Sindrome Metabolico Tratamiento Farmacologico Modulo 6.Uvtf

CAMOUS VIRTUAL INTRAMED | CURSO: INNOVACIONES Y PERSPECTIVAS EN EL MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON SÍNDROME CARDIOMETABÓLICO

DIRECTOR: DR. MELCHOR ALPÍZAR SALAZAR

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6. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO La obesidad como piedra angular en el tratamiento del SMet es una enfermedad crónica y por lo tanto incurable. Su incremento se observa tanto en los países desarrollados como en lo subdesarrollados y es una causa importante de comorbilidades como son la hipertensión arterial (HAS) , la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y la dislipidemia, traduciéndose en un impacto importante en la mortalidad prematura. Dado esto y los resultados parciales que se obtienen con los cambios en el estilo de vida, se busca obtener mejores resultados a largo plazo en cuanto a la recuperación de peso. Es por esto que al comprender mejor la enfermedad y sus repercusiones, que se ha puesto interés en el manejo farmacológico en asociación con los cambios en el estilo de vida. Se ha propuesto el empleo de fármacos en aquellos pacientes que tienen un índice de masa corporal menor que 27 Kg./m2 con comorbilidades asociadas o en aquellos con más de 30. Actualmente existe renovado interés en situaciones que son todavía controversiales como son la falla en la reducción de peso con los cambios en el estilo de vida, así como para despertar interés en el paciente para lograr su apego al tratamiento. Características de un fármaco ideal: 1.- Producir una reducción de peso proporcional a la dosis. 2.- La pérdida máxima de peso supera el 20% de peso inicial. 3.- Reduce la presión arterial más de lo atribuible a la pérdida de peso. 4.- Reduce el nivel de glucemia más de lo atribuible a la pérdida de peso. 5.- Eleva el colesterol HDL y disminuye los triglicéridos. 6.- Reduce más la grasa visceral que la grasa subcutánea. 7.- Los efectos secundarios son mínimos. 8.- No produce complicaciones serias. 9.- El paciente no puede caer en el abuso. 10.- Sólo requiere una toma diaria. 11.- No interactúa con ninguna otra medicación. 12.- Es económico. Una meta realista de la reducción de peso es perder del 5 al 10% del peso corporal inicial en un período de 6 a 12 meses seguido de mantenimiento a largo plazo. Con una reducción del 5 al 10% de peso mejoran la mayoría de los factores de riesgo vascular. Las guías del NIH recomiendan cambiar o ajustar la dosis del medicamento escogido si después de un mes de tratamiento no reduce 2 kg. de peso. Las guías de DMT2 de la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos junto el Colegio Americano de Endocrinología (AACE/ACE, por sus siglas en inglés) indican que se deberá iniciar tratamiento farmacológico al mismo tiempo que las modificaciones al estilo de vida en pacientes con IMC 27-29.9 kg/m2 y ≥1 complicación asociada a la obesidad como DMT2 o aquellas con IMC ≥30 kg/m2 sin importar la presencia de complicaciones.



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Antes de 1992, la política de la FDA para aprobar medicamentos contra la obesidad fue que estos medicamentos deberían usarse en períodos cortos (de 12 a 16 semanas). Al reconocer que los pacientes recuperaban rápidamente su peso al interrumpir estos medicamentos y que no beneficiaba a la salud el tratamiento de la obesidad a corto plazo, buscó la eficacia a largo plazo. Las guías de la FDA establece que un criterio de razonable eficacia primaria para la aprobación de un medicamento contra la obesidad, es la demostración de una pérdida de peso del 5% en un año, posterior a la sustracción del placebo. Los datos obtenidos durante 2 años, aportan adicionalmente la eficacia y seguridad del medicamento. Estos requisitos no han sido cumplidos por la mayoría de los medicamentos corrientemente aprobados. En la actualidad, ya existen diversos medicamentos aprobados por la FDA para la reducción de peso en pacientes sin diagnóstico de DMT1 y con DMT2. Estos incluyen: - Aminas simpaticomiméticas: Fentermina, Benzfetamina y Fendimetrazina (aprobadas para periódos corto ≤12 semanas) - Orlistat: Aprobado para uso crónico - Lorcaserina - Fentermina/Topiramato de liberación prolongada - Bupropión/Naltrexona de liberación prolongada - Dosis elevadas de liraglutide Medicamentos como orlistat a dosis de 120mg/día cada 8 horas y combinaciones de fentermina/topiramato de liberación prolongada (hasta 15/92mg/día) han demostrado ser útiles en la prevención o retraso en la aparición de nuevos casos de DM en 48-79% de los pacientes con prediabetes por 2-4 años. Por otra parte, la metformina es un antihiperglucemiante que no se ha aprobado para obesidad, sin embargo en el Programa de Prevención de Diabetes (DPP, por sus siglas en inglés) demostró que reduce el riesgo de desarrollar DM en personas con intolerancia a la glucosa. Así mismo, la FDA advierte del cese de farmacoterapia si se pierde <5% del peso corporal después de 12 semanas en la máxima dosis de medicamento. Cuando se presente este panorama, es posible preescibir un fármaco diferente. Todos los medicamentos para pérdida de peso, con excepción de orlistat, disminuyen el apetito y aumentan el apego con un plan de alimentación con restricción calórica.

Orlistat Es un inhibidor de las lipasas gastrointestinales que reduce la absorción de grasa en el intestino hasta en un 30%. Es el único medicamento para su uso en adolescentes obesos en Estados Unidos. Lleva a una reducción de peso después de sustracción de placebo, a 1 año, de 2.7 kg. La magnitud de pérdida de peso que se obtiene con orlistat parece ser menor que con la sibutramina después de 1 o 2 años. Aproximadamente 15 a 30% de aquellos tomando orlistat experimentan evacuaciones oleosas, urgencia fecal, manchas oleosas y 7% reportan incontinencia fecal, principalmente al inicio del



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tratamiento. Tener en cuenta que el orlistat aumenta los niveles de oxalato en orina y se debe utilizar con precaución en pacientes con historia de nefrolitiasis por oxalato de calcio con hiperoxaluria. Lorcaserina Es un agonista al receptor de serotonina con una alta selectividad para 5-HT2C, logrando una supresión del apetito con un perfil de seguridad mayor. Los receptores 5-HT2 se encuentran ampliamente distribuidos por el sistema nervioso central, incluyendo áreas involucradas en el estado de ánimo y recompensa, así como áreas involucradas en la regulación homeostática del apetito como el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario. En modelos animales, los ratones knockout son obesos, presentan hiperfagia y son resistentes a los efectos de pérdida de peso de los agonistas a serotonina. Posee una estructura química similar a la dexfenfluramina, droga utilizada para la obesidad y retirada del mercado en el año 1997 por daños en las válvulas cardíacas (insuficiencia mitral y aórtica). La seguridad y eficacia de la lorcaserina fueron evaluadas en tres ensayos aleatorizados, controlados con placebo, incluyendo a casi 8,000 pacientes con obesidad o sobrepeso, con o sin diabetes tipo 2 durante 52 a 104 semanas. Los principales ensayos clínicos de fase III con lorcaserina son: 1. BLOOM (IMC ≥27-45, sin diabetes) 2. BLOSSOM (IMC≥27-45, sin diabetes) 3. BLOOM-DM (≥27-45, en pacientes con diabetes descontrolada) El estudio BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Managment) se reportó una pérdida de peso en la primera etapa del estudio de 5.77kg en el grupo de tratamiento con lorcaserina durante el primer año, en comparación con una pérdida de 2.14kg en el grupo placebo. También mostró que 47.5% de los pacientes con lorcaserina perdieron por lo menos 5% del peso corporal en comparación con 20.3% de aquellos pacientes con placebo y que el 22.6% perdieron por lo menos 10% de su peso corporal en comparación con 7.7% de los pacientes con placebo. No se observaron enfermedades cardiacas de tipo valvular durante los dos años de uso de lorcaserina. En el estudio BLOOM-DM también controlaron los niveles de glucemia. En 2012, la FDA aprobó el clorhidrato de lorcaserina en una dosis de 10mg/2 veces al día, junto con una dieta hipocalórica y ejercicio para controlar el peso en adultos con un IMC ≥30 (obesidad) , o con un IMC ≥27 (sobrepeso) y que tienen al menos una enfermedad relacionada con el peso, como hipertensión, DMT2 o dislipidemia. Entre los efectos adversos más frecuentes se encuentran cefalea, mareos, fatiga, náuseas, xerostomía, y constipación. En pacientes diabéticos se observaron episodios de hipoglucemia, dolor de espalda y tos, es por esto que se deberá vigilar la glucemia en pacientes con hipoglucemiantes como sulfonilureas y ajustar la dosis. El priapismo también es un efecto adverso potencial del estímulo del receptor 5-HT2C. La posibilidad de desarrollar valvulopatías por fibrosis cardíaca fue descartada en estudios de 5,200 pacientes con ecocardiogramas y Dopplers de manera periódica.



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Fentermina Es un agente noradrenérgico, su uso está aprobado por períodos cortos: 3 meses. Su eficacia a largo plazo nunca ha sido probada en estudios aleatorios controlados. Fentermina/Topiramato (Qnexa/Qsymia) Qnexa es una combinación de dosis bajas de fentermina con un agente anticonvulsivante, topiramato empleado para el tratamiento de obesidad a largo plazo. El topiramato inhibe la neurotransmisión excitatoria por medio del bloqueo de los canales de sodio de alto voltaje y otras acciones sobre los sistemas de GABA y glutamato. La acción por la cual promueve la pérdida de peso no es clara, sin embargo estudios de rango de dosis revelan que lo hace de una manera dosis dependiente. El estudio fase 3 EQUATE evaluó Qnexa contra placebo en 756 sujetos obesos durante 28 semana. Se observó que los pacientes recibiendo dosis alta y media lograron un promedio de pérdida de peso de 9.2 a 8.5% respectivamente, comparado a un 1.7% reportado en el grupo placebo. A su vez se observó una mejoría en la cifras de HbA1c en el grupo tratamiento gracias a la pérdida de peso. Por otro lado en el grupo con dosis altas, 20% reportaron parestesias, 18% xerostomía y 15% refirieron alteración en el gusto, contra 3%, 0% y 0%, respectivamente, en el grupo placebo; por otro lado no se encontró diferencia en el reporte de trastornos del estado de ánimo. El medicamento está aprobado por la FDA para adultos con un IMC de 30 o más (obesos) o adultos con un IMC de 27 o más (sobrepeso) y que tengan por lo menos un padecimiento relacionado con el peso, tales como hipertensión, diabetes tipo 2 o dislipidemia. La dosis diaria recomendada para Qsymia es de 7.5 miligramos de fentermina y 46 mg de topiramato de liberación prolongada. Qsymia también está disponible en una dosis más alta (15 mg de fentermina y 92 mg de topiramato de liberación prolongada) para ciertos pacientes. Los pacientes con glaucoma o hipotiroidismo se encuentra contraindicado su uso. A su vez, puede aumentar el ritmo cardíaco y se desconocen los efectos de éste en el ritmo cardíaco de pacientes con alto riesgo de ataque cardíaco o infarto. Por lo tanto, no está recomendado el uso de Qsymia para pacientes con enfermedades cardíacas recientes (en los últimos seis meses) o con una enfermedad cardíaca inestable o que hayan tenido un infarto. Se recomienda vigilar regularmente el ritmo cardíaco de todos los pacientes que toman Qsymia, especialmente al comenzar a tomar Qsymia o aumentar la dosis. Bupropión/Naltrexona (Contrave) Contrave es una combinación de bupropión, un inhibidor de la recaptura de dopamina y noradrenalina, junto con naltrexona, un antagonista no selectivo de los opioides. Estos dos medicamentos tienen efecto sinérgico por medio de la inhibición mediada por beta-endorfina de neuronas POMC, llevando a un incremento en la actividad anorexígeno a nivel hipotalámico. A su vez estos medicamentos por sí solos han demostrado reducción de peso y disminución en el apetito. Resultados del estudio NB-302, una ensayo clínico doble ciego de 56 semanas de duración, en 793 pacientes, además recibiendo tratamiento nutricional intensivo y recomendaciones de ejercicio reveló que el grupo con tratamiento (Contrave) presentó una pérdida de 9.2 a 11.4 kg contra 7.3 kg en el



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grupo control. A su vez, 41.5% presentó una pérdida de ≥ 10% de peso en el grupo tratamiento comparado a 20.2% en el grupo placebo. Contrave está aprobado para su uso en adultos con un IMC de 30 o más (obesos), o con un IMC de 27 o más (sobrepeso) y que tengan por lo menos una padecimiento relacionado con el peso, tal como hipertensión, diabetes tipo 2 o dislipidemia. Los pacientes que toman Contrave en la dosis de mantenimiento deben ser evaluados a las 12 semanas para determinar si el tratamiento está funcionando. Si no ha perdido por lo menos 5 por ciento de su peso corporal inicial, el paciente debe suspender el uso del Contrave, pues es poco probable que logre y mantenga una reducción de peso clínicamente significativa si continúa el tratamiento. El Contrave puede causar convulsiones y no debe usarse en pacientes que padezcan trastornos convulsivos. A su vez, puede elevar las cifras de presión arterial y la frecuencia cardíaca, por lo que debe emplearse con cautela en pacientes que sufran una hipertensión arterial descontrolada. El medicamento no debe usarse en pacientes que sufran trastornos alimentarios (bulimia o anorexia nerviosa). Las reacciones adversas más comunes de las que se informa con el uso del Contrave incluyen náuseas, estreñimiento, dolor de cabeza, vómito, mareos, insomnio, boca seca y diarrea. Liraglutide (Victoza/Saxenda) Es un análogo de GLP-1 con una similitud al péptido nativo del 97% en humanos, una incretina de origen intestinal que estimula la producción y secreción de insulina. Se encuentra aprobada para el tratamiento de DMT2 pero se ha observado que también produce una disminución de peso dosis-dependiente, probablemente debido a efectos tanto gastrointestinales como a nivel cerebral. La GLP-1 original suprime el apetito y la ingesta de energía en personas con normopeso y obesas. En Diciembre de 2014, la FDA aprobó liraglutide bajo el nombre de Saxenda para el tratamiento de obesidad, después de haber sido aprobado bajo el nombre de Victoza para el tratamiento de DMT2. Como Saxenda, se encuentra indicado para pacientes con IMC ≥30 o IMC ≥27 y por lo menos otra comorbilidad como DMT2 o hipercolesterolemia. La FDA advierte contra el uso de otro agonista de GLP-1 jun to con Saxenda, incluido Victoza. A pesar de que los dos fármacos contienen el mismo principio activo, la dosis aprobada para Saxenda es mayor (3mg) que Victoza (1.8mg). La aprobación de Saxenda se basa en resultados de un ensayo clínico que reclutó pacientes sin diabetes donde se mostró una pérdida de peso promedio de 4.5% con respecto a placebo durante 1 año. En este estudio, 62% de los pacientes que recibieron Saxenda perdieron por lo menos 5% del peso corporal comparado con 34% del grupo placebo. En otro ensayo clínico, los pacientes con DMT2 presentaron una pérdida de peso promedio de 3.7% comparado con placebo. Así miso 49% de los pacientes tratados con Saxenda perdieron por lo menos 5% del peso corporal comparado con 16% de grupo placebo.



