Sintesis de Farmacos

1

SÍNTESIS DE FÁRMACOS.

DERIVADOS ARÓMATICOS

SUSTITUIDOS

Tema 3

2

1. Introducción

2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos

3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos

3.1. Arilalquilaminas

3.2. Ácidos arilalcanoicos y derivados

3.3. Compuestos diarilmetánicos

3.4. Compuestos diariletilénicos

3.5. Éteres arilalquílicos

3.6. Ácidos arenocarboxílicos y sus derivados

3.7. Anilinas y anilidas

3.8. Sulfonamidas y sulfonilureas

4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados

4.1. Derivados de naftaleno

3

1. INTRODUCCIÓN

Objetivo de la química farmacéutica

Conocer estrategias de síntesis de fármacos

representativos agrupados según su estructura

Se necesita tener en cuenta la reactividad de los

compuestos orgánicos

Para:

Su utilización como reactivos

Desconexiones posibles en la estructura objeto de

síntesis

4

N

N ClCH2

CH2CH2N(CH3)2

Clopiramina

CH2CH2NH2

HO

HO

Dopamina

Antiparkinsoniano

Antihistamínico

Ci-Bu COOH

CH3

H

Ibuprofeno

Antiinflamatorio

sulfatiazol

H2N SO2NH

N

S

Sulfonamidas antibacterianas

• Compuestos alifáticos: importancia menor como agentes

terapéuticos

La mayoría de los fármacos:

• Compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos

5

2. FUNCIONALIZACIÓN DE HIDROCARBUROS

ARÓMATICOS

1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO: AROMATICIDAD

2. REACTIVIDAD

Reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEAr)

Mecanismo

Reacciones

Efecto de los sustituyentes

Activación y desactivación del anillo aromático

Efecto sobre la orientación

Reacciones de oxidación y reducción del benceno

Reacciones de reducción

Reacciones de oxidación de las cadenas laterales

3. SALES DE ARENODIAZONIO COMO INTERMEDIOS

SINTÉTICOS

6

- Compuesto aromático

-Cíclico

- Plano

- Conjugado

- Regla de Hückel

1. DEFINICIÓN. ESTRUCTURA DEL BENCENO:

AROMATICIDAD

benceno

1

2

3

4

5

6 Hibridación sp2

ExperimentalmenteEnlaces de igual longitud

Estabilidad 1,3,5-ciclohexatrieno

NO reacciones de adición

anillos conjugados

planos

nº de electrones = 4n+2, n = 0, 1, 2…

Resonancia

7

• Compuesto aromático bencenoide

• Compuesto aromático heterocíclico

Anillos aromáticos que contienen heteroátomos

benceno naftaleno antraceno

CH3 NH2 OH

tolueno anilina fenol

Anillos de benceno fusionados o no

N

piridina

NH

pirrol

O

furano

S

tiofeno

Clasificación

de los

compuestos

aromáticos

8


ARÓMATICOS


2. REACTIVIDAD


Mecanismo

Reacciones








SINTÉTICOS

9

Sustitución electrofílica aromática

(SEar)

Oxidación

Reducción

2. REACTIVIDAD

Reacciones del benceno

10

Mecanismo de la SEAr

H E H E EH

+

++

E+

E

-H+

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA

(SEAR)

E+ = Br+, NO2+, SO3, CH3CH2

+, CH3CO+

+ E+

H E

+ H+

• Benceno: rico en electrones

Diferencia con alquenos y alquinos

- Sustitución de uno de los hidrógenos del anillo por E+

- NO adición electrófila

Puede ser atacado por electrófilos

11

1. Halogenación

X2

AlX3

X

Halobenceno

HNO3

H2SO4

NO2

Nitrobenceno

2. Nitración

SO3

H2SO4

SO3H

A. bencenosulfónico

3. Sulfonación

X AlX3X

NO2HO + H NO2O

H

H

NO2O

H

H NO2

Reacciones de SEAr más importantes

12

4. Alquilación

de Friedel-

Crafts

R-X

AlX3

R

Alquilbenceno

5. Acilación de

Friedel-Crafts R-C

AlX3

C

Acilbenceno

O

X

O

R

R AlX3X

RC AlX3X

O

13


ARÓMATICOS


2. REACTIVIDAD


Mecanismo

Reacciones








SINTÉTICOS

14

NO2

Nitrobenceno

NH2

AnilinaBenceno

E+

E+ E

+

• Efecto de los sustituyentes en la SEAr

¿El E+ entrará con la misma facilidad y en la misma

posición en el benceno, nitrobenceno o anilina?

