Sintesis Organica - Wills & Will

8/9/2019 Sintesis Organica - Wills & Will

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1. Introduccin a la sntesis

1.1 Objetivos y asunciones de este libro

Al profesor R. B. Woodward se le otorg el Premio Nobel en 1965 porsus contribuciones durante muchos aos al "Arte de la SntesisOrgnica, una acertada descripcin de una ciencia que requierecreatividad e ingeniosidad tanto como de anlisis lgico. Al consi-derar las posibles rutas para la sntesis de una molcula blancoparticular, uno utiliza una casi inimaginable inmensa base de datosde transformaciones potenciales y por esta razn fue una materia

sujeta grandemente a la opinin e interpretacin personal. En estesentido, la sntesis orgnica es como el ajedrez en que las reglasson simples pero aprender su aplicacin eficaz puede tardar muchosaos en perfeccionar. El objetivo de este libro es ensear las re-glas y mantener algunas directrices y pautas para su aplicacin.

Al escribir este libro hemos asumido un conocimiento qumico bsicode aproximadamente el fin de primer nivel o ao aunque se propor-ciona alguna revisin de conceptos y convenciones importantes. Sien cualquier fase usted encuentra que no est familiarizado concualquier mecanismo de reaccin o concepto, nosotros sugerimos quese refiera a uno de los textos listados al final de cada captulo.

Para una introduccin general o revisin de conceptos importantesde sntesis orgnica recomendamos Fundamentos de Qumica de Orgni-ca, nmero 9 de esta serie.

N

NMeO

H

H

MeO2C

OR

H

H

OMe

CO OMe

OMe

OMe

R =

Reserpsina, usada en el tratamiento de los desrdenes de hiperten-sin, se sintetiz en 1965 por Woodward.

1.2. La importancia de sntesis orgnica.

La sntesis de un compuesto particular desde los materiales de par-tida disponibles comercialmente es fundamental a casi todos los as-pectos de qumica orgnica. Despus de todo, si las propiedadesfsicas, qumicas o fisiolgicas de un compuesto sern examinadasnecesitamos una muestra pura de l, por ejemplo, el buckminsterfu-


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llerene, la molcula con forma de baln de ftbol (C60). Los milesde compuestos orgnicos de origen natural y que pueden aislarse delas fuentes como los hongos, bacterias y plantas, a menudo no seobtienen en las cantidades suficientes para un estudio comprensivo.Adems, muchos compuestos fascinantes no estn presentes en la na-turaleza y estas molculas deben prepararse para permitir investi-gar sus propiedades.

Buckminsterfullerene (C60)

Trabajando fuertemente con este libro nosotros esperamos que ustedaprenda a utilizar su conocimiento qumico para disear sntesislgicamente eficaces de compuestos orgnicos y evaluar la rutasinttica propuesta crticamente.

Una clase de productos naturales que han despertado mucho intersde la comunidad cientfica son las prostaglandinas. Estos compues-tos tienen una base formada por un armazn carbocclico de cincomiembros con dos largas cadenas carbonadas en tomos adyacentes,por ejemplo la prostaglandina PGA2.

Se han encontrado prostaglandinas en casi todos tejidos humanos yhan sido ntimamente involucradas en un conjunto de procesos fi-siolgicos que incluyen la induccin de labor en el parto, la regu-lacin de la respuesta inflamatoria, y la disminucin de la tensinarterial. La investigacin inicial en prostaglandinas se dificultsignificativamente por las cantidades pequeas de material que pod-a aislarse de las fuentes naturales, por lo que muchas aproxima-ciones sintticas elegantes se han inventado.

CO2 H

O

OH

Prostaglandina PGA2

Considere los problemas propuestos para una sntesis de una molcu-la como PGA2: debe construirse un anillo de ciclopentenona trans-disustituido, el alcohol secundario, la cetona, el cido carboxli-co, y tres enlaces dobles todos en sus posiciones correctas (regio-qumica) y debe controlarse la geometra de dos de los enlaces do-bles. Adems, debe establecerse la estereoqumica del alcohol y la


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cadena lateral. Para lograr una sntesis eficaz de PGA2, por consi-guiente, presenta un desafo significativo para las habilidades delqumico orgnico!

Antes de dirigirse a los mtodos para aproximarse a estos proble-mas, daremos una breve revisin de la importancia de la polaridaddel enlace y el uso de la notacin de flecha curva.

1.3. La polaridad del enlace.

Aunque la descripcin del enlace covalente (por ejemplo H3C-OH) hacepensar en un compartimiento de un par de electrones, raramente estees el caso debido a la electronegatividad inherente de los tomos.

La mayora de los tomos electronegativos generalmente quedan haciala esquina derecha superior de la tabla peridica y son aqullosque atraen los electrones ms fuertemente. Como resultado, los en-laces carbono-heterotomo se polarizan y como la mayora de losheterotomos son ms electronegativos que el carbono (es decir O,N, Br, Cl, I, etc.), una carga positiva neta reside en el carbono.Sin embargo, el hidrgeno, silicio y metales como el magnesio y li-tio son electropositivos comparados con el carbono: la polaridad enel enlace C-X en estos casos se invierte y una carga negativa netareside en el carbono.

C Cl++++ ++++

C O C N++++

++++

C SiMe 3 C MgBr++++

Ejemplos de molculas que contienen enlaces polarizados

Estas influencias en la distribucin del electrn en los enlacessigmas son conocidas como efectos inductivos.

Pueden transmitirse los efectos de la polarizacin del enlace a po-siciones remotas a travs de enlaces pi conjugados que llevan a ladeslocalizacin de la carga. Por ejemplo, un compuesto carbonlico,-insaturado tiene dos sitios que llevan carga positiva parcialcomo se ilustra en las estructuras de resonancia mostradas abajo(Figura 1.1). Por la juiciosa seleccin de condiciones de la reac-cin, es a menudo posible controlar la posicin de ataque de un nu-clefilo a una enona para que solo uno de estos sitios deficientesen electrones sea atacado. La transmisin de la distribucinelectrnica a travs de los orbitales pi es conocida como efectomesomrico.


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5

O O O O

O

++++

++++

Total

+

__

+

+

_

Figura 1.1. Estructuras de resonancia de la ciclohexenona.

Aunque los tomos electronegativos como el nitrgeno y oxgenoatraen a los electrones a travs de los efectos inductivos, su par

de electrones puede donarse a travs de un sistema pi adecuadamentealineado por los efectos mesomricos. Los modelos de la polariza-cin resultante tienen una gran importancia en la reactividad decompuestos orgnicos como lo ilustra el caso de la anilina (amino-benceno) que reacciona con los electrfilos en las posiciones orto- o para- del anillo aromtico as como en el nitrgeno (Figura1.2).

NH 2 NH 2NH 2 NH 2

__

_

+++

Figura 1.2 Estructuras de resonancia de la anilina.

1.4. La notacin de la flecha curva.

Flechas usadas para describir los mecanismos: una revisin breve.

Cuando una molcula reacciona con otra, un enlace puede formarseentre un electrn del tomo deficiente con una parcial (+) o com-pleta carga positiva y una porcin rica en electrones con una par-

cial (-) o total carga negativa va transferencia electrnica. Laflecha curva es la convencin usada por el qumico orgnico parailustrar el movimiento de los electrones. Cada lateral de la cabezade la flecha representa un electrn. As, las flechas con un sololado en la cabeza o ganchos de pez (anzuelos) representan el mo-vimiento de un electrn (como en las reacciones radicales, ver msabajo) y una flecha de doble lado indica el movimiento de dos elec-trones. Por consiguiente cada flecha de doble encabezamiento repre-senta:

i) la formacin o hendidura de un enlace sigma, por ejemplo, en eldesplazamiento de SN2 de un yoduro por el hidrxido (Figura 1.3) o


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la protonacin de una base (Figura 1.4)

C IH

H

H

+

HO_ _

CHOH

H

H

+ I

Figura 1.3. Una reaccin SN2 tpica.

H+N

H

H

H

N+

H

H

H

H

Figure 1.4. El mecanismo de Protonation/deprotonation.

ii) la formacin o ruptura de un enlace pi, por ejemplo en lahidrlisis de un ster (Figura 1.5). Con la excepcin de protona-cin/desprotonacin, tales procesos de ruptura y formacin de enla-ces raramente tienen lugar aisladamente pero si como parte de unmecanismo extendido.

+ MeOCHO

OR

OMe

__HO

+C O

R

MeO

_

C O

R

HO

Figura1.5. Hidrlisis de un ster.

Note cmo las flechas siempre "fluyen" una despus de la otra. Lasflechas con saetas completas en los mecanismos nunca deben apuntaruna hacia la otra. Una excepcin para esto son las reacciones radi-cales que se describen abajo.

1.5. Las reacciones de radicales libres.

La mayora de las reacciones orgnicas involucran ruptura heterol-

tica de los enlaces y reacciones entre especies cargadas positiva onegativamente o polarizadas. Sin embargo, los compuestos orgnicostambin pueden involucrarse en reacciones por radicales, una reaque est creciendo en importancia en la sntesis. En las reaccionesradicales los mecanismos se ilustran usando flechas de solo un ladoen su encabezado que muestran el movimiento de uno en lugar del parde electrones. Al contrario de las flechas con encabezado doble, sepermiten que las flechas de radicales apunten una contra la otra, yde hecho ste es el caso general, puesto que cada una contribuyecon un miembro del par de electrones.

Las reacciones de radicales se han usado recientemente para reac-


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ciones de ciclacin intramolecular como se muestra por la sntesisde Hirsuteno. El paso importante involucra la formacin de la mol-cula objetivo de un precursor simple en una reaccin radicalariaimpresionante (Figura 1.6). La ruptura homoltica del enlace carbo-no-yodo ocurre primero (iniciada por el ataque de un radical tribu-tilestannano), seguida por la ciclizacin intramolecular y final-mente la reaccin con el hidruro de tributilestao da el hirsutene.

IH

H H

H

H HHH

H

65%

hv nBu 3SnH

H

SnBu3

Hirsute no

Figura 1.6. La etapa de ciclizacin por radicales en la sntesis

del Hirsuteno.

1.6. Conclusiones.

Posteriores discusiones sobre la polaridad y su importancia en eldiseo sinttico se dan en los Captulos 2 al 4. Muchos excelentestextos estn disponibles y describen la inmensa serie de reaccionesqumicas que son conocidas, algunos de los cuales son referenciadosabajo. Con la prctica usted se podr no slo familiarizar con es-tas reacciones sino que tambin empezar a apreciar la evolucin delos modelos de reactividad que le dan la belleza a la qumica org-nica en su simplicidad y lgica.