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En un comunicado, la FDA solicita que los pacientes que se encuentren en tratamiento con Saxenda, deberán ser evaluados posterior a 16 semanas para valorar la eficacia del medicamento y deberá suspenderse si el paciente no ha perdido por lo menos el 4% de su peso corporal basal. Saxenda cuenta con una advertencia en el envase sobre tumores en la glándula tiroides observados en estudios en roedores, sin embargo se desconoce si también causa tumores en los seres humanos. Así mismo no se recomienda su consumo en personas con historia familiar de carcinoma tiroideo medular o en aquellos con neoplasias endócrinas múltiples tipo 2. Algunos efectos adversos incluye náusea, diarrea, constipación, vómito, bajos niveles de glucosa y disminución del apetito. TRATAMIENTO EN DISLIPIDEMIAS Las anormalidades de los lípidos en el suero son uno de los determinantes de la aparición de las complicaciones macrovasculares, las cuales son la principal causa de muerte de los pacientes con DMT2. La corrección de la dislipidemia (ya sea con fibratos o con una estatina) reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes; la magnitud de la reducción es de 22 a 30% (dependiendo del estudio consultado). El beneficio obtenido es superior al descrito con el empleo del ácido acetilsalicílico (~ 20%) y similar al del tratamiento antihipertensivo (~ 22%). El uso de tratamiento hipolipemiante es más eficaz para reducir mortalidad cardiovascular que el control hipoglucemiante estricto (~ 15%). Estos datos demuestran la importancia de diagnosticar y tratar correctamente las dislipidemias en DMT2. El tratamiento hipolipemiante es una de las estrategias más eficaces para reducir la mortalidad cardiovascular en personas con diabetes. Por ello, las acciones centrales para reducir las complicaciones macrovasculares de la diabetes son la corrección de la dislipidemia junto con el empleo de aspirina, el tratamiento de la hipertensión y la suspensión del tabaco. Metas del tratamiento hipolipemiante: El objetivo final del tratamiento es prevenir la aparición o la recurrencia de eventos cardiovasculares. La reducción de los lípidos en el suero es solo una meta intermedia. Por ello, desde el inicio del tratamiento, el paciente debe conocer cuál es la meta que se busca alcanzar y la duración de la terapia. El médico debe informarle que sus molestias no serán modificadas por el tratamiento y que requerirá de un esfuerzo importante para modificar su estilo de vida. Incluso, el paciente no percibirá ningún beneficio a corto y mediano plazo. Sin embargo, el tratamiento hipolipemiante es una de las terapias más efectivas para prevenir la aparición de complicaciones cardiovasculares, con la posibilidad de mejorar la calidad de vida a futuro. La única alternativa con que se cuenta para tratar a los pacientes que sufren un infarto del miocardio, que fallecen antes de llegar al hospital, es la modificación de los factores de riesgo cardiovascular. El Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP-III) de los EUA incluye a la DMT2 en el grupo de condiciones "equivalentes de cardiopatía isquémica". En esta categoría se incluyen a la insuficiencia carotidea (sintomática o asintomática con una obstrucción > 50%), la insuficiencia arterial de miembros inferiores (sintomática o con una relación tobillo/brazo disminuida), el aneurisma de la aorta y la diabetes (excepto la diabetes tipo 1 de reciente diagnóstico). En contraste, las “recomendaciones armonizadas para la prevención de la enfermedad vascular ateroesclerosa”



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avaladas por la Sociedad Internacional de Aterosclerosis (International Atherosclerosis Society) no incluye a la diabetes en esta categoría (excepto que se trate de un país con una tasa de mortalidad cardiovascular alta). La Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS) en la guía para el manejo de dislipidemias del 2011, considera a la diabetes como un factor de riesgo cardiovascular independiente y con un alto riesgo para enfermedad cardiovascular. La diabetes confiere mortalidad excesiva a los pacientes después del síndrome coronario agudo, con todo y la implementación de terapias modernas, lo que resalta el mal pronóstico del paciente diabético tipo 2 con enfermedad coronaria y la necesidad de implementar terapia intensiva en este grupo. La inclusión de la diabetes en este grupo se basa, de acuerdo al NCEP-III, en tres evidencias. La primera es la demostración de que la mortalidad cardiovascular a 7 años en personas con diabetes tipo 2 que no habían sufrido un infarto del miocardio al inicio del estudio, es similar a la de individuos no diabéticos con historia de infarto del miocardio en prevención secundaria en datos obtenidos en un estudio de población Finlandesa (20.2 vs 18.8% respectivamente). Incidencias similares han sido reportadas en personas con diabetes en prevención primaria en los estudios OASIS y HOPE. La segunda evidencia es la mayor mortalidad durante un infarto del miocardio en las personas con diabetes tipo 2. La mortalidad antes de llegar al hospital es del 45% en hombres y del 39% en mujeres; las tasas son mayores que la de sus contrapartes sin diabetes (38 y 25% respectivamente). La prevención primaria es el único mecanismo para reducir la tasa de mortalidad pre-hospitalaria. La tercera evidencia es que la mortalidad a largo plazo de individuos con aterosclerosis es mayor cuando coexiste con diabetes. Sin embargo, otros consensos no han considerado estas evidencias suficientes para considerar a la diabetes como un equivalente de cardiopatía isquémica. Estudios recientes han reportado incidencias menores al 20% a 10 años, en especial en mujeres. En el estudio ARIC, la incidencia es mayor al 20% solo si coexiste alguno de los siguientes factores: hipertensión arterial grado II o mayor, colesterol > 280 mg/dl, colesterol HDL < 35 mg/dl, tabaquismo o un grosor de la capa intima y media de la carótida > 1 mm. Resultados de estudios de población realizados en Glasgow o del estudio UKPDS encontraron riesgos absolutos menores al 20% a 10 años. Este umbral fue rebasado solo en individuos con un índice de masa corporal > 30 kg/m2. Basándose en ello, algunos grupos han optado clasificarla de alto riesgo solo si además de la diabetes existe otro factor de riesgo. La diversidad en conclusiones se debe a que la DMT2 es un grupo heterogéneo; individuos de reciente diagnóstico o sujetos delgados tienen riesgos absolutos a 10 años menores al 20%. La actualización de las recomendaciones del NCEP-III publicada en julio del 2004 acepta como válidas estas críticas. Sugiere el uso del criterio clínico en pacientes diabéticos “jóvenes” o que no tienen otros factores de riesgo cardiovascular; para este subgrupo, considera como apropiada una meta de tratamiento menos estricta (colesterol LDL < 130 mg/dl). El tratamiento debe tener una visión de largo plazo; el objetivo final es reducir el número global de eventos coronarios.



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Las recomendaciones de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología del 2004 reconocen a la diabetes tipo 2 (independiente de la presencia de otros factores de riesgo) como una condición que debe ser considerada como prioritaria para recibir tratamiento hipolipemiante y cuyo riesgo acumulado (es decir a lo largo de la vida) de sufrir un evento coronario es de los más altos. Por ello, considera que las metas de tratamiento deben ser las mismas que las aplicables al grupo de mayor riesgo. Las recomendaciones de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología además sugieren extender los mismos principios de tratamiento a las condiciones que preceden la aparición de la diabetes, es decir, la intolerancia a la glucosa y el síndrome metabólico. El daño macrovascular inicia desde estas etapas del proceso; el retrasar el inicio del tratamiento a la aparición de la hiperglucemia es perder años y oportunidades para detener el proceso de aterosclerosis. Evidencias adicionales apoyan esta recomendación. Diversos estudios demuestran que la mortalidad cardiovascular a 10 años es similar en casos con intolerancia a la glucosa comparado con lo observado en sujetos con diabetes. Además, es posible demostrar intolerancia a la glucosa o diabetes en más del 60% de los casos que sobreviven a un infarto del miocardio y quienes, a su ingreso, no tenían concentraciones de glucosa en los niveles para diagnosticar diabetes. La prevalencia alta de estas condiciones en México justifica su identificación como condiciones prioritarias para recibir tratamiento. La mayoría de los casos tendrá diabetes o una complicación cardiovascular en algún momento de su vida; el limitar el periodo de observación a 10 años infraestima el riesgo global del individuo y los beneficios potenciales del tratamiento. El NCEP-III utiliza como elemento central para la toma de decisiones al colesterol de LDL (c-LDL). Estratifica la intensidad del tratamiento de acuerdo al riesgo del sujeto. En los pacientes con diabetes se recomienda la misma meta de tratamiento que en los sobrevivientes de un evento coronario (c-LDL < 100 mg/dl). Una modificación reciente del NCEP-III propone metas aún más estrictas para pacientes con cardiopatía isquémica que tengan además diabetes o síndrome metabólico. Esta recomendación se basa en los resultados del estudio PROVE-IT en que se observó que el tratamiento intensivo (atorvastatina 80mg/d, que se asocia a c-LDL promedio de 70mg/dl) disminuye 22% el número de complicaciones coronarias comparado con el tratamiento estándar (pravastatina 40 mg/d) en sujetos de alto riesgo (sobrevivientes de un evento coronario agudo). En casos que tengan c-LDL igual o mayor de 100 mg/dl recomendó el uso de estatinas; se consideró como una reducción mínima a alcanzar como un cambio > 30%. En contraste, propone metas más laxas en pacientes de “bajo riesgo” (diabéticos jóvenes o sin otros factores de riesgo cardiovascular). Para los pacientes con síndrome metabólico o intolerancia a la glucosa no se modificaron las recomendaciones. En la mayoría de los casos la meta será un colesterol LDL < 130 mg/dl (si tiene dos o más factores de riesgo y su riesgo absoluto, estimado con las tablas de Framingham, es menor de 20% a 10 años); sin embargo, en la práctica clínica, pocos califican para recibir tratamiento con fármacos (solo si el colesterol LDL es > 160 mg/dl). Las metas del tratamiento deben incluir los otros elementos del perfil de lípidos que han demostrado ser predictores de la mortalidad cardiovascular. La meta en el manejo de los pacientes con dislipidemias y diabetes debe ser la normalización de todo el perfil de lípidos. La aplicación de las



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metas recomendadas por el NCEP basadas en el colesterol-LDL tiene algunas limitantes en los pacientes con diabetes: 1. La estimación del colesterol-LDL es inexacta por la presencia de concentraciones altas de triglicéridos y en pacientes diabéticos normolipidémicos. Desde su descripción se conoce que la fórmula de Friedewald es inexacta si los triglicéridos en suero están por arriba de 400 mg/dl. Menos de 40% de las muestras tienen una diferencia menor al 10% de la concentración real. Sin embargo un número creciente de autores han descrito que la exactitud del método es inadecuada con un nivel de triglicéridos por arriba de 200 mg/dl. 2. Debido a la relativa cercanía existente entre las metas de tratamiento (100, 130, 160 mg/dl), pequeños errores en la estimación del colesterol-LDL pueden resultar en que se indique innecesariamente un fármaco o no se prescriba cuando en realidad se puede alcanzar un beneficio adicional con su empleo. 3. En casos con triglicéridos 200-400 mg/dl, el 34% tiene un porcentaje de error mayor al 10%. En pacientes con diabetes el porcentaje es aún mayor (45%). La incertidumbre asociada a esta fórmula es debida a los cambios de composición de las VLDL’s observadas en las distintas dislipidemias y a diferentes concentraciones de triglicéridos, factores que son determinantes de la aterogenicidad de la partícula de VLDL. Basados en que la mayoría de la lipoproteínas que contienen la apoproteína B son potencialmente aterogénicas, cada día mayor cantidad de autores sugiere el empleo de un nuevo parámetro: el colesterol no HDL, el cual se obtiene de la siguiente fórmula:

Colesterol no HDL= Colesterol total – Colesterol-HDL Con este parámetro se asume que todo el colesterol que no es transportado en las HDL’s es potencialmente aterogénico, lo cuál es muy probable que suceda en la dislipidemia mixta. Su valor como factor de riesgo fue evaluado en los datos del Programa de Hipertensión Sistólica en el Anciano. El colesterol no HDL fue un factor predictor en toda la población; por el contrario el colesterol LDL fue útil solo en los pacientes con triglicéridos < 400 mg/dl. Su correlación con los cambios en la concentración de apoproteína B inducidos por tratamiento farmacológico es similar o mejor que la del colesterol-LDL. A diferencia del colesterol-LDL, el descenso del colesterol no HDL correlaciona con los cambios en la cifra de triglicéridos. Su práctica ha sido recomendada por la Asociación Americana de Diabetes. Los puntos de corte son los mismos que los del colesterol-LDL más 30 mg/dl (130,160,190 y 220 respectivamente). Su valor se limita en pacientes con quilomicronemia, en quienes se obtienen valores muy altos de colesterol no HDL, pero la mayoría del colesterol es transportado en partículas no aterogénicas. Una alternativa aún mejor al colesterol no HDL es la medición de la apoproteína B. Su empleo ha sido limitado por problemas de logística; sin embargo, métodos estandarizados hacen posible su medición en la mayoría de los laboratorios comerciales. Las metas de tratamiento propuestas para la apoproteína B son de <90 mg/dl de acuerdo a las guías europeas. 4. La concentración de colesterol-LDL aporta información parcial sobre los beneficios del tratamiento. Diversos estudios han demostrado que varios parámetros relacionados con las partículas ricas en triglicéridos son predictores independientes de la progresión de una placa de ateroma (colesterol



