SINDROME DE LISIS TUMORAL (SLT) - SMS CHILE de laboratorio y clínica del síndrome de lisis...
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SINDROME DE LISIS TUMORAL(SLT)(SLT)
Dra. Carolina Ibáñez C.
RUTA:……….
• Importancia
• Definición – Evolución histórica
• Epidemiología – frecuencia tumoral
• Clínica – Laboratorio• Clínica – Laboratorio
• Patogénesis
• Estratificación de Riesgo
• Manejo
IMPORTANCIA
• Emergencia de pacientes con tumores onco-hematologicos
• Frecuente en enfermedades hematológicas mas que tumores sólidos.mas que tumores sólidos.
• Mortal
• Se puede prevenir
SLT: DEFINICIÓN
• Liberación a la sangre del contenido de las células tumorales segundaria a destrucción masiva de ellas.
– Espontánea – Espontánea
– Inducida por tratamiento
SLT: EVOLUCIÓN HISTÓRICA
• 1929 descrita en pacientes con Leucemia Crónica
• Bedrna et al, Med Klin. 1929;25:1700-1701
• 1977 descrito en forma espontanea en pac • 1977 descrito en forma espontanea en pac con Cáncer Gastrointestinal.
• Crittenden et al, Arch Intern Med. 1977;137-97-99
• 2004 Clasificacion de Cairo y Bishop• Cairo y Bishop, Br J Haematol 2004;127:3-11
SLT: EPIDEMIOLOGIA
• En 198 UCI europeas, 15% de pac. ingresados presentan patología neoplásica al ingresos.1
• 102 adultos con LNH incidencia SLT=42% y 6% clínica
• 218 niños (Burkitt III/IV ), tratados con allopurinol, • 218 niños (Burkitt III/IV ), tratados con allopurinol, hidratación y altos niveles de LDH, 16,1% desarrollaron SLT y 9.2% anuria .2
• Mortalidad: 21% tumores sólidos y 45% hemato-oncológica.3
1.Taccone SF, et al. Crit Care. 2009; 13:R15.2.Hande KR. Am J Med 1993;94:133
3.Soares M, et-al. Crit Care Med. 2010; 38:9-15.3.Azoulay E, et-al. Medicine. 2004; 83:360-70.
SLT: HALLAZGOS
• LABORATORIO
– Hiperuricemia
– Hiperkalemia
– Hipocalcemia
• CLINICA
– Insuficiencia Renal
– Arritmias cardiacas
– Convulsiones
– Hiperfosfatemia – Falla Multiorganica
– Muerte
PATOGENESIS
• HIPERKALEMIA: – 6 a 72 hrs después del inicio QT.
– Manifestación mas seria de SLT
– Alta concentración citoplasmática liberada a la – Alta concentración citoplasmática liberada a la sangre
– SINTOMAS:• Debilidad, parestesias, calambres, vómitos, diarrea y
anorexia
• Alteración ritmo cardiaco
• EKG: QRS ancho, ondas T picudas, Arritmia ventricular
The American J. of Medicine 2004;15:546-554
PATOGENESIS
• HIPERFOSFATEMIA – HIPOCALCEMIA:– 24 a 48 hrs posterior inicio QT 1
– Liberación gran cantidad de fosfato intracelular
– Cel. Tumoral contiene 4 veces más fosfato que cel. – Cel. Tumoral contiene 4 veces más fosfato que cel. normal2
– SINTOMAS: • calambres, tetania, convulsiones
• Arritmias cardiacas
• Falla renal por depósitos de fosfato calcico en túbulos renales
1The American J. of Medicine 2004;15:546-5542F lombaum et al, Semin Oncol. 2000;27:322-334
PATOGENESIS
• HIPERURICEMIA:– Desarrolla 48 – 72 hrs de iniciado tratamiento
– Liberación de ácidos nucleicos ac. Úrico.
