Sistemas de liberación

modificada

de aplicación sobre la piel

Sistemas

• Transdérmicos

• Particulados

Sistemas transdermales

• Lugar de administración: piel

• Efecto: sistémico

• La vía transdermal permite evitar efectosdel primer paso hepático, asegurando unnivel más alto y sostenido de droga. Laabsorción es favorecida por el efectooclusivo que incrementa la hidratación dela piel, factor primordial para la absorciónpercutánea.

Sistemas transdermales

• Permite la absorción percutánea defármacos, la transferencia de una drogadesde la superficie de la piel al estratocórneo y su posterior difusión por elestrato córneo a la epidermis, dermis yposterior micro circulación.

• La piel se comporta como una barrerapasiva que se opone a la difusión de lasmoléculas.

Ventajas:

• Evita riesgos e inconvenientes de la administración i.v.

• Aumenta la BD y eficacia de p.a. que sufren efecto de primer paso por v.o.

• Mantiene niveles plasmáticos constantes en forma prolongada.

• Cómodo para el paciente.

• Se puede interrumpir la administración fácilmente retirando el sistema.

FA7 Ed

• Son formas farmacéuticas que, cuando se

aplican sobre la piel sana, liberan el p.a. en la

circulación sistémica a través de la piel.

• Los sistemas comprenden generalmente una

cubierta exterior (barrera), un reservorio para el

pa., que puede tener una membrana de control

de velocidad, un adhesivo de contacto aplicado

a algún o todas las partes del sistema, la

inferfase sistema/piel y un envoltorio protector

que se quita antes de aplicar el sistema.

FA7 Ed

• La actividad de estos sistemas se define

en función de la velocidad de liberación

del p.a. del mismo.

• También puede declararse la duración

total de la liberación del p.a. del sistema y

su área superficial.

FA7 Ed

• Los sistemas transdérmicos de liberación

de p.a. funcionan mediante difusión:

difunde desde el reservorio, directamente

o a través de la membrana controladora

de velocidad y/o el adhesivo de contacto

si está presente y luego a través de la piel

a la circulación general.

FA7 Ed

• Los sistemas de liberación modificada

están diseñados para liberar el p.a. a una

velocidad constante, para lograr una

concentración sanguínea constante y

apropiada que se mantenga hasta que el

sistema sea retirado. En ese momento, la

concentración sanguínea desciende a

velocidad compatible con la

farmacocinética del p.a.

Componentes

• Principio activo

• Promotores de absorción

• Adhesivos

• Soporte

Principios activos

• Nitroglicerina (angina de pecho) Nitrodur y Nitroderm

• Clonidina (antihipertensivo)

• Nicotina (tratamiento para dejar de fumar) Nicotinell TTS

• Escopolamina (transtornos de viaje)

• Estradiol (terapia de reemplazo) Lindisc, Estragest TTS, Evorel, Evra, Trial Combi Sat

• Progesterona (anticoncepción)

• Diclofenac (antiinflamatorio)

• Fentanilo (analgésico opioide) Durogesic D-Trans y Talnur.

• Testosterona

• Tulobuterol

Aplicación

• Drogas con buena penetración cutánea,

• que no irriten o sensibilicen la piel,

• preferentemente moléculas lipofílicas pequeñas,

• cuando se requieren tratamientos prolongados

• Cuando se requieren niveles plasmáticos bajos

que se mantengan largos períodos de tiempo

• Drogas con amplio índice terapéutico

• Drogas con vida media corta

Promotores de absorción

• Sustancias que, actuando principalmente

sobre la matriz lipídica de la capa córnea,

facilitan la permeabilidad. Sirven de

promotores alcoholes, aminoácidos,

ácidos grasos y otras sustancias.

Control de liberación• Se emplean membranas microporosas para controlar el

suministro, las que están constituidas por películas de pocos mm de espesor, cuyos poros miden desde varios micrones hasta unos pocos A.