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VLDL, apoCIII en VLDL, triglicéridos de las LDL, triglicéridos de ayuno). Si se basan las decisiones tan solo en el colesterol-LDL, se puede asumir que un paciente ha alcanzado las metas de tratamiento cuando la dislipidemia persiste por la acumulación de VLDL’s y remanentes. En resumen la meta del tratamiento debe ser la normalización del perfil de lípidos sin limitarse a la reducción del colesterol-LDL. Las metas de tratamiento en dislipidemia se basan en los resultados de ensayos clínicos. En casi todos los ensayos para disminuir los niveles de lípidos, se utiliza al colesterol de LDL como indicador principal de la respuesta a tratamiento. Así, el c-LDL permanece como blanco primario del tratamiento en la mayoría de las estrategias para el manejo de dislipidemia. Las guías ATPIV publicadas en 2014 realizan especial hincapié en la disminución del riesgo cardiovascular mediante la idenificación de 4 grupos que se benefician de la terapia con estatinas: 1. Individuos con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica clínica (ASCVD por sus siglas en inglés) 2. Elevaciones primarias de C-LDL≥190mg/dL. 3. Individuos con diabetes de 40-75 años con C-LDL 70-189 mg/dL sin ASCVD clínica. 4. Individuos sin ASCVD clínica o diabetes con C-LDL 70-189 mg/dL y un riesgo de ASCVD estimado a 10 años ≥7.5% calculado con la herramienta propuesta en la misma guía. Se entiende por ASCVD clínica en prevención secundaria cuando el paciente cuenta con síndromes coronarios agudos, historia de infarto a miocardio, angina estable o inestable, revascularización coronaria u otra revascularización arterial, evento vascular cerebral (EVC), accidente isquémico transitorio o enfermedad arterial periférica de origen ateroesclerótico. En prevención primaria, el riesgo absoluto a 10 años de ASCVD (definida como infarto a miocardio no fatal, muerte secundaria a enfermedad coronaria y EVC fatal y no fatal) se puede estimar ingresando a la página de la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés): http://my.americanheart.org/cvriskcalculator

,también con la posibilidad de descargar de manera gratuita una aplicación para teléfonos móviles. Con respecto a la intensidad del tratamiento con estatinas, se recomienda lo siguiente (ver Tabla 6.1) : - ASCVD clínica y pacientes ≤ 75 años: Terapia intensa de estatinas (terapia moderada en caso de no ser candidato a terapia intensa) - ASCVD clínica y pacientes >75 años y/o no es candidato a terapia intensa: Terapia moderada de estatinas. - C-LDL ≥190 mg/dL: Terapia intensiva (terapia moderada en caso de no ser candidato a terapia intensa) - DMT1 o DMT2 + Edad 40-75 años sin ASCVD clínica: Terapia moderada. Cuando cuentan con riesgo de ASCVD a 10 años ≥7.5%, terapia intensa. - Individuos con riesgo de ASCVD estimado a 10 años ≥7.5%. y edad 40-75 años: Terapia de moderada-intensa. Es importante mencionar que el ATPIV menciona que aún existe disparidad en cuanto a los niveles deseados de C-LDL. Muchos médicos emplean metas de C-LDL <70mg/dL y C-LDL <100 mg/dL para prevención secundaria y primaria de ASCVD respectivamente (con metas de C-HDL ≥30 mg/dL) sin



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embargo la evidencia de estudio clínicos aleatorizados muestra que los eventos de ASCVD se reducen con el uso de la máxima intensidad tolerada de estatinas en los grupos que se benefician de la misma. De la misma manera no se cuenta con algún consenso donde se demuestre que el tratamiento con estatinas para un valor específico de meta de C-LDL o C-No HDL mejore los resultados de ASCVD. Por otro lado, también se plantea la evaluación de individuos seleccionados que no cumplen los criterios de los cuatro grupos que se benefician de la terapia con estatinas pero que cuentan con características como: C-LDL≥160 mg/dL primario u otra evidencia de hiperlipidemias genéticas, historia familiar de ASCVD prematura (<55 años en familiar masculino en primer grado o <65 años en familiar femenino en primer grado), Proteina C reactiva ultrasensible ≥2mg/L, una puntuación ≥300 Agatston en la Escala de Calcio Coronario en Arterias (CAC, por sus siglas en inglés) o mayor a la percentila 75 para edad, sexo o raza, un índice tobillo-brazo <0.9 o un riesgo elevado a lo largo de la vida de ASCVD. La adherencia del paciente deberá evaluarse mediante un segundo panel de lípidos (colesterol total, trigliceridos, c-LDL y c-HDL) 4 a 12 semanas posteriores al inicio de terapia con estatinas. Posteriormente, se evaluará al paciente cada 3 a 12 meses.

Las estatinas y sus dosis que se encuentran en letras itálicas son aquellas aprobadas por la FDA pero que no se evaluaron en los ensayos clínicos aleatorizados recopilados por el ATPIV. Tabla 6.1. Terapia con estatinas de intensidad baja, moderada y alta. Traducido de Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25_PA):2889-2934. doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. En los estándares de cuidado de la diabetes de la ADA (Asociación Americana de Diabetes) del 2015 se considera el uso de estatina, independientemente del nivel basal de lípidos en pacientes diabéticos si:



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- Existe enfermedad cardiovascular manifiesta. - Pacientes de > 40 años de edad, sin enfermedad cardiovascular manifiesta con uno o más factores de riesgo cardiovascular (historia familar de enfermedad cardiovascular, hipertensión, tabaquismo, dislipidemia o albuminuria). - En los pacientes menores de 40 años de edad y sin enfermedad cardiovascular manifiesta, se considera el uso de tratamiento moderado con estatina si además del cambio en el estilo de vida, el nivel de colesterol de LDL permanece > 100 mg/dl o ante la presencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular. Se recomienda terapia intensa con estatinas si existe enfermedad cardiovascular evidente. Las metas de tratamiento establecidas por la ADA son un c-LDL < 100 mg/dl (<2.6 mmmol/l) en individuos diabéticos sin enfermedad cardiovascular manifiesta. Colesterol de LDL < 70 mg/dl (< 1.8 mmol/l) en individuos con enfermedad cardiovascular manifiesta. Para aquellos individuos que no alcanzen las metas de colesterol de LDL, con las dosis máximas toleradas de estatinas, una meta alternativa es reducir c-LDL ~ 30-40% de su valor basal. Las metas de triglicéridos es un nivel < 150 mg/dl (< 1.7 mmol/l) y la meta del colesterol de HDL > 40 mg/dl (> 1.0 mmol/l) en hombres y > 50 mg/dl (> 1.3 mmol/l) en mujeres. Con respecto a los niveles de triglicéridos, la ADA en sus guías del 2015, menciona que la hipertrigliceridemia deberá tratarse con dieta y cambios al estilo de vida. La hipertrigliceridemia severa (>1000 mg/dL) puede justificar el uso de tratamiento farmacológico (derivados del ácido fíbrico o aceite de pescado) para reducir el riesgo de pancreatitis aguda. Los bajos niveles de c-HDL, frecuentemente asociados a niveles elevados de triglicéridos son el patrón más con mayor prevalencia en pacientes con DMT2. Sin embargo, la evidencia para fármacos que tienen como objetivo estas fracciones de lípidos son significativamente menos abundantes que las terapias con estatinas. Es recomendación seguir las guías de NCEP ATP IV y las guías europeas que establecen metas más claras de los niveles de lípidos que se deben alcanzar de acuerdo al riesgo cardiovascular individual de los pacientes. El algoritmo de tratamiento para la dislipidemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el consenso del AACE/ACE 2015, recomiendan realizar tamizaje para dislipidemia en pacientes con DMT2 (ver figura 6.1). Los niveles de lípidos en prediabetes, deberán de tratarse de la misma manera que aquellos con DM.



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Figura 6.1 Se muestran las dos principales comorbilidades asociadas a diabetes mellitus y su algoritmo de tratamiento. Traducido y adaptado de los algortimos de la AACE/ACE 2015. AACE/ACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract. 2015;21(No. 4)

MEDICAMENTOS DE ELECCIÓN EN DISLIPIDEMIA Está indicado cuando a pesar del tratamiento dietético, ejercicio y modificación de otros factores que elevan la concentración de los lípidos en el suero no se alcanzan las metas de tratamiento. Su empleo es necesario en un alto porcentaje de los casos con diabetes. Los fármacos de elección son las estatinas y los fibratos. Fibratos Son medicamentos útiles en el manejo de las dislipidemias del paciente con diabetes. En promedio disminuyen los triglicéridos 40%, el colesterol total 18%, el colesterol–LDL 15% y aumentan el colesterol-HDL 20%.



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El efecto clínico principal de estos medicamentos es modificar la concentración y la composición de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermedia (IDL). Como resultado, la concentración de triglicéridos en ayuno y postprandial disminuyen. Están indicados en el tratamiento de la disbetalipoproteinemia, hiperlipidemias mixtas, dislipidemias secundarias a diabetes, resistencia a la insulina o cualquiera otra que se caracterice por el acúmulo de estas lipoproteínas. Los fibratos son poco útiles en el tratamiento de la hipercolesterolemia. En población general, el colesterol de LDL baja de 10 a 25%. La reducción del colesterol-LDL es mínima en pacientes con hipercolesterolemia. La reducción del colesterol-LDL es significativamente mayor en pacientes con dislipidemias mixtas. A diferencia de las estatinas, los fibratos cambian la distribución de las subclases de LDL disminuyendo la proporción representada por las LDL pequeñas y densas, las cuales son las partículas más aterogénicas. Los fibratos aumentan la concentración del colesterol-HDL debido principalmente a la reducción de los triglicéridos séricos. En pacientes con hipoalfalipoproteinemia aislada el colesterol-HDL aumenta 15-20%. Durante el tratamiento aumentan las subclases de HDL conocidas como LpAI:AII (por su contenido de ApoAI y AII). Si se utilizan métodos no inmunológicos para aislar las subclases de HDL, la subfracción que aumenta es la de las HDL-3. Además de sus efectos sobre los lípidos séricos, los fibratos tienen otras acciones que pueden modificar la progresión de una placa de ateroma. La mayoría de los fibratos reducen la concentración de algunos factores de coagulación, mejoran la fibrinolisis y disminuyen la reactividad plaquetaria. De estas acciones, la más consistentemente reportada es sobre el fibrinógeno, parámetro sobre el cual en años recientes se han obtenido nuevas evidencias de su importancia como factor de riesgo cardiovascular. Diversos estudios han demostrado consistentemente que el ciprofibrato, el fenofibrato y el bezafibrato disminuyen su concentración entre 12 y 45% y que el descenso observado es significativamente mayor que lo alcanzado con las estatinas. Como consecuencia, la viscosidad sanguínea disminuye. Este efecto ha sido demostrado en pacientes normales, hiperlipidémicos y en diabéticos. Otros factores de coagulación que son modificados favorablemente por los fibratos son el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1) y el factor VII. Los niveles de PAI-1 disminuyen con cualquier tratamiento que disminuya los triglicéridos séricos. La reducción del PAI-1 causada por los fibratos parece ser debida además por inhibición de su síntesis hepática. In vitro, el gemfibrozil disminuye el incremento en la síntesis de PAI-1 inducido por insulina o EGF (factor de crecimiento epidérmico) en células HepG2. El factor VII, el cual ha sido asociado como un posible factor de riesgo cardiovascular, disminuye 16-30% durante la administración de un fibrato. Estos medicamentos reducen la agregabilidad plaquetaria inducida por colágeno o ADP. Seguridad en el uso de fibratos



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No se deberá emplear Gemfibrozil en pacientes que se encuentren en terapia con estatinas debido a un riesgo aumentado de sintomatología muscular y rabdomiólisis. Las guías ATPIV postulan que el uso concomitante de fibratos con una terapia de intensidad baja y moderada de estatinas deberá de considerarse siempre que los beneficios de la reducción de riesgo de ASCVD o la disminución de triglicéridos cuando se presenten valores >500mg/dL, sobrepasen el riesgo potencial de efectos adversos. Así mismo se deberá evaluar el estado renal del paciente antes del inicio de la terapia con fibratos, dentro de los primeros 3 meses posteriores al inicio y cada seis meses. Se suspenderán los fibratos cuando se presente una tasa de filtración glomerular (TFG) <30 ml/min/1.73m2. Si la TFG es 30-59 ml/min/1.73m2, la dosis de fenofibrato no deberá exceder 54mg/día. Finalmente, se ha descrito pequeños cambios en la glucemia de ayuno y postprandial y un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, en la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos, relacionado a la disminución de la concentración de los ácidos grasos libres en suero. Aunque se ha descrito que el tratamiento con un fibrato puede mejorar el control metabólico o hace factible reducir la dosis de los hipoglucemiantes empleados, en la práctica, este efecto pocas veces es clínicamente significativo. En resumen, las acciones de los fibratos en la prevención de la ateroesclerosis se extienden a diversas vías metabólicas. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa o estatinas Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMGCoA reductasa, la enzima limitante en la síntesis de colesterol. Son fármacos potentes para disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol-LDL y que además poseen muy pocos efectos adversos. Mecanismos de acción: Se han propuesto dos mecanismos fisiopatológicos por los cuales los inhibidores de HMG CoA reductasa disminuyen los niveles de LDL colesterol: a) Incremento en el catabolismo de LDL y de sus precursores (VLDL y remanentes): Estas drogas inducen supresión de la síntesis hepática de colesterol, favoreciendo la expresión de receptores de LDL, incrementando así la depuración de colesterol de LDL colesterol del plasma. Este mecanismo explica la mayoría de las acciones de estos medicamentos. b) Disminución en la producción de LDL Apo B, lo cual puede resultar de una disminución de la producción hepática de VLDL Apo B o una disminución en la conversión de IDL y VLDL Apo B a LDL. La evidencia más reciente de la existencia de este fenómeno es la descripción de reducciones significativas del colesterol total durante el tratamiento con dosis altas de simvastatina o de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, entidad que se caracteriza por la ausencia total de receptores-LDL funcionantes.



