SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

DEFINICIÓN

Conjunto de síntomas y signos neurológicos causados por tumor no localizado en SNC ,por un mecanismo distinto al de metástasis o

complicaciones del cáncer : déficit metabólico, infecciones, coagulopatias y efectos secundarios del tratamiento.

pueden afectar cualquier nivel del sistema nervioso (SN)

derivado de mecanismos probablemente inmunes

Su frecuencia varia en función del tipo de síndrome y del tumor.

LOS SD. NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS TIENEN EN COMÚN:

Progresión rápida (en días a semanas) de síntomas.

Variabilidad de respuesta a tratamiento.

Líquido cefalorraquídeo anormal hasta en 95% .

Imagen por resonancia magnética (IRM) anormal desde

etapas tempranas.

Presencia de anticuerpos antineuronales y síntesis intratecal

de los mismos.

Asociación con cáncer.

Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. NEJM 2003;349:1543-54.

Un tumor que no impliquen el sistema nervioso expresa una proteína neuronal que el sistema inmunológico reconoce como no

propio.Células tumorales apoptóticas son

fagocitadas por las células dendríticas que migran a los ganglios linfáticos, donde activan Células específica de antígeno

CD4 +, CD8 +, y b.Las células B maduran en células

plasmáticas que producen anticuerpos contra el antígeno tumoral.

Los anticuerpos o las células T CD8 + citotóxicos (o ambos) retrasan el crecimiento del tumor, sino que también reaccionan con

porciones de el sistema nervioso fuera de la barrera

hematoencefalica.los anticuerpos reaccionan con canales de

calcio dependientes de voltaje en la unión neuromuscular, lo que provoca el síndrome miasténico de Lambert-Eaton.

En algunos casos, células plasmáticas y células T citotóxicas

cruzar la barrera hematoencefaliza y atacar a las neuronas que expresan el antígeno

que comparten con el tumor.

ANTICUERPOS ONCONEURONALES

ANTICUERPOS ONCONEURONALES

• Los pacientes con SxNP pueden tener positivos estos anticuerpos de forma variable;

• como pauta universal, su presencia no es patognomónica de los SxNP y su ausencia tampoco excluye el diagnóstico.

• Ante la ausencia de tumor detectable, sólo los anticuerpos onconeuronales (AcON) bien caracterizados (Anti-Hu, Yo, CV2, Ri, Ma2, anfifisina) deben emplearse para clasificar la enfermedad como SxPN definitiva.

SINDROMES PARANEOPLÁSICOS

• Los tumores más involucrados son:

Ca. Pulmonar de Células pequeñas (CPCP).

T. de Ovario.

Ca. Mama.

Timoma (MG)

Linfomas

ABORDAJE

HOPE S. RUGO, GOLDMAN'S CECIL MEDICINE, PARANEOPLASTIC SYNDROMES AND OTHER NON-NEOPLASTIC EFFECTS, OFF CANCER, 24TH ED, 2011.

Neoplasia conocida

• Buscar metástasis• Infecciones, vascular, nutricional, metabólica, Tto. • LCR. Anticuerpos séricos

Neoplasia No

conocida

• TAC; PET-CT; mastografía; marcador tumoral • LCR: citología, Inmunoglobulina• Anticuerpos séricos• Seguimiento

ABORDAJE

hallazgos de laboratorio

• LCR revela:

• una leve pleocitosis (30 a 40 células por milímetro cúbico) • un nivel de proteína ligeramente elevada (50 a 100 mg por decilitro)• un nivel de IgG elevada.

Imagen por resonancia magnética (IRM) anormal desde etapas tempranas, en especial con alteraciones en secuencias FLAIR y T2.

ENCEFALOMIELITIS PARANEOPLASICA (EP)• Síndrome caracterizado por disfunción clínica en diversos niveles del SN.

• Los principales síndromes en pacientes con encefalomielitis son:

• Encefalitis límbica.

• Degeneración cerebelosa.

• Neuronopatía sensitiva.

• Encefalitis del tallo.

• Mielopatía.

• Pseudoobstrucción intestinal.

hipocampo, hipotálamo, tallo cerebral , cerebelo, médula espinal y ganglios de la raíz dorsal , ganglios autonómicos, plexos mientericos, nervios periféricos y músculos; de

manera aislada o con cualquier combinación.

• En 75% de los casos el CCPP es el tumor asociado, existen reportes de EP en las siguientes neoplasias: sarcoma uterino, carcinoma de células de Merkel, próstata, timoma, neuroblastoma,linfomas.

• IRM: en un inicio puede ser normal o puede demostrar atrofia mesial temporal o hiperintensidades en T2 o FLAIR en sus áreas afectadas.

• Anticuerpos mas frecuentes son :

• anti-ANNA-1(anti-Hu) asociados primordialmente a CCPP, neuroblastoma, Ca de mama o prostata.

• Anti-CV2/CRMP5,anti-Ma,anti-Ri,anti-anfifisina,anti-EFAGA,anti-Hel-N1,anti-Trk.

ENCEFALOMIELITIS PARANEOPLASICA (EP)

ENCEFALITIS LIMBICA

• Se caracteriza por cuadro agudo-subagudo con: pérdida de memoria a corto plazo crisis convulsivas alteraciones psiquiátricas.

• IRM: hiperintensidades en especial en T2 y FLAIR, en la región mesial temporal (70- 80%) o ser normal en un inicio.