Se estudian:

- Activación-desactivación del anillo

- Regioselectividad

15

- Sustituyentes o grupos activantes

Aumentan la reactividad del anillo por cesión electrónica

ACTIVAN EL ANILLO facilitan la introducción de un

nuevo sustituyente

- Sustituyentes o grupos desactivantes

Disminuyen la reactividad del benceno atrayendo electrones

DESACTIVAN EL ANILLO dificultan la introducción

de un nuevo sustituyente

Mecanismos de cesión y atracción: inducción o resonancia

■ Activación y desactivación del anillo aromático

16

Activantes Desactivantes

Fuertemente activantes- NH2, -NHR, -NR2-OH

Fuertemente desactivantes-NO2-NR3

+

-CF3, -CCl3

Moderadamente activantes-NHCOR-OCOR-OR

Moderadamente desactivantes-CN-SO3H-COOH, -COOR, -CONHR-CHO, -COR

Débilmente activantes-R-Ph

Débilmente desactivantes-X

■ Clasificación de los sustituyentes

17

Ordena los siguientes compuestos en orden decreciente de reactividad frente a la nitración

NO2CH3

Br

NO2

NO2 Br

BrCH3

OCH3

1 2 3 4 5 6

Respuesta: 2 4 6 5 3 1

Ejercicio

18

NO2

Nitrobenceno

NH2

AnilinaBenceno

E+

E+ E

+

• Efecto de los sustituyentes en la SEAr

¿El E+ entrará en la misma posición en el benceno,

nitrobenceno o anilina?

Se estudian:

- Activación-desactivación del anillo

- Regioselectividad

19

Directores ORTO-PARA Directores META

Fuertemente activantes- NH2, -NHR, -NR2-OH

Fuertemente desactivantes-NO2-NR3

+

-CF3, -CCl3

Moderadamente activantes-NHCOR-OCOR-OR

Moderadamente desactivantes-CN-SO3H-COOH, -COOR, CONHR-CHO, -COR

Débilmente activantes-R-Ph

Débilmente desactivantes-X

Efecto de los sustituyentes sobre la orientación

20

Predice la posición favorecida en una sustitución electrofílica aromática de los

siguientes compuestos.

CN NH2 CF3 NO2

PPh 3

O

NMe3+ +

C OCH3

O

O C

O

CH3

21

CN CF3 NO2NH2

PPh3 NMe3

O

COOCH3 OCOCH3

Solución

22

Regioselectividad con varios sustituyentes

La sustitución está controlada por el carácter activante

Varios sustituyentes

- Todos activantes

- Todos desactivantes

- Activantes y desactivantes

El activante más fuerte (o el desactivante más débil) controla la regioselectividad

23

NH2

NO2

NH2

NO2

NH2

E+

CH3

NH2

NO2

E

NH2

NO2

E

NH2

CH3

E

E+

E+

NH2

NO2

NH2

NO2

NH2

CH3

Ejercicio

¿En qué posición entrará el electrófilo en los compuestos que se muestran a continuación

Respuesta

24


ARÓMATICOS


2. REACTIVIDAD


Mecanismo

Reacciones








SINTÉTICOS

25

B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS

CADENAS LATERALES

REACCIONES DE OXIDACIÓN Y REDUCCIÓN

A. REDUCCIÓN DEL BENCENO

1. Hidrogenación

2. Reducción de Birch

3. Hidrogenólisis bencílica

26

A. REDUCCIÓN DEL BENCENO

+ 3 H2

Ni

100 at

2. Reducción de Birch Na

NH3(l)

3. Hidrogenólisis bencílicaCH2OR

Pd/C+ ROH

CH3

H2

1. Hidrogenación

27

B. REACCIONES DE OXIDACIÓN DE LAS CADENAS

LATERALES

CHR2 COOH

KMnO4

28


ARÓMATICOS


2. REACTIVIDAD


Mecanismo

Reacciones








SINTÉTICOS

29

- Reacciones de Sandmeyer

SALES DE ARENODIAZONIO (SALES DE DIAZONIO AROMÁTICAS)