Lecturas Adicionales

M. Hornby and J. Peach. Foundations of Organic Chemistry (OxfordChemistry Primer no 9), Oxford University Press (1993).K. P. C. Volhardt and N. E. Schore. Organic Chemistry(2nd edn), W.H. Freeman & Co. (1994).R. O. C. Norman and J. M. Coxon. Principles of Organic Synthesis(3rd edn), Blackie (1993).A Streitweiser, C. H. Heathcock and E. M. Kosover. Introduction toOrganic Chemistry(4th edn), Brooks/Cole (1992).J. McMurry. Organic Chemistry(3rd edn), Brooks/Cole (1992).


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2. Anlisis retrosinttico 1: Los conceptos bsicos.

2.1 Introduccin.

Como se estableci en el Captulo 1, la habilidad al sintetizar uncompuesto particular de los materiales disponibles comercialmentees fundamental conocer casi todos aspectos de qumica orgnica.Cuando se presenta una molcula objetivo especfica, debe disearseuna ruta sinttica que permita obtener una muestra pura del produc-to deseado usando un procedimiento conveniente y eficaz. Los facto-res siguientes necesitan ser tenidos en cuenta:

i) El diseo sinttico debe llevar a la construccin del esqueleto

de carbono requerido con todos los sustituyentes y grupos funciona-les en las posiciones correctas (la regioqumica) y con las orien-taciones tridimensionales requeridas (estereoqumica).

ii) Idealmente se requiere la ruta sinttica ms corta al producto.Una sntesis de diez pasos con 80% de rendimiento en cada etapadara slo un 10.7% de rendimiento global del producto final.

iii) Cada paso de la sntesis debe dar slo el producto deseadoidealmente. Con la dotacin de reactivos y reacciones qumicas dis-ponibles al alcance de nuestras manos, es a menudo posible introdu-cir selectivamente o hacer reaccionar un grupo funcional o ismero

de una molcula orgnica cuando otras reacciones son posibles. Sinembargo a veces se obtienen mezclas de productos qu deben separar-se por cromatografa o destilacin.

Los qumicos han desarrollado una aproximacin lgica para el dise-o de rutas para la preparacin de compuestos orgnicos que involu-cran el funcionamiento al revs de la sntesis haciendo de las rup-turas de los enlaces carbono-carbono el punto estratgico dnde, enla direccin hacia adelante, las reacciones de construccin de esosenlaces puede lograrse. Esto se conoce como la aproximacin de lasdesconexiones o anlisis retrosinttico. Los principios del procesode anlisis retrosinttico pueden ser demostrados al considerar la

sntesis del alcohol secundario (1).

Ph Ph

OH

( 1)

Del examen de (1), intuitivamente podemos pensar en una posible ru-ta para su sntesis y, si se puede, hay una probabilidad alta deque realmente podramos estar usando inconscientemente nuestro co-nocimiento qumico para lograr un anlisis retrosinttico infor-mal de (1). Sin embargo, este acercamiento informal puede no te-


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ner xito para la sntesis de una molcula ms compleja, por ejem-plo el taxol. En este captulo nosotros hemos escogido el alcoholsimple (1) para ilustrar el principio bsico del anlisis retro-sinttico y estas pautas fundamentales se extendern a sistemas mscomplejos en el Captulo 3.

Taxol Poderoso agente anticancergeno

2.2. Sntesis de una molcula blanco que contiene un grupo funcional querequiere una sola desconexin.

El anlisis retrosinttico es el proceso de desbaratar una mol-cula blanco en los materiales de partida fcilmente disponibles pormedio de la ruptura imaginaria de enlaces (desconexiones) y por laconversin de un grupo funcional a otro por las reacciones qumicaseficaces (interconversiones de grupos funcionales). Lo que signifi-ca materiales de partida fcilmente disponibles o simples no es amenudo obvio cuando se empieza a pensar sobre la sntesis inicial-mente. Como una gua, los materiales de partida fcilmente disponi-bles contienen cinco tomos de carbono o menos (aparte de unidadestales como el anillo aromtico) y slo un o dos grupos funcionales.Hay muchas excepciones sin embargo a esta regla general y cuandoexisten rutas alternas para la sntesis de los compuestos orgni-cos, es valioso referirse a los catlogos de materiales disponiblescomercialmente.

En este caso el anlisis retrosinttico usaremos para desarmar elalcohol (1) (nuestra molcula blanco, target molecule, T.M.), enlos materiales de partida disponibles y entonces usaremos este an-lisis para inventar una apropiada ruta sinttica al T.M. All si amenudo el anlisis puede ser ms correcto. Por ejemplo, incluso pa-ra una molcula relativamente simple tal como (1) nosotros podemospensar fcilmente en por lo menos seis maneras diferentes de traba-jar al revs para desarmar la molcula en los materiales de inicioprontamente disponibles. Estos seis mtodos sern descritos ahorapara resaltar los principios de anlisis retrosinttico y entoncesevaluar los mritos relativos de cada ruta.


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Anlisis retrosinttico 1 de (1).

Primero, imagine la ruptura (desconexin) del enlace del carbono-carbono de (1) mostrado en figura 2.1 y coloque una carga positivaa final del enlace y una carga negativa en el otro fragmento.

Ph Ph

OH

Ph Ph

Ph H

OH

PhBr

Ph

OH

PhBrMg

Ph

OH

(1)

(2) (3) (4)

(5)

_

_+ +

Molcula

Blanco

Sintones

Reactivos ?

Trayectoria A Trayectoria B

Figura 2.1. Anlisis retrosinttico 1 del alcohol (1).

La desconexin se representa por una lnea ondulada a travs delenlace que va a ser roto y las flechas retrosinttico ==> represen-ta la ida a la molcula objetivo al revs' al par de fragmentoscargados (conocidos como sintones). En teora esta desconexin pue-den conducir a dos pares de fragmentos idealizados o sintones delos que el alcohol puede prepararse. Si al principio no est seguroqu carga poner en cual fragmento, pruebe ambos para ver cual delas dos alternativas se relaciona ms al reconocimiento de los gru-pos funcionales en los materiales de partida fcilmente disponi-bles.En este caso, como el oxgeno es ms electronegativo que el carbo-

no, no es fcil pensar en un reactivo simple que de la polaridad enel tomo del carbono del sintn (2) siendo el resultado de la rutaA. Sin embargo, considerado la senda B, el benzaldehdo y el reac-tivo de Grignard (5) son los reactivos fcilmente disponibles equi-valentes a los sintones (3) y (4). Por consiguiente de este anli-sis est claro que una sntesis sincera de (1) sera la reaccindel reactivo de Grignard y benzaldehdo como se muestra en la figu-ra 2.2.


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HHHH

OOOO

PPPPhhhh

BBBBrrrrMMMMggggPPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOMMMMggggBBBBrrrr

PPPPhhhh

H+/H2O++++

(5555)

TMTMTMTM (1111)

Figura 2.2. Sntesis 1 de (1).

El anlisis de retrosinttico y sntesis 2 de (1)

Otro anlisis retrosinttico de (1) igualmente posible involucra ladesconexin del enlace carbono-carbono que se muestra en la figura2.3.

PPPPhhhh


PPPPhhhh

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOO

HHHH

(1111)

Molcula blanco

Sintones

Reactivos

PhPhPhPh++++

???? ????

PhPhPhPh ---- ++++

PhMgBrPhMgBrPhMgBrPhMgBr

(6666) (7777)

Sintones

Reactivos

Trayectoria C Trayectoria D

Figura 2.3 Anlisis retrosinttico 2 del alcohol (1)

De nuevo esto lleva a dos posibles pares de fragmentos ionizados.Slo la ruta D da un par de sintones (6) y (7) para los que hay re-activos equivalentes simples obvios es decir un reactivo de Girg-nard y un aldehdo. La ruta sinttica derivada de este anlisis semuestra en figura 2.4.

HHHH PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh


PhMgBr +PhMgBr +PhMgBr +PhMgBr +H+/H2O

TMTMTMTM (1111)

Figura 2.4. Sntesis 2 de alcohol (1)

Anlisis retrosinttico y sntesis 3 de (1).

Como regla, un par impropio de sintones que puede conseguirse deuna desconexin no se muestra en la versin final escrita del an-lisis retrosinttico aunque se pudo haber tenido en cuenta al con-siderar la ruta ms favorable para la sntesis de la molculapropsito. Por consiguiente, un tercer anlisis retrosinttico de(1) puede representarse como lo mostrado en la figura 2.5. Los fa-


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vorecidos pares de sintones (8) y (9) son equivalentes al epxido yal reactivo de Grignard los cuales conducen a la ruta sintticasimple mostrada en la misma figura.

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOPPPPhhhh BBBBrrrrMMMMgggg PPPPhhhh

(1111)

Anlisis retrosintticoAnlisis retrosintticoAnlisis retrosintticoAnlisis retrosinttico

++++++++

____

(8888) (9999)

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOMMMMggggBBBBrrrrOOOO

PPPPhhhh BBBBrrrrMMMMgggg PPPPhhhh

SntesisSntesisSntesisSntesis

H+/H2OTMTMTMTM (1111)

++++

++++

Figure 2.5. Anlisis retrosinttico y sntesis 3 de (1)

Anlisis retrosinttico y sntesis 4 de (1)

En cada una de las tres rutas sintticas descritas arriba, el alco-hol (1) simplemente se ha preparado por la reaccin de un reactivode Grignard con un aldehdo (mtodos 1 y 2) o un epxido (mtodo3). Un acercamiento diferente a la sntesis de (1) se deriva delconocimiento de que pueden reducirse las cetonas limpiamente paradar alcoholes secundarios con reactivos como borohidruro de sodio ohidruro de litio y aluminio.

R1R1R1R1 R2R2R2R2

OOOO

R1R1R1R1 R2R2R2R2

OOOOHHHHReduccin

La Interconversin de Grupos Funcionales (Functional Group Inter-conversion, FGI) es el trmino usado en el anlisis retrosintticopara describir el proceso de convertir un grupo funcional en otro,por ejemplo por oxidacin o reduccin. Se representa por el smbolocon FGI sobre l.

Por consiguiente si el alcohol (1) es convertido en una cetona como


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la primera fase del anlisis inicial a la ruptura del enlace carbo-no-carbono mostrada en figura 2.6, entonces el par de sintones (10)y (11) son absolutamente equivalentes a la suma del enolato de laacetofenona y al haluro que da la sntesis mostrada abajo (figura2.6).

Recuerde que los protones alfa a un grupo carbonilo son cidos y

pueden ser abstrados con una base para dar un enolato.

RRRR CCCCHHHH2222

OOOO

HHHHRRRR ::::CCCCHHHH

2222

OOOO

RRRR CCCCHHHH2222

OOOO

nnnn

:base:base:base:base

____

____

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

CCCCHHHH3333

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhhPPPPhhhh BrBrBrBr PPPPhhhh____

++++ ++++

(1111)

(10101010) (11111111)


CCCCHHHH3333

OOOO

PPPPhhhh BrBrBrBr PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh


i) base

ii) (1111)

LiAlH4

Figura 2.6. Anlisis retrosinttico y sntesis 4 de (1)

Anlisis retrosinttico y sntesis 5 de (l).