– Alto recambio celular ac. Nucleicos– Alto recambio celular ac. Nucleicos
• INSUFICIENCIA RENAL : MULTIFACTORIAL– Depleción de volumen + Nefropatía por Ac Úrico
– Quimioterapicos
– Patologías asociadas
CATABOLISMO DE LAS PURINAS
Hochberg J , Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13
NEFROPATIA AC URICO
Depleción de Volumen
Status pre-renal
Aumento concentración de Ac. Úrico
Sobrecarga de Ac Úrico + Hiperfosfatemia impide al nefrón autorregulaciónSobrecarga de Ac Úrico + Hiperfosfatemia impide al nefrón autorregulación
Disminuye flujo glomerular
Precipita Ac Úrico
Nefropatía por Ac Úrico(Relación Ac Urico : Creatinina >1.0 sugiere nefropatia apor Ac Urico)
N Engl J Med 2011;364:1844-54
CRISTALES DE AC. URICO, FOSFATO CALCICO Y OXALATO DE CALCIO
N Engl J Med 2011;364:1844-54
PATOGENESIS: INJURIA RENAL
Glomérulo: Filtrado Glomerular: Multifactorial
Túbulo renal: Isquemia, NTA, altera transporte solutos, alteración polaridad y células caen al lumen = Obstrucción flujo
Túbulo Distal: Concentración orina, acidez en porción distal favorece precipitación cristales AU y Uratos mono sódicos = Obstrucción ducto colector
The American J. of Medicine 2004;15:546-554
DEFINICION
HANDE-GARROW
CAIRO - BISHOP
HANDE – GARROW (1993)
• Sistema de Clasificación Clínica – Laboratorio
• Distinguir pacientes que requieren intervención vs no requieren intervención
• PROBLEMAS:• PROBLEMAS:
– Requerían aumento sobre el 25% de valor basal lo que no incluye pac con niveles anormales previo.
– Requiere que los cambios ocurran 4 días post al inicio del tratamiento. No incluye pac con SLT espontánea
CLASIFICACION: Cairo y Bishop
• Clínica
• Laboratorio
1)SLTL, síndrome de lisis tumoral de laboratorio1)SLTL, síndrome de lisis tumoral de laboratorio
2)SLTC, síndrome de lisis tumoral clínico
Br J Haematol 2004;127:3-11
CAIRO y BISHOP: SLT LABORATORIO
Dos o mas cambios de laboratorio dentro de tres días previo o 7 días después de iniciado tratamiento citotóxico.
J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778
Br J Haematol 2004;127:3-11
CAIRO y BISHOP: SLT CLINICO
• Laboratorio de SLT acompañada de alteraciones que no estén relacionadas directamente o probablemente atribuible al agente terapéutico:
– Aumento de Creatinina sérica (>= 1.5 veces sobre el nivel normal), normal),
– arritmias cardiacas/muerte súbita, ó
– Convulsiones.
Br J Haematol 2004;127:3-11
Definiciones de laboratorio y clínica del síndrome de lisis tumoral*
Anormalidad metabólicaCriterio de clasificación de laboratorio
del SLTCriterio de clasificación clínica del SLT
HiperuricemiaAcido úrico >8 mg/dL en adultos o
>del límite superior normal en niños
HiperfosfatemiaFósforo > 4,5 mg/dL en adultos o >6,5
mg/dL en niños
HIperpotasemia Potasio > 6 mEq/LArritmias cardíacas o muerte súbita o
causada definitivamente por la hiperpotasemia
HIpocalcemiaCalcio corregido <7 mg/dL o calcio
ionizado <1,12 (0,3 mmol/L) ∞
Arritmias cardíacas, muerte súbita, convulsiones, irritabilidad
neuromuscular (tetania, parestesias, calambres musculares, espasmo carpopedal o, broncoespasmo),
HIpocalcemiaionizado <1,12 (0,3 mmol/L) ∞ carpopedal o, broncoespasmo),
hipotensión o, insuficiencia cardíaca probablemente o definitivamente
causada por la hipopotasemia
Lesión renal aguda ¥ No aplicable
Aumento de la creatininemia de 0,3 mg/dL (o un valor único >1,5 veces el límite superior normal cuando no se dispone de la creatininemia basal) u,
oliguria (diuresis <0,5 ml/kg/hora, durante 6 horas.
*En el SLT, deben estar presentes 2 o más alteraciones metabólicas durante el mismo período de 24 horas dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento y hasta los 7 días posteriores. El SLT clínico requiere la presencia del SLT de laboratorio plus el aumento de la creatininemia, convulsiones, arritmias cardíacas o
muerte. ∞La calcemia corregida en mg/dL + 0,8(4- albúmina en g/dL)
¥La lesión renal aguda se define como el aumento de la creatininemia de al menos 0,3 mg/dL o un período de oliguria ≥6 horas. Por definición, en presencia de lesión renal aguda, el paciente tiene un SLT clínico.
GRADOS DE SEVERIDAD
J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778
RIESGO VITAL
SLT: “Redefiniciones”
1. 2 o mas alteraciones metabólicas estar presentes simultáneamente.
– Algs pac pueden desarrollar alteraciones segundarias a
otras patologías ej: Alteraciones del Ca+ asociada a
Sepsis.Sepsis.
2. 25% de cambio del basal no debería ser considerado criterio ya que tales aumentos son rara vez importantes clínicamente a menos que el valor ya se encuentre fuera del basal.
