SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS (SMP) Dra Laura Kornblihtt Servicio de Hematología HOSPITAL...
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SINDROMESMIELOPROLIFERATIVOS
CRÓNICOS(SMP)
Dra Laura Kornblihtt
Servicio de Hematología
HOSPITAL de CLÍNICAS “J de S MARTIN”
HEMATOPOYESIS proliferacióndiferenciaciónmaduración
HI PERCELULARI DAD CI TOPENI AMO PERI FERI CA
↑ MO + ↓ SP MIELODISPLASIA
↓ MO + ↓ SP APLASIA MEDULAR
↑ MO(bl) + ↓ SP(↑bl) LEUCEMIA AGUDA
↑ MO + ↓ SP MEGALOBLASTICA
↑ MO + ↑ SP MIELOPROLIFERATIVO
CÉLULASS
ENFERMEDAD CLONAL
CLASIFICACIÓN WHO (1999)
• Sindromes Mieloproliferativas
• Sindromes Mieloproliferativas Mielodisplásicas
• Sindromes Mielodisplásicos
Teff eri, Vardiman Leukemia 2008; 22:14-22
SMPDefinición
Son desórdenes clonales de la stem cell hematopoyética caracterizada por la proliferación en MO de uno o más linajes mieloides.
MO
SMP
N
aumento de la lente: a y d 10x b y c 40x
SMPPatogenia
• Desregulación de la proliferación y expansión de progenitores mieloides en MO
• Debido a la desregulación en la expresión de genes (Anormalidades genéticas)
Alteración en la activación de la señal de transducción TirosinoKinasa
SMP Características
Clínica• Comienzo clínico insidioso• Esplenomegalia ± hepatomegalia• Incidencia: Adulto 5ta y 7ma década SP : Maduración relativamente
normal y efectiva
SMP CLÁSICOS- DENOMINACIÓN
GB
GR
plaquetas
fibrosis
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA LMC
POLICITEMIA VERA PV
TROMBOCITEMIA ESENCIAL TE
MIELOFIBROSIS con METAPLASIAMIELOIDE o MIELOFIBROSI PRIMARIA MFP
CROMOSOMA PHILADELPHIA (1960)
t (9;22)(q34;q11)marcador citogenético del clon
oncogen bcr/abl Proteína TK(p210-p190)
proliferación
apoptosis (BCLx)
1960
1973
1980
1990 I de TK
2001 Imatinib
SMP - CLASIFICACIÓN
Citogenético: Cromosoma Philadelphia = t (9;22)
Biología molecular: rearreglo bcr/abl
Phi +
LMC
Phi -
PVTEMFP
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
LMC Clínica
• Insidiosa• Síntomas inespecíficos: astenia, anorexia
sudoración nocturna• Otras manifestaciones: dolores óseos,
hemorragias, priapismo (hiperviscosidad)
• Esplenomegalia: 80-90%• Hepatomegalia: 1/3
> 50 añosLigero predominio masculino
LMC Laboratorio
SP LeucocitosisBasofiliaEosinofiliaAnemia (fase de aceleración)
FAL (fosfatasa alcalina leucocitaria)
PBMO: hipercelular, progenie leucoblástica (mieloblastos, mielocitos)
Otros: LDH , ácido úrico
LMC Diagnóstico
Clínico hematológico: Leucocitosis granulocítica, mielemia, basofilia, FAL, esplenomegalia
Demostración del Phi o bcr/abl (5%LMC Phi -)
Diagnóstico diferencial Reacciones leucemoides
otros SMP
LMC Evolución
Fases LMC
Fase crónica
Fase acelerada
Crisisblástica
LMC
LMC FASE CRÓNICA LMC FASE BLÁSTICA
LMC Evolución Fase acelerada
• Blastos en SP y/o MO: 10-19% • Basofilia en SP ≥20%• Trombocitopenia (< 100x109/L) no
relacionada al tratamiento o trombocitosis persistente (>1000x109/L) que no responde al tratamiento
• Esplenomegalia y leucocitos que no responde al Tto
• Evidencia citogenética de evolución clonal
LMC Evolución
Crisis Blástica (LMA)
• Blastos en SP o MO: ≥20%• Focos o clusters de blastos en MO• Blastos tipo mieloide (25% linfoide) • Proliferación blástica extramedular• Alteraciones citogenéticas adicionales
(55-80%): doble Phi, +8, i(17q), +19, +21
LMC Pronóstico • Sobrevida: sin Tto: 2,5 años
Tto convencional(hidroxiurea,interferón) : 4-5 años otros tto /trasplante, imatinib): > 20 años, curación?