Un anlisis retrosinttico extenso de (1) (figura 2.7) de nuevo in-volucra una interconversin de grupos funcionales de alcohol al decetona antes de la ruptura del enlace carbono-carbono. Esto da elsinton (12) con la carga positiva al grupo carbonilo (para lo cualpodemos usar la enona (14) como equivalente sinttico), y el sintn(13) para el cual puede usarse un apropiado carbono nuclefilo comoun dialquilcuprato o un reactivo de Grignard catalizado por cobre(vea captulo 6) (Figura 2.7).


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14

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh____++++

++++

(1111)

(12121212) (13131313)


FGIFGIFGIFGI

LiCu(CHLiCu(CHLiCu(CHLiCu(CH2222CHCHCHCH2222Ph)Ph)Ph)Ph)2222

(14141414)

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh


TMTMTMTM (1111)NaBH4

LiCu(CHLiCu(CHLiCu(CHLiCu(CH2222CHCHCHCH2222Ph)Ph)Ph)Ph)2222++++

Figura 2.7. Anlisis retrosinttico y sntesis 5 de alcohol (1)

Anlisis retrosinttico y sntesis 6 de (1).

El ltimo anlisis retrosinttico de (1) a ser considerado de nuevorequiere una interconversin del grupo funcional inicial del alco-hol a una cetona seguido por una segunda FGI para formar la cetona,-insaturada (15). La ruptura del enlace carbono-carbono mostradaen la figura 2.8 conduce a una sntesis en la cual la adicin deldifenilcuprato del litio a la diona (16) prgoporciona el esqueletode carbono requerido. La reduccin de la enona (15) con Borohidrurode sodio en la presencia de iones cobre (I) conlleva a la reduccin1,4- (vea Captulo 6) para dar el alcohol secundario requerido (1)(figura 2.8).

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhhPPPPhhhh

____

++++++++

(1111)


FGIFGIFGIFGI

LiCuPhLiCuPhLiCuPhLiCuPh2222

(15151515)


15/83

15

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh


TMTMTMTM (1111)NaBH4 / CuI

LiCuPhLiCuPhLiCuPhLiCuPh2222++++MeOH

(16161616) (15151515) Figura 2.8. Anlisis retrosinttico y sntesis 6 de alcohol (1)

Los mritos de las seis rutas sintticas de (1).

Los seis mtodos para la sntesis de (1) que hasta ahora han sidoconsiderados puedes resumirse como es mostrado en figura 2.9.

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

HHHH

OOOO

PPPPhhhhBBBBrrrrMMMMg

ggg

PPPPhhhh

PPPPhhhhOOOOHHHHCCCC

BBBBrrrrMMMMgggg PPPPhhhh

BrBrBrBr PPPPhhhhMMMMeeee

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

OOOO

PPPPhhhh

(1111)

(1111)

2222

1111

3333

44445555 6666

++++

++++

++++

LiCu(CHLiCu(CHLiCu(CHLiCu(CH2222CHCHCHCH2222Ph)Ph)Ph)Ph)2222

LiCuPhLiCuPhLiCuPhLiCuPh2222

PhMgBrPhMgBrPhMgBrPhMgBr

++++

++++

++++

1111

2222

3333

4444

5555

6666

Figura 2.9. Sumario de las desconexiones del alcohol (1).

Cul mtodo es mejor?

La ruta que finalmente sea escogida para la sntesis de (1) puededepender de una variedad de factores incluso el costo y disponibi-lidad de los reactivos.

Como regla general, las desconexiones ms cercanas al centro de unamolcula, normalmente lleva a mayor simplificacin como se ver enel Captulo 3 y 4; por consiguiente pueden preferirse los mtodos1, 3, y 4.


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Adems, el nmero ideal de pasos sintticos debe ser el mnimo po-sible como una ventaja cuando se usan FCI para facilitar una pro-ductividad alta de formacin de enlaces carbono-carbono en la reac-cin. Por este criterio mtodos 1, 2, y 3 cada uno requiere slo deun recipiente para la sntesis de (1) y estaran por consiguienteen nuestra corta lista inicial para la investigacin. Sin embargo,la adicin de dialquilcuprato de litio a las enonas ha demostradoser el mtodo por excelencia para la formacin de enlaces carbono-carbono, por consiguiente al mtodo 5 debe darse una consideracinseria.

En el anlisis retrosinttico hay a menudo ms de una respuesta co-rrecta y la ruta finalmente escogida simplemente puede reducirse a

la opcin personal. Las ventajas de anlisis retrosinttico no pue-den estar totalmente claras a partir del ejemplo de la sntesis delalcohol simple (1), pero su valor debe ponerse ser ms obvio cuandonosotros consideremos molculas blanco ms complejas.

2.3. Equivalentes sintticos de sintones comunes.

En todos los casos descritos arriba, la importancia del concepto depolaridad de los enlaces dentro de los grupos funcionales (como sepresent en el captulo 1) debe estar clara, por ejemplo el epxidocon un - en oxgeno y un + en carbono permite el ataque por eltomo del carbono rico en electrones del reactivo de Grignard para

formar el enlace carbono-carbono requerido. Es importante y valiosoque se familiarice de valor usted con algunos de los equivalentessintticos que corresponden a sintones comunes. stos se dan en Me-sa 2.1 y pueden deducirse directamente de una consideracin de po-laridad del enlace y efectos de resonancia.


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Tabla 2.1. Sintones y sus equivalentes sintticos.

2.4. Ejercicios de prctica

La especializacin en el diseo sinttico, como en muchos aspectosde qumica orgnica, viene grandemente con la prctica y recomenda-mos que intente los siguientes ejemplos antes de seguir al captulo3. En cada caso emplee el anlisis retrosinttico para disear unasntesis para cada una de las molculas siguientes usando los mate-riales de partida sugeridos y cualquier otro reactivo necesario.


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Los trminos introducidos en esta seccin: anlisis retrosinttico;molcula blanco, objetivo o propsito; desconexin; sinton; inter-conversin de grupo funcional y equivalente sinttico son definidosen el Glosario.

Lecturas Adicionales

J. Fuhrhop y G. Penzlin. Organic Synthesis: Concepts, Methods andStarting Materials, Verlag Chemie (1983)S. Warren. Designing Organic Synthesis: A Programmed Introductionto the Sinton Approach, Wiley (1978).S. Warren. Organic Synthesis: The Disconnection Approach, Wiley

(1982).E. J. Corey and X. M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis,Wiley Interscience (1989).


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3. Anlisis Retrosinttico II: Polaridad Latente y FGI.

3.1. Introduccin

De lo discutido hasta ahora debe ser evidente que el grupo carboni-lo juega un papel clave en las sntesis orgnicas. De hecho, loscompuestos carbonilos fueron usados en cinco de las seis sntesisdel alcohol (1) sugeridas en el captulo 2.

Hay dos reacciones bsicas que el grupo carbonilo puede sufrir:

i) adicin de un ncleofilo al grupo carbonilo, bajo condicionesbsicas:

O bajo condiciones cidas:

ii) desprotonacin del carbono alfa al grupo carbonilo seguido por la

reaccin del enolato resultante con un electrfilo:

Alternativamente una cetona puede reaccionar con un electrfilo ba-jo condiciones cidas va un enol.


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Compuestos carbonilos insaturados sufren reacciones similares acompuestos carbonilos saturados como se muestra en la figura 3.1.Mayores detalles en el uso de reactivos selectivos para controlarla reactividad son dados en el captulo 6. Note como la reactividadde la enona (2) hacia electrfilos o nuclefilos se alterna cuandonos movemos abajo en la cadena del grupo carbonilo. De hecho elpatrn de alternancia hacia los sitios nucleoflicos o electrofli-cos puede continuar hacia abajo cuando la cadena hidrocarbonada in-

saturada provea dobles enlaces conjugados con el grupo carbonilo(es decir, un patrn alternado de dobles y simples enlaces).

i) adicin de un nuclefilo

OOOO OOOO NNNNuuuu OOOO NNNNuuuu

EEEE

---- :Nu:Nu:Nu:Nu

(2)(2)(2)(2)

---- ::::

EEEE++++

ii) desprotonacin seguida por reaccin del enolato resultante con

un electrfilo a las posiciones alfa ( ) o gama ( )

OOOO

HHHH

OOOO OOOO NNNNuuuu

EEEE

OOOOOOOO NNNNuuuu

EEEE

---- :base:base:base:base(2)(2)(2)(2)

---- ::::

EEEE++++

---- ::::

EEEE++++

Figura 3.1. Reacciones de compuestos carbonilos insaturados.

En los captulos previos los conceptos bsicos fueron introducidosy la importancia de la claridad resaltada. La reactividad de loscompuestos carbonilos insaturados introduce el uso de un patrn msall de la polaridad del enlace que est surgiendo en nuestraaproximacin lgica al diseo de eficientes sntesis de molculasobjetivo. La mejor desconexin (todas menos la desconexin 3) delalcohol (1) se mostraron en el captulo 2 (sumariadas en la figura2.9.) conducen a los sintones que tienen un patrn alternativo decargas cuando movemos afuera del grupo hidroxilo o carbonilo, ini-


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ciando con una carga positiva en el carbono adyacente al oxgeno.Escribir estos patrones alternantes de cargas imaginarias o pola-ridades latentes en una molcula objetivo puede ayudar grandementea la identificacin de potenciales sintones puesto que romper unenlace en la direccin retrosinttica inmediatamente da sintonesviables para los cuales corresponden reactivos disponibles.

Muchos grupos funcionales comnmente hallados en molculas orgni-cas exhiben un patrn similar de polaridades latentes al grupo car-bonilo e hidroxilo. Por ejemplo, haluros de alquilo (los cualespueden ser preparados de alcoholes), iminas y aminas tienen el mis-mo patrn de polaridades latentes de un grupo carbonilo (figure3.2.).

Note que para todos los casos las polaridades estn arregladas talque una carga positiva es inicialmente colocada en el carbono adya-cente al heterotomo, unido a travs de un simple o doble enlace.Excepciones de estos patrones pueden ser resaltados como apropiadosen la siguiente discusin.

OOOO

PPPPhhhh PPPPhhhh

OOOOHHHH

PPPPhhhh PPPPhhhh

BrBrBrBr

PPPPhhhh PPPPhhhh

NNNNRRRR

PPPPhhhh PPPPhhhh

NNNNHHHHRRRR

PPPPhhhh PPPPhhhh

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

++++ ++++++++

____ ____

cetonascetonascetonascetonas alcoholesalcoholesalcoholesalcoholes bromurosbromurosbromurosbromuros

iminasiminasiminasiminas aminasaminasaminasaminas Figura 3.2. La polaridad latente es un patrn imaginario de cargaspositivas y negativas alternadas usadas para ayudar en la identifi-cacin de desconexiones y sintones.

