Síndrome de Ovario PoliquísticoIntroducción

El SOP es uno de los trastornos endocrinos más habituales en la etapa reproductiva de la mujer, y afecta entre el 5% y el 10% de las mujeres alrededor del mundo.

El trastorno familiar parece heredarse como un rasgo genético. Se caracteriza por la combinación de hiperandrogenismo, anovulación crónica y ovarios

poliquisticos. Se asocia con frecuencia a resistencia a la insulina y a obesidad. El SOP tiene alta prevalencia y sus posibles consecuencias reproductivas, metabólicas y

cardiovasculares. Es la causa más habitual de hiperandrogenismo, hirsutismo y esterilidad anovulatoria en

países desarrollados. La asociación de amenorrea a ovarios poliquisticos y obesidad fue descrita en 1953. Su origen genético probablemente sea poligenico y/o multifactorial.

Criterios Diagnósticos El Rotterdam ConsensusWorkshop del 2003 concluyo que el SOP es un síndrome de disfunción

ovárica cuyos datos cardinales son el hiperandrogenismo y la morfología de los ovarios poliquisticos.

Se reconoce que mujeres con ciclos regulares, hiperandrogenismo y morfología poliquistica en los ovarios pueden ser parte de este síndrome.

De acuerdo a los criterios de Rotterdam, la presencia de 2 a 3 criterios es suficiente para diagnosticas SOP: ciclos menstruales anómalos (amenorrea, oligomenorrea), hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico, y ovario poliquisticos en la ecografía tras haber descartado otros diagnósticos.

Otras afecciones que causan un fenotipo similar al SOP son el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, los tumores suprarrenales o de ovario, el síndrome de Cushing, los trastornos hipogonadotropos o hipergonadotropos, la hiperprolactinemia y la enfermedad tiroidea.

Se pueden encontrar otras manifestaciones del SOP, denominados criterios menores. Entre estos se encuentran una relación LH-FSH elevada, resistencia a la insulina, inicio de hirsutismo, perimenarquia y obesidad.

El hiperandrogenismo clínico comprende hirsutismo, alopecia de patrón masculino y acné. El hirsutismo se presenta en un 70% de las pacientes con SOP en Estados Unidos. Una probable explicación son las diferencias genéticas en la actividad dérmica de la 5a-reductasa.

La hiperplasia suprarrenal no clásica y el SOP presentan características clínicas similares. Es importante medir la 17-hidroxiprogesterona basal en su fase folicular en todas las mujeres que presentan hirsutismo para excluir hiperplasia suprarrenal congénita no clásica.

Los trastornos menstruales en el SOP son causados por oligoovulacion o anovulación, y varían desde amenorrea hasta oligomenorrea. Entre las mujeres con hiperandrogenismo con ciclos menstruales regulares, el índice de anovulación es del 21%.

El trastorno es de por vida, caracterizándose por menstruaciones anómalas desde la pubertad, con acné e hirsutismo que surgen en la adolescencia, aunque también puede iniciarse en la edad adulta, junto con el inicio de obesidad producida por la hiperinsulinemia.

Los criterios ecográficos para el SOP son la presencia de 12 o más folículos de 2 mm a 9mm de diámetro en cualquiera de los ovarios y/o un incremento en el volumen ovárico (>10ml). Con uno solo de los ovarios que cumpla estos criterios es suficiente para el diagnóstico de SOP.

Se encuentran datos ecográficos del SOP en aproximadamente el 23% de mujeres en edad reproductiva, aunque la incidencia estimada de SOP varía entre un 5% y un 10%.

Un estudio ingles demostró que sin otros síntomas, la apariencia ecográfica de SOP no se asocia a esterilidad.

Más del 50% de las pacientes con SOP son obesas; la grasa corporal suele depositarse en forma centrípeta (obesidad androide).

Entre las mujeres con SOP, hay una amplia variabilidad en el grado de adiposidad en función de la localización geográfica y la etnia.

Las mujeres con SOP suelen presenta resistencia a insulina, lo que puede provocar una hiperinsulinemia. Cerca de un tercio de las pacientes obesas con SOP tienen intolerancia a la glucosa, y entre el 7,5% y el 10% tienen diabetes mellitus tipo 2.

Un hallazgo habitual en el SOP es la alteración de las lipoproteínas como la elevación del colesterol total, de los triglicéridos y de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y la disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de la apoproteina A-1.

Otros hallazgos en mujeres con SOP son la alteración de la fibrinólisis, que se muestra por alteración de concentraciones circulantes del inhibidor de la activación del plasminogeno.