• EEG: demuestra focos de actividad epileptiforme en uno o ambos lóbulos temporales o actividad lenta generalizada.

• Los anticuerpos asociados son: anti-Hu, anti-Ma1 y 2, anti-CRMP5/CV2, anti-Yo, anti-anfifisina, anti-EFA6A.

• Las neoplasias descritas además de CCPP incluyen: tumores germinales, teratoma de ovario, linfomas, timoma, colon, riñón, mama.

OPSOCLONO-MIOCLONÍAS

• Opsoclono es una afección en los movimientos oculares caracterizada por sacadas caóticas, conjugadas, arrítmicas y multidireccionales (ojos danzantes);estos síntomas se asocian con mioclonías y ataxia axial.

• los afectados suelen tener temblor, alteraciones psiquiátricas, disartria y encefalopatía.

• La mayoría no tienen anticuerpos antineuronales.

• Los tumores más frecuentemente asociados son: neuroblastoma (50%)

• CCPP, teratoma de ovario en mujeres jóvenes.

• La presencia de anticuerpos anti-Ri se asocia a cáncer de mama o ginecológicos y rara vez a CCPP. Otros anticuerpos asociados incluyen anti-Hu,CV2/CRMP5, Zic2, anfifisina, anti-Ri, Yo, NMDA, Ma y en fechas recientes Nova-1 y 2.

• No siempre es paraneoplásico y puede ser idiopático con mejoría tras inmunoterapia.

OPSOCLONO-MIOCLONÍAS

DEGENERACIÓN CEREBELOSA PARANEOPLASICA

CCPP Ginecológicos Ca de ovario y mama

Ca de Colónepidermoide de cabeza y

cuello

Vértigo Ataxia

Disartria Disfagia

Nistagmus(vertical)

40% SMLE

• La afección es simétrica.• Con involucro inicial de la marcha.• La DCP causa aproximadamente 50% de las degeneraciones cerebelosas subagudas en personas

adultas.

DEGENERACIÓN CEREBELOSA SUB AGUDA

Patología

• Pérdida difusa células de Purkinje

• Proliferación astrocitos de Bergmann y miocroglia

Anticuerpos

• Anti-YO• Dirigidos contra el

citoplasma de células de Purkinje

RM

• Normal en fases iniciales

• Atrofia pancerebelosa

FRANZ BLAES, PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL DISORDERS, EXPERT REV. NEUROTHER. 10(10), 1559–1568 (2010)

ENFERMEDAD PARANEOPLÁSICA DE LA MÉDULA ESPINAL

Síndrome hombre Rígido

• Clínica Rigidez y espasticidad dolorosa fluctuante y __________________progresiva de la musc. Axial.

• Progresión lenta, mov. Voluntarios.

• Deformidad columna Hiperlordosis lumbar.

FRANZ BLAES, PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL DISORDERS, EXPERT REV. NEUROTHER. 10(10), 1559–1568 (2010)

SÍNDROME HOMBRE RÍGIDO

• EMG actividad motora continua abolida con la ______________administración IV diazepam.

• Mayor parte de los afectados NO neoplasia anticuerpos anti GAD.

• Anti Anfifisina o antigefirina sin anti GAD Neoplasia

NEURONOPATÍA SENSITIVA PARANEOPLÁSICA

• Clínica:

• Dolor y adormecimiento progresivo de las cuatro extremidades, incluso de la cara, que puede iniciarse de forma asimétrica (al inicio más a brazos que a piernas)

• Afectada la sensibilidad posicional y vibratoria, lo que ocasiona ataxia sensitiva y seudoatetosis.

• Reflejos → hipoactivos o abolidos.

• Puede llegar a causar una gran discapacidad para la marcha.

• Estudios neurofisiológicos:

• Potenciales de acción sensitivos → amplitud disminuida o no se obtienen.

• Anatomía patológica:

• Ganglio de la raíz dorsal → infiltrado linfocitario y pérdida neuronal, con degeneración secundaria de las raíces posteriores y cordones dorsales de la médula.

• Anticuerpos:

• >80% es CPCP (anticuerpos anti-Hu)

MIASTENIA GRAVIS

enfermedad caracterizada por debilidad fluctuante, predominio en músculos extraoculares, bulbares y proximales.

Se asocia a Timoma en un 15% y 1/3 de pacientes con timoma tienen MG.

Con la extirpación del timoma mejora la Miastenia.

Los pacientes con MG-T tienen anticuerpos anti-receptor de Acetilcolina (Ach R Ab), se ha demostrado la presencia de anticuerpos anti rianodina (anti RyR) y titina en

una mayor proporción en aquellos con MG-T que MG sin timoma.

SÍNDROME MIASTÉNICO DE EATON-LAMBERT• Clínica:

• Debilidad en MiembrosI nferiores (MsIs) que incrementa con ejercicio y altas temperaturas, hipo o arreflexia, potenciación post-tetánica, falla autonómica (boca seca, impotencia, constipación, visión borrosa), alteraciones de nervios craneales (diplopía, ptosis, trastornos del habla y deglución) y rara vez falla ventilatoria

• Electromiograma:

• Potencial de acción muscular de baja amplitud aumenta tras la contracción voluntaria y la estimulación repetitiva a frecuencias altas presenta un patrón incremental.

• Anticuerpos:

• Anticuerpos anticanales de calcio dependientes del voltaje.

• La 3-4-diaminopiridina, que facilita la liberación presináptica de acetilcolina, puede mejorar los síntomas motores y autonómicos.