3. Cualquier hipocalcemia deberia ser constitutiva de SLT
N Engl J Med 2011;364:1844
GRADOS DE SEVERIDAD
• NCI-CTCAE v4.03:
– Grado 3: Presente
– Grado 4: Riesgo Vital: Requiere intervención urgenteurgente
– Grado 5: Muerte
INCIDENCIA Y FACTORES DE INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO
INCIDENCIA
• 102 pac. LNH alto grado: 42% SLTL y 6% SLTC 1
• 1791 pac. Pediatricos (multicentrico) LNH:2
– 4,4% desarrollaron SLT
– 8,4% LLA-B, Burkitt– 8,4% LLA-B, Burkitt
• 30 pac con Burkitt, 27% desarrollo SLT, 4 muertes por HiperK3
• 433 pac adultos – 322 niños4
– Hiperuricemia: 18% niños,5% adultos
– SLT: 4,8% niños, 5,3% adultos1Hande Garrow, Am J Med 1993; 94.133-139
2Wössmann W et al. Ann Hematol 2003; 82:160-1653Aresenau et al. Am J Med 1975; 58:314-321
4 Annemas et al leuk Lymphoma 2003; 44:77-83
SLT: TUMORES SOLIDOSIncidencia 1977-2011 (100 casos)
Case Report in Medicine;2012:1-12
13 Ca cels. pequeñas12 Hepatocelular10 Mama8 Germinales7 Melanoma
SLT: ETIOLOGIA
Case Report in Medicine;2012:1-12
POR LO TANTO LA MAYORIA SON ONCO-HEMATOLOGICOS
FACTORES DE RIESGO:
• TUMOR
• CLINICOS
ETIOLOGIA : FACTORES DE RIESGORELACIONADOS AL TUMOR
• Alto grado de proliferación celular
• Tumor quimio sensible
• Gran carga tumoral:
– Enf Bulky (>10cm diámetro)– Enf Bulky (>10cm diámetro)
– Recuento Glob Bcos > 50.000 /ml
– LDH pre tratamiento > 2 veces Limite normal
– Infiltración órganos
– Compromiso Medula ósea
• Hiperuricemia Pre – tratamiento ó Hiperfosfatemia
• Nefropatía pre – existente ó exposición a nefrotoxinas
ETIOLOGIA : FACTORES DE RIESGOHECHOS CLINICOS
nefrotoxinas
• Oliguria
• Deshidratación, depleción de volumen.
Factores de riesgo de síndrome de lisis tumoral
Masa del cáncer
Volumen del tumor o extensión de la metástasis
Infiltración del órgano por las células cancerosas
Compromiso de la médula ósea Infiltración renal o obstrucción del tracto
de salida
Potencial de lisis
Tasa de proliferación de las células cancerosas elevada
Potencial de lisis celular Tasa de proliferación de las células cancerosas
elevada Sensibilidad de las células cancerosas al Sensibilidad de las células cancerosas al
tratamiento antineoplásico Intensidad del tratamiento antineoplásico
inicial
Características previas al cuadro de presentación
Características previas al cuadro de presentación
Neuropatía previa al diagnóstico de cáncer Deshidratación o depleción de volumen
Orina ácida Hipotensión
Exposición a nefrotoxinas
Tratamiento de apoyoHidratación inadecuada
Potasio exógeno Retardo en la eliminación del ácido
TUMORES COMUNMENTE ASOCIADOS A ALTO RIESGO
J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778
Datos derivados de pacientes de alto riesgo para desarrollar SLT, enrolados para uso compasivo de Rasburicasa
ESTRATIFICACION DE RIESGO
J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778
MANEJO
• PREVENCION:
– Hidratación
– Anomalias metabólicas
– Soporte– Soporte
• TRATAMIENTO FALLA RENAL
PREVENCION INJURIA RENAL AGUDA
• HIDRATACION EV
– MINIMIZAR OLIGURIA Y ACIDOSIS
– 2500 – 3000 ml/m2
– En caso de baja diuresis: Apoyo con diurético de – En caso de baja diuresis: Apoyo con diurético de asa. Lograr al menos 2ml/Kg/hr
– Ideal iniciar 2 dias previo QT y mantener 3 dias despues
AC. URICO…..
• Aumentar la eliminación del existente
• Disminuir el riesgo que aumente
• Demora >2 días en normalizar
• Disminución de Ac Úrico
– Allopurinol
– Rasburicasa
– Alcalinización de la Orina….?
ALCALINIZACION DE LA ORINA
• Aumenta solubilidad de Ac Urico
• Disminuye Solubilidad de Fosfato Calcico
• Debe evitarse en SLT (Sobre todo cuando existe Rasburicasa)existe Rasburicasa)
• En modelos animales no sugiere beneficio
• Si se usa, se debe descontinuar cuando aparece hiperosfatemia.