• Los materiales utilizados para hacer estas membranas son:– Celulosa regenerada,

– nitrato de acetato de celulosa,

– triacetato de celulosa,

– polipropileno,

– policarbonato

– polietetrafluoruroetileno

• Las propiedades barreras de éstas películas dependen del método de preparación del medio con el cual se llenan los poros, del diámetro de los poros, de la porosidad y de tortuosidad.

Otros componentes

• Adhesivos sensibles a la presión:

– Derivados de acrilatos

– Derivados de siliconas

– A base de gomas

• Membrana de respaldo:

– Etilenvinilacetato

– Propileno

– Cloruro de polivinilo

Clasificación

• Sistemas Reservorios

• Sistemas de difusión controlada

• Sistemas Matriciales

• Sistemas Micro reservorios

Sistemas Reservorio

El sistema contiene un reservorio de p. a. solido o liquido

separado de la membrana de liberación por una

membrana semipermeable y adhesivo. El adhesivo

puede ser incorporado como una capa continua entre la

membrana y la superficie de liberación o en la periferia.

Nitroderm TTS (Novartis)

Fórmula

Trinitrato de 1,2,3‐propanetriol (= nitroglicerina), 25 ó 50

mg en un sistema terapéutico transdérmico (TTS). La

nitroglicerina es un derivado de nitrito orgánico.

El número en las designaciones TTS 5 y TTS 10 del producto indica la cantidad nominal de nitroglicerina (en mg) que el sistema libera por espacio de 24 horas.

Transderm• Aspecto: confite.

• El p.a. está contenido en un reservorio y la liberación está controlada por una membrana microporosa interpuesta entre el reservorio y la piel. Se aplica detrás de la oreja donde la permeabilidad es excelente. Se usa para la administración de escopolamina.

Película de protección impermeable al agua y

componentes del sistema (membrana de respaldo)

Reservorio de la droga (gel, susp. o película rígida)

Membrana microporosa reguladora de la liberación

Capa adhesiva

hoja removible

Scopoderm (Ciba)

1,5 mg de escopolamina, con una cargainicial de 200 mcg liberados por la capaadhesiva dando una rápida saturación.Luego la membrana reguladora permitela liberación de 5 mcg/h desde elreservorio. El sistema está concebidopara funcionar durante 3 días con elmismo fin que el anterior. La droga sepresta para esta forma de administraciónya que posee bajo índice terapéutico yvida media muy corta.

Estraderm (Ciba)

• 25, 50 y 100 mcg/día de estradiol durante

3-4 días como reemplazo hormonal

durante la menopausia. Se siguen 3

semanas de tratamiento y una de

descanso.

Sistemas Microreservorio

Esta constituido por multitud de

microcompartimientos hidrofílicos (10-40µm),

dispersados en una Matriz polimérica

hidrófoba.

Inicialmente se debe difundir el p. a. del

compartimiento acuoso a la matriz

polimérica y de ésta a la piel.

Nitradisc

• El p.a. es nitroglicerina, está impregnado (microreservorios) en un polímero siliconado sólido unido a un apósito flexible adhesivo no alergénico.

• Lugar de aplicación: piel sana libre de vello y no sujeta a movimientos excesivos, no aplicar en la parte distal de las extremidades. Se recomienda el pecho o el lado interno del brazo.

• Se utiliza como vasodilatador en el tratamiento de la angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva. En 1 hora se llega a un buen nivel que se mantiene 24 hs. Previene ataques matinales.

• Se presenta en discos de 16 mg de nitroglicerina que liberan 5 mg/día y discos de 32 mg que liberan 10 mg/día.

Sistemas Matriciales

• Están constituidos por un disco polimérico

hidrofílico o hidrofóbico, de grosor y área

definidas, en el cual está uniformemente

dispersado el p. a.

• El entramado del polímero controla la

liberación de acuerdo a los excipientes de la

formulación.