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La atorvastatina a dosis de 80 mg/d reduce 25% el colesterol-LDL en la forma homocigota y 56% en la forma heterocigota. Asumiendo que la inhibición de la secreción hepática de lipoproteínas sucede por igual en ambas condiciones, el porcentaje de la reducción de colesterol-LDL atribuible a la reducción en la secreción hepática de lipoproteínas es como máximo del 44%. La introducción de nuevas estatinas con mayor potencia o la descripción de que el empleo de las ya existentes a dosis mayores a las habituales es útil y seguro permitirá alcanzar los objetivos de tratamiento en un número mayor de casos, sin embargo, su empleo se limita por el costo del tratamiento. Se ha sugerido que pueden tener propiedades antioxidantes, disminuyen algunos factores que favorecen la trombosis, mejoran la fibrinolisis y que algunos de ellas podrían disminuir la proliferación de células de músculo liso de la pared vascular y la producción de enzimas proteolíticas que facilitan la ruptura de la capa fibrosa que recubre a las placas de ateroma y que evita la trombosis y la oclusión del vaso. Además se ha descrito disminución de la actividad inflamatoria en los vértices de las placas, sitio donde es más frecuente que se produzcan los eventos trombóticos debidos a la ruptura de la placa. Estudios recientes han demostrado cambios en la composición de las placas con reducción del contenido de lípidos y aumento del grosor de la capa fibrosa durante el consumo de estos fármacos. La reducción del colesterol-LDL mejora la función endotelial y aumenta la liberación de oxido nítrico, lo que permite mejorar la vasodilatación de la arteria afectada. Diversos estudios prospectivos han confirmado su eficacia y seguridad. Sin importar el riesgo basal del sujeto, el tratamiento con estatinas reduce la incidencia de complicaciones coronarias en 25-30% de acuerdo al estudio consultado. Su eficacia ha sido evaluada en personas con diabetes tipo 2; la respuesta es igual o discretamente mayor que en el resto de la población. Las estatinas tienen una eficacia similar, pero distinta potencia. Con las dosis iniciales de la mayoría de las estatinas, el porcentaje de reducción de los niveles de LDL es de 30% en promedio. Cada vez que se duplique la dosis, el colesterol LDL disminuye un 6-8% adicional. En la mayoría de los casos es posible alcanzar las metas de tratamiento; sin embargo, en la práctica esto sucede en pocos casos. Las razones más frecuentes son la falta de ajuste de la dosis de la estatina para lograr la meta y baja adherencia (debida al costo del tratamiento y falta de información sobre la importancia del tratamiento). Las estatinas son en general bien toleradas. Elevaciones transitorias de transaminasas son encontradas en 5% de los casos, particularmente en pacientes que ingieren alcohol. Cerca del 0.5% desarrollan miopatía, pero menos del 0.1% cursan con rabdomiólisis. La miopatía se presenta más frecuente en pacientes tomando ciclosporina, drogas hipolipemiantes (fibratos, ácidos nicotínico), eritromicina e itraconazol. En algunos pacientes anticoagulados se ha reportado que puede potenciar el efecto de la warfarina por lo que se recomienda que el tiempo de protombina sea medido frecuentemente. Las guías del ATPIV recomiendan mediciones rutinarias de creatina fosfoquinasa (CPK, por sus siglas en inglés) en individuos bajo tratamiento con estatinas y con sintomatología muscular, debilidad o



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fatiga. El único examen que está plenamente justificado, previo al inicio de estatina es la medición de ALT. El perfil hepático debe medirse si se tiene sospecha de hepatotoxicidad al uso de estatina. Con el mismo nivel de evidencia, está la vigilancia periódica de la glucemia, por la aparición de DM asociada al tratamiento. Se deberá disminuir la dosis de estatinas cuando se registran 2 valores consecutivos de de c-LDL <40mg/dL. - Tratamiento combinado: Un porcentaje significativo de los casos no alcanza la normalización del perfil de lípidos con el empleo de una estatina o un fibrato. En ellos el tratamiento combinado se convierte en la alternativa de elección. Para pacientes en que no se alcanza la meta de colesterol no-HDL (y c-LDL) la adición de ezetimibe es de gran utilidad. El empleo combinado permite reducir la dosis de la estatina y lograr el colesterol no HDL deseado. La combinación tiene los mismos efectos adversos descritos con las estatinas. En pacientes que persistan las concentraciones altas de triglicéridos, la combinación de un fibrato y una estatina son de gran utilidad. Con la combinación se obtienen descensos en promedio de 35% del colesterol total, 50% en los triglicéridos, 40% en el colesterol-LDL, 15% en el colesterol HDL y 30% en la apoproteína B. A pesar de su potencia, la terapia combinada se utiliza con poca frecuencia por el aumento de los efectos colaterales. El más importante es daño muscular, definido por una elevación de la concentración de CPK tres veces por arriba de su limite superior normal, el cual se presenta en el 3-5%. De ellos solo el 10% desarrollará síntomas. Los porcentajes mayores se observan en pacientes en que coexisten otras causas de miopatía como la insuficiencia renal, el hipotiroidismo o el consumo de fármacos como la ciclosporina. Esta frecuencia es diez veces mayor que la observada con las terapias individuales. El riesgo es mayor al utilizar dosis altas de la estatina. La administración de los medicamentos en días alternos aumenta la adherencia al tratamiento sin modificar su potencia. El ensayo FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) no mostró una reducción significativa del desenlace primario definido como la presencia de eventos de enfermedad arterial coronaria (muerte por enfermedad arterial coronaria o infarto del miocardio no fatal). Los eventos de enfermedad cardiovascular se redujeron de manera significativa en 11%. En un análisis post-hoc del estudio FIELD, el fenofibrato redujo un 27% los eventos cardiovasculares en los pacientes con triglicéridos altos (> 2.3 mmol/l o más de ~ 204 mg/dl) y colesterol de HDL bajo (≤ 0.88 mmol/l o ≤ 34 mg/dl). El 17% de los participantes se beneficiaron de adicionar fenofibrato a la simvastatina. Se realizó un estudio del Grupo de Estudio de ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) para estudiar los efectos de la terapia combinada en dislipidemia en pacientes diabéticos tipo 2. Se incluyeron 5518 pacientes con diabetes tipo 2 que ya recibían simvastatina. Se asignaron a los pacientes de manera aleatoria y enmascarada a dos grupos para recibir fenofibrato o placebo. El desenlace principal fue la ocurrencia de infarto del miocardio no fatal, evento vascular cerebral no fatal o muerte por causa cardiovascular. El tiempo promedio de seguimiento fue de 4.7 años. La tasa anual del desenlace principal fue de 2.2% para el grupo de fenofibrato y de 2.4% para el grupo con placebo (razón de riesgo en el grupo de fenofibrato 0.92, IC 95% 0.79-1.08; p=0.32). Las



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tasas anuales de mortalidad no fueron diferentes al comparar los dos grupos. Se concluye que la terapia combinada con fenofibrato y simvastatina no redujo la tasa de eventos cardiovasculares fatales, infarto del miocardio no fatal, evento vascular cerebral no fatal, al comparar con solo estatina. Estos resultados no apoyan el uso rutinario de terapia combinada con fenofibrato más simvastatina para reducir el riesgo cardiovascular en la mayoría de los diabéticos tipo 2 en los pacientes de alto riesgo. Cabe señalar que en este estudio no se estableció el límite inferior en el nivel de triglicéridos basal que tenían los pacientes, siendo que la mayoría tenían un promedio de triglicéridos 160 mg/dl. - Otras alternativas: el ácido nicotínico puede ser una alternativa potencialmente útil ya que reduce todas las lipoproteínas que contienen la apoproteína B. En su presentación de acción prolongada es posible alcanzar las dosis suficientes para lograr la normalización del perfil de lípidos. Se utiliza con mayor frecuencia como tratamiento adyuvante en combinación con una estatina. Su empleo con una estatina también se acompaña de mayor riesgo de sufrir complicaciones musculares. Riesgo de diabetes con el uso de estatinas: En vista de la evidencia de que la terapia con estatinas incrementa el riesgo de diabetes, surgió la controversia del riesgo beneficio del uso de estos fármacos para prevención primaria. Se analizó este punto de controversia utilizando el estudio JUPITER, un ensayo aleatorizado con enmascaramiento que incluyó a 17 603 pacientes sin enfermedad cardiovascular previa ni diabetes. Los pacientes fueron asignados a recibir rosuvastatina 20 mg o placebo y fueron seguidos por 5 años. El desenlace principal fueron los eventos cardiovasculares. Estratificaron a los participantes de acuerdo a 4 factores de riesgo para desarrollar diabetes: síndrome metabólico, glucosa alterada de ayuno, IMC ≥ 30 kg/m2 y HbA1c ≥ 6%. Se encontró que los individuos que tenían uno o más factores de riesgo para diabetes estaban en mayor riesgo de desarrollarla, comparado con los pacientes sin factores de riesgo. En aquellos individuos con uno o más factores de riesgo para diabetes, asignados al grupo de estatina, el desenlace primario se redujo un 39% comparado con un incremento de diabetes del 28%. Dicho en otras palabras, para aquellos pacientes con factores de riesgo para diabetes, se evitaron 134 eventos cardiovasculares o muertes por cada 54 casos nuevos de diabetes diagnosticados. Se concluye, en este estudio de prevención primaria, que los beneficios en disminución de eventos cardiovasculares y mortalidad con terapia con estatina son mayores que el riesgo de diabetes, aún en pacientes con alto riesgo de tener diabetes. En un metaanálisis reciente, que incluyó ensayos clínicos controlados, se analizó la información de 90 000 pacientes y se confirmó que la terapia con estatinas está asociada con un riesgo incrementado del desarrollo de diabetes del 9%. Se confirmó que el efecto es dosis-dependiente, con un alto riesgo del 12% para los pacientes con terapia intensiva con estatinas al compararlo con aquellos que reciben terapia con estatinas de intensidad modereda. Se encontró que por cada 3 pacientes en los que se evita un evento cardiovascular, un paciente más desarrolla diabetes. Se concluye que los beneficios cardiovasculares con la terapia con estatinas claramente sobrepasa el riesgo de desarrollar diabetes.



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TRATAMIENTO DE HIPERGLUCEMIA Como ya se expuso en capítulos anteriores, el SMet es un continuo fisiopatológico donde las alteraciones en los niveles de glucosa conforman uno de los criterios diagnósticos cardinales. La guía de práctica clínica para el tratamiento de DMT2 del consenso AACE/ACE 2015 señala que el diagnóstico de SMet se considera un equivalente a prediabetes (Glucosa alterada en ayuno definida como cifras de glucosa plasmática en ayuno 100-125 mg/dL o Intolerancia a la glucosa definida como un resultado de la curva de tolerancia a la glucosa de 140-199 mg/dL posprandial a una ingesta de 75g de glucosa). recomiendan que el tratamiento de las personas con prediabetes será fundamentalmente la modificación al estilo de vida, con una reducción inicial del 5 a 10% del peso corporal y realizar actividad física moderada (por lo menos 150 minutos/semana). Como coadyuvantes a la modificación del estilo de vida, también es posible considerar utilizar metformina, acarbosa o tiazolidinedionas en pacientes que se encuentran en riesgo de moderado a alto para desarrollar DM como en el caso de familiares en primer grado con DM. Por otro lado, el objetivo del tratamiento de pacientes que ya cuentan con el diagnóstico de DMT2 es alcanzar concentraciones de glucosa lo más cercanas posible a la normalidad, sin generar hipoglucemias. La hemoglobina glucosilada (HbA1c) es el mejor parámetro de seguimiento y control glucémico de los pacientes con diabetes. La recomendación general de las guías de la Asociación Americana de Diabetes (ADA, del inglés American Diabetes Association) publicadas en 2015 son las siguientes: - Concentraciones de HbA1c <7% e incluso <6.5% en individuos con DMT2 donde no existe riesgo de hipoglucemia, es una DMT2 en monoterapia con metformina o solamente cambios al estilo de vida, larga expectativa de vida o sin enfermedad cardiovascular. - Glucosa preprandial plasmática o capilar entre 80 y 130 mg/dl (4.4–7.2 mmol/L). - Glucosa posprandial plasmática o capilar <180 mg/dl (<10.0 mmol/L). Por otra parte la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos junto el Colegio Americano de Endocrinología postulan en las guías del 2015 sobre el tratamiento de DMT2, las siguientes metas de tratamiento (ver Figura 6.2): - Concentraciones de HbA1c <6.5% - Glucosa en ayuno <110 mg/dL - Glucosa posprandial a las dos horas <140 mg/dL. Según los resultados del estudio UKPDS, se estima que una reducción de 1% en la HbA1c disminuye un 25% el riesgo relativo de mortalidad, 35% el riesgo de complicaciones microvasculares crónicas, y 18% el riesgo de infarto de miocardio fatal y no fatal. También, se ha demostrado que el mantenimiento de las concentraciones de glucosa más cercanas a la normalidad retrasa el inicio y progresión de las lesiones oftalmológicas, renales y nerviosas como complicaciones de la DM.



