Sintesis orientada a una molecula objetivo ppt
26
Síntesis orgánica: Síntesis total de moléculas objetivo Omar miguel Portilla Zúñiga
-
Upload
omar-portilla-zuniga -
Category
Education
-
view
263 -
download
5
Transcript of Sintesis orientada a una molecula objetivo ppt
Síntesis orgánica: Síntesis
total de moléculas objetivo
Omar miguel Portilla Zúñiga
2
SINTESIS ORGÁNICA
Clasificación en síntesis orgánica
1. Síntesis lineal: tediosa, ineficiente pero es simple
ejm. DNA, sintetizador de péptidos
2. Síntesis Convergente: económica, ahorra tiempo
3. Síntesis divergente: SAR (Structure-Activity Relationships )
Combichem
4. Síntesis dirigida por biosíntesis: Síntesis biomimética
5. Síntesis considerando la simetría: Simplificación
6. Síntesis sistemática análisis y diseño
3
1. Síntesis Lineal
2. Síntesis convergente
4
3. Síntesis divergente: química combinatoria
Plantillas: Una estructura con varios puntos de anclaje
Aumenta la diversidad
5
4. Síntesis biomimética
6
Tropinone
(alcaloide, mareos de origen cinético)
CHO
CHO
+ H2NMe +
COOH
COOH
O N OAqua
Robinson
“Doble
reacción de
Manich”
N O
O
i) NH2OH
ii) Na/EtOH
H2N
i) MeI(xs.)
ii) Ag2O
i) Br2
ii) Me2NH
NMe2
i) MeI(xs.)
ii) Ag2O
iii) Br2 quinoline
i) HBr
ii) Me2NH
iii) Na/EtOH
NMe2
i) Br2
ii) heat
iii) NaOH
N
i) 130oC
ii) HBr
iii) H2SO4
iv) CrO3
Willstätter
7
Robinson, R. (1917). "LXIII.?A synthesis of tropinone". Journal of the Chemical Society, Transactions 111: 762–768.
Esteroides
Biosíntesis
O
HO
Amyrine
SnCl4
O
Squalene oxideLanosterol
E. E. van Tamelen “The Role of Organic Synthesis in Bioorganic Chemistry” Pure Appl. Chem., 1981,
Vol. 53, No. 6, pp. 1259-1270
8
Van Tamelen, 1972
COOR
HOCOOR
OH
Et3SiO
CF3COOH
JACS 1987, 109, 5852
W.S. Johnson, síntesis de Progesterona y esteroides relacionados
OH
CF3COOH
JACS 1970, 92, 4461
9
Esteroides
Johnson, W. S.; Gravestock, M. B.; McCarry, B. E. Acetylenic Bond Participation in Biogenic- Like Olefinic
Cyclizations. II. Synthesis of dl- Progesterone. J.A.C.S. 1971, 4332 – 4334
Acidos endriádricos, El ácido endriadrico
C reporta una mejor actividad antibiótica
que la ampicilina
K. C. Nicolaou
“classics in total synthesis”
Ph
H
H
H
H COOH
Ph
H
COOH
H
H
Ph
H
H
H
H COOMe
Ph
H
COOMe
H
H
COOMe
Ph
100oC +
Diels-Alder
10
AlcaloidesC.H. Heathcock 1996
CHO
OHCHN
i) CH3NH2
ii) AcOH
65%
CHO
OHCHN
i) NH3
ii) AcOH
17%
11
5. Síntesis considerando la simetría
HOH
OH
H
HH
Onocerin
C2
HOH
H2 X
G. Stork, JACS 1959, 81, 5516
OMe
Oii) t-BuOK, MeI
i) t-BuOK, MeIOMe
O
H2, Pd-C
ii) HCl/MeOH
i)Li/ NH3
OMe
OH
O
HO
H
H
i)Ac2O/Pyr.ii) O3; Me2S
O
COOH
AcO
H
H
i) CH2N2
ii) H +
OH
OH
AcO
H
H
O
O
COOMe
i) PhMgBr
ii) AcOH,
iii) Ac 2O/Pyr.AcO
H
H
O
O
PhPh
i) RuO 2-NaIO 4
ii) H+
iii) resolution
HO
H
H
O
COOH
12
Stork, G.; Meisels, A.; Davies, J. E. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3419
Amnesia, contusiones, esquizofrenia e hinchazones, actividad
anticolinesterasa, actividad antioxidante, antibacteriano, antifúngico, y
actividad antiviral de la L. clavatum
13
La reacción de la enamina de Stork:
HOH
OH
H
HH
Onocerin
C2
HOH
H2 X
HO
H
H
O
HO
H
H
O
COOH
HOH
OH
H
HHO
O
14
Hermann Kolbe (1848). «Zersetzung der Valeriansäure durch den elektrischen Strom». Annalen der Chemie und Pharmacie
64 (3): pp. 339–341.