Anatomía Patológica Los ovarios de las mujeres con SOP son entre dos y cinco veces más grandes de lo normal, y en

la sección de la superficie se observa una corteza blanca, engrosada, con múltiples quistes que son menores de 1 cm de diámetro.

Microscópicamente, la corteza superficial es fibroso y con baja celularidad y puede contener vasos sanguíneos prominentes.

Además de los folículos atresicos, más pequeños, hay un aumento del número de folículos con la teca interna luteinazada. El estroma puede contener células estromales luteinizadas.

Fisiopatología y Hallazgos de Laboratorio El hiperandrogenismo y la anovulación que acompañan al SOP pueden estar provocados por

alteraciones en 4 compartimentos endocrinológicamente activos: ovarios, glándulas suprarrenales, periferia (grasa) y el compartimento hipotálamo – hipofisario.

En pacientes con SOP el compartimento ovárico es el contribuye de manera más constante a la acumulación de andrógenos. La alteración de la regulación de la CYP17, la enzima formadora de andrógenos en las suprarrenales y en los ovarios, parece ser uno de los mecanismos centrales patógenos subyacente al hiperandrogenismo del SOP. El estroma, la teca y la granulosa ováricos contribuyen al hipernadrogenismo ovárico, y son estimulados por LH.

La LH se relaciones con la actividad androgena de los ovarios del SOP por varias formas:o Las concentraciones de testosterona total y libre se relacionan de forma directa con la de

LHo Los ovarios son más sensibles a la estimulación por gonadotropinas, quizá como

consecuencia de la alteración de la regulación de la CYP17o El tratamiento con agonistas de gonadoliberina (GnRH) suprime de forma efectiva las

concentraciones de testosterona y androstenediona séricas.o Se requieren mayores dosis de agonistas de la GnRH para la supresión de los andrógenos

que para la supresión de la producción de estrógenos endógena estimulada por gonadotropinas.

Las concentraciones elevadas de testosterona que aparecen en pacientes con SOP se consideran de origen ovárico. Las concentraciones séricas de testosterona total no suele ser más del doble del límite superior (20-80 ng/dl), pero en la hipertecosis ovárica los valores pueden alcanzar los 200 ng/dl o más.

Aunque la hiperfunción de la enzima CYP17, formadora de andrógenos, coexiste tanto en los ovarios como en las glándulas suprarrenales, el DHEAS solo esta aumentado en el 50% de las pacientes con SOP.

La piel y el tejido adiposos contribuyen de varias formas al SOP:o La actividad de la 5a-reductasa en la piel determina la presencia o la ausencia de

hirsutismoo La actividad de la aromatasa y de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa esta

aumentada en las células grasas, y la aromatización periférica aumenta con el peso corporal.

o Con la obesidad, el metabolismo de los estrógenos, a través de la hidroxilacion en posición 2 y la 17a-oxidacion esta disminuido, y esta aumentado el metabolismo a través de los 16-hidroxiestrogenos activos (estriol).

o Mientras que en las pacientes con SOP el estradiol (E2) está en concentraciones normales de fase folicular, las de estrona (E1) estarán aumentadas debido a la aromatización periférica de la androstenediona.

o Aparece un estado hiperestrogenico crónico, con inversión del cociente E1:E2, no contrarrestado por progesterona.

El compartimento hipotálamo-hipofisiario también participa en el SOP:o El incremento en la frecuencia de pulsos de LH es el resultado del aumento de la

frecuencia de los pulsos de GnRH. o El incremento de la frecuencia de los pulsos de LH explica la observación frecuente de la

elevación de la LH y del cociente LH:FSHo La FSH no aumenta junto con la LH, lo que podría ser la consecuencia del incremento de

la frecuencia de los pulsos de gonadotropinas, junto con la retroalimentación negativa sinérgica de las concentraciones elevadas de estrógenos y la inhibina folicular normal.

o Cerca del 25% de las pacientes con SOP muestras concentraciones levementes elevadas de prolactina, que podrían ser la consecuencia de la retroalimentación alterada de los estrógenos sobre la hipófisis y, en algunas pacientes con SOP, el tratamiento con bromocriptina reduce las concentraciones de LH y restablece la función ovulatoria.

El SOP es un trastorno complejo multigenico que resulta de la interacción de múltiples factores genéticos y bioquímicos. Los genes que más se relacionan con SOP se agrupan: genes relacionados con resistencia a la insulina, genes que interfieren en la biosíntesis y la acción de los andrógenos, genes que codifican citosinas inflamatorias, y otros genes candidatos.