Nicotinell TTS

• Nicotina para tratamientos de reemplazo para dejar de fumar. Duran 16 hs: se colocan al levantarse y se retiran al acostarse para evitar posibles efectos indeseables nocturnos de la nicotina (insomnio, taquicardia). Existe también un parche de 24 hs. Los tratamientos se prolongan 3 o más meses. Se presentan en 3 concentraciones: discos de 10, 20 y 30 cm2 que liberan aproximadamente 0,7 mg/cm2/día.

Depósito de nicotina

Lámina perforada

Protección desechable

Sistemas de liberación

controlada

Los p.a. están dispersos en la matriz de

polímero y situados bajo un disco de

material impermeable oclusivo. La

liberación de los p.a. es regulada por la

matriz polimérica.

NUEVOS METODOS QUE FACILITAN LA

PENETACION DEL FARMACO

• Incluyen el uso de campos eléctricos (iontoforesis) y de ultrasonido (sonoforesis).

• La iontoforesis se puede utilizar para la administración de moléculas en forma iónica o no disociada, en el primer caso el principal mecanismo implicado es la repulsión entre los iones y el electrodo dotados de la misma carga, mientras que en el segundo intervienen fenómenos de electrosmosis y la creación de vías de paso transitorias.

• Sonoforesis: se estudia la aplicación de utltrasonido de baja frecuencia en la administración de péptidos de alto PM. Péptidos y pequeñas proteínas como la insulina se absorben mucho más que empleando ultrasonidos de frecuencias terapéuticas (1 megahertz)

Parche iontoforético

• Reservorio acuoso de droga: gel

biocompatible o almohadilla absorbente.

• Reservorio de retorno que completa el

circuito: preparado salino

• Control electrónico programable de

dosificación.

Parche iontoforético

Batería/microcomputadora

Depósito salino de

retorno

Depósito de

droga

Iontoforesis

Microagujas

Son microestrcturas con agujas microscópicas que crean

microporos en el estrato córneo de la piel y permiten el pasaje

de moléculas, pero no generan dolor ni sangrado.

Están constituidas de cristales de silicona, titanio y polímeros

especiales biocompatibles.

Estos microporos disminuyen la resistencia del estrato córneo

a la difusión.

Macroflux ®

Microproyecciones de titanio fijadas a un respaldo de

adhesivo polimérico. Area: 8-10 cm2, 300

microproyecciones/cm2 de < 200 um. Las

microproyecciones penetran la barrera epidérmica

creando canales artificiales y la droga es absorbida con la

misma cinética que una inyección sc. Los canales se

cierran rápidamente luego de retirado el dispositivo y el

sistema es bien tolerado por la piel.

Microagujas

Liposomas

• Son estructuras vesiculares constituidas por una o másbicapas lipídicas concéntricas que encierran igualnúmero de compartimentosacuosos.

• Estas bicapas lipídicas están formadas,fundamentalmente por fosfolípidos y colesterol y seorganizan de forma similar a las membranas celulares.Los p. a. que se incorporan a estas estructuraspresentan diferente localización en función de susolubilidad, de modo que los p. a. lipofílicos se asocian alas bicapas lipídicas que constituyen la pared delliposomas, mientras que los hidrofílicos lo hacen en loscompartimentos acuosos.

ClasificaciónSe pueden distinguir varios tipos de liposomasatendiendo sobre todo a u tamaño y al número debicapas de fosfolípidos que forman la pared:

- Liposomas multilaminares (MLV). Formados porvarias láminas o bicapas y varios compartimentosacuosos concéntricos. Presentan un tamaño mayor,comprendido entre 0,5 y 5 micrones.

- Liposomas unilaminares (UV): formados por unaúnica lámina o bicapa y un solo compartimento acuosocentral. Dentro de ellos hay que diferenciar dos subtipos:

– Liposomas unilaminares pequeños (SUV): tienen un tamañocomprendido entre 25 y 200 micrones

– Liposomas unilaminares grandes (LUV): tienen un tamañocomprendido entre 20 nm y 1 micrón.

Aspectos fisicoquímicos

• Los fosfolípidos son moléculas anfifílicas solubles en disolventesorgánicos, que en dispersión acuosa son capaces de constituirespontáneamente asociaciones micelares.