3.2. Molculas blanco con dos grupos funcionales.

Si una molcula objetivo posee ms de un grupo sustituyente o grupo

funcional, esencial que la sntesis se disee para que el diseotome en cuenta la posicin final de todos estos grupos. El conceptode polaridad latente a menudo nos permite identificar la mejor po-sicin para hacer una desconexin en molculas ms complejas.

Compuestos 1,3-disustituidos

Consideremos la sntesis de la -hidroxicetona (3). Si las polari-dades latentes que se proponen para cada uno de los grupos funcio-nales se sobrescriben (adicionan), puede verse su solapamiento (fi-gura 3.3.). Esta relacin coincidente de solapamiento de las pola-


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ridades latentes es conocida como un patrn consonante y cuando es-te patrn est presente en una molcula, a menudo puede lograrseuna sntesis simple.

O OH

Ph++-

Figura 3.3. Las polaridades latentes del grupo carbonilo e hidroxi-lo en (3) puede ser superpuesta.

Examinando el anlisis retrosinttico de (3), est claro que uno delas mejores desconexiones conduce al sintones (4) y (5) correspon-diendo al benzaldehdo y al enolato de la acetona (figura 3.4.).

Bajo las apropiadas condiciones esta molcula puede deshidratarsepara dar la cetona insaturada (figura 3.5).

OOOO OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOO OOOOHHHH

PPPPhhhh

OOOO

H

OOOO

PPPPhhhh

(4)(4)(4)(4) (5)(5)(5)(5)

----++++

++++

(3)(3)(3)(3)

Figura 3.4. Anlisis retrosinttico de (3).

Figura 3.5. Sntesis de (3).

Esta simple sntesis pone pulcramente ambos grupos funcionales enla cetona -insaturada (3) en la posicin correcta. Una similaraproximacin puede ser usada para la sntesis del compuesto 1,3-dicarbonlicos y 1,3-dioles, puesto que estos compuestos pueden sersimplemente preparados de la cetona -hidroxicetona (3) por inter-conversiones de grupos funcionales (figura 3.6).


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Figura 3.6. Reacciones de (3).

Compuestos 1,5-disustituidos.

Como una regla general la desconexin ms cercana al centro de unamolcula normalmente es la preferida para que la mxima simplifica-cin se logre. Como una extensin lgica al ejemplo anterior, elanlisis retrosinttico del compuesto 1,5-dicarbonlico (6) revelaun emparejado similar o el modelo consonante de polaridades laten-tes (figura 3.7). En este caso el mejor par de sintones es (7) y(8) correspondientes a la enona (9) y al enolato derivado de laacetona como se muestra en la figura 3.8. La sntesis entonces esuna adicin conjugada (o Adicin de Michael) del enolato a la eno-na.

Figura 3.7. Las polaridades latentes de los grupos carbonilos en(6) pueden ser superpuestas.

La simplicidad es la clave. La reactividad del carbonilo solo sirvebien para controlar la ubicacin de los grupos funcionales en lamolcula problema o blanco (6). No solo los compuestos que contie-nen funciones 1,3- o 1,5-dioxigenadas pueden ser desconectados poresta va, cualquier sistema que contenga una funcin 1,n-

dioxigenada donde n es un nmero impar, sigue este patrn, con talde que los reactivos para su sntesis son los insaturados parahabilitar la transmisin de la polaridad. El extensivo uso del gru-po carbonilo a travs de esta secuencia subraya su importancia cru-cial en sntesis.


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Figura 3.8. Anlisis retrosinttico y sntesis de (6).

3.3. Compuestos 1,4-dicarbonlicos y la inversin de la polaridad(umpolung).

El proceso de identificacin de las adecuadas desconexiones se tor-na ms complejo cuando los grupos en una M.T. poseen patrones depolaridad latente que no cuadran (no se refuerzan). Considere lasntesis de 2,5-hexadiona (10). Si los patrones de cargas latentesson adicionados a (10) es claro que no son superponibles (figura3.9). Esta relacin es llamada disonante. En este caso no podemosdesconectar el sistema a un par de precursores que simplemente pue-den unirse bajo el control de la reactividad del grupo carbonilo.

Figura 3.9. Patrn de polaridad latente en (10) debido a i) gruposcarbonilo a, ii) grupo carbonilo b.

El anlisis retrosinttico de (10) (figura 3.10) puede llevar a lossintones (11) y (12); est claro que los anteriores corresponden alenolato de la acetona, la carga en (12) no corresponde a la polari-dad normalmente asociada con el grupo carbonilo y sus derivados.Requeriremos entonces un reactivo equivalente al sintn (12). Lapalabra germana umpolunges usada para describir situaciones de es-te tipo en que un sintn de polaridad opuesta a la normalmente aso-ciada con el grupo funcional requerido debe usarse. Mucha investi-gacin ha sido desarrollada en la bsqueda de soluciones a este ti-po de problema de las desconexiones y algunos de los mtodos comn-mente usados se describen ms abajo.


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Figura 3.10. Anlisis retrosinttico de (10)

a) Epxidos. Ya hemos visto un ejemplo de la utilidad de la apertu-ra nucleoflica del anillo de un epxido en la preparacin del al-cohol (1) (captulo 1, figura 2.5). La reaccin de los epxidos connuclefilos es un proceso relativamente fcil debido al alivio dela tensin que se logra con la apertura del anillo del oxirano. Siel nuclefilo es un enolato, el producto puede contener un patrn1,4-dioxigenado. El subsiguiente ajuste del nivel de oxidacin delcompuesto 1,4-dioxigenado puede ser usado (en el caso de (10) unaoxidacin es requerida, figura 3.11). Ms detalles del valor de losepxidos son dados ms adelante.

Figura 3.1. Uso de un epxido en la sntesis de un compuesto 1,4-dioxigenado.

b) -Halocetonas o steres. Quizs la solucin ms simple al pro-blema de polaridades latentes disonantes es usar los reactivos conel heterotomo estratgicamente puesto. La habilidad como grupo sa-liente del bromo atropella el inherente patrn de polaridad latenteimpuesto por el grupo carbonilo (figura 3.12). -Bromocetonas osteres son generalmente preparadas por la bromacin catalizada porcido de la cetona o ster padre.


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Figura 3.12. Uso de una -bromocetona en la sntesis de una 1,4-dicetona.

Una palabra de cautela: los compuestos halo carbonilos pueden ser

fcilmente desprotonados en la posicin adyacente del haluro y elenolato resultante puede entonces atacar a otro grupo carbonilodando una epoxi-cetona como se muestra en la figura 3.13. Esta re-accin es conocida como la condensacin de Darzens. Aunque esta esuna reaccin valiosa, no da el producto requerido en este caso. Unamanera de engaar al problema es usar una enamina en vez de un eno-lato (para mayores detalles ver textos recomendados). El rearreglode Favorskii puede tambin ser una reaccin colateral competitiva(ver OUP Polar Rearrangements, nmero 5 en esta serie).

Figura 3.13. La condensacin de Darzens.

c) 1,3-Ditianos. La reaccin de una cetona o un aldehdo con 1,3-propanoditiol en la presencia de un catalizador cido bajo condi-ciones de deshidratacin da un 1,3-ditiaciclohexano (1,3-ditiano).Los tomos de hidrgeno en el tomo de carbono adyacente a los dostomos de azufre son relativamente cidos (pKa 31) para que la reac-cin con una base fuerte tal como butillitio resulta en la forma-cin del anin correspondiente. El anin puede reaccionar con unavariedad de electrfilos incluyendo compuestos carbonilos, epxidosy aminas primarias y secundarias. Finalmente el tioacetal puede serhidrolizado con buenos rendimientos por sales de mercurio para darel correspondiente compuesto carbnico (figura 3.14). As el com-puesto carbonilo electroflico sufre la inversin de la polariza-cin en la formacin del tioacetal (para volverse nucleoflico). El1,3-ditiano es conocido como un equivalente del anin acilo.


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Figura 3.14. 1,3-Ditianos como equivalentes del anin acilo.

Este procedimiento se ha puesto al buen uso de la sntesis total de(11), el atrayente sexual del escarabajo del ladrillo (bark beetle)(figura 3.15.).

Figura 3.15. Sntesis de la feromona del escarabajo del ladrillo(11).

d) La adicin de cianuro. Cianuro de hidrgeno (cuidado: voltil yaltamente txico) se adiciona a cetonas y aldehdos para dar losaductos conocidos como cianohidrinas. La funcin cianuro puede mo-dificarse despus, p. ej., la hidrlisis de la cianohidrina da elacido 2-hidrxicarboxlico. En esta secuencia de la reaccin el incianuro acta efectivamente como el equivalente sinttico delsintn (12), el cual tiene una carga negativa localizada en el to-mo de carbono directamente unido al oxgeno (figura 3.16). Otrasreacciones del cianuro (o nitrilo) son dadas ms adelante en este


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captulo.

Figura 3.16. Uso del anin cianuro como u equivalente aninico delcido carboxlico.

El cianuro de sodio cataltico ha sido empleado con buenos efectosen la condensacin benzonica en la cual una -hidroxicetona espreparada por la dimerizacin de aldehdos aromticos. La reaccinprocede esencialmente por la inversin de la polaridad de uno delos grupos carbonilos (figura 3.17). El ion cianuro puede ser usadosolamente para acoplamiento de aldehdos no enolizables, usualmentederivados del benzaldehdo. En este caso la inversin de la polari-dad es en forma de un intermediario reactivo. Compare esto con elcaso de los 1,3-ditianos los cuales pueden ser aislados.

Figura 3.17. La condensacin benzonica.

e) El grupo nitro. La desprotonacin en la posicin adyacente a ungrupo nitro puede ser realizada con numerosas bases (n.b. nitrome-tano tiene pKa 10.2). El anin resultante es nucleoflico y sufrelas reacciones nucleoflicas tpicas, por ejemplo, adicin a un al-dehdo, la reaccin de Henry (figura 3.18).


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Figura 3.18. La reaccin de Henry seguida por la reaccin de Nef.f) Alquinos. La desprotonacin de un alquino (por ejemplo etino,pKa 25) con una base fuerte resulta en la formacin del anin (13).

El anin reacciona con un rango de electrfilo (figura 3.19). Estees un buen ejemplo de un equivalente del ion acilo puesto que elanin acetileno es efectivamente equivalente al sintn (14).

Figura 3.19. Anin alquino como un equivalente del anin acilo.

3.4. Ejemplos de prctica.

Usando anlisis retrosinttico, sugiera la sntesis de los siguien-tes compuestos usando materiales de partida que contengan no ms desiete carbonos.