Se han identificado la folistatina, el CYP11A, la calpaina 10, las regiones y locus IRS-1 e IRS-2 cerca del receptor de insulina (19p13, 3), la SHBG, TCF7L2 y los genes de la insulina, como genes candidatos relaciones con SOP.

Se hallaron otros factores nuevos que podrían influir en la esteroidogenia y la función de las células de la teca, incluyendo los genes cAMP-GEFII, los que participan en la vía de transducción de señal y el factor de transcripción GATA6.

Resistencia a la insulinaLa insulina altera la esteroidogénesis ovárica independiente de la secreción de gonadotropinas en el SOP. En las células estromales del ovario hay receptores de insulina y del factor de crecimiento insulinoide tipo I (IGF-I). La causa más común de resistencia a la insulina, con la hiperinsulinemia compensadora asociada, es la obesidad, pero a pesar de su aparición frecuente en el SOP, la obesidad sola no explica esta importante asociación.

1. La hiperinsulinemia no es una característica del hiperandrogenismo en general, sino que está exclusivamente asociada con el SOP.

2. En las mujeres obesas con SOP, del 30 al 45% tienen intolerancia a la glucosa o diabetes Mellitus franca, mientras que las mujeres ovulatorias hiperandrogénicas tienen niveles normales de insulina y toleran bien la glucosa.

3. La supresión de la esteroidogénesis ovárica con análogos de la GnRH de depósito en mujeres con SOP no cambia los niveles de insulina, ni la insulino resistencia.

4. La ooforectomía en pacientes con hipertecosis acompañada de hiperinsulinemia e hiperandrogenemia no cambia la resistencia a la insulina, a pesar de que sí disminuyen los niveles de andrógenos

La acantosis nigricans es un marcador fiable de resistencia a la insulina en mujeres con hirsutismo, que consiste en lesiones cutáneas engrosadas, pigmentadas y aterciopeladas, que se encuentran más frecuentemente en la vulva, pero pueden estar presentes en la axila, la nuca, debajo de las mamas y en la cara interna del muslo. El síndrome HAIR-AN está formado por hiperandrogenismo (HA), resistencia a la insulina (IR), y acantosis nigricans (AN). Estas pacientes, frecuentemente tienen elevación de la testosterona (>150 ng/dl), niveles de insulina en ayunas mayores de 25 μUI/ml (normal < 20 a 24 μUI/ml) y una respuesta máxima de insulina en respuesta una sobrecarga de glucosa (75 g) superior a 300 μUI/ml (normal < 160 μUI/ml a las 2 h tras la sobrecarga).Estrategias de detección para la diabetes y para la resistencia a la insulinaMediante el test de tolerancia a la glucosa (TTG) de 2 h, midiendo también los niveles de insulina, de las mujeres con SOP, el 10% de las no obesas y del 40 al 50% de las obesas tendrán intolerancia a la glucosa (ITG = glucosa a las 2 h ≥ 140 y ≤ 199 mg/dl) o diabetes Mellitus tipo II demostrable (cualquier determinación de glucosa > 200 mg/dl).

Aunque la detección de la resistencia a la insulina no tiene importancia práctica para el diagnóstico o el tratamiento del SOP, el estudio de la intolerancia a la glucosa en las mujeres con SOP tiene valor porque los riesgos de patología cardiovascular se relacionan con este hallazgo. La frecuencia adecuada de la realización de esta detección depende de la edad y del índice de masa corporal.Medidas terapéuticasLa alteración del metabolismo de la glucosa puede mejorar significativamente con la pérdida de peso, que también reducirá el hiperandrogenismo y reinstaurará la función ovulatoria. En las mujeres obesas con resistencia a la insulina, la restricción calórica provocada por la pérdida de peso reducirá la gravedad de la resistencia a la insulina (con la pérdida de 10 kg hay un 40% de reducción delos niveles de insulina. Esta disminución de los niveles de insulina produciría una considerable reducción de la producción de andrógenos (con 10 kg hay un 35% de reducción de los niveles de testosterona.La resistencia a la insulina/hiperinsulinemia se ha incluido en un síndrome agrupado, ahora llamado síndrome metabólico o síndrome X dismetabólico, cuya importancia como factor de riesgo de patología cardiovascular ha hecho que se establezcan criterios diagnósticos:

Circunferencia de la muñeca de la mujer > 89 cm.Triglicéridos > 150 mg/dl.Colesterol HDL < 50 mg/dl.Presión arterial > 130/85 mm Hg

Glucemia en ayunas: 110-125 mg/dl.TTG de 2 h (75 g): 140-199 mg/dl.