1. SÍNTESISHNO2

N

sal de diazonio

NH2 N

- Sustitución por -I

2. REACCIONESN

Cl

NBr

CN

CuCl

CuBr

CuCN

KI

N IN

30

6. Reacciones de acoplamiento de las sales de diazonio

4. Sustitución por -OH

5. Sustitución por -H. Desaminación por diazotación

H2O

N OHN

calor

H3PO2

N HN

N OHN

SEar+ OHNN

31

Ejercicio:

Se dispone de nitrobenceno marcado con el isótopo 14C en la posición del anillo

bencénico. Diseña cuatro síntesis A)-D) que a partir de dicho compuesto permita

obtener los clorobencenos marcados que se señalan

C)

ClNO2

Cl

Cl Cl

D)

Cl Cl

Cl

Cl Cl

B)

A)

32

1. Introducción

2. Funcionalización de hidrocarburos arómaticos

3. Compuestos aromáticos monocíclicos sustituidos









4. Compuestos aromáticos policíclicos condensados

4.1. Derivados de naftaleno

33

3.1. Arilalquilaminas Ar(C)nN

bencilaminas

fenetilaminas

3-arilpropilaminas

4-fenilbutilaminas

Estructura de muchos fármacos

Síntesis: distancia entre el núcleo aromático y el grupo amino

C N

C C N

C C C N13

C C C C N14

34

Bencilaminas

N

N ClCH2

CH2CH2N(CH3)2

Cloropiramina

C N

Estructura de bencilamina

Se puede encontrar en antihistamínicos H1

uno de los grupos amino está unido a un bencilo

y a un arilo

35

A) ESTRATEGIA GENERAL

alquilaciones sucesivas de una amina aromática

Ar NH2

1. XCH2Ar

2. XCH2CH2 NR1

R2

Ar N CH2Ar

CH2CH2NR1

R2

B) Alternativamente: reducción de una base de Schiff

N CH[H]

NH CH2

Imina o base de Schiff

SÍNTESIS:

36

A) SÍNTESIS: ESTRATEGIA GENERAL

Alquilaciones sucesivas de una amina aromática

Ar NH2

1. XCH2Ar

2. XCH2CH2 NR1

R2

Ar N CH2Ar

CH2CH2NR1

R2

NH2 N CH2

CH2CH2

Fenbenzamina

Histapirrodina

N

N CH2

CH2CH2

NCH3

CH3

1942. Uno de

los primeros

antiH1

37

B) reducción de una base de Schiff

N

NH2

Cl

O

H

N

N CH Cl

[H]

N

NH ClCH2

ClCH2CH2N(CH3)2

N

N ClCH2

CH2CH2N(CH3)2

Cloropiramina

Imina o base de Schiff

Síntesis de la cloropiramina

38


bencilaminas

fenetilaminas

3-arilpropilaminas

4-fenilbutilaminas

C N

C C N

C C C N13

C C C C N14

39

Estructura de fenetilamina

- Fenilisopropilaminas:

anfetaminas

- Ariletanolaminas:

Neurotransmisores adrenérgicos y

fármacos relacionados

Ar CHOHNu

Ar CH Nu

OH

Ar CH CH

R1 NHR3

R2

R1 = OH ariletanolaminasR1 = H fenilisopropilaminas

C C N

Presente en

Agonistas

adrenérgicos

40

1. A partir de aldehídos aromáticos

2. A partir de cetonas aromáticas

3. Clorometilación

SÍNTESIS de FENETILAMINAS

41

Ejemplo: síntesis de hidroxianfetamina

adición de nitroalcano y manipulación de grupos

funcionales

C

- H2O

CH3ONO2CH2CH3 / baseO

H

NO2CHCH3

CCH3O

OH

H

CH CH3

NO2

CCH3O

H

C CH3

NO2

Fe/HClCCH3O

H

C CH3

NH2

HCCH3O

H

C CH3

NH

HCCH3O

H

C CH3

O

Enamina

Imina

H2NOH

- H2O

1. aldehído aromático

42

Hidroxianfetamina

[H] HCCH3O

H

HC CH3

NH2

HBrHCHO

H

HC CH3

NH2

Fenilisopropilamina

HCCH3O

H

C CH3

N OH

Oxima

Midríatico:

Dilatación pupilar

antes de una

oftalmoscopia

43

Ejemplo: Sinefrina (adrenérgico)

C

Sinefrina (racémica)