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Además, se ha sugerido la existencia de un mecanismo de “memoria metabólica”, el cuál explica el beneficio de control glucémico que persiste a largo plazo a pesar del abandono del tratamiento intensivo, y que tiene como consecuencia el retraso en la aparición de complicaciones cardiovasculares en pacientes con DMT1 y DMT2. El tratamiento de la diabetes se sustenta en las modificaciones al estilo de vida del paciente con una dieta generalmente hipocalórica por la frecuencia de obesidad asociada y un programa de ejercicio regular; cuando no se logra un control metabólico aceptable, ya sea porque el paciente no se adapta al cambio de estilo de vida o bien porque, a pesar de cumplir la dieta y realizar ejercicio de forma regular, no se alcanzan los objetivos terapéuticos, debe iniciarse el tratamiento farmacológico. Los agentes hipoglucemiantes orales no sustituyen a los cambios en el estilo de vida. Las indicaciones para su empleo son: ● En el diagnóstico inicial, con sintomatología clara y cifras de glucosa sanguínea por arriba de 300 mg/dL. ● Cuando la hiperglucemia persiste, a pesar de serios intentos no sólo del médico sino también del paciente para disminuirla mediante un programa combinado de dieta y ejercicio. En los obesos, esto es evidente ante la pérdida de peso. ● En los pacientes delgados o en los que muestran pérdida de peso se empieza con una dosis baja de sulfonilurea, y se incrementa progresivamente a intervalos de una a dos semanas de acuerdo a respuesta. Todas las organizaciones y paneles de expertos en torno a la diabetes coinciden en el tratamiento escalonado para el adecuado control de la patología. Primeramente comenzar con cambios en el estilo de vida (consejería nutricional con un experto, acondicionamiento físico, evitar tabaco y alcohol) asociados con algún hipoglucemiante oral preferentemente metformina; combinaciones de dos o tres hipoglucemiantes orales con GLP-1; combinación de insulina basal con hipoglucemiantes orales o GLP-1 y finalmente múltiples dosis de insulina y en el caso de estar asociada a una obesidad mórbida optar por una cirugía. La IDF sostiene que cada inicio de hipoglucemiante oral o aumento de dosis, se considera como un ensayo que deberá de encontrarse monitoreado cada 3 meses para la evaluación de la respuesta al tratamiento. Los principales fármacos para el tratamiento de la DMT2 son los siguientes:

1. Sensibilizadores de la insulina, como las biguanidas que aumentan la sensibilidad a la insulina mediante la cinasa activada por AMP, y las tiazolidinedionas que aumentan la secreción de insulina mediante la activación del factor nuclear PPAR-γ. 2. Secretagogos de insulina, como las sulfonilureas y las meglitinidas que estimulan la secreción de insulina mediante el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP de las células β.



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3. Estimulantes del efecto incretina, como los agonistas del receptor GLP-1 y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). 4. Inhibidores de las alfaglucosidasas intestinales, como la acarbosa y el miglitol. 5. Inhibidores de los transportadores sodio-glucosa como los tipo 1 y 2 (SGLT-1 y SGLT-2). 6. Insulinas.

Figura 6.2. Se muestra la conducta farmacológica que deberá de seguir el médico de acuerdo a los niveles de hemoglobina glucosilada. Adaptado de los algoritmos de la AACE/ACE 2015. AACE/ACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract. 2015;21(No. 4) Fundamentos del control de la glucemia En el tratamiento de la diabetes mellitus es de gran importancia el tiempo de evolución. La diabetes no es una enfermedad de aparición súbita, más bien es un transtorno progresivo que inicia con transtornos preclínicos, en especial resistencia a la insulina, que más tarde ocasiona pérdida de la masa funcional de las células β restante sea insuficiente para satisfacer las demandas de insulina, las cuales ya de por sí eran elevadas a consecuencia de la resistencia a la insulina, por lo cual aparece una hiperinsulinemia compensatoria. Durante esta etapa los niveles de glucemia se encuentran en rangos aceptables; sin embargo, suele haber hiperglucemia posprandial; a este periodo se le denomina “diabetes compensada”, donde la glucemia en ayuno puede ser normal, aunque la glucemia posprandial (valorada, p.ej., mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa) puede verse seriamente alterada. Más tarde la cantidad de insulina es insuficiente, ocasionando que las



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cifras de glucemia permanezcan elevadas en forma permanente, apareciendo las manifestaciones clínicas habituales de la diabetes. Es evidente que el control de la glucemia retrasará la aparición de complicaciones y evitará la progresión de éstas cuando ya han aparecido. Por lo general, al momento del diagnóstico suele haber manifestaciones macrovasculares y microvasculares, las cuales se relacionan sobre todo con la hiperglucemia posprandial que puede tener varios años de evolución al momento del diagnóstico. Biguanidas Las biguanidas cuya principal representante es la metformina tiene como característica principal que disminuye en forma discreta el peso, tiene bajo riesgo de hipoglucemias y demostró en un grupo de pacientes obesos en el estudio UKPDS, una reducción de la mortalidad cardiovascular. El mecanismo exacto por el cual la metformina actúa en el tratamiento de la diabetes es incierto, a pesar de sus beneficios terapéuticos ampliamente conocidos. Parece ser que actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis y la glucogenólisis hepática, pero también reduciendo la absorción de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos, al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor de insulina. Es un medicamento seguro, aunque en algunos casos puede producir efectos digestivos indeseables y, por ello, intolerancia. Ha sido considerado el medicamento adecuado para iniciar el tratamiento en todos los pacientes. Se considera fármaco de primera elección a menos de que exista evidencia de daño renal o alguna otra complicación. Deberá de monitorearse la función renal y el uso de metformina será con una estrecha vigilancia cuando exista una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <45 ml/min/1.73m2. La metformina es efectiva sólo ante la presencia de insulina, y tiene un efecto mayor al incrementar la acción de la misma. No se conoce realmente cómo la metformina incrementa la acción de la insulina. Los efectos posreceptor incluyen supresión de la producción hepática de glucosa, un incremento en la utilización de glucosa en tejidos periféricos mediada por la insulina (músculo e hígado) particularmente después de los alimentos, y además tienen un efecto antilipolítico al disminuir las concentraciones de ácidos grasos libres, reduciendo la disponibilidad de sustrato para gluconeogénesis. Ventajas con el uso de metformina en pacientes con DMT2 ● Pacientes obesos ● Disminución apetito ● No promueve ganancia de peso ● Significativa reducción en los niveles de lípidos ● Elevación en niveles de lipoproteínas de alta intensidad (HDL) ● Menores eventos de hipoglucemia comparado con sulfonilureas



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La metformina se absorbe rápidamente por el intestino delgado, alcanzando concentraciones plasmáticas elevadas a las dos horas. No se une a proteínas plasmáticas, tiene una vida media de 1.5 a 4.9 horas. Los efectos adversos más comunes son de tipo gastrointestinal, como sabor metálico, moderada anorexia, náusea, malestar abdominal y diarrea. Estos síntomas pueden ser leves, transitorios y reversibles al reducir la dosis del medicamento o al suspenderlo. La metformina disminuye los niveles séricos de vitamina B12 en 5 a 10% de los pacientes; sin embargo, no se han documentado casos de anemia. Se recomienda iniciar con una tableta de 500 mg al día, durante o al final de las comidas; de preferencia iniciar después de la cena, con el propósito de inhibir o disminuir la producción hepática de glucosa durante la noche. A los 10 o 15 días se puede ajustar la dosis según respuesta o tolerancia. No exceder dosis de 3g/día. Precauciones al prescribir biguanidas Aún cuando el riesgo de producir acidosis láctica es poco común, no deben administrarse en presencia de insuficiencia renal, insuficiencia hepática o causas de hipoxia tisular, en pacientes con falla cardiaca, infección severa con disminución de la perfusión tisular, inestabilidad hemodinámica y personas mayores de 65 años. Cuando se combinen dos hipoglucemiantes, es necesario disminuir las dosis (ya que se potencializan) y posteriormente incrementarlas gradualmente. Una combinación de hipoglucemiantes puede ser la siguiente: metformina+ glimepirida. Se ha documentado que hay una disminución más pronunciada en los niveles de glucosa sanguínea con la combinación de dos hipoglucemiantes que con el uso de uno solo. La combinación esta justificada ante una incapacidad de un solo medicamento de mantener niveles de glucosa dentro de parámetros de control. Cuando hay falla inicial a dos hipoglucemiantes orales, la alternativa es la insulina. Sulfonilureas Las sulfonilureas se unen a los canales de potasio dependientes de ATP sobre la membrana celular de las células beta pancreáticas. Ello inhibe el influjo hiperpolarizante del ion potasio, causando que el potencial de membrana se vuelva más positivo. Esta despolarización abre los canales de calcio voltaje dependiente y ello conlleva a un aumento en la fusión de los gránulos transportadores de insulina con la membrana celular y posteriormente a un aumento en la secreción de la insulina de insulina. Pueden producir hipoglucemias graves y aumento de peso. También aumentan la incidencia de hipoglucemia cuando se utilizan en combinación con otros hipoglucemiantes. Además, se unen al receptor SUR-2A de los cardiomiocitos y al SUR-2B de la pared vascular, y pueden inhibir el precondicionamiento isquémico, mecanismo endógeno de protección cardiaca durante episodios isquémicos. Las complicaciones que con mayor frecuencia se observan en adultos mayores que están bajo tratamiento con sulfonilureas son las hipoglucemias. Se sabe que en la eliminación de estos fármacos intervienen el riñón y el hígado; es por tanto comprensible que, si existe insuficiencia renal o hepática, la sposibilidades de sufrir una hipoglucemia severa durante el tratamiento con



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sulfonilureas son muy altas. Además, la función renal suele disminuir con la edad, dato que debe tenerse en cuenta al iniciar un tratamiento con sulfonilureas. Como ya lo mencionamos al inicio del tratamiento, los pacientes de este grupo de edad suelen tomar múltiples fármacos; deben conocerse y controlarse para evitar posibles interacciones con las sulfonilureas. Cuando el paciente sufre una hipoglucemia, se recomienda mantenerlo en observación durante un largo periodo (de 24 a 48 horas), particularmente cuando se usan agentes de acción prolongada. En el adulto mayor se debe evitar el uso de la clorpropramida, ya que puede provocar hipoglucemias de larga duración. De acción intermedia -Glibenclamida: Iniciar con media tableta de 5mg antes del desayuno o de la comida. Ajustar si es necesario, incrementando media tableta hasta un máximo de dos como dósis única diaria. Requiere control en ayunas y se debe suspender cuando exista control mediante tratamiento no farmacológico. Glimepirida: Iniciar con 1 o 2 mg antes del desayuno y/o comida. La dosis máxima no deberá exceder de 4 mg al día. Precauciones al prescribir sulfonilureas Todas las sulfonilureas son capaces de producir hipoglucemia severa En pacientes de reciente diagnóstico por lo general el organismo desarolla un hiperinsulinismo compensatorio para lograr que la glucosa llegue al interior de la célula y sea convertida en energía. Por ese motivo, el uso de hipoglucemiantes orales como primer medida terapéutica está contrainidcado, pues éstos terminarán por agotar el páncreas. ● Las sulfonilureas están contraindicadas en pacientes con alergia a las sulfas. ● En diabetes mellitus tipo 1 no hay respuesta a los hipoglucemiantes orales. ● No se recomiendan en pacientes con obesidad, diagnóstico reciente de diabetes con glucemia de ayuno menor a 250mg/dL, ya que éstos presentan hiperinsulinemia. ● Están contraindicadas en el embarazo y lactancia. ● La depuración de los hipoglucemiantes se dificulta en la insuficiencia hepática y renal. ● En pacientes geriátricos se recomiendan los secretagogoss de insulina. ● El uso de la clorpropamida deberá restringirse debido a su efecto antinatriurético. Tiazolidinedionas Por más de 30 años, el manejo de la DMT2 se ha enfocado al manejo dietético, a la estimulación de la secreción de insulina por sulfonilureas o a la inhibición de la producción de glucosa hepática por biguanidas. Más recientemente se han desarrollado nuevas alternativas terapéuticas tales como la reducción de la absorción de glucosa por inhibidores de la alfaglucosidasa, la inhibición de la oxidación de ácidos grasos o la promoción de la lipólisis por los inhibidores de la carnitinaActúan disminuyendo la resistencia ala insulina, tienen un efecto hipoglucemiante de lenta instauración, mejoran el perfil lipídico, no inducen hipoglucemia y disminuyen la incidencia de enfermedad cardiovascular, como fue observado en el estudio PROactive. Como efectos secundarios, producen



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edemas, por lo que están contraindicadas en la insuficiencia cardiaca grado III/IV, así como aumento de peso, aunque puede evitarse con un tratamiento dietético adecuado e intensivo. Se han descrito fracturas distales en mujeres posmenopáusicas y posibilidad de asociarse a cáncer de vejiga urinaria, aunque existen estudios contradictorios sobre la posible asociación con cáncer vesical. Actualmente, el único fármaco vigente es la pioglitazona, empleada en pacientes con diabetes que presentan en una alta proporción problemas de dislipidemia, básicamente caracterizada por hipertrigliceridemia, elevación de las cifras de colesterol de muy baja densidad y disminución de las cifras del colesterol de alta densidad. La pioglitazona ofrece ventajas adicionales en aquellos pacientes que se presenten con esta dislipidemia, ya que mejora el perfil de lípidos al disminuir los niveles de triglicéridos y aumentar el colesterol de alta densidad (HDL-C); al parecer porque también estimulan al receptor PPAR. La pioglitazona está indicada en los pacientes con DMT2 como monoterapia, o en combinación con sulfonilureas, metformina o insulina. La dosis recomendada de pioglitazona son de 15 a 45 mg en una sola toma al día. Los efectos adversos de éstos medicamentos son mínimos y son básicamente edema maleolar y ligero incremento de peso. De hecho, el aumento de peso está relacionado con el grado de control glucémico y también con un pequeño aumento en la grasa total; sin embargo, los estudios con tomografía computada demuestran que existe una dismnución de la grasa visceral y el incremento corresponde a un aumento de la grasa subcutánea (metabólicamente menos dañina). La incidencia de hipoglucemia con el uso de glitazonas como monoterapia es excepciona, pero aquellos pacientes que reciben pioglitazona en combinación con insulina o agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia, por lo que puede ser necesaria una reducción en la dosis del agente concomitante. En pacientes geriátricos o con insuficiencia renal, el perfil farmacocinético, de eficacia y de seguridad de la rosiglitazona y pioglitazona no difiere de los de aquellos pacientes sin estas condiciones. Precauciones del uso de las tiazolidinedionas El uso clínico de la pioglitazona no deberá realizarse en las siguientes condiciones: ● Insuficiencia cardíaca grave (estadios III y IV de la NYHA) ● Antecedentes de hepatopatía. ● Valores de las transaminasas por arrba de 2.5 veces el límite superior normal. Aún cuando los datos clínicos disponibles no muestran evidencia de hepatotoxicidad inducida por la pioglitazona o elevaciones de ALT, está relacionada estructuralmente con la troglitazona, que s eha asociado a hepatotoxicidad idiosincrática y casos raros de insuficiencia hepática, transplantes hepáticos y muerte. Mientras no se disponga de un mayor número de estudios clínicos controlados a largo plazo, así como de mayores datos de seguridad después de la comecialización de deerivados de un amplio uso clínico de la rosiglitazona y pioglitazona para definir con mayor precisión su perfil de seguridad hepática, se recomienda que en los pacientes tratados con éstos fármacos se realicen exámenes periódicos de enzimas hepáticas. Los niveles de ALT (transaminasa de alanina) deberán evaluarse en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, cada dos meses durante el primer



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año de tratamiento, y luego en forma periódica. Asimismo, se deberán obtener exámenes de función hepática en caso de que se presenten síntomas sugestivos de disfunción hepática en los pacientes, como náusea, vómito, dolor abdominal, fatiga, anorexia y coluria. Insulinas La insulina utilizada en el control de la glucemia es la única terapia aprobada para tratar pacientes con diabetes tipo 1, y una alternativa cada vez más usada en individuos con diabetes tipo 2. Las recomendaciones de la AACE/ACE 2015 para terapia de insulina se resumen en la figura 6.3.

