad del fármaco puesto que es una
transcripción literal de los datos de la tarjeta, sin haber sido evaluada13. Los
datos a junio de 2006 son: 2077 tarjetas amarillas declaradas de mefloquina, lo
que supone 5885 RAM, siendo psiquiátricas 2150, seis de las cuales han
resultado fatales (suicidios los seis).
Según datos de Estados Unidos los trastornos neuropsiquiátricos quedan
igualmente dentro de las reacciones adversas más notificadas. En el estudio de
Overbosch et al.14 constan un 29% de reacciones adversas neuropsiquiátricas
versus 14% con el antipalúdico comparativo (Atovacuona Proguanil). En dicho
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
31
estudio las reacciones provocaron la supresión del tratamiento
quimioprofiláctico en el 5% de los casos.
Las reacciones adversas a mefloquina, principalmente las neuropsiquiátricas,
han sido objeto de numerosas controversias en Europa. En 1996, en Reino
Unido, asociaciones de enfermos que tuvieron RAM a mefloquina se
organizaron presentando reclamaciones a los laboratorios farmacéuticos que
comercializan dicho medicamento por los trastornos causados. Algunos autores
entonces recomendaron la no utilización de mefloquina como quimioprofilaxis,
prefiriendo prescribir un tratamiento de reserva en caso de fallo de la
quimioprofilaxis por asociación cloroquina-proguanil. Esta polémica se basa en
casos notificados de RAM graves y no en conclusiones de estudios
farmacoepidemiológicos validados de metodología rigurosa que todavía no
están disponibles en la actualidad7.
Los datos analizados en nuestro estudio confirman la hipótesis esperada: un
mayor porcentaje de trastornos neuropsiquiátricos, pese a que el número de
reacciones a mefloquina notificadas es bajo en comparación con otros países.
La ficha técnica de la mefloquina expone como reacciones adversas frecuentes
del tratamiento con mefloquina, basándose en los datos de los ensayos clínicos
previos a la comercialización, las siguientes: “mareo, mialgia, nausea, fiebre,
cefalea, vómito, escalofríos, diarrea, erupción cutánea, dolor abdominal, fatiga,
anorexia y acúfenos”, lo que se corresponde, en general ,con las RAM más
frecuentes de nuestro estudio, junto a, vertigo e insomino. La ficha técnica
continúa diciendo “en menos de un 1%: alopecia, bradicardia, trastornos
emocionales, prurito, astenia, alteraciones transitorias emocionales”, indicando
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
32
que “se han visto también convulsiones”. lo que también se ajusta a lo hallado
en nuestro estudio excepto en lo referente a los trastornos emocionales. En
nuestro caso hemos hallado ansiedad en un 10,6%, depresión 4,1%,
nerviosismo 3,5% ,dificultad en la concentración y alucinaciones 2,5%.
La ficha técnica indica además que, “en la postcomercialización, son similares
las reacciones adversas que se producen durante la profilaxis o tratamiento y
los más frecuentes son: nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, vértigo, y
reacciones neuropsiquiátricas como cefaleas, somnolencia y nerviosismo. Son
usualmente leves y pueden disminuir a pesar de continuar el tratamiento”.
Añade, “ocasionalmente se han detectado neuropatías sensoriales y motoras
incluyendo parestesias, temblor y ataxia, convulsiones, agitación, insomnio,
ansiedad, depresión, cambios de humor, ataques de pánico, amnesia,
confusión , alucinaciones, agresividad, reacciones psicóticas o paranoides y
encefalopatía.” “Se han observado escasos casos de ideación suicida y
suicidio pero no se ha confirmado la relación con la administración de la
mefloquina”. “Otros efectos adversos infrecuentes incluyen trastornos
cardiovasculares, trastornos cutáneos, trastornos músculoesqueléticos y otros
síntomas que incluyen alteraciones visuales, auditivas, sudoración, dispepsia y
pérdida de apetito, entre otros”.
Aunque, la ficha técnica cite como ocasionales y leves algunos trastornos
neuropsiquiátricos, aunque los nombre también en el apartado de
contraindicaciones y precauciones, la frecuencia real y la gravedad parecen
mayores, vistos los datos aportados tanto por el presente estudio como por
otros existentes ya comentados. Consideramos que debería constar en la ficha
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
33
técnica un porcentaje más ajustado a la realidad en cuanto a las reacciones
neuropiquiátricas. De este modo se podría establecer una indicación
quimioprofiláctica con un análisis beneficio-riesgo más real.
Así mismo opinamos que se debería revisar la ficha técnica completa (la fecha
de la última revisión data de mayo de 2004) dado el aumento en prescripciones
de mefloquina por el mayor número de viajeros internacionales.
Quizás fuesen necesarios estudios de las RAM notificadas de todos los
antipalúdicos nuevos y no sólo de mefloquina, para conocer el perfil de
seguridad real de todos ellos y las diferencias entre los mismos, de cara a
establecer el tratamiento en cada paciente con mejor relación beneficio/riesgo.