• Los fosfolípidos no adoptan fácilmente la estructura micelar clásicade las moléculas anfifílicas, pues su cabeza en muy voluminosa, porello los fosfolípidos se agrupan en capas bimoleculares.

• Las cadenas hidrocarbonadas se orientan unas hacia otrasformando una doble capa aislada del medio acuoso por las cabezaspolares. Pero en solución acuosa, a bajas concentraciones, estetipo de estructura plana no es estable; las bicapas lipídicas secortan en fragmentos más pequeños que se repliegan sobre símismos para formar estructuras cerradas más estables, esféricas uovales, que son los liposomas.

Propiedades y características

• Estabilidad : -varía con el tiempo dado a que se agregan enestructuras plurilaminares de mayor tamaño que acaban porsepararse en forma de fase cristal líquido lamelar.

-la composición, la pureza, la concentración ensales del medio, la temperatura.

• Al estar constituidas por fosfolípidos con cadenashidrocarbonadas insaturadas, la oxidación es difícil decontrolar. La autooxidación lipídica puede ser minimizadacon la adición, de antioxidantes como el alfa-tocoferol o losbetacarotenos.

• La hidrólisis de los fosfolípidos, en particular de origenenzimático, genera lisolectinas y ácidos grasos libres quealteran la estructura de las vesículas y provocan una fuertepermeabilidad con aumento de la fluidez de la membrana,pueden darse otros fenómenos de fusión entre vesículasque limitan la biodisponibilidad y una pérdida de sustanciaactiva encapsulada.

• Para corregir defectos se emplean lípidos anfifílicossintéticos saturados que permiten controlar losfenómenos de oxidación y fluidez de las membranas.Estos lípidos de carácter no iónico han servido paraelaborar un tipo especial de liposomas, denominadosniosomas y tienen elementos estructurales definidos queson:

-Parte lipofílica: compuesta por una o dos cadenas lineales, una cadena ramificada o bien un esqueleto esteroide.

-Grupo funcional intermedio con función éter o éster

-Parte polar (cabeza) constituida por una cadena de óxido de etileno, de glicerol o de azúcares.

• Las sustancias Tensioactivas deben usarse conprecaución, así como las sustancias liposolublesy proteínas que también pueden producir unainteracción con la membrana liposomal conefectos indeseados. El agente conservadorutilizado en la formulación debe ser escogidocon cuidado para no interferir con los liposomaso penetrar en su interior.

• Los fosfolípdios utilizados en la preparación deliposomas deben conservarse en disolventesorgánicos a – 20 ° C y en atmósfera denitrógeno.

Procedimientos de elaboración• Se utilizan gran variedad de lípidos anfifílicos:

– NATURALES: Fosfolípidos (liposomas), Esfingolípidos (esfingosomas)

– SINTETICOS: Jabones ácidos de larga cadena insaturada (ufosomas), Productos anfifílicos no iónicos (niosomas)

• Fosfolípidos naturales: los más utilizados son las fosfatidilcolinas(lecitinas), extraídas de la yema de huevo o de la soja.

La elección entre lecitina de soja o de huevo debería basarse sobre:– Capacidad de encapsulación: para determinados p.a., es mayor con la

PC de huevo.– Contenido en ácido linoleico: de especial trascendencia en la

cosmética por su papel en los procesos de hidratación –deshidratacióncutánea. La PC de soja posee mayor proporción.

• Los fosfolípidos pueden ir adicionados de colesterol(esterol presente en las membranas celulares) permitemodificar la organización molecular de las láminaslipídicas. Que controla la fluidez de la membrana ymodula la capacidad de encapsulación y la estabilidadfísica de las vesículas.

• La presencia de lípidos iónicos contribuye a dotar a lasvesículas de caga positiva (estearilamina) neutra onegativa (ac. fosfatídico, fosfatidilserina). La cargapuede desempeñar un papel importante en losfenómenos de adsorción y de endocitosis celular, asícomo en la capacidad de encapsulación del componenteacuoso entre las bicapas que se separan comoconsecuencia de la repulsión entre los grupos polarescargados con el mismo signo.