Tres criterios confirman el diagnósticoEstudios ecográficosLas ecografías suelen mostrar alteraciones características en las mujeres con SOP, los ovarios habitualmente están aumentado de tamaño, pero el hallazgo ecográfico más importante es un aumento bilateral del número de micro quistes de 0,5 a 0,8 cm, en general con más de cinco micro quistes en cualquier plano, en ambos ovariosRiesgos a largo plazoEn las pacientes con SOP y anovulación crónica, los niveles constantemente elevados de estrógenos, no contrarrestados por la progesterona, aumentan el riesgo de cáncer de endometrio, que habitualmente es bien diferenciado, en estadio I, con tasas de curación que se acercan al 100%.

TRATAMIENTO DEL SOPSe requerirá la interrupción con progestágenos de los efectos continuos de los estrógenos sobre el endometrio.

Tabla 31-6. Tratamiento médico del HirsutismoTIPO DE TRATAMIENTO PAUTAS CONCRETAS

Pérdida de peso

Supresión hormonal

Anticonceptivos oralesMedroxiprogesteronaAnálogos de la hormona liberadora de gonadotropinasGlucocorticoides

Inhibidores de enzimas esteroidogénicas

Ketoconazol

Inhibidores de la 5a-reductasa

Finasteride

AntiandrógenosEspironolactonaAcetato de ciproteronaFlutamida

Fármacos sensibilizadores a la insulina

Metformina

Mecánicos

TemporalesPérdida de pesoPermanentesElectrólisisLáser

PÉRDIDA DE PESOLa recomendación inicial es la pérdida de peso puesto que favorece la salud; reduce la insulina, la SHBG y los niveles de andrógenos; y puede reinstaurar la ovulación. Una pérdida de peso de tan solo un 5 a un 7% a lo largo de 6 meses puede disminuir significativamente los niveles de testosterona biodisponible, o de testosterona libre y reinstaurar la ovulación y la fertilidad. El ejercicio que implique muchos grupos musculares reduce la resistencia a la insulina.

ANTICONCEPTIVOS ORALESCombinados disminuyen la producción ovárica y suprarrenal de andrógenos y reducen el crecimiento del vello en las pacientes con hirsutismo.

1. Componente progesterona suprime la LH, que disminuye la producción ovárica de andrógenos.2. Componente estrogénico aumentan la producción hepática de SHBG, provoca disminución de

testosterona libre 3. Disminuyen los andrógenos circulantes.4. Los estrógenos disminuyen la conversión de testosterona en DHT en la piel, mediante

inhibición de la 5a-reductasa.

En algunos ACO están presentes tres gestágenos (norgestrel, noretisterona y acetato de noretisterona) son predominantemente androgénicos. Los nuevos progestágenos (desogestrel, gestodeno, norgestimato y drospirenona) actividad androgenica mínima. El uso de ACO solos es relativamente inefectivo para el tratamiento del hirsutismo en mujeres con SOP, además, la resistencia a la insulina

también podrá, por lo tanto, las pautas efectivas incluyen la administración conjunta de fármacos que bloquean la acción de los andrógenos.

ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONALa administración oral o intramuscular se ha utilizado con éxito para el tratamiento del hirsutismo, influye sobre el eje hipotálamo-hipofisario disminuyendo la producción de GnRH y la liberación de gonadotropinas, reduciendo, así, la producción ovárica de testosterona y de estrógenos. Las dosis orales son de 20 a 40 mg diarios, divididos en varias tomas, o la administración intramuscular de 150 mg cada 6 semanas a 3 meses. Efectos secundarios son: amenorrea, pérdida de densidad ósea, depresión, retención de líquidos, cefaleas, alteración de la función hepática e incremento ponderal. No se usa habitualmente.

AGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINASAgonistas de la GnRH, suprimen los esteroides ováricos hasta niveles de castración en pacientes con SOP. El acetato de leuprorelina intramuscular cada 28 días disminuye el hirsutismo y el diámetro capilar, los niveles de andrógenos ováricos disminuyen significativa. La adición de ACO con agonistas de la GnRH evita la pérdida de hueso y otros efectos secundarios de la menopausia.