HO

O

CH3

CCH3O

O

H2, catCHHO

(protección)C6H5CO

CCH2BrO

O

C6H5COCH3NH2

CCH2NHCH3HO

O

OH

CH2 NH

ClCOC6H5 Br2

CH3 Ariletanolamina

2. Cetonas aromáticas

44

Sinefrina

- Ariletanolamina

- Se extrae del citrus aurantium

- Extracto: Induce pérdida del peso graso

Mejora el rendimiento

Capaz de mantener la proporción de masa

magra aún en condiciones de déficit calórico

Sinefrina (racémica)

CHHO

OH

CH2 NH CH3

45

3. clorometilación y sustitución nucleofílica

HHCl

NaCN

R

+ H

O

H CH2Cl

R

CH2CN

R

Manipulación degrupos funcionales

SEar

Dopamina (neurotransmisor): antiparkinsoniano

46

HCl

KCN

+ H

O

H CH2Cl

CH2CN

H3CO

H3CO H3CO

H3CO

H3CO

H3COH2, cat

CH2CH2NH2

H3CO

H3COHBr

CH2CH2NH2

HO

HO

Dopamina

SEar

SN2

DOPAMINA

47

Clorometilación: Mecanismo

HH

O

H

CH2ClCH2OH

Cl

H

O

H

H

H Cl

SEar

48

antianginoso y vasodilatador

ClCOCH2Br/

HN(CH2Ph)2

HO

C

H2, cat

AlCl3

O

H2N

HO

C

O

H2N

COCH2Br

HO

C

O

H2N

COCH2N(CH2Ph)2 hidrogenolisisbencílica

Acilación de Friedel-Crafts

labetalol

49

HO

C

O

H2N

COCH2NH2

OC

CH3

(CH2)2 Ph

HO

C

O

H2N

COCH2N CCH3

(CH2)2Ph

[H]

HO

C

O

H2N

CHCH2N CH

CH3

(CH2)2Ph

OH

H

Labetalol

bloqueante -adrenérgico

- vasodilatador

- antiarrítmico

- angina de pecho

50


bencilaminas

fenetilaminas

3-arilpropilaminas

4-fenilbutilaminas

C N

C C N

C C C N

C C C C N

51

3-arilpropilaminas

C

O

H + CH2 COOEtNCbase

CH COOEt

NC

CH

OH

CH CN

CO2Et

- H2OCH

C CN

CO2Et

MgBr

Adición de Michael

CH

HC CN

CO2Et

Bloquea los canales de Ca

Antianginoso

Vasodilatador coronarioPrenilamina

52

1. NaOH2. HCl

3. calorCH CH2 CN

H2/catCH CH2 CH2 NH2

PhCH2

CH3

O

CH CH2 CH2 N C

CH3

CH2Ph

H2

Pd

CH CH2 CH2 NH

HC

CH3

CH2Ph Prenilamina

53


bencilaminas

fenetilaminas

3-arilpropilaminas

4-fenilbutilaminas

C N

C C N

C C C N

C C C C N

54

4-fenilbutilaminas: verapamilo, propoxifeno

CHH3CO

H3CO H3CO

H3CO

1. NaNH2

CH2 CNNaNH2

CN

ClCH(CH3)2

CH

H3CO

H3CO CH(CH3)2

CN

2. N

CH3

(CH2)2Cl(CH2)3 OCH3

OCH3

N

CH3

(CH2)2 OCH3

OCH3

C

H3CO

H3CO

CH(CH3)2

CN

CH2CH2CH2

Verapamilo

Bloqueo de los canales de Ca

Antianginoso

Antiarrítmico

55

Ph

O

CH3

H

O

H HN(CH3)2 HCl

1. reacción de Mannich2. resolución

Ph

O

N(CH3)2CH3

H

BrMgCH2Ph

H3O

Ph

OH

N(CH3)2CH3

H

PhO

O O

Ph

O

N(CH3)2CH3

H

Ph

O

(d)-propoxifeno

anhídrido propiónico

Propoxifeno: análogo de la metadona (analgésico

opiaceo)