3.5. Sntesis de molculas cclicas.

El anlisis retrosinttico y por consiguiente la sntesis de siste-mas cclicos muestra esencialmente las mismas reglas par los siste-mas acclicos. Sin embargo, una opcin ms grande de posibles des-

conexiones generalmente existe si ms de un grupo funcional puede


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ser usado en el propsito de construir los anillos. Varios factoreshan de ser considerados:

i) La probabilidad de que las dos especies reactivas se encuentren para permitir a una reaccin intramolecular proceder. Existe unaprobabilidad ms alta de que dos especies que chocan cuando estnpoco separadas en lugar de ser separadas por una cadena larga. Dehecho, si la reaccin de ciclizacin intramolecular conduce a unanillo de ms de seis miembros, la reaccin intramolecular puedecompetir con el proceso de ciclacin conduciendo a la formacin dedmeros, trmeros y otros polmeros. La reaccin del dister (15)con etxido de sodio da ciclopentanona (16) (Condensacin de Dieck-man) con 80% de rendimiento mientras la ciclacin de (17) para for-

mar ciclohexanona (18) procede con solamente 54% de rendimiento(figura 3.20).

Figura 3.20. El uso de la condensacin de Dieckmann para la snte-sis de anillos con cinco o seis miembros.

Anillos carbocclicos mayores pueden ser preparados limpiamente dedisteres por la reaccin acilonica en la cual las funciones sterformen los aniones radicales reactivos en el metal (figura 3.21).

Figura 3.21. Condensacin acilonica.

ii) Efectos estereoelectrnicos. Es esencial lograr una alineacinorbital conveniente para que la reaccin intramolecular ocurra. Al-gunas diferencias bastante dramticas pueden resultar de pequeoscambios estructurales. Por ejemplo, el tratamiento del ster (19)con metxido de sodio da una butirolactona mientras que la reaccinanloga con el ster (20) conduce al derivado del terahidropirano(figura 3.22). Para una mayor discusin de tales efectos estereoe-lectrncios en las reacciones de ciclizacin (las cuales son con-troladas por las reglas de Baldwin) ver las referencias citadas alfinal de este captulo.


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Figura 3.22. Reacciones de ciclizacin intramolecular.

iii) Tensin angular del anillo. Como una gua la energa de ten-sin en anillos carbocclcios saturados no sustituidos puede orde-narse como sigue:

anillos pequeos (3, 4) > medianos (8-12) > anillos comunes (5, 6,7) >> anillos mayores (13-miembros y mayores)

Esta diferencia en la tensin del anillo puede ser usada con buenosefectos en la reaccin de formacin del anillo conocida como anela-cin de Robinson, por ejemplo, en la sntesis de los sistemas po-licclicos tales como esteroides, como se ilustra en la figura3.23. La reaccin de la cetona (21) con una base, por ejemplo,metxido de sodio, genera el enolato el cual sufre una adicin deMichael a 1-penten-3-ona para dar el aducto (22) el cual con la ba-se tambin da un enolato y el examen de la estructura indica quevarios enolatos y productos aldlicos pueden potencialmente serformados. Sin embargo solamente uno conduce a una reaccin aldlicaintramolecular con formacin del anillo de seis miembros y, dehecho, el producto (23) es formado en un rendimiento de 65% de lacetona (22).

Una interaccin siguiente del proceso de anelacin puede emplearsepara la conversin de (23) al compuesto tetracclico (24). La ceto-na (24) est estructuralmente relacionada con los esteroides, tales


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como el colesterol, los cuales son una importante clase de compues-tos fisiolgicamente activos y este es uno de los ms eficientesmtodos para su preparacin.

Figura 3.23. La anelacin de Robinson en la sntesis de esteroi-des.

Una reaccin ms importante en la formacin de anillos que mereceuna atencin particular es la reaccin de Diels-Alder en la cual undieno y un dienfilo reaccionan en un proceso concertado para darun anillo de seis miembros conteniendo un doble enlace. Cualquiercomponente puede contener en principio un heterotomo y as una am-plia gama de productos conteniendo anillos de seis miembros puedeprepararse. Las ms adecuadas reacciones de Diels-Alder son aque-llas en las cuales un grupo electroatrayente est presente en eldienfilo. Un grupo electrodonador en el dieno puede tambin ser

benfico. Algunos ejemplos son dados en la figura 3.24 y un ejemploespecfico para el uso de la reaccin de Diels-Alder en una snte-sis total es presentado en el captulo siguiente.


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Figura 3.24. Reacciones de Diels-Alder.

3.6. Interconversin de grupos funcionales.

La mayora de las molculas complejas contienen muchos grupos fun-cionales que el simple grupo carbonilo y a menudo pueden prepararsede grupos funcionales que contienen carbonilo. Por ejemplo, consi-dere la sntesis de la cetona (25), que contiene un doble enlace.Algunos alquenos pueden ser preparados por la deshidratacin de al-coholes, la primera etapa en el anlisis retrosinttico de (25)puede ser una interconversin de grupos funcional a un alcohol. Pe-ro cual alcohol? En un caso (26) el sustituyente resultante estaen una disposicin disonante mientras que en el segundo caso (27)

ellos son consonantes (figura 3.25). Obviamente nosotros podemosevitar este problema usando uno de los mtodos de involucran inver-sin de la polaridad descritos en la seccin 3.3. Sin embargo, esmucho ms simple el uso de la interconversin de grupos funcionalesmientras conduzca a la relacin consonante de los grupos funciona-les. El anlisis sinttico posterior conduce a la identificacin desintones y reactivos adecuados. La sntesis de (25) puede ser lo-grada simplemente por va una reaccin aldlica con acetofenona ybenzaldehdo.

Figura 3.25. Anlisis retrosinttico de la enona (25).

En esta seccin inspeccionaremos las principales interconversinesde grupos funcionales que son comnmente encontradas en sntesisorgnica. Esto no intenta proveer una lista de reacciones pero siresaltar las relaciones simples entre los grupos funcionales.

3.6.1. Grupos funcionales que contienen heterotomos.

Por conveniencia, estos grupos funcionales pueden ser inicialmentedivididos en tres grandes clases dependiendo de su nivel de oxida-cin.


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a) cidos carboxlicos y sus derivados.Los compuestos de esta clase son el mayor grado de oxidacin de loscompuestos orgnicos e incluyen cidos carboxlicos (RCOOH), ste-res/lactonas (RCOOR), amidas/lactamas (RCONHR), anhdridos(RCO:O:COR) y cloruros de acilo (RCOCl). Ellos pueden ser inter-convertidos por una serie de reacciones simples como se muestra enla figura 3.26.

Figura 3.26. Transformaciones de los derivados de cidos carboxli-cos.

b) Aldehdos, cetonas y sus derivados.Los grupos funcionales de esta clase poseen un grado deoxidacinmenor que la clase a) y pueden incluir el rasgo C=X en el cual eltomo de carbono est directamente unido a un hidrgeno u otro car-bono (pero no a otro heterotomo). El grupo incluye aldehdos(RHC=O), cetonas (RRC=O), iminas (RRC=NR), hidrazonas(RRC=NNHR) y oximas (RRC=NOH). Estos compuestos pueden general-mente ser interconvertidos usando reacciones de adi-cin/deshidratacin. Por ejemplo, adicin de una amina a un aldeh-do seguida por la prdida de una molcula de agua para dar una ini-ma (figura 3.27).


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Figura 3.27. Transformaciones de aldehdos.

La otra clase importante de compuestos en esta seccin son aquellosque contienen dos heterotomos unidos al mismo tomos de carbono,por ejemplo, acetales (RO.CH.OR) y ditianos (RS.CHR.SR). Mtodospara sus interconversiones son mostrados en la figura 3.27.

c) Alcoholes y sus derivados.Aparte de los alcoholes (ROH), esta clase incluye tambin aminas(RNH2), tioles (RSH), disulfuros (RSSR), teres (ROR) y haluros dealquilo (RX). En orden de convertir un alcohol en otro grupo fun-cional con el mismo nivel de oxidacin, es necesario convertir elgrupo hidroxilo en un buen grupo saliente, por ejemplo, alquilsul-

fonatos (figura 3.28). Los sulfonatos son preparados por la reac-cin del alcohol con el adecuado cloruro de alquilsulfonilo en pre-sencia de una base (los sulfonatos son excelentes grupos salientesdebido a que la carga negativa resultante es estabilizada por reso-nancia sobre los tres tomos de oxgeno).

Uso de un ster sulfonato como un grupo saliente.

Los alcoholes pueden ser convertidos a haluros por activacin insitu del grupo hidroxilo (figura 3.29). Unas palabras de precau-

cin: las reacciones de eliminacin pueden competir con la sustitu-cin para dar alquenos.

Figura 3.29. Interconversiones de alcoholes y haluros.

Interconversiones entre los tres niveles de oxidacin a, b y c dearriba.

Para moverse entre los grupos de clasificacin de la seccin ante-rior, es necesario realizar una reaccin de reduccin o de oxida-cin en alguna fase.

Oxidacin.Algunos mtodos han sido desarrollados paral a oxidacin de loscompuestos orgnicos y es posible transformar un grupo funcional demenor nivel de oxidacin a esencialmente un grupo de nivel ms alto(figura 3.30). Mayores detalles de estas reacciones se dan en elcaptulo 5.


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Figura 3.30. Oxidaciones.

Reduccin.Esencialmente inversa a la oxidacin, la reduccin de un cido car-boxlico o sus derivados generalmente procede va el nivel de oxi-dacin del aldehdo antes de alcanzar el nivel del alcohol. La

reduccin de los compuestos carbonlicos es usualmente lograda conhidruros metlicos, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio(LiAlH4) (figura 3.31).

Figura 3.31. Reducciones.

La total remocin de un grupo funcional para obtener un hidrocarbu-ro puede ser lograda por un nmero de vas. La deshidratacin de unalcohol seguida por la hidrogenacin cataltica del alqueno resul-tante sobre un catalizador metlico, por ejemplo, Pd, da el corres-pondiente alcano. Alternativamente un alcohol puede ser convertidoa un alquilsulfonato en cual a su vez puede ser reducido con LiAlH4o a un tio-derivado adecuado (por ejemplo xantato) el cual puede

ser reducido con tri-n-butilestannano bajo condiciones radicalariaspara dar el alcano (figura 3.32).

Figura 3.32. Remocin de un grupo hidroxilo.


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Existen varios mtodos para la remocin de un grupo carbonilo in-cluyendo la reduccin de Clemmensen (Zn, HCl) y la reduccin deWolf-Kishner (NH2NH2, KOH). Las opciones para las condiciones de lareaccin dependen de la presencia de otras funcionalidades en lamolcula (Figura 3.33).

Figura 3.33. Remocin de un grupo carbonilo.

3.6.2. Hidrocarburos insaturados.

AlquenosLos alquenos tienen el mismo nivel de oxidacin que un alcohol.Pueden ser preparados por varias vas y sufrir un diverso rango deinterconversiones de grupos funcionales como se muestra en la figu-ra 3.34. Algunas de estas reacciones representadas en la figura3.34 pueden ser desarrolladas con buen control regio- y estereoqu-mico como se discutir en los captulos siguientes.