DDT: Dosis diaria total de insulina

Figura 6.3. Se muestra el algoritmo de inicio e intensificación de la terapia con insulinas. Adaptado de los algortimos de la AACE/ACE 2015. AACE/ACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract. 2015;21(No. 4)

Terapia insulínica



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Algunos médicos eligen utilizar terapia con insulina en pacientes con DMT2 de reciente diagnóstico, sin embargo existen situaciones bien establecidas donde es adecuado iniciar con terapia de insulina En otros casos algunos médicos eligen añadir insulina al esquema de monoterapia oral más que añadir un segundo agente. Esquema ideal: esquema de insulina lenta intensificado con dosis de refuerzo de insulina rápida o ultrarápida cuando el control de las cifras de glucemia debe de ser estricto. Cuando prescribir insulina como terapia inicial: 1. Cualquier paciente con DMT2 con glucemia de ayuno marcadamente elevada (>280 a 300 mg/dL) y cetonemia o cetonuria. 2. Pacientes sintomáticos con DMT2 con glucemia de ayuno >280 a 300 mg/dL. Después de seis a ocho semanas con buen control glucémico, estos pacientes pueden cambiar a un agente oral y continuar en forma alterna con la administración de insulina. Un beneficio de este esquema es que permite revertir la glucotoxicidad de la hiperglucemia (mejora la sensibilidad a la insulina y la secreción de la misma por parte del páncreas), y por lo tanto mejora la respuesta a terapia oral. 3. Mujeres embarazadas con DM Gestacional cuya cifras de glucosa no mejoran con el plan nutricio. 4. Otras condiciones: añadir insulina mientras se mantiene la terapia con uno o dos fármacos mientras se agrega un tercer agente oral. Cuando el objetivo del tratamiento no se alcanza con una dieta especifica, ejercicio y prescripción de sulfonilureas, biguanidas o inhibidores de la alfaglucosidasa, está indicado instaurar el tratamiento con insulina. La insulina no presenta alteraciones interacciones medicamentosas, y cuando se requiere su uso hay que recordar que un tratamiento con insulina requiere que un paciente sepa autocontrolarse la glucemia y sea capaz por sí solo de llevar un control adecuado bajo supervisión. La complicación más grave del tratamiento con insulina, como ocurre con las sulfonilureas, son las hipoglucemias. Tipos de insulinas El control de la hiperglucemia pre y posprandial es el objetivo fundamental del tratamiento; por ello es necesario recurrir a diversos tipos de insulina: de acción lenta o intermedia e insulinas de acción rápida. Existen análogos sintéticos de la insulina, además de las insulinas de acción rápida (regular) e intermedia (NPH), y éstos pueden ser, a su vez, análogos de acción rápida, como la insulina aspártica, lispro y glusilina o análogos de acción basal como glargina, detemir y lispro protamina. Asimismo, existen mezclas de insulinas o análogos de insulinas premezcladas que contienen una proporción fija de insulina rápida e intermedia. La insulina de acuerdo a la duración de su acción, se divide en: ▪ Insulina de acción rápida. Inicia su efecto de 15 a 60 minutos; su máxima acción la alcanza entre dos a tres horas y tiene una duración de cuatro a seis horas.



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▪ Insulina de acción intermedia. Inicia su efecto de dos a cuatro horas; su máxima acción la alcanza entre 4 y 10 horas y tiene una duración de 14 a 18 horas. ▪ Insulina de acción lenta. Inicia su efecto de tres y cuatro horas; su máxima acción la alcanza entre 4 y 12 horas y tiene una duración de 16 y 20 horas. ▪ Insulina de acción ultrarrápida como Lyspro y Aspart, insulinas monoméricas, las cuales tienen como característica común iniciar su acción a los 5 a 10 minutos, con pico máximo de 1 a 2 h y una duración de 3 a 4 h máximo. Las ventajas son: rápida acción, no requiere esperar para iniciar la ingesta de alimento, bajo riesgo de hipoglucemia tardía con efectiva reducción de los picos posprandiales. ▪ Premezclas de insulinas. Algunas premezclas de insulina son: NPL-Lispro-75/25 Esta preparación está disponible en el mercado mexicano en proporción 25/75 (Humalog Mix25®). Esta premezcla ofrece un doble efecto; es decir, el de un análogo ultrarrápido y el de un análogo de acción prolongada debido al complejo que resulta de la cristalización de lispro y protamina (NPL, neutral protamine lispro). La vida media de NPL es similar al de la insulina NPH. Aspart/protamina-aspart 70/30 También está disponible en México (NovoLog Mix®) y contiene aspart en vez de lispro; sin embargo, es muy similar a la mezcla descrita previamente, tanto por su acción como por su diseño. La formulación contiene 30% de insulina aspart libre y 70% de insulina aspart cristalizada con protamina. Al igual que lo observado con la mezcla con lispro, tienen un pico más temprano y más alto con respecto a la mezcla de regular y NPH, y favorecen menor excursión glucémica posprandial(17) Insulina Degludec. La Insulina Degludec (Tresiba) de Novo Nordisk, es un análogo de insulina de acción ultra lenta (vida media de 25 horas). Cuya secuencia de aminoácidos es idéntica a la de la insulina humana excepto por la remoción de un residuo de treonina en la posición B30. En la posición B29, se adiciona un ácido glutámico como espaciador, para permitir la unión de un diácido graso de 16 carbonos. Dentro del dispositivo, antes de la aplicación, insulina degludec se encuentra en solución en forma de dihexámeros. Esto se debe a la presencia de pequeñas cantidades de fenol que «cierran» los extremos de los hexámeros evitando que se asocien más de dos de ellos entre sí. Una vez dentro del tejido subcutáneo, el fenol difunde rápidamente, lo cual «abre» los extremos de los dihexámeros, permitiendo la asociación entre ellos y formando largas cadenas de multihexámeros. En las cadenas de multihexámeros, la lenta difusión del zinc permite la disociación de monómeros únicamente en los extremos de las cadenas, lo cual prolonga el tiempo de absorción hacia los capilares. La insulina degludec tiene un efecto plano y estable, distribuido uniformemente en las 24 horas. • Una vida media del doble de insulina glargina • Una variabilidad considerablemente menor (hasta 4 veces) que la insulina glargina



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Esto puede facilitar la dosificación para alcanzar metas de GPA más bajas. La insulina degludec tiene el potencial para reducir tanto la hipo como la hiperglucemia (excursiones glucémicas) en DMT1 y DMT2. Insulina glargina La insulina glargina fue la primera de las sustancias análogas de la insulina de larga acción aprobada para su uso clínico. Es el resultado del agregado de dos cargas positivas que cambia el punto isoeléctrico de pH 5,4 a 6,7, que hace la molécula menos soluble al pH fisiológico del tejido subcutáneo, y crea microprecipitados de glargina que se van absorviendo lentamente. Además, la pequeña adición de zinc hace que cristalice en el tejido subcutáneo, lo que retrasa aún más su absorción. Debe aplicarse por vía subcutánea solamente, una vez al día, preferentemente por la noche. Está indicada en DMT2 que usan insulina NPH y presentan hipoglucemias nocturnas, hiperglucemias matutinas o no logran un buen control metabólico, así como en DMT2 con antecedentes de hipoglucemia sintomática recurrente y en personas que necesitan la administración de dos dosis de insulina basal, además del tratamiento con fármacos orales. Insulina detemir Es un análogo soluble de insulina de acción prolongada. La insulina detemir se caracteriza por no presentar pico máximo de acción y se puede aplicar de forma única matinal y/o al acostarse. Se utiliza como insulina basal, en combinación con insulina de acción rápida y de corta duración antes de las comidas principales. Se administra una o dos veces al día en dependencia de las necesidades individuales. Insulina lispro Es un análogo de insulina de inicio de acción rápida, aproximadamente 5-15 minutos y una duración reducida de 2-4 horas. Se recomienda utilizar insulina lispro vía subcutánea, cuenta con un diseño en su inicio, pico y duración para imitar las concentraciones fisiológicas de la insulina en la sangre en respuesta al aumento de la glucemia posprandial. Se encuentra indicado en el tratamiento con pacientes con DMT1 y DMT2. La insulina lispro deberá administrarse 15 minutos antes de los alimentos o inmediatamente después de haber concluido. En pacientes con DMT1, es necesaria una insulina de liberación prolongada para mantener los niveles de glucosa en cotrol. En pacientes con DMT2 puede emplearse sin una insulina de liberación prolongada cuando se emplea en combinación con sulfonilureas. Consideraciones para establecer las necesidades de insulina En condiciones fisiológicas, el oáncreas secreta insulina de dos formas:

1. Por secreción basal continua. 2. Después de las comidas (posprandial o posabsorción de alimentos)



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Ello corresponde a 40 unidades de insulina diaria total en una persona sin diabetes. La secreción basal controla la producción hepática de glucosa para mantenerla en equilibrio con el consumo de glucosa del sistema nervioso y otros tejidos. La secreción posprandial de insulina estimula el consumo y almacenamiento de glucosa e inhibe la producción hepática de glucosa. En pacientes con DMT1, la dosis de insulina debe cubrir la secreción basal y las necesidades de insulina posprandial. Esto se puede lograr con dosis bajas de insulina NPH al acostarse o antes del desayuno. Las necesidades posprandiales se atienden aplicando insulina simple, de preferencia 30 minutos antes de cada comida. Cuando es necesario aplicar dos o más dosis de insulina, debe de repartirse en tercios (2/3 antes del desayuno, 1/3 antes de la cena). La dosis de insulina estimada para pacientes con diabetes tipo 1 sin obesidad ni desnutrición es de 0.5 a 1.0 U/kg de peso/día. En pacientes con complicaciones o problemas agregados se aplica la dosis más baja. La mitad de la dosis se utiliza para cubrir la insulinemia basal; el resto de la dosis cubre la insulinemia posprandial. En caso de una inyección, se aplica antes del desayuno; en caso de dos inyecciones, se aplican una antes del desayuno y otra antes de la cena. Contraindicación Su utilización está contraindicada en presencia de hipoglucemia. Reacciones secundarias y adversas La lipodistrofia, la resistencia a la insulina y las reacciones de hipersensibilidad se encuentran entre los efectos adversos que se han asociado con las insulinas (básicamente de origen animal) Alergia a la insulina ▪ Alergia local: Los pacientes ocasionalemnte experimentan enrojecimiento, inflamación y prurito

en el sitio de inyección de la insulina. Esta condición suele desaparecer en unos cuantos días o semanas. En algunos casos puede estar relacionada con factores distintos de la insulina, como irritación por el agente con el que se limpia el área antes de la inyección o una técnica de inyección deficiente. ▪ Alergia sistemática: Es menos común, pero potencialmente más grave. Puede producir erupción

cutánea en todo el cuerpo, disnea, sibilancias, hipotensión, taquicardia o sudoración. Los casos severos de alergia a la insulina pueden poner en peligro la vida del paciente. En esos casos raros, la administración subcutánea de insulina puede tener como resultado lipoatrofia o lipohipertrofia.

Interacciones medicamentosas Los requerimientos de insulina pueden aumentar si el paciente está recibiendo medicamentos con actividad hiperglucémica, como anticonceptivos orales, corticoesteroides o tratamiento de sustitución tiroidea.