(d)-propoxifeno:

hipnoanalgésico

(l)-propoxifeno:

antitusígeno

56

Reacción de Mannich: mecanismo

1. Formación del ion imonio

2. Enolización

H

O

H

HN(CH3)2H

H

O

H

H

H

OH

H

(H3C)2N H

H

O

H

N(CH3)2

H H- H2O H H

N(CH3)2

Ph

O

CH3

Ph

OH

CH3

Ph

OH

CH3

H2C N(CH3)2

Ph

O

CH3

N(CH3)2

H-H

Ph

O

CH3

N(CH3)2

Ion imonio

3. Formación del enlace C-C y pérdida de protón

57

3. COMPUESTOS AROMATICOS MONOCÍCLICOS









4. COMPUESTOS AROMATICOS POLICÍCLICOS

4.1. Derivados del naftaleno

58


Estructura de ácidos arilacéticos o 2-arilpropiónicos

antiinflamatorios no esteróidicos:

artritis reumatoide y analgésicos

Ci-Bu COOH

CH3

H

IbuprofenoH3CO

CHCOOH

CH3

Naproxeno

CH

CO

OH

R

Ácidos fenilacéticos: modificaciones

anillo bencénico

función carboxílica

grupo metileno

59

Síntesis de ácidos arilacéticos -

sustituidos

A) Alquilación en de carbaniones

estabilizados

- Ibuprofeno: arilacetonitrilos

- Naproxeno: arilacetatos

B) A partir de fenonas

- Fenoprofeno

60

Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos

A) alquilación en de carbaniones estabilizados

- Ibuprofeno: arilacetonitrilos

- Naproxeno: arilacetatos

CHi-Bu i-Bu

NaOH,H2O

CH2 CNNaNH2

CN

ICH3

Ci-Bu CN

o HNa

CH3

H

Ci-Bu COOH

CH3

HHCl, H2O

Ibuprofeno

i-BuHCl

CH2Oi-Bu CH2 Cl

KCN

61

H3CO

CH2COOCH31. HNa2. CH3I

H3CO

CHCOOCH3

CH3

H3CO

CHCOOH

CH3

hidrólisis

Naproxeno

A) alquilación de carbaniones estabilizados

62

Síntesis de ácidos arilacéticos -sustituidos

B) a partir de fenonas: Fenoprofeno

O C

CH3

O

NaBH4O HC

CH3

OH

PBr3 O CH

CH3

Br

NaCNO CH

CH3

CN

hidrólisisO CH

CH3

COOH

Fenoprofeno

63

Derivados de ácidos arilacéticos: amidas y ésteres

- Amidas: Diisopiramida (antiarrítmico, bloqueo de los

canales de sodio)

CHCH2 CNNaNH2

CN C CNo HNa

H

2. Cl(CH2)2N(CH(CH3)2

N

Cl N

1. NaNH2

C CN

(CH2)2N(CH(CH3)2

NH2SO4

C CONH2

(CH2)2N(CH(CH3)2

NDiisopiramida

64

- Ésteres: -fenilbutirato de etilo (hipocolesterolémico)

C COOEt

COOEt

Et

EtOH, H2SO4

H3O

HC COOH

Et

HC COOEt

Et

-fenilbutirato de etilo

calor

C COOH

COOH

Et

(-CO2)

65












66

3.3. Compuestos diarilmetánicosAr C

HX

Ar

Ar CH

N

ArCiclizinaCinarizina

Ar CH

O

ArDifenhidraminaDifenilpiralina

ClorfenoxaminaClemastina

Ar CH

OH

ArDifenidol

Pirindol

Haluro

diaril

metílico

Alcohol

diarilmetílico

Cetona,éster

magnesiano

A

B

C

67

A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO

N-ALQUILACIÓN

O-ALQUILACIÓN

Ar C N

Ar

Ar C O

Ar

Ciclizina

Cinarizina

Difenilpiralina

Difenhidramina

68

Preparación de los haluros de diarilmetilo

C Cl

H

HCl

C OH

H

O

H

MgBr

C OMgBr

H

H3O

cloruro de difenilmetilo

A) A PARTIR DE HALUROS DE DIARILAMETILO

69

Ciclizina

AntiH1, antiemético

Cinarizina

Bloquea los canales de Ca

Vasodilatador

Ar C N

ArN-alquilación

C N

H

NCH3

Ciclizina

C N

H

N CH2

CH=CH

70

Estrategia

C Cl

H

K 2CO 3

HNNCH3

K2CO

3

NHHN

C N

H

NCH3

CH N NH

CH

HCClCO

CH N N C

O

CH=CH

C N

H

N CH2

CH=CH

Ciclizina

LiAlH4

BrCH2 CH=CH Ph

K2CO3

Cinarizina

haluro de diarilmetilo

Estrategia

71

DIFENILPIRALINA

DIFENHIDRAMINA

Antihistamínicos H1

Ar C O

ArO-alquilación

C

H

NCH3

Difenilpiralina

O

CH O (CH2)2N(CH3)2

Difenhidramina

72

Ar C O

ArDifenilpiralina y difenhidramina

(Antihistamínicos H1)