Figura 3.34. Reacciones de alquenos

Compuestos aromticos


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Mucha de la qumica de los compuestos aromticos involucra reaccio-nes de sustitucin en las cuales un electrfilo o un nuclefilodesplazan a un tomo de hidrgeno o a un grupo funcional unido alanillo. La aromaticidad del anillo es mantenida. Sin embargo, unaimportante reaccin de los anillos aromticos donde la aromaticidadno es retenida es su reduccin a 1,4-dienos usando sodio en amona-co lquido (la reduccin de Birch, figura 3.35). La posicin de losenlaces con relacin a un sustituyente en el dieno depende de si elsustituyente es un grupo electrodonador o electroatrayente.

Figura 3.35. Reduccin de Birch de anillos aromticos.

3.7. Conclusin y ejemplos de prctica.

Muchas de las reacciones descritas en esta seccin han sido discu-tidas con mayor detalle en los primeros y segundos cursos de qumi-

ca orgnica y algunos excelentes textos estn disponibles donde danlos mecanismos de reaccin y procedimientos experimentales. Armadoscon el conocimiento de las reacciones de formacin de enlaces car-bono-carbono, interconversin de grupos funcionales y el conceptode polaridad, las aproximaciones retrosintticas descritas en estelibro debe permitirle realizar la sntesis de algunos las molculasbastante complejas.

Es til en esta fase inventar sntesis de un rango de molculas ob-jetivo y recomendamos que lleve a cabo los anlisis retrosintticosy piense en la sntesis de los compuestos siguientes a partir delos materiales de partida que sean fcilmente disponibles. Debes

emplear la tabla de sintones y reactivos equivalentes dados enpgina 13 que resulta til al trabajar estos ejemplos.


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Lecturas complementarias

1.E. J. Corey y X. M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis. WileyInterscience (1989).

2.T. L. Ho. Polarity Control for Synthesis. Wiley (1991).3.F. Serratosa. Organic Chemistry in Action: The Design of Organic

Synthesis. Amsterdam (1990).4.T. A. Hase. Umpoled Synthons: A Survey of Sources and Uses in Syn-

thesis. John Wiley and Sons (1987).5.D. Seebach. Methods of Reactivity Umpolung. Angew. Chem. Int. Edn

Engl. 1979, 18, 239.6.Baldwins rules: J. E. Baldwin. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1976,

734.7.R. C. Larock. Comprehensive Organic Transformations. VCH (1989).


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4. Anlisis Retrosinttico III: Estrategia y planificacin

4.1 IntroduccinHasta ahora en este libro nosotros hemos examinado los principiosbsicos de anlisis retrosinttico. Armado con esta informacin,debe ser ahora posible para usted proponer rutas sintticas paramolculas razonablemente complejas. Sin embargo, normalmente hay unnmero muy grande de posibles rutas sintticas para la preparacinde una molcula blanco dada. Claramente es realmente imprcticoprobar cada mtodo en el laboratorio, ver cul es el mejor, cmosera el costo, el tiempo improductivo consumido. El objetivo deeste captulo es proporcionar algunas pautas para permitirle propo-

ner una ruta que llevara a la sntesis ms eficaz del producto re-querido.

4.2. Estrategia y planificacin1) Considere un rango de posibilidades. Asegrese de examinar va-rias posibles aproximaciones retrosintticas a la molcula designa-da. Escoja un acercamiento para los reactivos que estn fcilmentedisponibles y sean baratos (refirase a catlogos) y reaccionesque, hasta donde posible, den un alto rendimiento de un solo pro-ducto en cada etapa (vea Captulos 5, 6 y 7 para una discusin dela selectividad en la sntesis).

2) Sntesis convergente contra sntesis lineal. Cuando consideradolas primeras desconexiones en el anlisis retrosinttico intentedividir la molcula en mitades aproximadamente iguales y despusintente hacer lo mismo con cada desconexin subsiguiente. Esto lle-var a una sntesis que es convergente, es decir, varias mini-sntesis conducen a la molcula planteada. El acercamiento linealalternativo en que se agregan unidades pequeas a una cadena cre-ciente, es menos eficaz. Una representacin esquemtica de unasntesis convergente contra la lineal es mostrada en la figura 4.1.La molcula generalizada (1) consiste en seis diferentes gruposunidos en una cadena. Si nosotros asumimos un rendimiento del 70%para cada manipulacin sinttica en la trayectoria a la ruta lineal

dara un rendimiento global del 17% para la molcula patrn consi-derando que el acercamiento convergente llevara a un rendimientodel 34% (basado en la ruta ms larga).


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Figura 4.1 Representacin esquemtica de rutas sintticas conver-gentes y lineales

Proponga una sntesis convergente de la molcula (2) usando anli-sis retrosinttico dirigido por el principio anterior.

(2)

Un caso notable donde una sntesis lineal es eficazmente usada esla construccin de pptidos por unin secuencial de aminocidos enun momento a una cadena creciente. Este mtodo es particularmentevalioso para la sntesis de pptidos porque puede automatizarse

eficazmente (vea Captulo 5).

3) Apunte a la mayor simplificacin. Dada una opcin de posibledesconexiones, aqullas normalmente localizadas en los puntos rami-ficados que dan fragmentos de cadena rectos, son ms probables quesean comercialmente disponibles o de preparacin ms simple (Figura4.2).


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Figura 4.2. Desconexiones en un punto ramificado.

4) Use alguna simetra inherente en la molcula objetivo. El uso deelementos de simetra puede reducir a menudo dramticamente elnmero de pasos involucrados en una ruta sinttica. En algunos ca-sos la simetra es obvia; sin embargo, a veces es disimulada porotros rasgos estructurales. Por ejemplo, en la molcula blanco (3)

el valor de simetra no puede ser inmediatamente obvio. Sin embar-go, la desconexin del enlace carbono-carbono mostrado en la figura4.3 conduce al uso de dos molculas de ciclohexanona como materia-les de partida para la sntesis.

Anlisis retrosinttico

Sntesis

Figura 4.3. Anlisis retrosinttico y sntesis de (3)

Un ejemplo extenso de la importancia de simetra est en la snte-sis de 3-metilciclopenta-2-enona (4) (Figura 4.4). Una interconver-sin de grupo funcional (FGI) del doble enlace en (4) al alcoholterciario (5) (con un modelo de polaridad latente consonante), se-guida por la desconexin del enlace carbono-carbono lleva a la di-cetona simtrica (6), sntesis de que ya se ha descrito en el cap-tulo 3.

Figure 4.4 Retrosinttico analysis of 3-methylcyclopent-2-enone (4)

Teniendo presente la importancia de la simetra, use retrosntesis


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para plantear una sntesis eficaz de (7) usando materiales de par-tida que contengan cuatro tomos de carbono o menos.

(7)

5) Introduzca grupos funcionales que sean reactivos en una fasetarda en una sntesis. Es a menudo difcil hacer reaccionar selec-tivamente un grupo funcional menos reactivo cuando hay presentefuncionalidades ms reactivas dentro de una molcula (vea Captulo5). Por ejemplo, un epxido reaccionar con una gama amplia de nu-clefilos bajo condiciones cidas y bsicas (vea Captulo 6). Unejemplo elegante de la introduccin de un epxido como ltima etapade una sntesis en la preparacin de escopina (8) por Noyori. Lacetona (9) se prepar en buen rendimiento usando qumica organo-metlica. La reduccin de la cetona con DIBAL-H dio el alcohol (10)que al tratarse con mCPBA dieron los epxidos requeridos (8) (Figu-ra 4.5). Las razones para el orden de los pasos en esta secuenciade reaccin se aclaran en captulos posteriores.

Figure 4.5 Introduccin tarda del grupo epxido reactivo en lasntesis de escopina.

6) Introduzca grupos funcionales cuando y donde los requiera parafacilitar la construccin de nuevos enlaces. El diseo de una rutasinttica a una molcula objetivo debe llevar a la construccin delesqueleto de carbono requerido con todo los sustituyentes en susposiciones correctas y con la estereoqumica apropiada. Sin embar-

go, grupos funcionales que no estn presentes en la molcula finalpueden ser esenciales en reacciones de formacin de enlaces carbo-no-carbono. Por ejemplo, se ha usado ampliamente malonato de dieti-lo y acetoacetato de etilo en sntesis. La preparacin del cido(11) (Figura 4.6) involucra la reaccin de acetoacetato de etilo(12) con el acrilato etlico para dar el dister (13) seguida porla hidrlisis y descarboxilacin del cido -cetnico (14) (veaCaptulo 6).


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Figure 4.6. Uso de un ster para facilitar la formacin de enlacecarbono-carbono

Si nuestra molcula blanco contiene un esqueleto de carbono comple-jo y muy pocos o ningn grupo funcional, entonces claramente des-pus los grupos funcionales pueden ser requeridos para armar el es-queleto de carbono requerido. Un ejemplo elegante de esto es lasntesis del alcohol patchouli (15), (Figura 4.7). Una reaccin deDiels-Alder intramolecular del diene cclico con el alqueno termi-nal fue usada con xito para obtener el esqueleto de carbono reque-rido en un paso. La hidrogenacin cataltica del alqueno resultanteda la molcula designada (15).

Figure 4.7 Sntesis de alcohol patchouli (15)

FinalmenteEn un libro de esta longitud no es posible incluir un alcance com-prensivo de todas las posibles estrategias sintticas pero las pau-tas bsicas para habilitarlo en el reconocimiento de buenas desco-

nexiones se han descrito. Una discusin ms detallada puede encon-trarse en los libros referenciados al final del Captulo 2.

Lecturas adicionales

Synthesis of scopine: R. Noyori, Y. Baba and Y. Hayakawa, J. Am.Chem. Soc., 1974, 96, 3336.Synthesis of patchouli alcohol: F. Naf and Q. Ohloff, Helv. Chim.Acta, 1974, 57, 1868.


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5. Grupos funcionales de diferente reactividad

La mayora de las molculas contienen varios grupos funcionales yes necesario reaccionar selectivamente una de sas funciones mien-tras se dejan las otras intactas. Como se indica arriba, es posibleobtener la transformacin requerida empleando reactivos suaves enreacciones quimioselectivas. Consideremos la reduccin del cetos-ter (1) mostrado abajo.

Figura 5.3. Reduccin quimioselectiva del ceto-ster (1).

La reaccin de (1) con un poderoso agente reducto, e.g. LiAlH4, lle-va a la reduccin de ambos la cetona y el ster para dar un diol(2) mientras que la reduccin con un reactivo suave, p. ej. borohi-druro de sodio (NaBH4), da el hidroxister (3) a travs de la reduc-cin nica de la cetona. Un nuevo ejemplo de una reduccin quimio-selectiva es la reduccin de una enona (Figura 5.4). La reaccin deciclohexenona con borohidruro de sodio en presencia de iones cerioda el alcohol alilico mientras que en presencia de iones cobre (I)

el mayor producto es el alcohol saturado.

Figura 5.4. Reduccin quimioselectiva de una enona.