Analizando los datos de nuestro estudio se observa que un elevado porcentaje
de casos de reacciones adversas se dan en la primera semana de
quimioprofilaxis por lo que se hace necesario reforzar el hecho de advertir a los
viajeros que comiencen el tratamiento preventivo antes de llegar al destino de
viaje, en la región dónde se le ha indicado la quimioprofilaxis, de cara a poder
instaurar otro tratamiento profiláctico de reserva si se produjera una RAM,
protegiendo así al viajero de contraer paludismo.
Los resultados del estudio nos permiten ampliar la información a los viajeros de
la Consulta de Zaragoza de los posible efectos leves derivados de la
mefloquina y de los trastornos neuropsiquiátricos, lo que creemos primordial
para reforzar la adherencia al tratamiento e intentar evitar abandonos de la
quimioprofilaxis, disminuyendo el riesgo de contraer la enfermedad.
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
34
7. CONCLUSIONES
Los antipalúdicos constituyen un grupo farmacológico extensamente prescrito,
principalmente en quimioprofilaxis. Las reacciones adversas de los
antipalúdicos usados desde hace más tiempo (cloroquina, quinina) parecen
bien evaluadas, mientras que los estudios en los medicamentos más recientes
como la mefloquina, parecen insuficientes.
Este estudio muestra la importancia de la farmacovigilancia, de la
farmacoepidemiología y del seguimiento de las reacciones adversas
medicamentosas después de la comercialización puesto que nos ha permitido
subrayar dos puntos esenciales:
• El estudio del perfil de seguridad de la mefloquina en España parece
indicar que hay más RAM neuropsiquiátricas que las que
presumiblemente por ficha técnica serían las esperadas, si bien es
necesario un estudio en mayor profundidad que confirme esta hipótesis.
Para ello es necesario un conocimiento ajustado de su uso tanto en
quimioprofilaxis como en tratamiento; una mayor captación de las
reacciones adversas y un aumento en la notificación de éstas.
• Las recomendaciones en materia de quimioprofilaxis antipalúdica varían
en función de las zonas geográficas y tienen en cuenta dos factores
principales: el nivel de eficacia según el grado de resistencia del parásito
y la relación de reacciones adversas que presentan. Una armonización
de las recomendaciones de la quimioprofilaxis antipalúdica a nivel
internacional resulta indispensable, principalmente en las zonas de
resistencia a la cloroquina. La elección de la mefloquina o la asociación
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
35
cloroquina-proguanil u otros debería basarse en una mejor evaluación
del análisis beneficio-riesgo de los antipalúdicos disponibles.
Se hace necesario por tanto realizar más estudios post-
comercialización de los antipalúdicos.
Los resultados de este estudio han ampliado nuestro conocimiento de las
reacciones adversas a mefloquina, lo que nos permitirá una mejor
comunicación con el viajero aportando información que refuerze la adherencia
al tratamiento profiláctico instaurado.
Para finalizar, subrayar que este estudio nos ha hecho reflexionar y plantearnos
estudiar con mayor profundidad las reacciones adversas y el perfil de seguridad
de todos los antipalúdicos que utilizamos, ideando como proyecto la
elaboración de una encuesta para entregar a los viajeros con indicación de
quimioprofilaxis que atendamos en la Consulta de Viajeros de Zaragoza.
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
36
8. TABLAS Y GRÁFICOSGráfico 1.
Tabla 1.
Riesgo de paludismo Tipo de prevención
Tipo I Riesgo muy limitado de transmisión depaludismo
Sólo prevención de las picaduras demosquitos
Tipo IIRiesgo de paludismo sólo por P.vivax opor P.falciparum totalmente sensible ala cloroquina
Prevención de las picaduras de mosquitos yquimioprofilaxis con cloroquina
Tipo III Riesgo de transmisión de paludismo yresistencia emergente a la cloroquina
Prevención de las picaduras de mosquitos yquimioprofilaxis con cloroquina + proguanil
Tipo IV
Alto riesgo de paludismo por falciparumademás de resistencia amedicamentos,o riesgo moderado/bajo de paludismopor falciparum, pero con alta resistenciaa medicamentos
Prevención de las picaduras de mosquitos ymefloquina o doxiciclina oatovaquone/proguanil (tomar un medicamentopara el cual no se ha registrado resistencia enlas áreas específicas que van a visitarse)
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
37
Tabla 2. Indicaciones de quimioprofilaxis antipalúdica en la consulta deviajeros internacionales de Zaragoza, año 2005
QUIMIOPROFILAXISNÚMEROINDICACIONESANTIPALUDICOS
PORCENTAJEDEL TOTAL DECONSULTAS
PORCENTAJE DELTOTAL DEINDICACIONESQUIMIOPROFILAXIS
MEFLOQUINA 1751 34.58 % 42.86 %
SAVARINE 397 7.84 % 9.71 %
CLOROQUINA+ PROGUANIL 17 0.34% 0.41 %
CLOROQUINA 798 15.76 % 19.53 %
DOXICICLINA 217 4.29% 5.31 %
ATOVACUONA-PROGUANIL 905 17.88% 22.15 %
TOTAL NO INDICACIONES 979 19.34 % --------
TOTAL INDICACIONES 4085 80.66 % --------
Gráfico 2. Notificaciones de reacciones adversas a mefloquina.Distribución por año de notificación. FEDRA (1989-2006, hasta el28/03/2006)
Notificaciones de RAM a Mefloquina
Distribución por año de notificación
FEDRA. 1989-2006 (hasta 28/03/2006)
Año de notificación
20062005
20042003
20022001
20001999
19981997
19961995
19941993
19921991
19901989
Frec
uenc
ia
30
20
10
0
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
38
Gráfico 3. Notificaciones de reacciones adversas a mefloquina.Distribución por grupos de edad. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)
Gráfico 4. Notificaciones de reacciones adversas a mefloquina.Distribución por sexo. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)
Notificaciones de RAM a Mefloquina
Distribución por sexo
FEDRA. 1989-2006 (hasta 28/03/2006)
Sexo
HombreMujer
Porc
enta
je
60
50
40
30
Notificaciones de RAM a Mefloquina
Distribución por grupos de edad
FEDRA. Años 1989-2006 (hasta 28/03/2006)
Grupo de edad
>=6540-64
25-3915-24
0-14No consta
Porc
enta
je
100908070605040302010
0
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
39
Gráfico 5. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución por órgano osistema afectado. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006).