C Br

H Na2CO3

NCH3

Na2CO3

C

H

NCH3

CH O

Difenilpiralina

HOO

(CH2)2N(CH3)2

Difenhidramina

HO(CH2)2N(CH3)2

Preparación del 2-dimetilaminoetanol HO(CH2)2NMe2

O Me2NH

O-

alquilación

73


HX

Ar

Ar CH

N


Ar CH

O



Ar CH

OH

ArDifenidol

Pirindol

Haluro

diaril

metílico

Alcohol

diarilmetílico

Cetona,éster

magnesiano

A

B

C

74

B) A PARTIR DE ALCOHOL DIARILAMETÍLICO

C OH

CH3O

CH3

MgBr

C OMgBr

CH3

H3O

O

Cl

CH3MgBr

Cl Cl

Cl

Cl

AlCl3

COCl

Cl

ClCOCH3/ AlCl3

Preparación del alcohol diarilmetílico

magnesianosVia A

Via B

75

Cl C

OH

CH3

Cl C

O

CH3

Cl C

O(CH2)2

CH3

Cl C

O(CH2)2N(CH3)2

CH3

NaNH2

Cl(CH2)2N(CH3)2

CH3N

Cl(CH2)2

CH3N

clorfenoxamina

clemastina

Alcohol diarilmetílico

clorfenoxamina

clemastina

(antiH1)

76


HX

Ar

Ar CH

N


Ar CH

O



Ar CH

OH

ArDifenidol

Pirindol

Haluro

diaril

metílico

Alcohol

diarilmetílico

Cetona,éster

magnesiano

A

B

C

77

C) REACCIÓN DE GRIGNARD: difenidol y pirindol

O

N (CH2)3 Cl

N (CH2)3 MgCl

Benzofenona

C

OH

(CH2)3 N

Difenidol

NH

N (CH2)2 COOEt

CH2=CH COOEt(Michael)

MgBrN (CH2)2 C

OH

Pirindol

Mg

(CETONA)

(ÉSTER)

ANTIEMÉTICO

RELAJANTE MUSCULAR

ANTIPARKINSONIANO

78












79

3.4. Compuestos diariletilenicos ArHC C

HAr

HC C

Et

EtONa

Cl(CH2)2N(CH3)2

O

H3O

H3CO MgBrHC C

Et

OH

OCH3

HCl C C

Et

OH

C C

Et

O(CH2)2N(CH3)2Tamoxifeno

Tamoxifeno: antitumoral

80












81

3.5. Éteres arilalquílicos Ar O R

- Ariloxialcanoles

PRACTOLOL

- Ariloxialquilaminas:

FENITOLOXAMINA

-

Ar O C C

OH

ESTRATEGIA: ALQUILACIÓN DE FENOLES

Ar O C C

N

Acidos ariloxialcanoicos:

ÁCIDO ETACRÍNICO

Ar O C COOH

82

OHCHN

O

H3C + CH2 CH

O

CH2Cl OCHN

O

H3C CH2 CH CH2Cl

OH

NH2 CH CH3

CH3

OCHN

O

H3C CH2 CH CH2NH

OH

CH

CH3

CH3

Practolol

OH

OCHN

O

H3C CH2 CH CH2

O

NH2 CH CH3

CH3

- Ariloxialcanoles: PRACTOLOL (bloqueante -adrenérgico)

Ar O C C

OH

83

EtONa

Cl(CH2)2N(CH3)2

OH

CH2

O

CH2

(CH2)2N(CH3)2

Fenitoloxamina

O

CH2

- Ariloxialquilaminas:

Fenitoloxamina (antihistamínico)

Ar O C C

N

84

EtONa

ClCH2CO2EtOH

ClCl

OCH2CO2Et

ClCl

OCH2CO2H

ClCl

H2O

CH3(CH2)2COCl

AlCl3OCH2CO2H

ClCl

CCH3CH2CH2

OCH2O, NH(CH3)2

HCl (Mannich)

OCH2CO2H

ClCl

CCH3CH2CH

O

(H3C)2NCH2

calorOCH2CO2H

ClCl

CCH3CH2C

O

CH2A. etacrínico

HCl

acilación de F-C

- Ácidos ariloxialcanoicos: ácido etacrínico (diurético)