5.3 GRUPOS PROTECTORES EN SNTESISComo una regla general, cuando hay dos grupos funcionales de dis-

tinta reactividad dentro de una molcula, el ms reactivo puede re-accionar solo. De cualquier forma puede que no sea posible que re-accione selectivamente el grupo funcional menos reactivo. Por ejem-plo, en el caso del cetoster (1) mostrado arriba, el ster no pue-de ser reducido directamente dejando la cetona inafectada. El pro-blema puede ser solucionado de dos maneras:

i) Usando grupos protectores.

ii) Cambiando la estrategia sinttica a la molcula objetivo deforma que no sea necesario que reaccione selectivamente un grupofuncional menos reactivo.


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Si es necesario reducir un ster en presencia de una cetona, comoen la conversin de (1) a (4) (Figura 5.5), primero la cetona debeser convertida a una funcin que sea estable al agente reductor. Elster puede ser reducido entonces y la cetona subsecuentemente re-generada. En ste caso la cetona debe ser protegida como un acetal.

Figura 5.5. Proteccin de una cetona durante la reduccin de unster.

Cuando se escoge un grupo funcional conveniente, deben considerarselos siguientes factores. El grupo protector debe ser:

i) Fcil de suministrar con gran rendimientoii) Estable a las condiciones de reacciniii) Fcil de remover, tambin con gran rendimiento.El grupo protector acetal dado en el ejemplo satisface todos esoscriterios. Los grupos protectores han sido diseados para la mayor-a de los grupos funcionales incluyendo alcoholes, aminas, cidoscarboxlicos y alquenos. Son ampliamente utilizados en la sntesisde molculas complejas como pptidos, aminocidos, antibiticos -lactamas y carbohidratos. Han sido escritos excelentes textos quedescriben las ventajas y desventajas de la pltora de grupos pro-tectores que son asequibles actualmente, los cuales no sern consi-derados en detalle aqu. De cualquier forma, algunos grupos protec-

tores usados comnmente para alcoholes as como el uso de acetalespara protege aldehdos y cetonas son descritos a continuacin.

Proteccin de grupos carbonilo como acetales cclicos

En la sntesis del cedrol (Figura 5.6) es necesario proteger la ce-tona principal para la reaccin de la funcin ster con dos equiva-lentes de metil litio para dar el alcohol terciario. Como se ve enla figura 5.5 un grupo protector til para aldehdos y cetonas esun acetal cclico que debe ser preparado de la reaccin del com-puesto carbonilito con 1,2-Etanodiol o un diol relacionado en pre-sencia de catlisis cida.


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El uso del diol provee una ventaja entrpica sobre el uso de dosequivalentes de un alcohol para preparar un acetal porque dos mol-culas de material de partida dan dos molculas de producto (con unmono alcohol son requeridos tres molculas de material de partidapara reaccionar y formal el acetal).Los acetales cclicos se revierten fcilmente a aldehdos y cetonasen presencia de cido acuoso. De cualquier forma en contraste conlos aldehdos y cetonas, los acetales son grupos relativamenteinertes. Por ejemplo, los acetales no reaccionan con bases o reac-tivos organometlicos (e.g. reactivo de Grignard) o con agentes re-ductores hidruros y por lo tanto son valiosos en la sntesis delcedrol como se muestra en la figura 5.6.

Figura 5.6. Uso de un acetal como grupo protector en la sntesis deun producto natural.

Proteccin de alcoholesLos alcoholes pueden convertirse a una serie de derivados para pre-venir su rpida reaccin en sntesis. La eleccin del grupo protec-tor depende de las otras funcionalidades presentes dentro de lamolcula y la naturaleza de las transformaciones que se van a rea-lizar.

a) Uso de acetales Los acetales no slo son grupos protectores ti-

les para aldehdos y cetonas. Ellos tambin encuentran un ampliouso en la proteccin de alcoholes. Los acetales comnmente utiliza-dos incluyen derivados de tetrahidrofurano (THF) (preparados dedihidrofurano en presencia de catlisis cida), y el derivado delmetoxietoximetil (MEM) (preparado por la reaccin del alcohol concloruro de metoxietoximetilo bajo condiciones bsicas). Cada acetaltiene propiedades a los acetales cclicos descritos arriba y sonsimplemente removidos por tratamiento con cido acuoso (Figura5.7).


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Figura 5.7. Acetales como grupos protectores de alcoholes.

b) Uso de teres Los alcoholes pueden ser convertidos a teres sim-plemente por ataque nucleoflico a un haluro de alquilo adecuado.Los teres son estables a bases y condiciones cidas suaves; ellosno reaccionan con agentes reductores y oxidantes y son inertes areactivos organometlicos. De cualquier forma sta estabilidad sig-nifica que muchos teres no son fcilmente convertidos a su parien-te alcohol bajo condiciones suaves. Por lo tanto ciertos teres soncomnmente utilizados como grupos protectores para alcoholes, e.g.bencil teres (Figura 5.8) que son convertidos a alcoholes bajocondiciones neutrales por hidrogenolisis cataltica y t-butil te-res (Figura 5.8) que son fcilmente hidrolizados con cido diluido.

Figura 5.8. teres como grupos protectores de alcoholes

Una proteccin con t-butil ter ha sido empleada en las series dereacciones mostradas en la Figura 5.9, en las cuales las posiciones

de una cetona y un alcohol se trasponen. La proteccin inicial per-


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mite la diferenciacin de dos grupos de alcoholes, uno de los cua-les debe ser subsecuentemente oxidado.

Figura 5.9. Uso de grupos protectores en la manipulacin funcionalde un esteroide.

c) Uso de trialquilsilil teres Un grupo que ha encontrado un usocomn para la proteccin de alcoholes en sntesis orgnica son losderivados de trialquilsilil teres como el trimetilsilil ter(TMS). Estos son preparados por reaccin de un alcohol con clorurode trimetilsilil en presencia de base. No obstante los trimetilsi-lil teres no son particularmente estables y sufren escisiones bajo

condiciones cidas o bsicas y son atacados por ciertos nuclefilos(Figura 5.10).

Figura 5.10. Uso de un trimetil silil ter para proteger alcoholes.

Para superar estos problemas ha sido desarrollado un nmero de gru-

pos protectores trialquilsilil ms voluminosos, e.g. t-butildimetilsilil (TBDMS), triisopopilsilil (TIPS), y t-butildifenilsilil (TBDPS) teres. Los TBDMS teres son ms establesa la hidrlisis que los TMS teres por un factor de 104. El factorestrico que hace al grupo TBDMS ms estable que el grupo TMS tam-bin impide la formacin del ter de t-butildimetilclorosilano. Sinembargo la reaccin del alcohol con el clorosilil en presencia deimidazol da altos rendimientos del silil ter.Los silil teres pueden ser transformados a sus parientes alco-holes por el ion fluoruro. Una fuente conveniente de ion fluoruropara sta aplicacin es el fluoruro de tetra-n-butilamonio (Bu4NF, oTBAF). El uso del cido hidrofluorhdico no se ve favorecido debido


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a su naturaleza corrosiva.En la sntesis de leucotrieno B4 reportada por Corey, fue preparadousando una reaccin de Wittig un intermediario clave (6) que con-tiene ambos grupos protectores silil y acetal (ver captulo 6).Usando condiciones cidas suaves fue posible hidrolizar selectiva-mente el acetal sin remover el grupo silil para dar (7), as se li-ber selectivamente un grupo hidroxilo para ser utilizado en otrareaccin de Wittig. El grupo sililo fue dejado en su lugar hasta elfin de la sntesis, como se muestra de forma abreviada en la Figura5.11.

Figura 5.11. Sntesis del Leocotieno B4

Proteccin de aminasEl par de electrones solitarios en el grupo amino provoca la proto-nacin de una amina as como las reacciones con electrfilos. Porconsiguiente, es necesario proteger ste grupo de forma tal que elpar electrnico sea mucho menos reactivo. La forma ms convenientey eficiente forma para hacer esto es convertir la amina en una ami-da o un grupo carbamato. El grupo carbonilo retira efectivamente ladensidad electrnica del nitrgeno y la vuelve no reactiva. Cuandose requiere, la amina puede ser regenerada por hidrlisis cataliza-da por cido de la amida o el carbamato. El grupo t-butilcarbamato es especialmente valioso en ste aspecto ya que es

fcil de remover usando cidos dbiles. Ha sido explotado constan-


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temente en el proceso Merrifield para la sntesis de pptidos enlos cuales una cadena peptdica es aumentada en un aminocido altiempo que un polmero slido sirve de soporte (Figura 5.12). Des-pus, todos los aminocidos que han sido aadidos al pptido se re-mueven del polmero por hidrlisis.

La diciclohexilcabodiimida (DDC), es un agente deshidratante vers-til.

Figura 5.12. Construccin de una cadena de pptido usando el proce-so Merrifield.

En la reaccin radicalaria el azo(iso-bisbutironitrilo, (AISN),

acta como un iniciador en la formacin de los radicales. Iniciauna reaccin de cadena radicalaria entre el hidruro de estao y elbromo, resultando en una reduccin.

Evitando el uso de un grupo protectorAunque los grupos protectores deben ser fciles de suministrar ysufrir escisin rpidamente con alto rendimiento, uno de los crite-rios de una buena estrategia sinttica es tomar la ruta ms cortaposible. Idealmente un esquema sinttico debe ser diseado y losreactivos escogidos tal que el uso de grupos protectores sea mni-mo.Como un ejemplo consideremos de 3-bromopropan-1-ol a 3-


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deuteriopropan-1-ol. Est bien establecido que la hidrlisis de unreactivo de Grignard con D2O es un mtodo efectivo para la introduc-cin de deuterio en una molcula. Si esta reaccin fuera utilizadaen este caso, el alcohol debera ser protegido, por ejemplo como underivado de t-butileter, antes de la formacin del reactivo deGrignard. (Por qu es necesario proteger el alcohol antes de laformacin del reactivo de Grignard?) la reaccin del reactivo deGrignard O-protegido con D2O seguido de la desproteccin del tercon acido sulfrico acuoso, dara entonces 3-deuteriopropan-1-ol.Por otro lado una ruta ms directa para el 3-deuteriopropan-1ol de3-bromopropan-1-ol que no requiere proteccin del alcohol es la re-duccin radicalaria del bromuro con tri-n-butil-[2H] -estanano enpresencia de un iniciador radicalario apropiado (Figura 5.13).

Figura 5.13. Sntesis de 3-deuteropropan-1-ol.

5.4 REACCIN DE SOLO UNO DE DOS GRUPOS FUNCIONALES IDNTICOS.Cuando una molcula contiene dos grupos reactivos, hemos demostradoque es posible hacer reaccionar cada grupo funcional separadamentecon el uso de reactivos suaves y/o grupos protectores. Por otro la-do no solo es posible diferenciar entre dos grupos funcionales dedistinta reactividad dentro de una molcula, sino que tambin pue-de ser posible que reaccione uno de dos grupos funcionales idnti-cos. Esto puede ser obtenido con sucesos limitados con reaccin conun equivalente de reactivo, e.g. en la conversin del diol aletilter (figura 5.14). Los otros componentes que estn presentesen la mezcla de reaccin son el diol y el diter; estos son fcil-mente separables. Por otro lado en el caso de una molcula con dos

grupos casi idnticos, la reaccin con equivalente de reactivopodra llevar a una mezcla de productos que serian difciles de se-parar.