15
Electrólisis de Kolbe:
¿Cómo ocurre?
Ejemplo
W. H. Sharkey and C. M. Langkammerer (1973). "2,7-Dimethyl-2,7-dinitrooctane". Org. Synth.; Coll. Vol. 5: 445.
CHO
TiII
Acoplamiento de Mc Murry
John E. McMurry, Michael P. Fleming (1974). "New method for the reductive coupling of carbonyls to
olefins. Synthesis of β-carotene". J. Am. Chem. Soc. 96 (14): 4708–4709.
16
OH
OH
HO
OH
O
O
OH
OMe
MeO
OMe
O
O
CAN
O
OMe
MeO
OMe
O
O
O
OMe
MeO
OMe
O
O
O
O
OMe
OMe
MeO
OHOH
OMe
MeO
OMe
O
O
O
O
OMe
OMe
MeO
O O
AlBr3
Nicolaou, K. C.; Gray, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 761
OH
HO
OH
O
O
O
O
OH
OH
HO
OOH
OH
17
MeO OMe
TESO
RCM
HO OH
HO
HO OH
HO OH
HO
OH
Cf.) meso compound
MeO OMe
MeO OMe
TESO
OTES
HO OH
HO OH
HO
OH
i) TBAFii) H2, PtO2
iii) PhSH, K2CO3
215 oC
MeO OMe
MeO OMe
TESO
OTES
H2, Pd/C
A.B. Smith, JACS, 2000, 122, 4984
18
N
N
NHN
NH2
H2N
N
HN
H2NH2SO4
100oC
JACS 1978, 100, 4208
N
NH
H
spartein
N
NH
H
O
NH2
CHO H2N
OHC
COOH
COOH
O
HCHO
HCHO
AC, 1957, 69, 69
19
Análisis Sintético
1. Correlación entre la estructura y el material de partida
• Proteínas ----- Aminoácidos
• Oligasacáridos ----- Carbohidratos
• Moléculas orgánicas ----- Terpenos
Indoles
Arenos
Juegos Quirales
Centros estereogénicos
en los objetivos
“ Total synthesis of natural product: “chiron” approach by S. Hanessian
“Enantioselective synthesis : natural products from chiral terpene by T. L. Ho
20
O
HO
N
Muscarine
O
N
O
O
HO
OHHO
OH
HO
HO
HO
OH
OH
OH
D-mannitol
H+
- H2O
O
HO
OHHO
OH
i) H+/ acetone
ii) BzCl
O
BzO
OBzO
O
i) H+/H2O
ii) TsCl
iii) NaOMe
O
OTsHO
O
Red-AlO
HO
OH
O
N
O
i) TsCl
ii) Me3N
21Análisis Retrosintético
Síntesis
HO
HOHO
COOH
PGF2
O
OO
O
O
O
OO
O
O
OH
CHO
OH
HO
OH
OH
OH
HCN
O
OH
OH
OH
OHOH
O
O
OH
OH
i) NaBH4/H2O
ii) H+, acetone
OO
O
O
HO
OH
i) NaBH4/MeOH
ii) Ac2O, -7oC
OAc
O
O
O
O
N OMe
OMe
i) H+
ii) Ac2O
OAc
O
O
O
O
O
OO
O
O
OH
JACS, 1978, 100, 8272
O
O
i) NaOHii) MeOCOCl
iii) CuSO4/MeOH
iv) acetone, H+
O
O
OH
O
22Análisis Retrosintético
Síntesis
3z-cembrene A
OH O
carvone
Oi) H2SO4/MeOH
ii) LDA; TfCl
O
OMe
Cl
OHLii)
ii)Li
iii) LAHOMe
KH18-C-6
O
OMe
i) NaBH4, CeCl3
ii) H2, PtO2
OMe
OHi) Ac2Oii) Li/EtNH2
iii) AcOMs
JACS, 1985, 107, 7771
23Análisis Retrosintético
Síntesis
Terpenos quirales24
Análisis Sintético
Reconocimiento estructural---- reconocimiento de reacciones:
“ Aproximación por desconecciones”
OH OO
wittig H+
OO
O O
w
w
25
26
“Es casi como un ballet donde se pasa de una
etapa a otra -una ciclación, una apertura de
anillo o una reacción cascada- para dar una
secuencia estéticamente agradable”