85

calorH3C

NCH3

CH3

H3C

CH2

H

+ NH(CH3)2

Mecanismo eliminación

86












87

3.6. Ácidos arenocarboxílicos y derivados

A) Derivados del ácido salicílico

(ácido orto-hidroxibenzoico)

B) Derivados del ácido p-aminobenzoico

Ar COOH

OH

COOH

NH2

COOH

88

O

COOH

O

CH3

Aspirina

■ A) DERIVADOS DEL ÁCIDO SALICÍLICO

OH

CO

NH2

salicilamida

89

■ A) Derivados del ácido salicílico

OH OH

COOH1. NaOH

2. CO2

A. salicílico

ONa

C

O

O

OH

COO

NaOH

H3O

O O

COO

3. H3O

Síntesis del ÁCIDO SALICÍLICO: síntesis de Kolbe

90

OH

COOH

A. salicílico

H3C

O

O

O

CH3 O

COOH

O

CH3

Aspirina

OH1. NaOH2.CO2

3. H3O

Fenol- CH3COOH

analgésico

antipirético

antiinflamatorio

ASPIRINA

91

■ A) Derivados del ácido salicílico

OH

COOH

A. salicílico

OH

C

OH1. NaOH2.CO2

3. H3O

Fenol

H

NH3O

OCH3

(Esterificación)

(aminolisis)

OH

CO

NH2

CH3OH

salicilamida

SALICILAMIDA analgésico

antipirético

92

Carece de propiedades antiinflamatorias

Necesidad de un grupo carboxílico libre

OH

C

O

O

COOH

Salsalato

OH

C

O

O

Benorilato

NH

O

CH3

OH

CO

NH2

salicilamida

Formas biorreversibles

a nivel del grupo

carboxilato

93

■ B) Derivados del ácido p-aminobenzoico

● PROCAÍNA: bloqueo de los canales de Na+

anestésico local

● METOCLOPRAMIDA: antagonista de los

receptores dopaminérgicos

antiemético, coadyuvante en la

quimioterapia del cáncer: vómitos por

radiación y fármacos citotóxicos

NH2C

O

HO

94


CH3HNO3 CH3O2N COOHO2N

SOCl2 COClO2N CO2CH2CH2ClO2N

HN(Et)2CO2CH2CH2N(Et)2O2N

Fe

HCl

CO2CH2CH2N(Et)2H2N Procaína

HOCH2CH2Cl

KMnO4

● Procaína: anestésico local

95


CO2H

SOCl2

H2NCH2CH2N(Et)2

OCH3

Cl

H2N

Ac2OCOOH

OCH3

Cl

HNC

O

H3C

COCl

OCH3

Cl

HNC

O

H3C

CONHCH2CH2N(Et)2

OCH3

Cl

HNC

O

H3C

H3O+

● Metoclopramida: antiemético

96

H2O/

CONHCH2CH2N(Et)2

OCH3

Cl

HNC

O

H3C

H

CONHCH2CH2N(Et)2

OCH3

Cl

H2N Metoclopramida

Hidrólisis quimioselectiva

más reactivo

97












98


● Anilinas: Clorambucilo

Antitumoral, inhibidor de la síntesis del ADN

● Anilidas: Lidocaína y Bupivacaína

Anestésicos locales

Ar N

Ar NH C

O

anilinas

anilidas

99

● Anilinas: clorambucilo (antineoplásico)