• Mortalidad: 5-20% anual
• F. Pronósticos iniciales: edad avanzada,
> tamaño del bazo, > leucocitosis, trombocitosis intensa, trombocitopenia,
% blastos circulantes, alteraciones citogenéticas adicionales.
LMCDatos necesarios para calcular
Pronóstico
edadtamaño del bazorecuento plaquetario (109/L)
Mieloblastos en sangre (%)Eosinófilos en sangre (%)
Basófilos en sangre (%)
Patogenia de los SMP Phi (-)
JAK2 V616F
• Mutación clonal adquirida en el crom 9p• CD34+ (precursores mieloides, eritroides, y
plaquetas, NO cél T)• Causa de crecimiento espontáneo de
colonias eritroides endógenas (CCE)• Se usa para diagnóstico y clasificación de las
SMP Phi (-)
Presente en:PV, 95%MFI, 50%TE, 50%
SMP Phi (-) Patogenia
Mutación de JAK”=JAK2 V616F
JAK2 normal JAK2V616F
JAK2 fosforilado
SMPCLASIFICACIÓN
• Comportamiento clínico • Laboratorio• Linaje • Hallazgos morfológicos PBMO
(Fibrosis medular)• Citogenético (crom Phi, otras alt) • Biología molecular bcr/abl, JAK2
POLICITEMIA VERA(PV)
PV
Definición Desorden clonal de stem cell
hemopoyética caracterizada por un en la producción de eritrocitos en forma independiente de los mecanismos normales de regulación de la eritropoyesis (EPO)
PVClínica• Síntomas relacionados con complicaciones
trombóticas o hemorrágicas, anormalidades vasculares por viscosicad sanguínea.
• 25% T venosa o arterial (TVP, IAM, stroke, sitios inusuales como TV portal o mesentérica)
• Cefalea, mareos, visión borrosa, parestesias• prurito, eritromelalgia, (tº piel,quemazón),
gota• Hemorragias: GI• Ex físico: plétora (70%),esplenomegalia
palpable (70%), hepatomegalia (40%)
PVLaboratorio: Hto, leucocitosis,
trombocitosis. vit B12, hiperuricemia. EPO (o N) FAL. Ferremia y ferritina N o BMO hipercelular, hiperplasia de las 3 series, pleomorfismo de megacariocitos
Pronóstico: sin tto pocos meses, con tto media >10 años. Muertes por trombosis o hemorragias. Riesgo de MD y LMA 2-5%
ESTUDIOS HABITUALES PARA DIAG PV
Masa eritrocitaria (RCM) eritrocitos (CR51) y albúmina (I125), ml/m2). Actualmente, opcional. Hto > 60% (hombre) y 56% ( mujer): 100%
Esplenomegalia: palpable o >12 cm por ecografía.