Distribución de RAM a mefloquina por órgano o sistema afectado. FEDRA (1989-2006, hasta 28/03/2006)
124 123
106
4538
1711 9 9 8 8
16
3,1%1,6%1,6%1,8%1,8%2,1%3,3%7,4%8,8%20,6%23,9%24,1%
0
20
40
60
80
100
120
140
SNC
y p
erifé
rico
Psiq
uiát
ricos
Gas
troin
test
inal
es
Gen
eral
es
Cut
áneo
s
SN A
utón
omo
Tras
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os d
el ri
tmo
Mús
culo
esqu
elét
icos
Visi
ón
Audi
ción
Hep
átic
os
Otro
s
Órgano o sistema afectado
Núm
ero
de R
AM
0
1020
3040
50
6070
8090
100
Porc
enta
je
Frecuencia Porcentaje Porcentaje acumulado
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
40
Tabla 3. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución por términopreferente de la reacción. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)
Frecuencia Absoluta Porcentaje Porcentaje AcumuladoTrastornos del sistema nervioso central y periférico 124 24,1 24,1Trastornos psiquiátricos 123 23,9 48,0Trastornos del sistema gastro-intestinal 106 20,6 68,7Trastornos generales 45 8,8 77,4Trastornos de la piel y anejos 38 7,4 84,8Trastornos del sistema nervioso autónomo 17 3,3 88,1Trastornos del ritmo 11 2,1 90,2Trastornos del sistema músculo esquelético 9 1,8 92,0Trastornos de la visión 9 1,8 93,7Trastornos de la audición y vestibulares 8 1,6 95,3Trastornos del hígado y vías biliares 8 1,6 96,9Trastornos del aparato respiratorio 4 0,8 97,6Trastornos reproductivos de la mujer 3 0,6 98,2Trastornos cardiovasculares (general) 2 0,4 98,6Trastornos vasculares (extracardiacos) 1 0,2 98,8Trastornos de los leucocitos y sistema reticulo-endotelial 1 0,2 99,0Trastornos de las plaquetas 1 0,2 99,2Trastornos del aparato urinario 1 0,2 99,4Trastornos de los mecanismos de defensa 1 0,2 99,6Trastornos de la nutrición y metabolismo 1 0,2 99,8Trastornos del sistema endocrino 1 0,2 100,0Total 514 100
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
41
Gráfico 6. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución de lostrastornos neurológicos. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)
52
26
14
6 6
17
0
10
20
30
40
50
60
Mareo Vértigo Cefalea Parestesia Temblor Otros
Número de RAM neurológicas a Mefloquina. FEDRA (1989-2006, hasta 28/03/2006)
Total: 124 Trastornos Neurológicos
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
42
Gráfico 7. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución de lostrastornos psiquiátricos. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)
RAM psiquiátricas a Mefloquina FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006)
Otros20% (n=25)
Agresividad2% (n=2)Somnolencia
3% (n=4)Alucinaciones
4% (n=5)
Anorexia4% (n=5)
Nerviosismo6% (n=7)
Dificultades de concentración
4% (n=5)
Depresión7% (n=8)
Paroniria y sueños
anormales7% (n=9)
Ansiedad17% (n=21)
Insomnio26% (n=32)
Total: 123 Trastornos psiquiátricos
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
43
Gráfico 8. Reacciones adversas a mefloquina. Distribución por órgano osistema afectado según el sexo. FEDRA (1989-2006, hasta el 28/03/2006).
RAM a Mefloquina. Distribución de los sistemas más afectados por sexo. FEDRA (1989-2006, hasta 28/03/2006)
33
3210
26
17
39
5820
47
20
Psiquiátricos Neurológicos Cutáneos Gastrointestinales Generales
Mujeres
Hombres
Análisis del perfil de seguridad de la mefloquina en España
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9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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