(CH2)3CO2CH3

CH3OH, HCl

H2O/

HNO3, H2SO4

H

Hidrólisis

(CH2)3CO2HO2N

nitracióne hidrólisis

(CH2)3CO2CH3O2N

esterificación

1 H2/Pd

(CH2)3CO2CH3H2N

O2 (CH2)3CO2CH3N

HOCH2CH2

HOCH2CH2

SOCl2

(CH2)3CO2CH3NClCH2CH2

ClCH2CH2

(CH2)3CO2HNClCH2CH2

ClCH2CH2

Clorambucilo

Ar N

100

● Anilidas: lidocaína y bupivacaína

Anestésicos locales

NH2

NH(Et)2

Cl

acilación

alquilación

CH3

CH3

C CH2Cl

O

NH

CH3

CH3

C

O

CH2Cl

NH

CH3

CH3

C

O

CH2N(Et)2

Lidocaína

Ar NH C

O

101

● Anilidas: lidocaína y bupivacaína

NH2

H2, Pt

Cl

anhídrido mixto

alquilación

CH3

CH3

C

O

NH

CH3

CH3

C

O

N

N

C O

O

C

O

OEtN

ICH2(CH2)2CH3NH

CH3

CH3

C

O

N

CH2(CH2)2CH3

reducción

NH

CH3

CH3

C

O

N

CH2(CH2)2CH3

bupivacaína

ó

102

Cl

anhídrido mixto

COEt

O

N

C O

O

C

O

OEt

N

C OH

O

ácido

+

Anhídrido Ester

Síntesis del anhídrido mixto

Más reactivo que un anhídridoC O C R

OO

C O C O

OO

103












104


●Sulfonamidas

●Sulfonilureas

Ar S NH

O

O

Ar S NH C

O

N

O

O Urea

sulfonilo

105

●Sulfonamidas Ar S NH

O

O

Estrategia sintética

1. Clorosulfonación de anillos bencénicos

2. Aminolisis

- Diuréticas

- Antibacterianas

106

● Sulfonamidas diuréticas: DICLORFENAMIDA

Mecanismo de acción: inhibición de la anhidrasa

carbónica

NH3

Cl S

O

HOOH (á. clorosulfónico)

O

SEar

HO S Cl

O

OCl

Cl

SClO

O

PCl5Cl S Cl

O

OCl

SClO

O

Cl S NH2

O

OCl

SH2N O

O

Diclorfenamida

107

● SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS

Característica estructural: derivadas del

á. p-aminobencenosulfónico

Antagonistas competitivas del á. p-

aminobenzoico (PABA)

Estrategia sintética a partir de la anilina

(H2N-Ar)

1. Protección del grupo amino

2. Clorosulfonación del anillo bencénico

3. Aminolisis

4. Desprotección

NH2

S OO

NHR

NH2

COOH

A. p-aminobenzoico (PABA)

108

●Sulfonamidas antibacterianas

- Estrategia sintética a partir de anilina

NH2R

Cl S

O

HN

OH

O

clorosulfonación

NaOH

H2NAc2O

C

O

H3C

HNC

O

H3C SO2Cl HNC

O

H3C SO2NHR

desprotecciónH2N SO2NHR

aminolisis

Cl C

O

OEt

oHNC

O

EtO

carbamato

amida

HNC

O

EtO HNC

O

EtO

sulfonamida

Anilina

109

●Sulfonamidas antibacterianas

SULFATIAZOL: infecciones urinarias

Cl S

O

HN

OH

O

clorosulfonación

NaOH

H2NAc2O

C

O

H3C

HNC

O

H3C SO2Cl HNC

O

H3C SO2NH

desprotección

aminolisis

amida

sulfatiazol

Anilina

N

SH2N

N

S

H2N SO2NH

N

S

110


● SULFONILUREASAr S NH C

O

N

O

O Urea

sulfonilo

ESTRATEGIA SINTÉTICA:

A) Arilsulfonamida + cloroformiato de alquilo

+ amina

B) Arilsulfonamida + isocianato

111

● Sulfonilureas: TOLBUTAMIDA

antidiabético oral estimulación de la liberación de insulina

H3C

Arilsulfonamida

S

O

NH2

O

+ Cl C

O

OEt

cloroformiato de etilo

Na2CO3

H3C

Éster N-arilsulfonilcarbámico

S

O

NH

O

C

O

OEtNH2 (CH2)3CH3

H3C S

O

NH

O

C

O

NH(CH2)3CH3

Estrategia A

112

●Sulfonilureas: Tolbutamida

H3C

Arilsulfonamida

S

O

NH2

O

+ O C N

isocianato de butilo

H3C S

O

N

O

C

O

N

H3C S

O

NH

O

C

O

NH(CH2)3CH3

Bu

Bu H3C S

O

N

O

C

O

N Bu

H

H

H

H

Estrategia B

113












114

• Naftidofurilo: vasodilatador

NaOEt

H2/ Pt

CH2

CO2Et

CO2Et

CH

CO2Et

CO2Et

OCH2Cl

CH

EtO2C

EtO2C

CH2

O

CH

EtO2C

EtO2C

CH2

O NaOEt

C

CO2Et

CO2Et

CH2

O

CH2Cl

C

CO2Et

EtO2C CH2

O

CH2

1. KOH2. HCl

3. calor

CHHO2C CH2

O

H2C

Naftidofurilo

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