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Los requerimientos de insulina se pueden reducir si el paciente está recibiendo medicamentos con actividad hipoglucémica, como hipoglucemiantes orales, salicilatos, antibióticos del tipo de sulfamidas, bloqueadores β-adrenérgicos y ciertos antidepresivos. Cambio en el tipo de insulina Algunos pacientes en los que se cambia el tipo de insulina de origen animal a insulina humana de origen ADN recombinante pueden requerir un cambio en la dosis utilizada. La reducción de la dosificación se puede dar con la priemra dosis o a lo largo de un lapso de varias semanas. Existe el riesgo de que produzca hipoglucemia si disminuyen los requerimientos de insulina, y tanto el médico como el paciente deben de estar conscientes de esta posibilidad. El riesgo se puede considerar mínimo si la dosis diaria es inferior a 40 unidades. Los pacientes resistentes a la insulina que están recibiendo más de 100 unidades diarias deben de ser hospitalizdos para el cambio a otras insulinas. Los requerimientos de insulina pueden aumentar durante enfermedades o trastornos emocionales, o se pueden reducir en presencia de insuficiencia renal o hepática. También puede ser necesario ajustar la dosificación de insulina si los pacientes incrementan su actividad física o modifican su dieta acostumbrada. Especial precaución ante cualqueir cambio de insulina ya que debe hacerse con cautela y únicamente bajo supervisión médica. Los cambios en la refinación, pureza, potencia, fabricante, tipo (rápida, NPH, lenta), mezclas y/o método de manufactura (ADN recombinante contra insulina de origen animal) pueden tener como resultado la necesidad de un cambio de dosificación. Es imprescindible solicitar al paciente que antes de utilizar la insulina verifique siempre en la caja y en la etiqueta del frasco el nombre y la denominación por letra de la insulina que recibe en la farmacia, para asegurarse de que es la misma que nosotros prescribimos y evitar iatrogenias, ya sea por el tipo de insulina o bien por la vía de administración, con el fin de evitar que la insulina se aplique por otra vía. La administración subcutánea, de preferencia por el paciente, debe ser en la parte superior de los brazos, los muslos, los glúteos o el abdomen. Los sitios de inyección deben de rotar, de tal manera que el mismo sitio no se use más de una vez al mes. Se debe de tener cuidado de no penetrar un vaso sanguíneo. No se debe dar masaje en el sitio de la inyección. La sobredosis causa hipoglucemia con síntomas que incluyen astenia, confusión, palpitaciones, transpiración y vómitos. Los episodios hipoglucémicos leves responden a la administración oral de glucosa o azúcar y el reposo. La corrección de la hipoglucemia moderadamente grave puede lograrse mediante administración intramuscular o subcutánea de glucagón. El paciente comatoso requiere administración intravenosa de solución de dextrosa. Recomendaciones para el almacenamiento de la insulina



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Las preparaciones de insulina se deben de almacenar en un lugar frío, de preferencia en un refrigerador, pero nunca en el congelador. Si no se tiene acceso a un refrogerador, el frasco que se esté utilizando puede mantenerse sin refrigeración, siempre y cuando se conserve en un lugar lo más fresco posible y alejado del calor y de la luz. No se debe de utilizar un frasco de insulina que haya sido congelado. No se debe de utilizar después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta. Incretinas Existe también un conjunto de hormonas llamadas incretinas (GLP-1 y GIP); éstas son secretadas en el tracto gastrointestinal y por efecto de los alimentos ingeridos estimulan la secreción de insulina. Las incretinas pertenecen a una superfamilia de péptidos derivados del procesamiento secundario de péptidos asociados con glucagón. El péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (Glucose-dependent insulinotropic peptide o GIP), denominado inicialmente péptido gástrico inhibidor es un péptido de 42 aminoácidos que se deriva de su precursor Pro-GIP y el péptido similar al glucagón tipo 1 (Glucagon Like Peptide-1 o GLP-1), es un péptido de 31 aminoácidos y se deriva directamente de pro-glucagón. La secreción de GIP se realiza en el duodeno y el yeyuno proximal en las llamadas células K y el GLP-1 es secretado por las células L en íleon y colon. Las incretinas tienen receptores específicos en diferentes células y son rápidamente eliminados por la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-4). Tanto el GLP-1 como el GIP son liberados en respuesta a la ingesta de alimento –principalmente dietas copiosas en hidratos de carbono y grasas-. Tienen el efecto de estimular las células beta del páncreas para liberar insulina, lo cual facilita la captación y el almacenamiento de glucosa en los músculos y otros tejidos. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas que, en combinación con niveles elevados de insulina, disminuye la liberación de glucosa del hígado. Otras acciones son reducción en la motilidad gástrica y del apetito. Es importante señalar que las incretinas regulan los niveles de insulina y glucagón de manera dependiente de la glucosa. Por ejemplo, la infusión de GLP-1 provoca que los niveles de glucosa disminuyan, incrementando los niveles de insulina y disminuyendo los niveles de glucagón. Sin embargo, una vez que los niveles de glucosa en sangre alcanzan el rango normal, ya no se estimula la liberación de insulina y ya no se suprime la liberación de glucagón. Este mecanismo de homeostasia “de respuesta a la glucosa”explica por qué las incretinas no provocan efectos desagradables de producción libre de insulina, como hipoglucemia. Además de regular la respuesta del cuerpo a un alimento ingerido, las incretinas también pueden tener beneficios a largo plazo en la función de las células beta.En estudios in vitro y en animales la administración de GLP-1 promueve el incremento de la masa beta-celular, probablemente por inhibición de la apoptosis de las células beta, y un incremento de la diferenciación y de la neogénesis a partir de células de los conductos pancreáticos. En un escenario experimental, se demostró que islotes humanos conservados en cultivo con GLP-1 mantienen su integridad estructural por más tiempo con una tasa reducida de apoptosis. Aunque estos resultados puedan sugerir un papel de las



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incretinas en la proliferación y supervivencia de las células beta, se requiere más evidencia para entender la relevancia de estos hallazgos, si es que la tiene, en el escenario clínico. Recientemente se han desarrollado fármacos análogos a los receptores GLP-1 (exenatida) que interactúan con el receptor del GLP-1 y tienen resistencia a ser degradados por la enzima DPP-4. Estos fármacos requieren administración parenteral. Exenatida y liraglutida se pueden administrar una o dos veces al día por vía subcutánea e incluso una vez a la semana. Recientemente la FDA publicó una alerta con respecto a Tanzeum

TM (albiglutide), en el que se contraindica en pacientes con antecedentes personales y familiares de Carcinoma Medular de Tiroides y en pacientes con Neoplasia Endocrina Múltiple 2 (MEN 2). Pacientes tratados con Tanzeum de rutina se deberán monitorizar con mediciones séricas de calcitonina así como un ultrasonido. Y deberán aconsejarse a los pacientes de los síntomas y riesgos de desarrollar tumores de tiroides. De manera reciente, diversos estudios muestran un beneficio adicional de liraglutide en pacientes obesos con DM2 donde se evidencia una pérdida de peso significativa. Un ejemplo es Riestra M et al (2015) en el que se realizó un estudio prospectivo en el que se incluyeron 28 pacientes con una edad media de 56.4 años de edad y DM2 e IMC >30 kg/m2 y con tratamiento previo con insulina basal o en múltipels dosis. Se inició liraglutide a 0.6mg/24h SC y se incrementó la dosis a 1.2mg/24h semanales. A los seis meses se presentó un descenso significativo en la glucemia basal (177 a 161 mg/dL) y en la HBA1c (8.4% a 7.9%). La pérdida de peso media fue de 10.2 Kg, con un cambio en IMC de 39.2 a 36.5 Kg/m2 (p<0.01). Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 Los efectos del GLP-1 y GIP son inhibidos hasta cierto grado por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). La DPP-4 segmenta rápidamente (en el lapso de 1 a 2 minutos) las estructuras del aminoácido de GLP-1 y GIP para hacerlos biológicamente inactivos. La enzima DPP-4 segmenta dos aminoácidos terminales de cada péptido, de tal manera que las formas inactivas que resultan de GLP-1 y GIP son dos unidades de aminoácidos más cortas (GLP-1 activo 7-36, inactivo 9-36; GIP activo 1-42, inactivo 3-42). El entendimiento de que la enzima DPP-4 degrada a las incretinas sugiere que la inhibición de la enzima DPP-4 puede demostrar que es un mecanismo novedoso para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En la actualidad,este nuevo enfoque de tratamiento contra la DM tipo 2 se está investigan en estudios clínicos y puede representar un avance único en el tratamiento,diferente a otros enfoques de tratamientos terapéuticos disponibles. Entre los inhibidores de la enzima DPP-4 hay dos tipos de agentes, todos de administración oral: ● Fármacos “péptido-miméticos”, que mimetizan el dipéptido N-terminal de los sustratos de la enzima ● Fármacos inhibidores no peptidomiméticos.



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Entre los miembros del primer grupo figuran la vildagliptina y la saxagliptina; entre los del segundo, la sitagliptina. Clínicamente se están desarrollando varios inhibidores de la DPP-4, y esta nueva clase de tratamiento ha mostrado que disminuye la glucosa en sangre prolongando las acciones del GLP-1 y GIP activos. Por consiguiente, los medicamentos farmacológicos que inhiben la enzima DPP-4 tienen un potencial considerable. En efecto, prolongan la supervivencia de las incretinas endógenas propias del organismo, lo cual refuerza los mecanismos existentes del organismo para el control fisiológico de los niveles de glucosa en sangre ayudando al páncreas a proporcionar insulina cuando es necesario (es decir, cuando los niveles de glucosa en sangre están elevados). De manera simultánea,se suprime la producción de glucagón por parte de las células alfa pancreáticas, la cual reduce la liberación de glucosa hepática al torrente sanguíneo. Una revisión sistemática evaluó 29 Estudios Clínicos Aleatorizados que comparaban la adición de este nuevo grupo de fármacos frente a placebo, mostrando una reducción de la HbA1c de 0,97% (IC 95%: 0,81-1,13) para los análogos de la GLP-1 y de 0,74% (IC 95%: 0,62-0,85) para los inhibidores de la DPP-4, por lo que no son inferiores a otros hipoglucemiantes. Los análogos de la GLP-1 produjeron una pérdida de peso (1,4 kg y 4,8 kg frente a placebo e insulina, respectivamente), mientras que los inhibidores de la DPP-4 no tuvieron efecto sobre este rubro. Los análogos de la GLP-1 tienen efectos adversos gastrointestinales (RR 2,9 para náuseas y 3,2 para vómitos). Los inhibidores de la DPP-4 presentan un mayor riesgo de infección (RR de 1,2 para nasofaringitis y 1,5 para infección urinaria) y de cefaleas. El estudio EXAMINE es un estudio Fase III, en el que el fármaco en estudio es : Alogliptina, es un nuevo inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4); que es comparado con placebo para evaluar los eventos cardiovasculares en aproximadamente 5,400 pacientes con DM tipo 2 y síndrome coronario agudo. Los resultados arrojaron que entre los pacientes con DM tipo 2 que habían tenido un síndrome coronario agudo reciente, las tasas de eventos cardiovasculares adversos no aumentaron con la alogliptin inhibidor DPP-4 en comparación con el placebo. Los niveles de hemoglobina glicosilada fueron significativamente menores con alogliptina que con placebo (diferencia media, -0.36 puntos porcentuales, P <0,001). El objetivo primario del estudio se presentó en 305 pacientes asignados a alogliptina (11,3%) y en 316 pacientes asignados a placebo (11,8%) (HR de 0,96; límite superior del intervalo de confianza de 1,16 con P <0,001 de no inferioridad). La incidencia de hipoglucemia, cáncer, pancreatitis, y el inicio de la diálisis fueron similares con alogliptina y placebo. Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 1 y 2. Los transportadores de glucosa dependientes de Na+ (SGLT) están localizados principalmente en la membrana luminal de las células epiteliales encargadas de la absorción (intestino delgado) y la reabsorción (túbulo contorneado proximal) de nutrientes. El transporte de glucosa en contra de su gradiente de concentración es promovido por el cotransporte con Na+ mediante un transporte



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activo secundario. Esta familia incluye a los transportadores de glucosa intestinal, renal SGLT1 y SGLT2. Todos los SGLT tienen una estructura secundaria similar, con catorce dominios transmembranales en orientación hélice. El SGLT2 es un transportador de alta capacidad y de baja afinidad. Se expresa en el riñón, en los segmentos S1 y S2, pero no en el intestino. Es el encargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el riñón. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) son un nuevo grupo de hipoglucemiantes que actúan inhibiendo el transporte en el túbulo proximal renal, independientemente de la acción de la insulina. La inhibición de SGLT2 aumenta la excreción renal de glucosa y,secundariamente, disminuye los valores plasmáticos de esta, con bajo riesgo de hipoglucemia(29, 30). Diariamente los riñones filtran en 24 horas cerca de 180 litros que constituyen aproximadamente 180 gramos de glucosa y en circunstancias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbe, con participación de varios mecanismos de transporte, en el tubo proximal y sólo inferior al 1% se excreta en la orina. Sin embargo, hay un umbral de 180 mg/dl que ocasiona glucosuria y la magnitud de ésta se relaciona en forma proporcional con el nivel de hiperglucemia. El riñón también lleva a cabo la gluconeogénesis, es importante en éste debido a que se encarga aproximadamente del 20% de la producción de glucosa endógena y es responsable aproximadamente del 40% de glucosa liberada secundaria a la gluconeogénesis(31, 32). En estudios de fase III hubo una reducción moderada de la HbA1c de 0.5-0.9% y una pérdida de peso de 0.5-3.0 kg, dependiendo de los sujetos estudiados. Puede ser utilizada sola o en combinación con otros hipoglucemiantes, incluyendo insulina. Los inhibidores de SGLT2 prometen ser un grupo de hipoglucemiantes muy efectivos ya que reúnen las características clínicas idóneas que un fármaco debe tener para el control de la diabetes. En este caso al ser un fármaco independiente de la insulina quiere decir que aunque él paciente curse con un daño en la secreción y producción de insulina tendrá un buen control ya que este será a nivel renal. Otra ventaja es que ayudan a la reducción en el peso del paciente al incrementar la glucosuria (considerando que 1 g de glucosa equivale a 4 kcal), lo que disminuiría los niveles plasmáticos de glucosa y estimularía la lipólisis. También son efectivos en el control de la hipertensión arterial y en contraste con la metformina los inhibidores de SGLT2 sí pueden administrarse en pacientes diabéticos con una depuración de creatinina por debajo de 60 ml/min/1.73m2(34, 35). El pasado mes de Diciembre de 2013 la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS), emitió una lista de nuevos medicamentos aprobados donde destaca el primer inhibidor SGLT2 para México. Dapaglifozina (Forxiga®) se aprobó en el año 2014 por la FDA como terapia combinada en el control glucémico, junto a dieta y ejercicio, en pacientes con DM2. En México, se aprobó el uso de dapaglifozina desde el año 2013. Las guías NICE 2013, recomiendan emplear dapaglifozina en pacientes mayores a 18 años de edad para mejorar el control glucémico cuando se presentan las siguientes condiciones metabólicas: ● Monoterapia cuando el ejercicio y dieta por sí mismos no proveen de un adecuado control

glucémicp en pacientes en donde el uso de la metformina se considera inapropiado debido a intolerancia.