FAL score > 100% (PVSG es crit <)
Saturación arterial de O2 ≥92% VN : envenenamiento CO2 (monoxidoHb, carboxi-Hb: normal hasta 5%), Hb alta afinidad por O2 (medir P50), apnea del sueño
ESTUDIOS DE UTILIDAD DIAGNÓSTICAALTERACIONES CITOGENÉTICAS criterio > WHO 2001 al diagnóstico < 20%
10 años de evolución 80-90%Anormalidades cromosómicas: con progresión de enfermedad
+ comunes son: la del/t 20q, +9 y +8 menos específicos anormalidades en 13q, 5q, 7q, 1q, etc
Mut JAK2 V617F (gen 9p24)
IMPORTANCIA BMO EN DIAGNOSTICO panmielosis/pleomorfismo MK
Niveles EPO sérica: (sensibilidad y especificidad 90-95%) bajos < 1.4 IU/L altamente sugestivos PV normales 1.4-13.7 no excluye PV elevado > 13.7 gran mayoría excluye PV
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2001)* CRITERIOS A1- RCM < 25% normal predictivo ó Hb > 18.5 g/dL en el hombre, 16.5 g/dL en la mujer ó Hto percentilo 99ª según rango ref edad/sexo/altitud 2- ninguna causa de eritrocitosis secundaria 3- esplenomegalia4- alt. genéticas clonales ≠ Phi en MO5- EEC in vitro
* CRITERIOS B 1- trombocitosis > 400.000/l2- leucocitosis > 12.000/l3- BMO: panmielosis con proliferación eritroide y MK 4- Niveles de EPO por debajo del rango normal de
referencia
A1 + A2 + otro criterio A ó 2 criterios B
World Hearth Organization of tumours. Lyon: IARC Press 2001 32-4
WHO (2001)
2- descartar POLIGLOBULIA SECUNDARIA incluyendo:
a) eritrocitosis familiar
b) aumento de EPO por: - hipoxia (arterial pO2 ≤ 92%) - afinidad de Hb por O2 - (receptor trunco EPO) - producción inapropiada EPO por tumor
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2008)
* CRITERIOS MAYORES1. Hb >18.5 g/dl (hombre), >16.5 g/dl (mujer) ó
Hb >17 g/dl (hombre),o>15 g/dl (mujer) asociada a un sostenido Hb
>2g/dl del basal no atribuible a corrección de déficit Fe ó
Masa Globular > 125%
2. Presencia JAK2V617F
* CRITERIOS MENORES1. BMO: proliferación trilinaje, clustering de pequeños y
grandes MK
(pleomorfismo); sin reacción inflamatoria
2. Niveles séricos de EPO por debajo del rango normal de referencia
3. Crecimiento colonias eritroideas espontáneas (EEC)
2 criterios > + 1 criterio < ó 2 criterios < + 1 criterio >
PV Fases
1) Temprana o “latente” Hto 45-51% (hombre) Hto 43-48% (mujer)
2) Proliferativa3) Fase gastada (spent phase) y
algunos evolucionan a Leucemia Aguda
PV inicial PV manifiesta (latente)
> 500.000/ l 59% 42%> 600.000/ l 52% 27%>1.000.000/ l 11.3% 2.5%
Acta Haematologica 2005;113:213-19
TROMBOCI TOSI S en PV
J AK2TE
PV
Deplecióndepósitos Fe
Alteracionesgenéticas
Géneromasculino
Alteracionesgenéticas Homocigocidad
J AK2
Homeostasisde EPO
Campbell, Scott; Lancet 2005,366:1945-53
TROMBOCITEMIA ESENCIAL
(TE)
TE • Definición: desorden clonal que se
caracteriza por trombocitosis en SP y de megacariocitos (MK) en MO
• Clínica: 50-60 años. Un 2do pico 30 años. Asintomático > 50% y 20-25% con complicaciones de trombosis o hemorragias.
• Esplenomegalia < 50%, hepatomegalia 15-20%.
• Pronóstico: desorden indolente, largos intervalos libres de síntomas. Sobrevida ~ población normal. Transformación a LA o SMD < 3%.
TE SP: marcada trombocitosis, plaquetas dismórficas, agranulares. Leucocitos normales.
BMO normo a hipercelular. Marcada proliferación de MK dismórficos, fibra reticulínica normal o ligeramente .
Compromiso extramedular poco frecuente.
Genética: no específico. 5-10% de los pacientes del(13q22)+8.