CATABOLISMO DE LAS PURINAS
Hochberg J , Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13
ALLOPURINOL
• Inhibidor competitivo de la Xantino Oxidasa
• Vida media 60 – 180 min.
• Metabolito activo: Oxypurinol que permanece activo por 18 – 30 hrsactivo por 18 – 30 hrs
• Excreción Renal: Ajustar en insuficiencia
• Dosis 100 mg/m2 c/8 hrs. VO Máx 800 mg/d
ALLOPURINOL
LIMITACIONES.
- Sólo previene la nueva formación de Ac Úrico
- No reduce el Ac Úrico previo
- Aumento de los precursores (Hipoxantina – Xantina)
- Xantina menos soluble en Orina: precipita= Nefropatía - Xantina menos soluble en Orina: precipita= Nefropatía por Xantinas
- Reduce la degradación de otras purinas: 6-mercatopurina, azatioprina.
- Se recomienda disminución del 50-70% cuando se usa en concomitancia con ellas
URICOZIMA: Urato Oxidasa
• Catabolismo Ac Urico
• Mayoría mamíferos tiene la enzima.
– Nosotros NO
• Cataliza Ac úrico Alantoina• Cataliza Ac úrico Alantoina
• Alantoina es 5 – 10 veces mas soluble
• Uricozima: Asperigillus Flavus:
– “Muy Activa – Muy reactiva”
– 4,5 a 8,5 % reacciones Hipersensibilidad
FORMA RECOMBINANTE…
RASBURICASA: Urato Oxidasa recombiante
• Vida media:
• 16 hrs : dosis 0,15 mg/Kg
• 21 hrs : dosis de 0,2 mg/Kg
• No requiere ajuste con Clearence Creatinina.• No requiere ajuste con Clearence Creatinina.
• Riesgo de anafilaxis
• Prohibida en deficit de G6PD= Induce An Hemolitica
• Dosis:0,05 – 0,2 mg/kg IV en 30 min.
EFECTIVIDAD RASBURICASA
• Fase I/II (Piu et al):
– 131 pac <20 años con riesgo SLT
• Disminución de Ac Urico: 9,7 a 1,0 (65 pac)
• 4,3 a 0,5 (66 pac)• 4,3 a 0,5 (66 pac)
• Disminucion F en 48 hrs
• Normalizacion creatinina en 24 hrs
• Comparado con Allopurinol: a las 4 hrs. de administrada reducción de Ac Urico: 86% vs 12%
COMPARACIÓN ALLOPURINOL VS. RASBURICASA
Goldman et al, 2001
52 pac comparado Allop vs Rasburicasa, la disminucionde Ac urico fue 2,6 veces más para Rasburicasa que para AllpurinolEn 4 hrs: 86% disminucin AU en Rasburicasa y 12% Alopurinol
ACIDO URICO AUC 0–96HR MG/DL/HR COMPARANDO TODOS LOS PAC. VS SUBGRUPO CON HIPERURICEMIA.
Hochberg J , Cairo M S Haematologica 2008;93:9-13
GUIA RECOMENDACIÓN MANEJO AC URICO
ALLOPURINOL RASBURICASA
Nivel de Ac Úrico Normal Elevado
Tipo de Tumor No hematológico, LH, LMC
Burkitt, Linf Linfoblastico, LLA, LMA
Carga TumoralCarga Tumoral
Glob Bcos <=50 x 109/l >50 x 109/l
LDH <= 2 x Valor Normal > 2 x Valor Normal
Respuesta a QT Moderada Alta
Infiltración Tumoral Renal
Ausente Presentes
Bertrand Coiffier, et al. J Clin Oncol: 2008; 26: 2767 - 2778
Cairo, Bishop Br J Haematol 2004;127:3-11
PREVENCION DE ARRITMIAS E IRRITABILIDAD NEUROMUSCULAR
• HIPERKALEMIA– B2 Inhalador
– Bicarbonato : reduccion de acidosis
– Diuretico
– Resinas– Resinas
– Dialisis
• HIPOCALCEMIA – HIPERFOSFATEMIA– Asintomatica: No suplementar
– Sintomatica: Suplementar cuidadosamente para no aumentar depositos de fosfato de calcio.
FALLA RENAL AGUDA
• Congestion, Edema con falla cardiaca, sobrecarga de volumen.
• Oliguria/anuria, HTA
• Uremia• Uremia
• Severa Acidosis, Hiperfosfatemia, hiperkalemia
• DIALISIS – HEMOFILTRACION según los requerimientos
RESUMEN…
ALGORITMO DE FACTORES DE RIESGO
SE ENTENDIO?