GLUCOCORTICOIDESLa dexametasona tratamiento en pacientes con SOP con hiperandrogenismo suprarrenal o mixto (suprarrenal y ovárico), se utilizan dosis de 0, 25 mg cada noche o cada dos noches, para suprimir la DHEAS a menos de 400 µg/dl. La dexametasona tiene 40 veces la potencia glucocorticoidea del cortisol, se deben evitar dosis mayores de 0, 5mg cada noche, para evitar el riesgo de supresión suprarrenal y los graves efectos secundarios del tipo del síndrome de Cushing.

KETOCONAZOLInhibe el citocromo clave de la esteroidogénia, a bajas dosis (200 mg/día) reduce los niveles de androstendiona, testosterona y testosterona libre estimada.

ESPIRONOLACTONAAntagonista específico de la aldosterona que se une al receptor de aldosterona en el túbulo distal del riñón.

1. Inhibición de la DHT.2. Supresión de la biosíntesis de testosterona. 3. Aumento del catabolismo de los andrógenos. 4. Inhibición de la actividad 5a-reduc tasa en la piel.

Los niveles de testosterona total y libre están significativamente reducidos en pacientes con SOP tras el tratamiento con espironolactona, estos niveles pos-tratamiento serán mayores. Dosis de 100 mg de espironolactona al día, durante 6 meses, reduce el crecimiento lineal diario del vello sexual, el diámetro del tallo capilar y el volumen de producción de pelo diario. El efecto secundario más habitual es la irregularidad de las menstruaciones (metrorragia), otros efectos secundarios: mastodinia, urticaria. Se debe recomendar a las pacientes que, mientras estén tomando espironolactona, utilicen anticonceptivos puesto que, puede feminizar al feto masculino.

ACETATO DE CIPROTERONAProgesterona sintética con potente actividad antiandrogénica. El mecanismo de acción principal es la inhibición de la testosterona y la DHT sobre los receptores de andrógenos. Administrado en una pauta secuencial inversa (100 mg/día de acetato de ciproterona los días 5 a 15, y 30-50 mg/día de etinilestradiol los días 5 a 26) se consigue el sangrado menstrual periódico, y es efectivo en el tratamiento del hirsutismo y del acné. Efectos secundarios: astenia, aumento de peso, disminución de la libido, sangrado irregular, náuseas y la cefalea. No está autorizada por la FDA para su uso en Estados Unidos.

FLUTAMIDAAntiandrógeno no esteroideo puro, inhibe la unión de los andrógenos en sus órganos diana, inhibe la biosíntesis de testosterona. Los efectos secundarios son: sequedad cutánea, sofocos, aumento del apetito, cefalea, astenia, náuseas, vértigo, disminución de la libido, hepatotoxicidad y molestias mamarias. La combinación de etinil-drospirenona, metformina y flutamida es efectiva para reducir el exceso de grasa abdominal y total. No debe usarse en mujeres que desean quedar embarazadas a corto plazo.

RESECCIÓN EN CUÑA DEL OVARIOReduce transitoriamente los niveles de androstendiona y da una disminución mínima prolongada de la testosterona plasmática. Mediante Electrocauterización laparoscópica, debe comentarse a la paciente el riesgo de adherencias.

MÉTODOS FÍSICOS DE ELIMINACIÓN DEL VELLOLas cremas depiladoras eliminan el vello, pero sólo de forma temporal, puesto que rompen y disuelven el vello hidrolizando los puentes disulfuro. La crema de hidrocloruro de eflornitina, también llamada difluorometilornitina (DMFO), bloquea irreversiblemente la ornitina descarboxilasa (ODC), una enzima del folículo piloso importante para regular el crecimiento del pelo. El afeitado es efectivo.

FÁRMACOS SENSIBILIZADORES A LA INSULINALa hiperinsulinemia parece desempeñar un papel en la anovulación asociada al SOP, la METFORMINA es un hipoglucemiante, disminuye los niveles de glucosa, inhibe la producción hepática de glucosa, potencia la recaptación periférica de ésta, potencia la sensibilidad a la insulina y estimula la disponibilidad de la glucosa; las mujeres con abortos precoces tienen un nivel bajo de glucodelina circulante, que tiene efectos inmunomoduladores protectores del feto en desarrollo, y de la proteína transportadora tipo 1 de IGF, la metformina incrementa los niveles de ambas. El CLOMIFENO mejora las tasas de ovulación y de gestación. Los efectos secundarios: son gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, distensión y flatulencia. En pacientes con IMC elevado, se ha demostrado que el ORLISTAT es útil para iniciar y mantener la pérdida de peso.