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Figura 5.14. Monoalquilacin de un diol usando un equivalente debromuro de etilo.

Alternativamente, solo uno de dos grupos idnticos puede reaccionarsi el producto es menos reactivo que el material de partida, comopor ejemplo la reduccin parcial de 1,3-dinitrobenceno con hidroge-no sulfuro de sodio. En este ejemplo la densidad electrnica cre-

ciente en el anillo aromatico de 3-nitroanilina reduce la reactivi-dad del grupo nitro.Un mtodo ms confiable es el uso de un derivado de los grupos fun-cionales idnticos que puedan reaccionar selectivamente como porejemplo la reduccin selectiva y esterificacin del 19-acido car-boxlico del producto fungal fujenal dicido. El dicido es conver-tido al anhdrido (8) antes de la reduccin con borohidruro de so-dio para dar la lactona (9) o formacin del ester (10) con metoxidode sodio (Figura 5.15).

Reduccin selectiva por formacin de un producto menos reactivo.


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Figura 5.15. Quimioselectividad en la sntesis de un producto natu-ral.

5.5 GRUPOS FUNCIONALES QUE PUEDEN REACCIONAR DOS VECES.

Muchos grupos funcionales son capaces de reaccionar ms de unavez. Un ejemplo de estos es el grupo amino, que puede ser alquiladovarias veces y adems da una mezcla de productos (figura 5.16).

RX + NH3 RNH2 + R2NH + R3N + R4N+X-

Figura 5.16. Aminoalquilacin.

La forma de solucionar este problema es acilar el tomo de hidroge-no, la amida resultante no es capaz de una nueva alquilacin. Lareduccin a una amida con hidruro de aluminio y litio da entoncesel producto mono alquilado requerido (figuras 5.17).

Figura 5.17. Estrategia de amino alquilacin.

Una va alterna para preparar una amina primaria es la va de al-quilacin de Ftalamida (11). La reaccin del producto alquilado


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(12) con hidracina resulta la conversin de la correspondiente ami-na primaria. Esta secuencia es conocida como la sntesis de Gabrielde una amina (figura 5.18).

Figura 5.18. Sntesis de Gabriel de una amina.

Otro ejemplo de control quimioselectivo es observado en la alquila-cin electroflica en anillos aromticos. Principalmente el bencenopuede ser sustituido seis veces; por otro lado, puede obtenerse unamonoalquilacin por la formacin de un producto menos reactivo queel material de partida. La acilacin de Friedel-Crafts y la nitra-cin son ejemplos apreciables de reacciones de sustitucin aromti-ca que satisfacen ste criterio (Figura 5.19). Para ms informacindel mecanismo y aplicaciones de reacciones aromticas recomendamosel OUP Qumica Aromtica Bsica, nmero 4 en sta serie.

Figura 5.19. Reacciones de sustitucin electroflica aromtica dan-do productos monosustituidos.

a. EJEMPLOS PARA PRCTICAUsando anlisis retrosinttico elucidar la sntesis de las siguien-tes molculas. Para dirigir su aproximacin, los materiales de par-tida son sugeridos en cada caso.


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6. SELECTIVIDAD 2: REGIOSELECTIVIDAD.

6.1 Introduccin

Cuando se divisa una ruta sinttica para una molcula orgnica, lossustituyentes y grupos funcionales deben estar ubicados en las po-siciones requeridas, i.e. con la regioqumica correcta. En ste ca-pitulo empezamos por evaluar la regioselectividad de algunos de losmtodos ms comunes para la preparacin de alquenos. Luego serdescrito el control de la reactividad de los grupos funcionales queson capaces de dar ms de un producto, con particular referencia a:

a) Adicin electroflica a un doble enlace (seccin 6.3)

b) Sustitucin electroflica aromtica (seccin 6.4)

c) Adicin electroflica a un enolato (seccin 6.5)

d) Adicin nucleoflica a una enona (seccin 6.6)


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e) Adicin nucleoflica a un epxido (seccin 6.7)

f) Oxidacin de una cetona a un ster o lactona (seccin 6.8).

6.2 Mtodos para la preparacin de alquenos

Consideremos por ejemplo la sntesis total del Muscaluro, el atra-yente sexual de la mosca casera hembra Musca domestica. El diseode una ruta sinttica para sta molcula debe tener en cuenta laformacin de un doble enlace cis entre los carbonos 9 y 10.Cul de los muchos mtodos conocidos para formar alquenos sera elms asequible en ste caso? Los mritos de tres mtodos son consi-derados abajo.

1. Deshidratacin de alcoholes

Tal vez la forma ms obvia de obtener alquenos es va alcoholes quesufren deshidratacin cuando interactan con cidos fuertes. Una delas ventajas de ste procedimiento es que los alcoholes son fcilde preparar, e.g. por la adicin de reactivos de Grignard (RMgBr) acompuestos carbonilo o la reduccin de compuestos carbonlicos (Fi-gura 6.1).

Figura 6.1. Preparacin de alcoholes.

Sin embargo la reaccin es de uso limitado ya que se forman usual-mente mezclas de alquenos que pueden ser difcilmente separados pordestilacin o cromatografa. Predomina el compuesto con el dobleenlace ms sustituido (regla de Saitzeff), e.g. la deshidratacinde 2,3-dimetilbutan-2-ol catalizada con cido da una mezcla 9:1 dedos alquenos (1) y (2) (Figura 6.2).


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Figura 6.2. Deshidratacin del 2,3-dimetil-2-butanol.

Una desventaja frecuente de ste procedimiento es el rearreglo delesqueleto carbonado que puede ocurrir bajo condiciones cidas. Porejemplo el tratamiento del alcohol (3) con cido produce la migra-cin de un grupo metilo para generar el carbocatin terciario msestable (5) de (4) antes de la subsiguiente desprotonacin al pro-ducto final (Figura 6.3).

Figura 6.3. Migracin catalizada por cido de un grupo alquilo.

Un uso importante de la reaccin de deshidratacin es la sntesisde compuestos carbonilo -insaturados. Inicialmente se forma unnuevo enlace carbono-carbono entre dos molculas que contengan car-bonilos (condensacin aldlica) y es seguida por deshidratacin del -hidroxi derivado resultante (6) (Figura 6.4).


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Figura 6.4. La condensacin aldlica.

2. Reduccin de alquinosUn diverso rango de compuestos con un alquino incorporado puedenser preparados usando el anin acetilnico como un nucleofilo (Fi-gura 6.5).

Figura 6.5. Preparacin de alquinos.

La reduccin del alquino es entonces un mtodo excelente para lapreparacin regioespecfica de alquenos donde la posicin del al-queno es fijada del alquino original. En la adicin la geometra

del doble enlace debe ser controlada por la escogencia de las con-diciones de reduccin. Alquenos cis son formados con hidrgeno enpresencia de catlisis de Lindlar mientras que la reaccin con so-dio y amoniaco lquido da alquenos trans (Figura 6.6).

HHHH

RRRR''''HHHH

RRRR

RRRR RRRR''''

RRRR''''

HHHHHHHH

RRRR

NaNH2 H2, Pd, BaSO4(catalizador de Lindlar)

Figura 6.6. Reduccin de alquinos.


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3. Uso de iluros de fsforo La reaccin de Wittig

La reaccin de Wittig es un mtodo excesivamente til para prepararalquenos. Una sal de alquil fosfonio, preparada de un haluro de al-quilo y trifenilfosfina, es desprotonada con una base fuerte comoel nbutil litio para dar un iluro. La mayora de los haluros dealquilo primarios y secundarios dan buen rendimiento de sales defosfonio. El iluro reacciona entonces con aldehdos y cetonas paradar un alqueno con completa regioespecificidad, la posicin del do-ble enlace est determinada por la posicin de la funcin carbon-lica original (Figura 6.7).

CCCCHHHH2222PPPPhhhh3333PPPPCCCCHHHH2222PPPPhhhh3333PPPPPhPhPhPh3333P + MeIP + MeIP + MeIP + MeI PhPhPhPh3333PPPP++++CHCHCHCH 3333 IIII

----

Sal de fosfonio

n-BuLi ++++____

iluro de fsforo

Preparacin de un Iluro de fsforo.

OOOO

RRRR

RRRR HHHH

HHHHRRRR

RRRR

CCCCHHHH2222PPPPhhhh3333PPPP++++ ____

++++ + Ph+ Ph+ Ph+ Ph3333POPOPOPO

Figura 6.7. La Reaccin de Wittig.

Una mezcla de ismeros cis y trans puede ser formada en la reaccinde Wittig pero como una regla general los iluros no estabilizados(i.e. Ph3P=CHR donde R es un grupo alquilo) da principalmente doblesenlaces cis con aldehdos. Los iluros estabilizados (i.e. Ph3P=CHRdonde R es un ster (CO2R) o grupos conjugados (Ar) etc.) son gene-ralmente no reactivos frente a las cetonas pero reaccionan con al-dehdos para dar alquenos predominantemente trans (Figura 6.8). Lageometra del doble enlace resultante tambin depende de otros fac-tores incluyendo la escogencia del solvente y la presencia de halu-ros de litio.

Iluros no estabilizados dan predominantemente alquenos cis.

OOOO

HHHH

RRRR

HHHH

MMMMeeee

PPPPhhhh3333PPPP

HHHH

MMMMeeeeRRRR

HHHH

++++ ____++++ + Ph+ Ph+ Ph+ Ph3333POPOPOPO

cis-alqueno Iluros estabilizados dan predominantemente alquenos trans.

OOOO

HHHH

RRRR

HHHH

PPPPhhhh3333PPPP

CCCCOOOO2222EEEEtttt

HHHH

RRRR

HHHH

CCCCOOOO2222EEEEtttt++++ ____++++ + Ph+ Ph+ Ph+ Ph3333POPOPOPO

trans-alqueno Figura 6.8. Formacin estereoqumica de alquenos.

Una variante estrechamente relacionada de la reaccin de Wittig em-plea un grupo ster fosfonato en lugar de trifenilfosfina. Esa esconocida como la reaccin Horner-Wadsworth-Emmons y tiene la venta-


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ja que se forma un producto soluble en agua. Existen muchos otrosmtodos elegantes para la preparacin de dobles enlaces incluyendola reaccin de Peterson y la eliminacin de selenxidos, sulfxidosy alquilsulfonatos (Ver siguientes lecturas). Un ejemplo de forma-cin de alquenos por eliminacin de sulfoxidos en la sntesis delproducto natural Retronecino se da en el capitulo 8.

Volviendo al problema de la sntesis total

Sintesis Organica - Wills & Will

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