Mut MPLW515L/K (ausente PV)
TECRITERIOS DIAGNÓSTICO
• Plaquetas ≥ 600x109/L• BMO: proliferación de MK• Sin evidencia PV (masa globular N, hierro presente)• Sin evidencia LMC (Phi(-) y bcr/abl (-) • Sin evidencia MFP (fibrosis colágena ausente, fibrosis reticulina mínima o ausente)• Sin evidencia SMD (meilodisplasia) (ausencia del (5q), • t(3;3), inv(3), displasia en la MO)• Sin evidencia trombocitosis reactiva (inflamación o
infecciones, neoplasias, esplenectomía)
MIELOFIBROSIS PRIMARIA
(MFP)
MIELOFIBROSIS
MFP
• Definición: desorden clonal caracterizado por proliferación de elementos granulocíticos y megacariocíticos en MO, asociado a depósito de tejido conectivo en MO y hematopoyesis extramedular en hígado y bazo.
• SP: leucoeritroblastosis con poiquilocitosis, dacriocitos. Laboratorio Hb<10g/dl, trombocitopenia<100x109, granulocitos inmaduros.
• BMO fibrosis (según la fase)
• Clínica: 30% asintomáticos. Edad > 70 años Síntomas: fatiga, disnea, peso, sudoración nocturna, fiebre, sangrado.
Esplenomegalia (90%). Hepatomegalia (50%).
Morbimortalidad por falla medular. LA: 5-30%
• Laboratorio Hb<10g/dl,
trombocitopenia<100.000/ul granulocitos inmaduros.
LDH
MFI
MFI• Genética: no específica. del (13q), del
(20q), +8, etc• Descartar otras patologías primarias que
pueden causar mielofibrosis (otros SMP, neoplasias mielo o linfoproliferativos, infección, enf autoinmunes )
• Pronóstico: 3-6 años. Fact pronósticos: Hb < 10g%, sint const,
blastos circ, GB > 30.000 o < 4.000/ul, alt citogenéticas (13q-y 20q-)
MFIEstadíos PREFIBRÓTICO FIBRÓTICO
20 a 30% (fase celular) 70-80%Anemia leve a moderada moderada a marcadaleucocitosis leve ,normales oPlaq trombocitosis , normales o SP dacriocitos,eritrob leucoeritroblastosis,
blastos granulocitos inmaduros. poiquilocitos, dacriocitosBMO celular, desv izquierda celularidad, dilatación
MK dismórficos sinusoides c/hemopoyesis intraluminal proliferación MK atípicos
Fibrosis reticulínica mín, reticulínica o colágena Hepatoesplenomegalia moderada a marcada
MIELOFIBROSIS
LEUCOERITOBLASTOSIS (1eritroblastos, 2precursores mieloides)3DACRIOCITOS (eritrocito en lágrima)
1
1 1
3
2
2
2
3
3
Teff eri, Vardiman Leukemia 2008; 22:14-22
CRITERIOS DIAGNÓSTICO• SP: Leucocitos en 25x109/L (mayoría
neutrófilos maduros)• BMO: hipercelular (mayoría segmentados) con patrón normal de maduración• Hepatoesplenomegalia• Citogenético: crom Phi (-)• Causa no identificable de neutrofilia (proceso
infeccioso o inflamatorio, tumor, otros SMD),
LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA (LNC)
SP eosinofilia persistente 1.5x109/L
MO Nº eosinófilos
SP o MO: mieloblastos <20%
LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA /SINDROME HIPER-EOSINOFÍLICO (LEC/HES)
1. Excluir causas de eosinofilia reactiva 2ria: alergia, parásitos, infecciones, enf pulmonar (Loeffler, etc), enf del colágeno
2. Excluir otras neoplasias con eosinofilia reactiva 2ria (LMC, LMA (cr 16), otras SMP (PV,TE,MFI), SMD
3. Excluir poblaciones de cél T con fenotipo aberrante y producción anormal de cq
Si no hay enfermedades demostrable: HES o LEC (si anormalidad clonal en cél mieloides o blastos en SP (>2%), o en MO (>5-19%)
LEC/HES