• El procedimiento más simple consiste en: – Disolver todas las sustancias que constituirán la estructura del

liposoma en un disolvente orgánico (cloroformo).

– Evaporar, a presión reducida en un evaporador rotativo, demanera de lograr la formación de una película fina sobre lasparedes del balón de evaporación.

– Hidratar la película de fosfolípidos con una solución acuosa,generalmente tamponada, una vez eliminado la totalidad deldisolvente, proceso que de manera espontánea origina laformación de las vesículas, la cual puede facilitarse por agitacióncontinua.

• Se obtienen liposomas tipo MULTILAMINARES. La sonicación o la filtración a través de filtros de membrana de estas suspensiones de liposomas conduce a la formación de liposomas unilaminares de tamaño pequeño y homogéneo.

Se obtienen liposomas tipo MULTILAMINARES.

La sonicación o la filtración a través de filtros de

membrana de estas suspensiones de liposomas

conduce a la formación de liposomas

Unilaminares de tamaño pequeño y homogéneo.

Comportamiento in vivoPara lograr que alcancen lascélulas del tejido diana ycolocar el principio activo en lasituación más favorable paraque se produzca el efectodeseado, se pude realizarmediante:– Endocitosis: por células con

capacidad fagocitaria del sistemareticuloendotelial, comomacrófagos o neutrófilos

– Adsorción en la superficie celular

– Fusión con las membranas de las células sanguíneas

– Transferencia lipídica

Aplicaciones terapéuticas

• Para tratamiento de procesos patológicos asociados a las célulasdel sistema reticuloendotelial o a los órganos donde éstas seacumulan mayoritariamente.

Para lograr este destino se han propuesto diferentes alternativas:

-Asociar a la superficie de los liposomas, anticuerposmonoclonales capaces de dirigirlos hacia receptores antigénicosespecíficos localizados en la superficie de determinadas células,

-Usar determinados carbohidratos, como las glucoproteínas o loscomponentes glucolipídicos de la superficie celular, de los que se sabeque desempeñan un papel esencial en el proceso de reconocimientocélula-célula, así como en la posterior interacción y adhesión.

Aplicaciones terapéuticas

• Terapia antiinfecciosa (atb.betalactámicos, cloranfenicol)

• Tratamiento de tumores

• Terapia enzimática

• Desintoxicaicón por metales

• Diagnóstico

• Administración tópica (hidrocortisona, econozaol, minoxidilo)

• Administración selectiva (targeting)

• Administración de vacunas y coadyuvantes de la inmunidad

• Ingienería genética

• Coadyuvante para absorción oral (insulina, heparina)

Aplicaciones cosméticas

• La afinidad específica de los liposomas por la capa córnea esfavorecida por la similitud de su estructura con los espaciosintercelulares de los corneocitos.

• Estudios de criofractura, después de la aplicación de liposomas sobrela piel deslipidada, han puesto en evidencia la reestructuración de lasláminas lipídicas intercelulares, observándose cómo la estructuracelular neoformada es análoga a la que presenta la piel que evita ladeshidratación.

• Se han utilizado con éxito para vehiculizar sustancia hidratantes(agua,pirrolidincarboxilato sódico, factor hidratante natural de laepidermis) y sustancias formadoras de la arquitectura de la dermis(hidrolizado de colágeno, elastina, precursores deglucosaminoglicanos)

• Objetivos del uso de liposomas en cosmética:

– Son vehículos transportadores de activos cosméticos.

– Ejercen per se, una acción emoliente, lubrificante e hidrodispersiva.

– Disminuyen la rigidez de los corneocitos.

– Facilitan la penetración de los activos incorporados.

– Impiden asimismo la deshidratación, pues dado sucarácter lipídico, ejercen un efecto oclusivo, y porformar parte de los lípidos cementales de las célulascórneas refuerzan la barrera defensiva cutánea.