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● Terapia combinada con otros agentes hipoglucemiantes incluida insulina, cuando éstos junto a dieta y ejercicio, no proveen un adecuado control glucémico. ● La dapaglifozina no se recomienda como parte de un triple de esquema en combinación

con metformina y sulfonilureas, excepto en ensayos clínicos. La dapaglifozina se administra vía oral en monodosis de 10mg al día. Algunos de los efectos adversos que se han reportado son hipoglucemia (cuando se emplea junto a una sulfonilurea o insulina), infecciones del tracto urinario e infección genital, dolor lumbar, disuria, poliuria, dislipidemia y hematocrito elevado. No se recomienda emplear en pacientes con daño renal severo (pacientes con una tasa de filtración glomerular igual o menor a 60mL/min/1.73m2 debido a que su eficacia es dependiente de la función renal. Empaglifozina (Jardiance/Jardianz®) es otro miembro de esta nueva familia de fármacos, aprobada en 2014 por la FDA como terapia combinada en el control glucémico, junto a dieta y ejercicio, en pacientes con DM2. Las guías NICE 2015 recomiendan el uso de empaglifozina en las siguientes condiciones en combinación con metformina: ● Se encuentra contraindicada o no es tolerada una sulfonilurea. ● La persona se encuentra en riesgo significativo de hipoglucemia o sus consecuencias. Como triple esquema de tratamiento, se recomienda en combinación con: ● Metformina + Sulfonilurea ● Metformina + Tizolidinediona

También se recomienda el uso de empaglifozina en combinación con insulina. La dosis de inicio se recomienda de 10mg cada 24 horas tantoo en monoterapia como en terapia combinada con algín hipoglucemiante, incluida la insulina. Esta dosis puede incrementarse a un máximo de 25 mg al día para pacientes que toleran bien la empaglifocina y requieren un control más estricto de la glucemia si es que cuentan con una Tasa de Filtración Glomerular igual o mayor a 60mL/min/1.73m2. Los efectos adversos de la empaglifozina son similares a los presentados por todos los inhibidores de SGLT2: hipoglucemia en combinación con insulina o sulfonilurea, candidiasis vulvovaginal, infecciones del tracto urinario y poliuria o poliaquiuria. En el año 2015 la FDA aprobó el primer tratamiento compuesto de un inhibidor de SGLT2 y un inhibidor de DPP-4, empaglifozina/linagliptina, con el nombre de Glyxambi® con presentaciones de 10 o 25 mg de empaglifozina y 5 mg de linagliptina. Canaglifozina (Invokana®) es otro miembro de esta nueva clase de fármacos para el tratamiento de DM2 que fue aprobado en México y por la FDA en 2013 como terapia combinada en el control glucémico, junto a dieta y ejercicio, en pacientes con DM2. Las guías NICE 2014 realizan las siguientes prescripciones en pacientes con diabetes: ● Monoterapia cuando el ejercicio y dieta por sí mismos no proveen de un adecuado control glucémicp en pacientes en donde el uso de la metformina se considera inapropiado debido a intolerancia. ● Terapia combinada con otros agentes hipoglucemiantes incluida insulina, cuando éstos junto a dieta y ejercicio, no proveen un adecuado control glucémico.



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La dosis recomendada de canaglifozina es de 100mg en monodosis cada 24 horas. La dosis puede incrementarse hasta 300 mg cada 24 horas en pacientes que toleran bien canaglifozina 100mg al día y que presentan una TFG por lo menos de 60mL/min/1.73m2 y que necesitan un control glucémico más estricto. Los efectos adversos son los mismos que cualquier otro inhibidor de SGLT2. Éstos nuevos fármacos de manera general, producen una rebasorción máxima de glucosa de alrededor de 50% de la glucosa filtrada, es decir, 90 g de glucosa al día el lugar de 180g. Diversas organizaciones a nivel mundial, vislumbran un futuro prometedor para esta nueva familia de hipoglucemiantes orales, sin embargo, es necesaria una estrecha vigilancia médica al prescribir estos fármacos debido a una alerta reciente reportada por la FDA, el día 18 de mayo del 2015, donde se señala que algunos inhibidores de la SGLT-1 y SGLT-2 como canaglifozina, embaglifozina y dapaglifozina pueden causar cetoacidosis diabética o ser factores precipitantes de la misma. Estos casos de cetoacidosis diabética se manifestaron en varios pacientes en tratamiento con estos fármacos sin embargo la relación causal no puede ser comprobada hasta la fecha. A su vez algunos fármacos de este grupo muestran un mayor riesgo de fracturas, debido a su acción inhibitorio de SGLT-1 a nivel intestinal, alterando la absorción de calcio.

Tratamiento de Hipertensión Arterial

De acuerdo a las guías para el Tratamiento y Manejo de la Hipertensión Arterial en Adultos publicado por el JNC8 (8th Joint National Committee) en 2014, el tratamiento farmacológico y las metas terapéuticas varían según la población a tratar, de acuerdo a las siguientes categorías:

1. Pacientes hipertensos entre 18 y 59 años de edad sin comorbilidades.

El tratamiento se debe comenzar cuando el promedio de la PAS sea ≥140 mmHg o la PAD ≥90 mmHg. Las metas terapéuticas consisten en mantener ambas presiones en rangos menores a los mencionados.

2. Pacientes hipertensos de 60 años de edad o más sin otras comorbilidades.

Se debe comenzar el tratamiento médico cuando la PAS sea ≥150 mmHg o la PAD ≥90 mmHg. Las metas terapéuticas consisten en mantener ambas presiones en rangos menores a los mencionados.

Si el tratamiento farmacológico resulta en mediciones de PAS menores a 140 mmHg o de PAD menores a 80 mmHg y existe mala tolerancia por parte del paciente (presencia de efectos adversos o agravantes para la calidad de vida del paciente), el tratamiento debe ser ajustado. El tratamiento de elección inicial para la hipertensión en las categorías 1 y 2 debe incluir un medicamento perteneciente a las clases de diuréticos tiazídicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II) o bloqueadores de canales de calcio (BCC) de manera aislada o en conjunto .



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3. Pacientes hipertensos mayores de 18 años de edad con diagnóstico de diabetes mellitus.

El tratamiento farmacológico debe comenzar cuando la PAS sea ≥140 mmHg o la PAD es ≥90 mmHg. Las metas terapéuticas consisten en mantener ambas presiones en rangos menores a los mencionados. Se recomienda comenzar el tratamiento de estos pacientes con un IECA o ARA II como primera línea para evitar el desarrollo de nefropatía. El esquema puede ser administrado como monoterapia o en conjunto con un diurético tiazídico o con un BCC (2). El uso de beta bloqueadores queda relativamente contraindicado en los pacientes diabéticos debido a que su utilización puede enmascarar los síntomas de un potencial cuadro de hipoglucemia, así como disminuir la secreción de insulina.

4. Pacientes hipertensos mayores de 18 años de edad con diagnóstico de enfermedad renal crónica (ERC), con o sin diagnóstico de diabetes mellitus.

El tratamiento farmacológico debe comenzar cuando la PAS sea ≥140 mmHg o la PAD es ≥90 mmHg. En caso de presentar proteinuria, el tratamiento debe comenzar cuando la PAS sea ≥130 mmHg o la PAD ≥80 mmHg. Las metas terapéuticas consisten en mantener ambas presiones en rangos menores a los mencionados. El tratamiento de elección inicial en esta población debe incluir por lo menos un medicamento perteneciente a las clases IECA o ARA II, para mejorar la función renal. Al tratamiento inicial se le pueden anexar otras clases de fármacos antihipertensivos como segunda línea. El uso de diuréticos tiazídicos queda relativamente contraindicado en estos pacientes, sobre todo en casos con hiperuricemia e hipercalcemia.

5. Pacientes hipertensos mayores de 18 años de edad con diagnóstico de cardiopatía.

El tratamiento farmacológico debe comenzar cuando la PAS sea ≥130 mmHg o la PAD ≥80 mmHg. Las metas terapéuticas consisten en mantener ambas presiones en rangos menores a los mencionados.

El tratamiento farmacológico de elección se puede clasificar subsecuentemente de la siguiente manera:

• Pacientes con diagnóstico de síndrome coronario agudo (angina estable o inestable, o historia de infarto reciente): Beta bloqueadores (BB) en combinación con IECA o ARA II. Se puede agregar BCC como segunda línea

• Pacientes con hipertrofia ventricular: IECA o ARA II en combinación con BCC o diurético tiazídico.

• Insuficiencia cardiaca congestiva: IECA o ARA II en combinación de un BB, y diurético tiazídico. El uso de los BCC queda relativamente contraindicados en estos pacientes.



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Seguimiento

Al comenzar un tratamiento, se debe elegir una de las siguientes 3 estrategias para el seguimiento:

A. Comenzar con un medicamento, maximizar dosis, y después agregar otro medicamento:

o Se comenzará con una sola clase de medicamento, si las metas terapéuticas no se alcanzan con el esquema elegido, subir dosis del medicamento hasta llevar a dosificación máxima recomendada, según sea necesario.

o Si a pesar del cambio no se logra alcanzar la meta terapéutica, comenzar con un segundo medicamento, y subir dosis hasta llevar a dosificación máxima, según sea necesario.

o Si a pesar del cambio no se logra alcanzar la meta terapéutica, comenzar con un tercer medicamento, y subir dosis hasta llevar a dosificación máxima, según sea necesario.

B. Comenzar con un medicamento, agregar otro medicamento, y después maximizar dosis:

o Se comenzará con una sola clase de medicamento, si las metas terapéuticas no se alcanzan, se agregará una segunda clase de medicamento.

o Si a pesar del cambio no se logra alcanzar la meta terapéutica, subir dosis de ambos medicamentos hasta llevar a dosificación máxima, según sea necesario.


C. Comenzar con 2 medicamentos – Estrategia recomendada en casos de hipertensión grado II (≥160/100 mmHg)

o Se comenzará con dos clases de medicamentos simultaneamente. Esto puede ser con combinaciones de 2 medicamentos en una sola presentación, o en dos diferentes presentaciones. Si las metas terapéuticas no se alcanzan, se debe subir dosis de ambos medicamentos hasta llevar a dosificación máxima, según sea necesario.


Si la presión arterial deseada no se alcanza en el transcurso del primer mes, a pesar del adecuado apego al tratamiento por parte del paciente, se debe aumentar la dosis del medicamento en cuestión (en caso de haber seleccionado las estrategias A o C) o agregar una clase diferente a la que se está utilizando (en caso de haber seleccionado la estrategia B).



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Si la presión arterial deseada no se ha alcanzado con los cambios realizados al cabo de 2 meses de haber comenzado el tratamiento, se debe agregar una tercer clase de la lista mencionada, o aumentar la dosis de los medicamentos, según aplique. Si existe una contraindicación para utilizar alguna de las clases mencionadas como primera línea se puede utilizar la segunda línea de tratamiento. Las contraindicaciones absolutas y relativas, así como los efectos adversos de los antihipertensivos más utilizados se encuentran en la Tabla 6.2. Para una lista detallada de los antihipertensivos más utilizados y sus respectivas dosis (ver Tabla 6.3).

Tabla 6. 2 Contraindicaciones y efectos adversos de los antihipertensivos más utilizados.

Clase de fármaco Contraindicación absoluta

Contraindicación relativa

Efectos adversos más comunes

Diuréticos tiazídicos Gota Hipersensibilidad

Síndrome metabólico Intolerancia oral a la glucosa Hipercalcemia Hipocalcemia Hiperuricemia (Nefrópatas) Combinación con sulfas

Anorexia Náusea Vómito Dolor abdominal Hipokalemia Hiperglucemia Hipercalcemia

IECAs Embarazo Hipercalcemia Estenosis de la arteria renal bilateral Hipersensibilidad

Mujer en edad fértil

Tos Proteinuria Disgeusia Diarrea Hiperkalemia

ARA II Embarazo Hipercalcemia Estenosis de la arteria renal bilateral Hipersensibilidad

Mujer en edad fértil

Hiperkalemia Vértigo Hipotensión Urticaria

BCC Bloqueo AV de 2º o 3er grado Hipersensibilidad

Taquiarritmias Insuficiencia cardiaca

Edema Rubor Arritmias Náusea Hipotensión Constipación



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Beta bloqueadores Asma Bloqueos AV de 2º y 3er grado Hipersensibilidad

Síndrome metabólico Diabetes EPOC

Bradicardia Broncoespasmo Constipación Hipotensión Fatiga

Tratamiento antihipertensivo

Dosis inicial (mg)

Dosis máxima (mg)

Número de dosis al día

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)

Captopril 25 150-200 2-3

Enalapril 5 20 1-2

Lisinopril 10 40 1

Antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II)

Losartán 50 100 1-2

Candesartán 4 12-32 1

Irbesartán 75 300 1

Eprosartán 400 600-800 1-2

Valsartán 40-80 160-320 1

Beta Bloqueadores (BB)

Atenolol 25-50 100 1

Metoprolol 50 100-200 1-2

Bloqueadores de canales de calcio (BCC)

Amlodipino 2.5 10 1

Diltiazem liberación prolongada

120-180 360 1

Nitrendipino 10 20 1-2



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Diuréticos tiazídicos

Hidroclorotiazida 12.5-25 50 1-2

Clortalidona 12.5 25 1

Bendroflumetiazida

5 10 1

Tabla 6.3. Antihipertensivos más utilizados y sus dosificaciones. Adaptado y traducido de James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). 2013, JAMA, 311(5), 507-520.

Si al cabo de 4 meses de iniciar el tratamiento, no se alcanza la meta terapéutica aún bajo todos los cambios realizados, se recomienda referir al paciente al siguiente nivel de atención médica o con un especialista en hipertensión.

Cuando la presión arterial se controla de manera adecuada, se recomienda la monitorización del paciente en intervalos de cada 3 a 6 meses.

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